ES2643557T3 - Procedimientos de producción de molindona y sus sales - Google Patents
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Description
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ETAPA DE PREPARACIÓN DE SUMO-1
[0072] Los procedimientos de preparación de SUMO-1 utilizados para la preparación de SUMO-2 son conocidos en la técnica. SUMO-1 se puede preparar, por ejemplo, a través de la reacción de 2,3-pentanodiona con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base (Reacción 5). Reacción 5:
[0073] Generalmente, la regioselectividad de la reacción de 2,3-pentanodiona con hidroxilamina a SUMO-1 no es alta, lo que da lugar a la formación del isómero de SUMO-1 2,3-pentanodiona-3-oxima y 2,3-pentanodiona-2,3
20 dioxima, junto con el producto SUMO-1 2,3-pentanodiona-2-oxima deseado.
[0074] Se descubrió inesperadamente que la regioselectividad de esta reacción se puede optimizar a través del control cuidadoso de las condiciones de reacción, tales como la naturaleza y la cantidad del agente alcalinizante, pH, disolventes, temperatura y una secuencia de dosificación.
25 [0075] El proceso de Reacción 5 puede llevarse a cabo a valores de pH que van de 4,5 a 9,5.
[0076] En una realización, la reacción 5 tiene lugar a valores de pH que van de 4,5 a 8. En otra realización, la reacción tiene lugar a valores de pH en el intervalo de 8 a 9,5.
30 [0077] La base, útil para establecer el pH necesario se puede seleccionar entre hidróxido de litio (LiOH), hidróxido sódico (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), carbonato de litio (Li2CO3), carbonato de potasio (K2CO3) , carbonato de sodio (Na2CO3), y combinaciones de los mismos. La base se puede emplear en las cantidades de 1,0-3,0 eq, por ejemplo, en la cantidad de 1,05 a 1,5 eq o de 1,05 a 2,0 eq.
35 [0078] En una realización de preparación de SUMO-1, la base se selecciona entre NaOH, KOH y combinaciones de los mismos. En otra realización, la base se selecciona entre Li2CO3, K2CO3, Na2CO3, y combinaciones.
[0079] En aún otra realización, la base es Na2CO3, que puede usarse en las cantidades de 1 a 3 equivalentes. En
40 una variación de esta realización, se utilizó carbonato de sodio en la cantidad de aproximadamente 1,0 equivalentes. En una variación adicional de esta realización, se utilizó carbonato de sodio en la cantidad de 1,1 equivalentes. En otra variación, se usó carbonato de sodio en la cantidad de 1,2 equivalentes.
[0080] Como se descubrió que la temperatura más baja de la reacción conduce a una mejor selectividad, la
45 Reacción 5 tiene lugar ventajosamente a una temperatura de 5ºC a 20ºC. En una realización, la reacción tiene lugar a una temperatura de 5ºC a 0ºC. En otra realización, la temperatura es de 0ºC a -15ºC. En aún otra realización, la temperatura se establece para que sea de -5ºC a -10ºC.
[0081] Además, la adición de un agente anti-congelación para bajar el punto de congelación de la solución es
50 beneficiosa para la reacción. El agente anti-congelación se puede seleccionar entre haluros de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como cloruro de sodio (NaCl), cloruro de potasio (KCl), cloruro de calcio (CaCl2), cloruro de magnesio (MgCl2), y similares.
[0082] Los disolventes útiles para la reacción de Reacción 5 se seleccionan del grupo que consiste en agua, metil
55 butil terciario éter (MTBE), metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, piridina, éter etílico, ácido acético y combinaciones de los mismos. Los siguientes disolventes pueden añadirse adicionalmente para proporcionar propiedades anti-congelación: glicerol, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol y combinaciones de los mismos.
60 [0083] Se puede obtener un alto rendimiento de SUMO-1, por encima del 90%, a través de la realización de las realizaciones descritas anteriormente de Reacción 5, con cantidades reducidas de impurezas generadas en el producto.
[0084] Los siguientes compuestos fueron identificados como potenciales subproductos resultantes de la Reacción 5: 65
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