TWI310767B - Preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one - Google Patents

Description

1310767 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備下式之新穎中間物（S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮之方法， Ο

F 且係關於其用於製造下式之吡啶幷[2^1]異喹啉衍生物 之用途，

其適用於治療及/或預防與DPP iv相關之疾病。 【先前技術】 下式之吡啶幷[2,1-a]異喹啉衍生物，

110536.doc 1310767 其中 R2、R3及R4各自獨立選自由氫、鹵素、羥基、低碳烷 基、低碳烷氧基及低碳烯基組成之群，其中低碳烷基、低 碳烷氧基及低碳烯基可視情況經由低碳烷氧羰基、芳基及 雜環基組成之群所取代，及其醫藥學上可接受之鹽係在 PCT國際專利申請案WO 2005/000848中揭示。

合成式II化合物中之一主要任務係引入掌性（s)_4_氟甲 基-吼咯啶殘基，根據PCT國際專利w〇 2005/000848，其 在當前合成中涉及適當受保護之三環胺部分與外消旋側鏈 建構嵌段（意即與外消旋氯_3_氟甲基丁醯氯）之偶合及所 要異構體藉由層析分離自約丨：丨異構體混合物中之分離。 此層析步驟難於在大工業規模上進行且此外僅可達成最大 約50%之產率。因此，待解決之問題係發現一提供較高產 率且可在工業規模上進行之合適替代方法。 【發明内容】 已發現使用本發明之方法、+、、 十奴η <万沄（如下文所概述），該問題可得 以解決。 除非另外指出，否則陳述下列定義以說明及定義各種用 於描述本發明之術語之含義及範疇。 在本說明書中，術語I，低碳，，用於意謂含有一至六個、較 佳一至四個碳原子之基團。 術語”鹵素"係指氟、 〆 ^ _ 乳 臭及碘，鼠、溴及氣為較佳。 早獨或與其它基團組 , 價飽和職烴基^^ 基料支鏈或直鏈單 其具有1至20個碳原子，較佳丨至16個碳 110536.doc 1310767 原子，更佳1至10個碳原子。 早獨或與其它基團組合之術語”低碳烧基”係指支鍵 鍵單價院基，其具有！至6個碳原子，較佳】至4個碳原子。 該術語進-步由諸如以下之基團進行例示•甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁二第 J圚正，基、3-甲基丁基、正己基、2_乙基丁基及其類似 基團。較佳低碳烧基殘基係甲基及乙基，甲 佳。 ，、千 術語"函化低碳院基，，係指如上定義之低碳烧基，其中該 低碳烧基之氫中的至少一個係由函原子（較佳為氣或氯）置 換。其中，較佳之函化低碳絲係三4甲基、 氟曱基及氯甲基。 ' 如本文所使用，術語”稀基，，表示未經取代或經取代〇 鏈基團，其具有2至6個碳原子，較佳2至4個碳原子，且且 有-或兩個烯系㈣’較佳為一個稀系雙鍵。實例為乙缚 基、Μ稀基、2-丙稀基（稀丙基）或2· 丁稀基（巴。 術語，，烧氧基”係指基其中R，為烧 瓣基”係指基團-〇·，其中-係如上定義之低二 基。低碳烷氧基之實例孫，加丄、 低反烧 基、異丙氧基、丁氧美里乂基、乙氧基、丙氧 甲氧基。 H丁氧基及己氧基，尤其較佳為 上定義之低碳燒基曰基團R，-0-c(0)…其中R，係如 術語”芳基”係指芳族單價單或多碳環基’諸如笨基或萘 J10536.doc 1310767 基’較佳為苯基’其可視情況由低碳烧基、低碳燒氧基、 _基、氰基、疊氮基、胺基、二低碳烷基胺基或窥基獨立 進行單、雙或三取代。 術語"環烷基"係指具有3至6個、較佳3至5個碳原子之單 價碳環基。該術語進一步由諸如環丙基、環丁基、環戊其 及環己基之基團加以例示，環丙基及環丁基為較佳。此等 環烷基殘基可視情況由低碳烷基或鹵基獨立進行單、雙或 三取代。 術語"雜環基”係指5或6員芳族或飽和]^_雜環殘基，其可 視If況3有另外之氮或氧原子，諸如味唾基、。比口坐基、售 唾基、°㈣基、❹基、嗎琳基、㈣基（pipemzin。）、娘 。定基或吼㈣基’較佳n定基、㈣基或嗎琳基。此等 雜環可視情況由低碳院基、低魏氧基、㈣ '氰基、叠 氮基、胺基、二低碳院基胺基或經基獨立進行單、雙或: 取代。較佳之取代基係低碳烷基，較佳為甲基。 術語”醫藥學上可接受越 丧又之·-包合式II化合物與無機或有 機k形成之鹽，其對 „6 項機體無毒，該等酸諸如氫氯酸、 虱漠酸、；ε肖酸、缺 r#说 允 力L文、t -夂、檸檬酸、曱酸、順丁烯二 面夂、乙酸、反丁烯二酸、 〜 』一 a夂、酒石酸、甲烷磺酸、

揚I、對甲苯磺酸及其 X α ”頦似物較佳與酸形成之鹽係甲酸 ^ 員丁烯—酸鹽、擰檬酸鹽、m s 讓鹽，尤盆較佳…：飞氯酸鹽、氩漠酸鹽及甲 九”权佳為氫氣酸鹽。 °羊。之，本發明係指一種 惫甲美土 " 下式之新穎中間物（S)-4、 乱甲基-一乳_。夫喃_2，之方法 110536.doc 1310767

其包含藉由在掌性觸媒存在下之催化不對稱氫化對下式 之說曱基-5H-0夫喃-2-酮進行轉化。

該掌性觸媒方便地選自含有掌性二膦配位體之釕或鍺錯 合物觸媒。 【實施方式】 在本發明之一較佳實施例中，該掌性二膦配位體係選自 由式IV、V、VI、VII及VIII組成之群之化合物：

110536.doc • 10- !310767 R7·

R5 f、r5 /R5 、r5 VI

R 11 —P-R11

R12

其中 R5彼此獨立為芳基、雜芳基、環烷基或低碳烷基； R6為低碳烷基； R7為低碳烷基；

R8為低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或_0_c(0)_低碳烷 基； R與R彼此獨立為氫、低碳炫基、低碳燒氧基或低碳二 院基胺基；或 連接於相同苯基之R8與R9’或連接於相同苯基之尺9與 R10，或兩個R8連在一起為， 1至6之整數；或 其中X為-0-或-C⑼ο-, γ為(低碳烧基）為 1 艽 ，V- 土厂 · 上 备環、四氫萘環 R8與R9或R9與R1G與其連接之碳原子形成 110536.doc • 11 · 1310767 或一苯幷°夫。南環； R彼此獨立地選自由下列各基組成之群： 未經取代之苯基， 由1至5個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、低碳二烷 基胺基、嗎琳基、苯基及低碳三烷基甲矽烷基組成之群 之取代基取代的苯基， 未經取代之萘基，及 由1至7個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、低碳二烷 基胺基、嗎琳基、苯基及低碳三烷基甲矽烷基組成之群 之取代基取代之萘基；且 R12彼此獨立為低碳烷基。 若Rn為苯基，則其較佳未經取代或由1至3個上述取代 基取代。 較佳觸媒係選自含有掌性二膦配位體之铑錯合物觸媒， δ亥掌性一膦配位體係選自由以下各物組成之群： (S)-(+)-TMBTP、 (S)-BINAP、 (S)-MeOBIPHEP、 (S)-BIPHEMP、 (S)-Synphos 、 (S)-Solphos ' (S)-(3-噻吩基）-MeOBIPHEP、 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP、 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、 110536.doc 12 1310767 (S)-(S)-Walphos、 (S)-(R)-NMe2-PPh2-Mandyphos 及（S，S)-DIOP， 或選自含有掌性二膦配位體之釕錯合物觸媒，該掌性二膦 配位體係選自由以下各物組成之群： (R)-BINAP、 (R)-p-Tol-BINAP、 (R)-MeOBIPHEP、 ’ （R)-BIPHEMP、 (R)-BIPHOMP、 - (R)-DiMeOBIPHEP、 . (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP、 (R)-BIBFUB、 (R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S-DAIPEN)、 (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP、

• (R)-3,5-iPr, 4-MeO-MeOBiPHEP 及（R)-3,5-tBu、4-MeO-MeOBIPHEP。 該等掌性二膦之每一者單獨組成本發明之一較佳實施 例。 尤其較佳之觸媒係含有（S)-( + )-TMBTP作為掌性二膦配 位體之铑錯合物觸媒或含有（11)-3,5-1811-河6(^1?1^?或（11)-3,5-iPr-MeOBIPHEP作為掌性二膦配位體之釕錯合物觸 媒。最佳之铑觸媒係含有（S)-( + )-TMBTP作為掌性二膦配 位體之鍺錯合物觸媒且最佳之釕觸媒係含有（R)-3,5-tBu- 110536.doc -13 - 1310767

MeOBIPHEP作為掌性二膦配位體之釕錯合物觸媒。 在上文提及之鍺錯合物觸媒中，铑之特徵為氧化數工。 此等铑錯合物可視情況進一步包含中性或陰離子配位體。 此等中性配位體之實例係（例如）烯烴，例如乙烯、丙 烯、環辛烯、1，3-己二烯、Μ—己二烯、降冰片二烯（nbd= 一壤-[2.2.1]庚-2,5-二烯）、（2：，2)_1，5_環辛二烯（£；〇(1)或其它 易於與鍺或釕形成可溶性錯合物之二烯、苯、六甲苯、 1’3’5- —甲基苯、異丙基甲苯，亦或溶劑，諸如四氫呋 喃' 二甲基甲醯胺、乙腈、苯曱腈、丙酮、甲醇及吡啶。 此等陰離子配位體之實例係齒化物或基團A_c〇〇，其中 A表不低石厌烷基、芳基、鹵化低碳烷基或齒化芳基。較佳 也A COO為CHsCOO·或CFsCOO·。若鍺錯合物帶電荷， 貝J存在非配位陰離子，諸如鹵離子、Bp〆、c1〇4.、讣匕- PF6 B(苯基）4、B(3,5-二-三氟甲基-苯基）4-、cf3S〇3-CgHs SO3" 0 包含铑及掌性二膦之較佳觸媒具有下式： [Rh(掌性二膦）LX] IX， 其中X為鹵離子，諸如C1_、以-或！·，且L係如上定義之 中性配位體。若L為包含兩個雙鍵之配位體，例如a環辛 二烯，則僅存在一個此L。若L為僅包含一個雙鍵之配位 體’例如乙烯’則存在兩個此L。 可藉由將諸如二_η4_氣雙[η4_(ζ，ΖΜ，5環辛二烯]二铑 ()([Rh(cod)Cl]2)、二 _μ_ 氯 _ 雙[於降冰片二稀]二铑 (I)([Rh(nbd)cl]2)、㈤氟删酸雙[η4-(ζ，ζ)-ι，5_環辛二稀]鍵 110536.doc •14- 1310767 ([Rh(cod)2]BF4)或高氣酸雙[η4_(ζ，ζ)_環辛二烯]铑 ([RWcocOJClO4)之铑前駆物與掌性二膦配位體在合適惰性 有機或含水溶劑中反應而製備鍺錯合物觸媒（例如，根據 五印⑺·㈣加/ C/^和⑸π，第4版，第18卷’ 〇rg_metaiiic complexes，第 339-344 頁，Ed. Chemical s〇ciety 〇f 1991，Maruzen中所述之方法）。 在上文提及之釕錯合物觸媒中，釕之特徵為氧化數π。 此等釕錯合物可視情況進一步包含中性或陰離子之配位 體。此等中性配位體之實例係（例如）烯烴，例如乙烯、丙 烯、環辛烯、1，3-己二烯、降冰月二烯、U5•環辛二烯、 苯、八甲苯、1，3,5-二甲基苯、異丙基曱苯，亦或溶劑， 諸如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙腈、苯甲腈、丙酮及甲 醇。此等陰離子配位體之實例係CHsCOCT、CF3COO_或幽 離子。若釕錯合物帶電荷，則存在非配位陰離子，諸如鹵 離子、BF4·、C1CV、SbF6-、PF6-、B(苯基）4-、3(3,5_二_ 三 氟曱基-苯基）4·、cf3so3·、c6h5s〇3-。 所述合適之釕錯合物可（例如）由下式表示：

Ru(Z)2D X， 其中Z表示鹵素或基團A-COO，A表示低碳烷基、芳 基、函化低碳烷基或處化芳基且D表示掌性二膦配位體。 s亥4錯合物在原則上可以本身已知之方式來製造，例如 根據B. Heiser專人 ’ Tetrahedron: 少 1991, 2, 51 或 N. Feiken 等人，⑽1997, 16, 537 或 J.-P Ge似Λ Jcc. C/zem. 打· 2003, 36, 908及本文引用之文獻。 110536.doc 1310767 方便地且較佳地，釕錯合物係（例如）藉由將下式錯合 物： [Ru(Zi)2L m]p-(H2〇)q XJ , =中表Μ素或基團Al_c〇〇, Al表轉碳㈣或齒化 低奴烷基，L表不如上定義之中性配位體，m表示數字】、 2或3，p表示數字1或2且(1表示數字〇或丨，與掌性二膦配位 體反應來製造。當_示數字2或3時，該等配位體可相同 或不同。 通常’本發明中例示之舒觸媒可根據用於製備掌性釕二 羧酸酯二膦之M.P. Fleming等人，us 6,545，165扪中所述 之方法來製備。 上文描述之铑或釕錯合物觸媒亦可當場（意即就在使用 前）製備且無需分離。製備此觸媒之溶液可已經含有用於 鏡像選擇性氫化之基質或該溶液可就在起始氫化反應之前 與該基質混合。 根據本發明之Srn化合物之不對稱氫化在範圍為丨巴至 120巴之氫壓力下發生。較佳地，該不對稱氫化係在ι巴至 20巴之壓力下進行。最佳地，使用3巴至7巴之氫壓力。反 應溫度係在Ot至12(TC之範圍内方便地選擇。其中不對稱 氫化在2(TC至7(TC之反應溫度下進行之方法為較佳。該反 應可在惰性有機溶劑中實現，諸如二氯曱烷、甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、2,2,2-三氟乙醇、三氟曱苯（ph_ CFO、四氫呋喃、乙酸乙醋或曱苯或此等溶劑之混合物。 較佳地，铑催化氫化係在二氣甲烷或三氟甲苯中進行且釕 1 10536.doc • 16 - 1310767 乙醇、正汚 之溶劑内進 或甲醇中進 意即下式 催化氫化係在取自由2,2,2·三氟乙醇、甲醇、 醇及二氯甲烷或該等溶劑之混合物組成之群 行。更佳地，釕催化氫化係在2,2,2-三氟乙醇 行。 本發明係之另一實施例係不對稱氫化之產物 之（S)-4-氟甲基-二氫-呋喃_2·酮，

及作為（S)與（R)-4-氟甲基_二氫_ 乳大嗝-2-之鏡像混人机 之組份的（S)-4-氟甲基_二氫·呋 °物 w-異構體之鏡像比率為至少7 °物中⑻·與 ^ ^ . · 更佳為至少90:10。 本發明進一步係關於不對 卜对柄風化之離析 4-氟甲基-5H-呋喃_2_酮 其係下式之

4;氟甲基製備可根據下文流程,或2來執 110536.doc 1310767 流程1

Ac〇^X/〇Ac Ph3P=CHCO〇Et, DCM ^ ^ AcO n

或 2 Br-Ph3P+CH2COOEt KtBuO, DCM/THF

HO

Ac20, py Ph3P=CHCOOEt, DCM 1

OEt OAc 3 HCI / MeOH o

o 4

OH (MeOCH2CH2)2NSF3 DCM 或 ， / ^ CF3(CF2)3S02F, dipea 0 或 〇 CF3(CF2)3S02F. DIPEA 3 HF

III 在第一步驟中，使二羥基丙酮（1)二乙醯化以形成3_乙醯氧 基-2-酮基-丙醋（2)’其藉由與乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷進 行維蒂希反應（Wittig-reaction)而轉化為4胃乙醯氧基乙醯 氧基甲基-丁 烯酸乙醋（3)。在氫氯酸存在下之環化提供舡 羥甲基-5H-吱喃-2-酮⑷。或者，4_經甲基_5H十南_2_嗣⑷ 由直接將二羥基丙酮⑴與維蒂希試劑乙氧羰基亞甲基 二本基鱗烧反應而得到。將4_經甲基_5H_咬喃_2，⑷轉化 為所要式m t 4·氟甲基·5Η_μ_2•酮可藉由與合適之去氧 t化劑（諸如雙_(2_甲氧基乙基）胺基三氟化硫或全氟丁㈣ 醯既)在三院基胺驗（諸如二異丙基乙胺（DIPEA))存在下反應 =進仃與全氟丁料醯氟之反應可在三（氫氟化）三規基胺 =如（二氫氟化）二異丙基乙胺存在下方便地執行。 自2-第三丁氧基甲基-氧口元（5)開始，4_氣甲基_5H_D夫喃_ -酮可根據流程2中所述之方法來製傷。在第一步驟中， H0536.doc •18- 1310767 以二氟化氫鉀打開氧％以形成卜第三丁氧基_3_氟_丙_2_醇 (6) ’接著將其氧化成相應之酮。該氧化可根據已知方 法進仃，諸如在諸如2,2,6,6_四甲基_丨哌啶氮氧自由基 (TEMPO)之觸媒存在下以次氯酸鈉進行。在下一步驟中， 1_第三丁氧基氟-丙-2-酮（7)在諸如二異丙胺鋰（LDA)之 強鹼存在下與乙酸第三丁酯反應以形成3 -第三丁氧基甲基_ 4·氟經基丁酸第三丁基醋⑻，其可在強酸性條件下（例 如藉由使用三氟乙酸或95%硫酸）環化成4_氟曱基_4_羥甲 基-二氫-呋喃_2·酮（9)。較佳地，在諸如^ —二甲氧基乙烷 或二噁烷之溶劑中僅以少量95%硫酸（例如相對於離析劑之 〇俯mol當量）進行該環化。或者，該等最後兩個步驟可 在單鍋式（〇ne-P〇t)程序中進行，例如無需分離弘第三丁氧 基甲基-4-氟-3-羥基丁酸第三丁基酯⑻。在最終步驟中， 4:氟甲基-5H“夫H _ (m)係藉由使4_氟f基冰經基二 虱-呋喃-2-酮(9)脫水而得到。該脫水可根據已知方法來執 订例如在諸如二乙胺之胺驗存在下以乙酸肝進行。替代 脫水方法包括在°比咬存在下使用亞硫酿氯或在三乙胺存在 下使用甲姐氯。在另—替代脫水方法中，使4_^基_4_ f基-:氫竹2，(9)與乙酸酐反應以形成中間物4-乙醯 乳基-氟甲基-二氫-咬喊_2_酮，接著將其在去離子水中斑 乙酸納反應以得到式ΙΠ化合物。 110536.doc 1310767 流程2

2 KHF2, TEG F - 130°C 5

OH

7 6

脫水 c)Ac20, Et3N 觸媒 DMAP. DCM -> 或 c)Ac20 NaOAc, HzO 或 c)SOC]2，°比咳 8 9

III 本發明進一步係關於下式之4-氟曱基-5H-呋喃-2-酮之用 途，

III

其係用於製備下式之（S)-4-氟曱基-二氫-呋喃-2-酮

〇 。 更具體言之，本發明係關於下式之4-氟曱基-5H-呋喃-2-酮之用途， 110536.doc -20· 1310767

其中 R、R及R4各自獨立選自由氫、鹵素、羥基、低碳烷 基低《厌院氧基及低礙烯基組成之群，其中低碳烧基、低 石反燒氧基及低碳烯基可視情況由選自低碳烷氧羰基、芳基 及雜環基之基團所取代； # 及其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，本發明係關於式III之4-氟曱基-5H-呋喃-2-酮之 用途’其係用於製備（8)-1-((213411^^)-2-胺基_9，1〇_二曱 氧基-1，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-°比啶幷[2，l-a]異喹啉 _3_ 基）-4- 氟甲基-吡咯啶-2-酮。 在本發明之另一實施例中，下式之（S)-4-氟曱基-二氫_ D夫喃-2 -酮 110536.doc -21 - 或4-氟甲基_ 〇 合物可用於製Γ氫夫喃·2_酮之（8)-與（11)_異構體之鏡像混 下式之吡啶幷[2，l-a]異喹啉衍生物

其中 R及R各自獨立選自由氫、鹵素、羥基、低碳烷 基'低碳烧氧基及低碳烯基組成之群，其中低碳烧基、低 私烷氧基及低碳烯基可視情況由選自低碳烷氧羰基、芳基 及雜環基之基團所取代’及其醫藥學上可接受之鹽，該製 備係根據以下流程： 流程3

110536.doc •22- 1310767 使（S)-4-氟甲基-二氫-呋喃_2_酮可在氯化鋅及亞硫醯氯 存在下開環以提供個別（R)-4-氯-3-氟甲基-丁醯氯（ΧΠ)。 接著將該酸氯化物與胺基_吼啶幷[2,丨_a]異喹啉衍生物 (ΧΠΙ)偶合以形成°比啶幷[2,卜a]異喹啉（XIV)之氟甲基-吡咯 啶-2-酮衍生物，其在去保護後產生所要之吡啶幷[^-^異 喹啉衍生物（11)(流程3)。

根據另一實施例（流程4)，使（S)-4-氟曱基-二氫-呋喃_2_ 酮在HBr/乙酸存在下開環以提供相應（r)_4_漠氣甲基_ 丁 酸乙酯（XV)。接著將該酯與胺基_。比啶幷[2,丨_a]異喧琳衍 生物（XIII)偶合以形成°比咬幷[2, i-a]異啥琳（χιν)之氟曱芙_ 吡咯啶-2-酮衍生物，其在去保護後產生所要之吡啶幷 a]異喹啉衍生物（II)。 I10536.doc •23 - 1310767 流程5

根據又一實施例（流程5)，將（S)-4-氟甲基-二氫-咬喃_2_ 酮直接與胺基-D比咬幷[2,1 - a]異啥琳衍生物（χΗ〗）偶合以形 成吡啶幷[2,1 -a]異喹啉（XIV)之羥曱基衍生物，其隨後聲 化為氟甲基·吡咯啶-2-酮衍生物（XV)。該後者可經去保護 以產生所要之吡啶幷[2,1 -a]異喹啉衍生物（II)。 較佳地，本發明係關於一種製備（S)-l-((2S,3S，llbSX-胺基-9，10-二曱氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-。比啶幷[2,1_a] 異喹啉-3-基）-4-氟曱基-。比咯啶-2-酮之方法，其包含如前 文所描述製備（S)-4-氟曱基-二氫-呋喃-2-酮之方法，隨後 a)將下式之（S)-4-|t甲基-二氫-D夫喃

與胺基-9，10-二曱氧基-1,3，4,6,7, lib-六 1 J0536.doc -24- 1310767 氫-2H-。比啶幷[2,卜a]異喹淋-2-基）-胺基曱酸第三丁基酯偶 合， b) 在鹼存在下對所得（2S，3S，llbS)-3-(3-氟曱基_4_羥基_ 丁醯基胺基）-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，111)-六氫_21^°比咬幷 [2，l-a]異喹啉_2_基]-胺基甲酸第三丁基酯進行環化，及 c) 對所得（243^11^^)-3-((48)-氟曱基-2-酮基-吡咯啶 基）-9，10-二甲氧基_1，3,4,6,7，111>六氫_211_吡啶幷[2,卜幻異 喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯進行去保護。 因此，在一較佳實施例中，本發明係關於下式之（s)_4_ 氟甲基_二氫-呋喃-2-酮之用途

或(S)-與(R)-異構體鏡像比率為至少7〇: %、以圭為至少

9〇 . 10之⑻與（RM•氟甲基_二氫_吱喃_2_酮之鏡像混合物 :用途，其係用於製備下式之。比咬幷[2，“]異儀生 物，

110536.doc 1310767 PCT國際申請案w〇 2005/000848中所揭示之式⑴）之吡 定幷[2,1 a]異喹啉衍生物適用於治療及/或預防與DPP IV相 關之疾病，諸如糖尿病，尤其為非胰島素依賴性糖尿病， 及/或葡萄糖耐受性異常’以及其他其中擴大通常由Dpp_ IV鈍化之肽之作用產生治療益處之病症。令人吃驚地，本 發明之化合物亦可用於治療及/或預防肥胖症、發炎性腸 病、潰瘍性結腸炎（C〇litis ulcer〇sa)、克羅恩氏病（黯_ Crohn)及/或代謝徵候群或卜細胞保護。此外，本發明之化 合物可用作利尿劑並用於治療及/或預防高血壓。出乎意 料地，與此項技術中已知之其他Dpp_IV抑制劑相比，本發 明之化合物展示改良之治療及藥理特性，諸如在藥物動力 學及生物可用性之範圍内。 以下實例應說明本發明而非對其進行限制。 實例 縮寫 〇]\^=二曱基甲醯胺，〇1：)八11>£1^=1,1_雙（4_甲氧基苯基）_ 3-甲基-1，2-丁二胺（可購自 Strem chemicais inc )，R,R一 0卩丑>1=(111，211)-(+)-1，2_二苯基伸乙基二胺（可購自！§加爪 Chemicals Inc_)，RT=室溫，TBME=第三 丁基甲醚，THF = 四氫呋喃。 膦配位體之首字母縮寫

(CAS登記號 175871-48-4 ;根據T. Beni加ori等人, ·/ Org·· CAew. 2000, 65, 2043所描述而合成，亦見 國際專利申請案WO 96/01831) 110536.doc -26 - 1310767 ΒΙΝΑΡ υ 2,2'-雙(二苯鱗基)-ΐ，Γ-二萘基(可購自jquka) MeOBIPHEP1} (6,6··二甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(二苯基膦） (可購自Fluka) BIPHEMP 1} (6,6'-二曱氧基聯苯2,2'-二基)雙(二苯基膦） (CAS 登記號91548-06-0(R)或 91548-08-2⑻） (S)-Synphos (SH2,2'，3,3’-四氫[5,5，-二-1，4-苯幷二氧己環μ，6·_ 二基)雙(二苯基膦)(CAS登記號5〇3538_68·9 ;根 據S. Duprat de Paule等人，Org. iV〇c.及從 £>ev 2003, 7, 399所描述而合成） ’ (S)-Solphos (S)-N，N’_ 二曱基-7,7’-雙(二苯膦基)-3,3，，4,4，-四氫-8,8·-二-2H-1，4-苯幷°惡嗓(可購自 Strem Chemicals Inc.) 3-。塞吩基-MeOBIPHEP1} (6,6'_二甲氧基[1，1'_聯苯]-2,2·-二基)雙[雙(3_嗟吩 基)膦 3,5-tBu- MeOBIPHEP1) (6,6'_ 二曱氧基[1，1'_ 聯苯]-2,2·-二基)雙 (雙(3,5-二-第三丁基苯基)膦 3,5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP 1} (6,6'_ 二甲氧基[1，1 ·-聯苯]-2,2’-二基)雙 (雙(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦 3,5-iPr-MeOBIPHEP υ (6,6'_ 二曱氧基[1，1'_ 聯苯]-2,2’-二基)雙 (雙(3,5-二-異丙基苯基)膦 3,5-iPr, 4-MeO-MeOBIPHEP υ (6,6-«—甲氧基[1，1*·聯苯]-2,2*·二基)雙(雙(3 5-二-異丙基-4-甲氧基苯基)膦 ’ 3,5-Xyl-MeOBIPHEP 1} (6〆-二甲氧基[1，1’_聯苯]_2,2’_二基)雙 [雙(3,5-二甲基苯基）膦(CAS登記號394248-45- 4(R)) (R,R)-DIOP [[(4R，5R)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4,5-二基]雙 (亞甲基)]雙(二苯基膦)(可購自Fluka) (R)-p-Tolyl-BINAP υ (R)-[i，r-聯萘]Ά二基雙(雙(4_曱基苯基)_麟） (CAS 登記號99646-28-3) (R)-BIPHOMP [(llaR)_5,7-二氫二苯幷[c，e]氧呼_i，h_二基]雙(二 苯鱗） (0八8登§己5虎121843-13-8;根據1^.8〇1111^(1等人， Heh· Chim· Acta 1988, 7】，897所描述而合成) DiMeOBIPHEP 0 四甲氧基[1，1，_聯苯]_2,2，_二基)雙(聯苯 膦） (CAS 登記號 133545-20-7⑸或 133545-19-4⑻） NMe2-PPh2- Mandyphos 1，1’-雙[(二甲基胺基)苯基甲基]-2,2’-雙(二苯基二 膦基)-一戊鐵(可講自 Strem Chemicals Inc.) 110536.doc -27- 1310767

(R)-BIBFUP (R)-[4,4-一苯“呋喃]_3,3，_二基雙(聯苯膦） (CAS登記號165534-89-4 ;根據歐洲專利申請荦 EP 0 643 065所描述而製借） 月米 (S)-DAIPEN η .. “ 1，1-雙(4-甲氧基笨基)-3-甲基_ι，2_ 丁二胺 (可購自 Strem Chemicals Inc.)

—〜 I 。月示又馱U 398 132、WO 92/16535、EP 0 104 375 或 EP 〇 580 33 1 中所 述之實例或方法來製備。 實例1 乙酸3-乙醯氧基_2_酮基-丙酯之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一Pt-ioo溫度計、一回流冷 凝器及—氮氣入口之16 L反應器中裝入1〇〇 kg(i〇9 m〇l)l，3_二經基丙酮及3 25 L(4〇3则^比咬。在η分鐘内 向該懸浮液中添加3.31 L(34.8 mGl)乙酸肝，以冷卻浴將溫 度維持在1 5至22 C之間。在該添加期間，該懸浮液變為澄 清、淡紅色溶液。在RT下將該混合物攪拌2 5小時，接著 等/、在紅轉式蒸發器上在50-55°C /10毫巴下進行濃縮。 將油狀殘餘物溶解於1〇〇 L二氯甲烷中並以5〇 l 2 N氫氯 接著以5 _ 〇 L水洗：；條兩次◊將有機層在一旋轉式蒸發器 C /10宅巴下進行濃縮並將油狀殘餘物在該等條件下 進-步乾燥1.5小時。將深紅色粗產物(2 kg)溶解於57 :甲 苯中並將該溶液溫至30。〇。在1〇分鐘内添加5匕庚烷並將 所侍混濁溶液以產物晶體進行接種，反之會發生快速結 曰曰。將5 L庚烷添加至該懸浮液中以改良可攪拌性。在 110536.doc

• 28 · 1310767 下攪拌隔夜後，將該懸浮液冷卻至0°C並在該溫度下攪拌2 J時°接著將晶體濾出並以總共7 L之預冷卻庚烧分批進 订洗蘇。在30-35。(：在小於等於1()毫巴下將該等晶體乾燥 ’ 1產生1.47 kg 1，3-二乙醯氧基丙酮（產率78% ;檢 定：100%)。 實例2 乙氧羰基亞曱基三苯基磷烷之製備 ; 農配有機械撥拌器、一 Pt-1 〇〇溫度計、一滴液漏 斗及一氮氣入口之4·5 L反應器中裝入450 g(l .03 mol)乙氧 基羰基甲基二苯基溴化鱗、U L二氣甲烷及1·5 L水。將 該兩相混合物冷卻至5。〇並在3〇分鐘内添加565 ml(i i3 mol)2 N氫氧化鈉溶液，將溫度維持在3至了它之間。在完 成添加後’將！亥混合物在該溫度下授拌75分鐘，接著將該 等相分離，將含水層以500 ml二氯甲烷萃取且將組合有機 層在1旋轉式蒸發器上在5〇。〇/1〇毫巴下進行濃縮以產生 363 g呈淺褐色晶體之粗產物。將該等產物在回流下溶解 於450 ml—氯甲燒中。在3〇分鐘内將約i 35 l庚烷添加至 該回流混合物中直至持續輕微混濁。1小時後，在40_45°c 下將該混合物以產物晶體進行接種並使該懸浮液在3小時 内冷钟至30·32 C。此刻’添加另一份45〇 mL庚烷並將該 混合物在R丁下授拌隔夜，隨後在〇_4。〇下搜拌2小時。將晶 體濾出，以450 mL預冷卻庚烷洗滌且在45。〇/1()毫巴下乾 燥隔伏以產生310 g呈白色晶體之乙氧羰基亞甲基三苯 基磷燒（產率98% ;檢定·· 98.4°/。）。 110536.doc -29-

1310767 實例3 4-乙酿氧基-3 -乙醯氧基甲基_丁 稀酸乙酯之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一Pt_100溫度計，及一氮氣 入口之3.5 L反應器中裝入127 g(731 •二乙醯氧基 丙酮、1.95 L TBME及309 g(877 mmol)乙氧羰基亞曱基三 苯基磷烷。將該溶液回流5小時，接著使其在14小時内冷 卻至RT。接著，將TBME在4(TC/300毫巴下與2·3 L庚烷交 換並將該混合物在RT下攪拌隔夜，接著添加4〇〇 ml甲苯。 將該懸浮液在RT下攪拌1小時，接著在〇_4它下攪拌2小 時’過慮’且將遽餅以總共6〇〇 ml之預冷卻曱苯分批進行 洗滌。將組合濾液在一旋轉式蒸發器上在45。〇/1〇毫巴下進 行濃縮以產生193 g呈紅色油狀物之粗產物。將該物質溶 解於200 ml之庚烷/乙酸乙酯（3:1)混合物中並經由一含有 400 g矽膠60之管柱使用庚烷/乙酸乙酯（3:1)作為溶離劑進 行層析過濾，以產生174 §呈無色油狀物之4_乙醯氧基_3_ 乙醯氧基甲基-丁-2-烯酸乙酯（產率98% ;檢定：99·9%)。 實例4 實例4a) 4-羥甲基-5H-呋喃-2-酮之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一Pt_1〇〇溫度計、一滴液漏 斗及一氮氣入口之^反應器中，將】74g(7l4_〇i)4乙 醯氧基-3-乙醯氧基甲基·丁_2_烯酸乙酯溶解於81〇 mL曱醇 中。在輕微冷卻下在10分鐘内添加5〇5 mL(7i咖〇1)乙酿 氣，將溫度維持在22_23t。將該混合物在RT下攪拌18小

110536.doc •30- 1310767 時，接著在5(TC下㈣2小時，冷卻至灯且在一旋轉式蒸 發器上在45°C/1G毫巴下進行㈣以產生80.6 g呈淡黃色油 狀物之粗產物。將該物質溶解於161扯二氯甲院中並將該 溶液緩慢冷卻至-5t，而在_2t下會發生結晶。將該懸浮 液在_5與_HTC之間攪拌3G分鐘’接著緩慢添加⑷㈤庚烧 且繼續授拌30分鐘。將晶體遽出，以108 mL冷庚燒（預冷 部至-5t)洗滌且在RT/1G毫巴下乾燥16小時，以產生71.6 g 4-經甲基-5H-吱味-2-嗣（產率87% ;檢定：98 6%)。 實例4b) 4-#里甲基- 5Η-π夫π南-2 -酮之替代合成 在U有磁性攪拌棒、溫度計、滴液漏斗及—氯氣入 口之350 mL續化燒瓶内裝入58 mL二氯甲烧、43 mi去離子 水及26.28 g(60 mm〇1)乙氧基羰基曱基三苯基溴化鱗。在 約沈下在15分鐘内向該澄清兩相系統中添加35 mL(70 麵〇1)2 N NaOH溶液，同時用力攪拌。在另外攪拌i5分鐘 後’將該等相分離，將含水相以24 mL二氯曱烧進行萃取 且將組合有機相經由硫M乾燥。過渡後，將所得溶液添 加至一 200 ml磺化燒瓶（裝配有磁性攪拌棒、溫度計及—氬 氣入口）中，其内已預先裝入4.596 g(5〇職〇1)1，3二羥基 ㈣。形成澄清撥黃色溶液’將其在RT下授拌22小時。將 所仔澄清黃色溶液以每次5〇 mL去離子水用力攪拌4次，且 母次皆對該等相進行分離。將組合黃色含水萃取物以】g 木炭處理並過渡。將此刻之無色溶液在—旋轉式蒸發器上 在40 C /10毫巴下進行濃縮並將殘餘物以5 〇如甲苯共沸乾 110536.doc -31 · ⑧ 1310767

舞。將所得淺黃色油狀物溶解於5 〇 mi二氯甲烧中，並將 該溶液經由硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，以提供4 77 ^澄清 淺黃色油狀物。將該物質在RT下溶解於15 m]L二氯曱烧 中，將該溶液冷卻至-5°c，以少量晶種進行接種，藉此發 生結晶且將溫度升至5°C。將該懸浮液在5〇c下攪拌丨5分 鐘，接著在-1CTC下攪拌30分鐘，接著以60 ml庚烷緩慢處 理且進一步在_5至_10。〇下攪拌3〇分鐘。將晶體濾出，以Η mL冷庚烷洗滌且乾燥（RT/〇1毫巴/3 h)，以提供4·46苞羥 甲基-511-。夫。南-2-酮（產率78% ; HPLC純度：90.4%)。 實例5 實例5a) 4_氟曱基-：5H-呋喃-:2-酮之製備 一 Pt-ΙΟΟ溫度計 一滴液漏 在一裴配有一機械攪拌器 斗及一氮氣入口之6 L反應器中裝入5〇〇 g(4 38 mm〇i)4-羥 甲基-5H-呋喃_2_酮及2.0 氯甲烷。將該溶液冷卻至- 10C並在50分鐘内添加i.12 kg(4 82 m〇1)雙_(2_甲氧基乙 基）胺基三氟化硫（De__Flu〇1〇，以冷卻浴將溫度維持在^ 至]CTC。在添加期間形成淡黃色乳液，㉟其在完成添加 後溶解於撥紅色溶液中。將該溶液在15_2(rc下擾掉小 時^妾著冷卻至_10。(：。在30分鐘内添加25〇 mi水於1 〇〇7 乙醇中之溶液’將溫度維持在_5至·⑽，接著使混合物達 到15-20C。接著將其在一旋轉式蒸發器内在4代/6陳i2〇 笔巴下浪、^至約1.6 L之體積。將殘餘物溶解於2 () 甲烧中並以4.0 L1N氫氯酸洗務三次。將組合含水層^_4 110536.doc •32· 1310767 L一氯甲烷萃取三次。將组合有機 一 進行蒸發以產生681g呈深掠色液體:粗;：式蒸發器内 經由一 Vigreux管柱在（M毫巴 。將該物質 BB 進仃瘵館’在71愈75 °C之 間收集產物餾份（312 g)。將π ^ •館，在65與73C之間收集館份，以產生299 §4_氣甲基_ 5H-咬喃-2-酮（產率58% ;檢定：99%)。 實例5b 擊 4-氟甲基-5H-°夫。南_2-酮之替代製備 在一裝配有磁性授摔棒、、择!·_]_ _*· 释，里度计Hi斗及氬氣入/ 出口之250 _化燒航内裝入1〇 〇〇 g(87 64 _1)4經甲 -基.咬。南1酮、75社乙酸乙醋且在代下（冰_乙醇浴）裝 -入3〇 mL(175.3 _1)二異丙基乙胺。將該混合物在代下 攪拌5分鐘。接著在10分鐘内添加34 mL(m 9 _〇1)全氣_ 1-丁烷磺醯氟。使該乳狀溶液達到RT，藉此在約1〇分鐘後 形成澄清黃色溶液並在RT_P_35小時。將所得黑色反 _ 應扣σ物在旋轉式热發器上進行蒸發並乾燥殘餘物（RT/〇 _ i 毫巴/1 h)以提供46.3 g黑色油狀物。經由7〇 g石夕膠以約u L己烧/乙酉夂乙g日1 · 1進行過遽，提供2丄·8吕黃棕色油狀物， 將其經由一 10 cm Vigreux管柱進行蒸餾以提供4·37 g呈淡 黃色油狀物之心1曱基-5H-吱喃_2_ _ (沸點60_64。〇/0. i毫 巴）’其在以少$晶種進行接種後得以凝固（產率43%)。 實例5 c 4_氟甲基_5H-d夫喃_2_酮之替代製備 在一裝配有橡勝隔片及氬氣入/出口之5〇 mL Schlenk管

110536.doc '33- 1310767 中裝入 1.03 g(9.〇27 mmol)4-經甲美 〇土

乙酸 ram ) Μ 基·5Η_°夫 、10 mL θ ，35 mL(54.6 mmol)二里丙其乙脸 51 * - Χπ , 0 J八内暴乙。經由注射 p 7 ,浴)下向所得兩層系統中逐滴添加3. 三氫氟化二異丙基乙胺且接 . * 接者添加 3.45 mL(18.06

:王㈠·丁料醯氣。使所得墨綠色混合物達雜並 ^塞=拌Μ小時。將反應混合物在旋轉式蒸發器上進 在°，1毫巴下乾燥殘餘物以提供ι〇·〇 g黑色油狀 t在心石夕膠上以己烧/乙酸乙醋1:1進行層析提供0 87 g 二色油狀物之粗產物。將一定量之· mg該油狀物蒸館 (厂壓蒸餾（bulb-to-bulb)，烘箱溫度⑽。^」毫巴）以提供 700 mg呈無色油狀物之4_氟曱L夫喃_2，，其在靜置 後凝固（產率76%)。 實例5d 4-就甲基- 5H-0夫η南_2 -酮之替代製備 (1)1-第三丁氧基·3_氟-丙-2-醇 在一裝配有磁性攪拌棒、回流冷凝器、溫度計及一氬氣 入/出口之1.5 L 4頸磺化燒瓶中裝入333 3 mL三乙二醇、 235.2 g(3.012 mol)細粉狀二氟化氫鉀及 2〇〇 g(1 536 第三丁氧基甲基-氧玩。將該懸浮液在！“^之内部溫度下 在攪拌下加熱7.5小時。使該混合物冷卻至RT隔夜，以67〇 mL水及350 mL第三丁基甲醚處理，將該等相分離且將含 水相以350 mL第三丁基甲醚進行萃取。將組合有機相進行 以350 mL鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將棕 色油狀殘餘物（286 g)蒸餾以提供14i g(61%)呈無色液體之 110536.doc • 34· ⑧ 1310767 1-第二丁氧基-3-氟-丙-；2-醇，沸點8〇_93。〇/7〇_4〇毫巴。Gc 組合物：l.i% 2_第三丁氧基甲基_氧呒、951%卜第三丁 氧基-3-氟-丙-2-醇及3.8% 3-第三丁氧基_2_氟_丙_1_醇。 ^-NM^CDCh, 300 MHz):4.45 (dxm, JH,F=46, -CH2-F)；3.93 (m，br, H-C(2);3.45 (m，-CH2-〇);2.55 (d，br, J=6, 〇H);1.2〇 (s, C(CH3)3)。 (ii)l-第三丁氧基-3-氟-丙-2-酮 在一裝配有機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計及一氬氣入 /出口之2.5 L4頸磺化燒瓶中裝入141 g(938 8 mm〇1)1第三 丁氧基-3 -氟-丙-2-醇、400 mL二氯甲烷、30.02 g(357.3 mmol)重碳酸鈉、400 mL去離子水及10 68 g(89 78 mm〇1) 演化卸。將該兩相系統冷卻至並添加712.1爪以4 56 mmol)2,2,6,6_四甲基-1-哌啶氮氧自由基（TEMp〇)。在2小 時内向所得淺橙色混合物添加60H g(1.072 m〇1)131%次 氯酸鈉溶液，同時用力攪拌，藉此將内部溫度瞬間升至 15C。在0°C下以 9.71 mL(46_8 mmol)38-40%亞硫酸氫鈉溶 液中止該反應混合物，導致橙色消失。分離該等相並將含 水層以350 mL二氯甲烧萃取兩次。將組合有機相以4〇〇 鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥’過濾且蒸發，以提供13〇 〇2 §(93.5%)具有98.9%〇(：純度之粗1-第三丁氧基_3_|1_丙_2_ 酮。1H-NMR (CDC13，300 MHz):5.13 (d, JHf = 48, _Ch2_ F);4.15 (d，J=1.5, -CH2-0);1.22 (s, C(CH3)3)。 (iii)3-第三丁氧基甲基_4-氟-3-羥基丁酸第三丁基酷 在-20°C至-10°C之内部溫度下’經由注射器向8 08 g 110536.doc (!) -35- 1310767 (79·8 mmol)二異丙胺於50 mL四氫呋喃中之冷溶液中添加 5 0 mL 丁基链溶液（1.6 Μ溶於己烧，80 mmol)。將該淡黃 色溶液在-5°C下攪拌15分鐘，接著冷卻至-74t且在低於 -65°C之内部溫度下在5分鐘内逐滴添加9.30 g(80 mmol)乙 酸第三丁酯。使該溶液在30分鐘内達到-20°C，接著再次 冷卻至-75°C且在低於-65°C下在5分鐘内逐滴添加1〇.8 g(72.9 mmol)l-第三丁氧基-3-氟-丙-2-酮。使該反應混合 物達到0°C，以80 mL飽和氯化銨溶液處理且分離該等相。 將有機層連續以80 mL 5 Μ氯化銨溶液、80 mL 5%重碳酸 鈉溶液及40 mL鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過據且蒸 發’以提供19.64 g淡黃色油狀物，其含有（藉由GC分 析）97·2%3-第三丁氧基甲基-4-氟-3-羥基丁酸第三丁基酯； 102%重量/重量產率；99%檢定校正產率。1H-NMR (CDC13, 300 MHz):4.38 (dxm, Jh,f=47, -CH2-F);3.87 (s, OH);3.37 (d, J=2.3, -CH2-0);2.54 (m, -CH2-C(0)； 1.47 (s, C(0)0-C(CH3)3);1.18 (0-C(CH3)3)。 (iv)4-氟曱基-4-羥基-二氫-呋喃-2-酮 將I7.47 g粗3-第三丁氧基曱基_4_氟羥基丁酸第三丁

基酯（來自64.85 mmol 1-第三丁氧基-3-氟-丙-2-酮）於20 mL 三氟乙酸中之溶液在4(TC下攪拌30分鐘。蒸發所得棕色溶 液並使殘餘物在150-160°C/0.4毫巴下經受減壓蒸德以提供 8.40 g(自卜第三丁氧基-3-氟-丙-2-1同為96.6%)呈黃色油狀 物之4 -氟曱基-4-技基-二氫- η夫喃-2-g同。丨H-NMR (CDCI3, 3 00 MHz) : 4.46 (d, J=47，CH2F) ; 4.3 3 (具精細結構之 AB， 110536.doc •36- 1310767 J=10及 2，-CH2-0) ; 3·33 (s br，OH) ; 2.70 (具精細結構之 AB，J=18, -CH2-C(0))。 0)4-氟甲基-4-羥基-二氫-呋喃-2-酮之替代製備：未分 • 離第三丁氧基甲基-4-氟-3-羥基丁酸第三丁基酯之單鋼 式程序 在一裝配有磁性攪拌棒、溫度計及一氬氣入/出口之75〇 mL 4頸崎化燒瓶中裝入;[6.87 g(166.7 mmol)二異丙胺及 _ 1 00 mL四氫呋喃。將該溶液冷卻至-74°C並添加溶於己烷 之100 mL 1.6 Μ丁基鋰，導致内部溫度升至_55〇c。將該淡 黃色溶液在-50°C至-1CTC下攪拌30分鐘（冰/乙醇冷卻浴）， 接著再次冷卻至-74°C且逐滴添加19.36 g(166.7 mmol)乙酸 ' 第三丁酯。在-20°C下將該略微混濁之溶液攪拌30分鐘， 接著再次冷卻至-74°C且在15分鐘内逐滴添加22.23 g(150 mmol)粗1-第三丁氧基_3_氟丙_2_酮。將丙酮/c〇2浴以冰/ 水浴置換並將反應混合物在約_丨〇〇c下攪拌45分鐘。再次 • 冷卻至_75°C之後’在15分鐘内逐滴添加52.5 g(508.5 mmol)95%硫酸。使所得兩相混合物達到RT(45分鐘）且接 著在回流下加熱2小時（油浴溫度8(rc，内部溫度54_61t：， 強氣體逸出）。在冷卻至RT後，將該混合物以1〇%氯化鈉 溶液（50 mL)處理，分離該等相且將含水層以乙酸乙酯 (5x150 mL)進行萃取。將組合有機相以飽和重碳酸鈉溶液 (2x50 mL)及鹽水（2x5〇 mL)洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾 且蒸發（40〇C/15毫巴）’以提供15.78 g呈黃棕色油狀物之粗 4-氟曱基-4-羥基-二氫-呋喃_2-g同。根據ih_nmr，該物質 110536.doc •37· 1310767 含有2%乙酸。自組合含水層，藉由進一步以乙酸乙酯 (2x 1 50 mL)進行萃取隨後如上所述進一步處理而得到另外 1.3 8 g粗4-氟曱基-4-羥基-二氫-呋喃·2-酮；粗4-氟甲基-4-羥基-二氫-呋喃-2-酮之組合產量為17.16 g(85.3 %)。 】H-NMR (CDC13，300 MHz):4.47 (d，J=47，CH2F);4.31 (具有精細結構之 AB，J=10 及 2，-CH2-0) ; 2.84 (s br， OH);2.69 (具有精細結構之 AB，J=18, -CH2-C(0))。

(vi)4-氟曱基-5H-呋喃-2-酮 在一裝配有磁性攪拌棒、滴液漏斗、溫度計及一氬氣入 /出口之350 mL 4頸磺化燒瓶中裝入16.76 g(125 mmol)粗4- 氟甲基-4-羥基-二氫-呋喃_2_酮及1〇〇 mL二氣甲烷。在〇_ 3C下’在5分鐘及1〇分鐘内逐滴添加1418 mL乙酸酐（15 〇 mmol)及19.26 mL( 138.2 mmol)三乙胺。接著添加呈固體之 311·7 mg(2.55 mm〇l)4·二甲胺基吡啶並移除冰浴。内部反 應溫度升至27。(：且反應溶液變為黑褐色。在RT下攪拌3.5 小時後，將該溶液冷卻至〇。〇，以23 mL乙醇中止，在尺丁下 攪拌1小時且以50 mL二氯甲烷稀釋。將該溶液以經氯化鈉 飽和之1 N HCL溶液（7〇 mL，約30 g氣化鈉/1〇〇 mL玉N HC1)並以鹽水（3x35 mL)洗滌，經由硫酸鎂乾燥且過濾。 將該深黃掠色溶液進—步以鹽水（2x35 mL)洗務，經由硫 酸鎮乾燥’過漶且蒸發，以提供13 ()7 g深黃棕色油狀物。 藉由以二氯甲烷（2X50 mL)萃取隨後以鹽水洗滌組合萃取 物’經由硫酸鎂乾燥，過遽且蒸發，自組合含水相中得到 另外2.05 g深黃棕色油狀物；組合產量為1512吕。將μ ^ 110536.doc

•38- 1310767 g該物質在約11(rc/0.3毫巴下經受減壓蒸顧以提供12.6 g(86.8%)呈淡黃色油狀物之4_氟甲基_5h•咬喃蜩。自w mL第三丁基甲醚在魏下結晶隔夜在過遽，以虮冷 •第三丁基甲醚洗滌且乾燥（RT/(M毫巴/5 h)後，提供… g(61.8/〇)呈白色、低熔點晶體之4_氟曱基_5H•呋喃酮。 藉由濃縮至13 g並在-20t下儲存隔夜’自母液中得到另外 1.53§白色結晶4_氟甲基-5沁呋喃_2_酮；組合產量為1〇5〇 ^ g(72.4%) 〇 ^-NMR (CDCl3, 300 MHz):6.U (具有精細結構之 s，乐 C(3))，5·33 (具有精細結構之 d，JHF=46, -CH2F);4.89 (具有 ' 精細結構之s，-CH2-0)。 - 實例5e 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮之替代製備 (i)4-氟甲基-4-經基-二氫-峽喃-2-1^ 將20.00 g(75.67 mmol)3-第三丁氧基曱基_4_氟_3_經基-| 丁酸第三丁基酯（如實例5d步驟（ii)中所製備）於151 ml 1 2 一曱氧基乙烧中之溶液以200 mg(l .94 mni〇l)950/。硫酸處理 並將該混合物在回流條件下在攪拌下加熱2.75小時。將該 深棕色溶液在RT下以1_〇3 g(7.57 mmol)乙酸鈉三水合物處 理並將該混合物攪拌3 0分鐘。添加乙酸乙酯（丨5 mi)及硫酸 鎮（4.7 g) ’並過滤該混合物。热發滤液（1 5毫巴/4〇。〇)以提 供10 · 2 4 g深棕色油狀物。蒸顧（減塵蒸顧，沸點約 150°C/0.1毫巴）提供9.28 g(91%)呈黃色油狀物之4_氟甲基_ 4-羥基-二氫-呋喃-2-酮。 110536.doc -39· 1310767 26.4 g(l〇〇 mm〇l)3·第三丁氧基甲基心氣經基丁酸第 三丁基酯在20 ml 1，4-二噁烷中之類似反應在過濾後提供 12.52 g(93 %)呈黃色油狀物之肛氟甲基_心羥基·二氫_咬喃- 2-酉同。 (ii)4 -氟曱基南-2-酮 在-15C下向20.5 g(152.9 mmol)粗4-氟曱基羥基_二 氫-咬口南-2-酉同於350 mlm中之溶液中添加土22。 ml(303 mmol)亞硫醯氯且隨後在15分鐘内添加49 μ吡啶。 溫度升至〇°C。使該棕色溶液達到RT，並擾掉4小時。gc 分析展示小於3%起始物質㈣。在⑽ml:氯甲烧輔助下 將該紅棕色溶液轉移至—分液漏斗中，且將該溶液以溶於 飽和氣化納溶液之i N氫氯酸（lx5G 刚叫洗務， 導致放熱反應及氣體逸出。將有機相進—步以飽和氯化納 溶液（2χ⑽mL)洗條，經由硫酸鈉乾燥，過遽且蒸發，以 提供14.49 g棕色油狀物。蒸德（減壓蒸鶴，烘箱溫度約 130t，0.2毫巴）提供13.58 g黃色油狀物。將該物質溶解於 20 ml第三丁基甲趟中並將該溶液在耽下儲存於—冷)東器 中24小時。將所形成之晶體藉由過濾收集，以10 ml冷第 三丁基曱醚洗務且乾燥（瘦i毫巴/2 h)以提供i i % §(㈣） 呈灰白色結晶粉末之4-氟曱基_5H_呋喃_2-酮。 實例5f 4_氟曱基_5H-呋喃-2-酮之替代製備 在授拌下在U分鐘内在3。〇下’向％ 8。以29。5爪削ι)3_ 第三丁氧基甲基m經基丁酸第三丁基_中添加17〇 4 110536.doc -40- 1310767 g(l_464 mol)三氟乙醆。將該溶液在3t下攪拌ι〇分鐘，接 著在RT下授拌4.5小時。蒸發所得淺掠色澄清溶液⑴毫巴 /40t)以提供49.37 g深棕色油狀物，其含有中間物4·氣甲 基冬羥基-二氫-呋喃_2_酮。向該#質中添加C M mI(478.5 mmol)乙酸酐並將該溶液在一旋轉式蒸發器上在 60t之水浴溫度下滾動2小時。在靜置隔夜後，蒸發該深 標色溶液（60t/3毫巴）以提供53.5 g象掠色油狀物，其根據 ^-NMR由中間物4-乙醢氧基_4_氟甲基_二氣_呋喃_2•酮及 殘餘乙酸組成。 向該物質於200 ml去離子水中之混合物中添加一份2〇7 6 g(2.5〇6 m〇1)乙酸鈉並在50。〇下將該紅棕色懸浮液攪拌4 5 小時。將所得紅棕色、略微混濁之溶液轉移至—分液漏斗 中並以二氯曱烷（6x100 ml)加以萃取。在第2、第3、—第4及 第5次萃取後每次添加50 ml 1〇% NaC1溶液以幫助分解乳 液。將組合二氯甲烷萃取物經由硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發 (40C/15毫巴）’以提供28.12 g黃褐色油狀物。蒸餾提供 25.49 g呈無色液體之4-氟甲基_5H-呋喃_2_酮，沸點約 8(TC/0.1毫巴。將餾出物溶解於25如第三丁基甲醚中並將 該澄清無色溶液在-2(TC下儲存隔夜。將沉澱藉由過濾分 離，以20 ml冷第三丁基曱醚洗滌且乾燥（〇1毫巴/η/2 5 h)，以提供22.27 g(66%，基於3_第三丁氧基曱基_4_氟_3_ 羥基丁酸第三丁基酯）呈白色結晶粉末之4_氟甲基_5H-呋 喃-2-酮，熔點約3〇_4〇。〇。 實例6 110536.doc -41 - 1310767 (S)4默< 甲基-二氫-吱喃_2_g同之製備 實例6.1 a) 當場製備觸媒溶液 在手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，在一錐形燒瓶中裝 入 21·2 mg [Rh(c〇D)cl]2(4 31χ1〇·5 则"、55 9 mg (s)_(+)_ TMBTP(9.47xi(T5 mol)及40社二氯曱烧。將該混合物在 室溫下攪拌15分鐘。 b) 不對稱氫化（S/C 500) 在該手套箱中，將上述觸媒溶液添加至預先置放於一 185 mL高壓釜中之5〇 g(43」mm〇1)4氟甲基_5H_呋喃·2_ 酮中。將該高壓釜密封並以氫氣加壓（5〇巴）。在4〇。〇下將 反應混合物在攪拌下氫化18小時。此刻，根據GC分析， 該反應已完成。將橙色溶液之氫化混合物自高壓釜中移出 並在真空中濃縮。在〇.05毫巴及5〇_52〇c下將殘餘物蒸餾以 提供层⑼⑹⑻-4-氟甲基_二氫_呋喃冬酮。該產物之化 學純度為99.3%(GC面積）且鏡像比率為（S)/(R) 96 3:3 7。 使用一 Hewlett Packard GC Mod.6890N以一 Machery-Nagel

Optima-1管柱（25 mX〇32 mm)對該產物之化學純度進行測 定。該產物之鏡像比率係藉由GC在一 BGB-175(30 mx〇.25 mm ; BGB-Analytik AG)y-環糊精基管柱上進行測定。 實例6.2 使用具有高基質/觸媒比為S/C⑺卯之丨〇 g(8 6][ mm〇I)4_ 氟甲基-5 Η- η夫喃-2 - g同作為基質進行一類似於實例6.1中描 述之貫驗之實驗。使用2.12 mg [Rh(C〇D)C】J2(4.31xl〇_6 U0536.doc -42- (S) 1310767 mo1)、5.6 mg (S)-(+)-TMBTP(9.47xlO·6 mol)及作為溶劑之 8 mL二氣甲烷。蒸餾後得到1.0 g(98%)(S)-4-氟甲基-二 氯夫喃-2-酮。該產物之化學純度為99.0%(GC面積）且鏡像 比率為（S)/(R) 96.4:3.6;[<x]d -41.4(c=l，CH2C12)。 實例6.3 a) 當場製備觸媒溶液 在—手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，在一錐形燒瓶中裝 入 1.59 mg [Rh(COD)Cl]2(3.23xl(T6 mol)、4.2 mg (S)-(+)- ΤΜΒΤΡ(7.11χ1〇·6 m〇i)及1 mL二氯曱烷。將該混合物在室 溫下攪拌1 5分鐘。 b) 不對稱氫化 在該手套箱中’將上述觸媒溶液在一瓶中添加至75 mg(6.46xl0_6 mol)4-氟甲基JH-呋喃-2-酮中並將該瓶置放 於一高壓釜内。將該高壓釜密封並以氫氣加壓（5〇巴在 40°C下將反應混合物在攪拌下氫化1 8小時。將氫化混合物 自該咼壓爸中移出並通過一小石夕膠管柱以移除大部分觸 媒。收集產物並藉由如實例6.1中描述之GC進行分析。發 現轉化率為1 〇〇%且該產物之鏡像比率為（S)/(R) 95.9:4.1。 實例 6.4-6.19 類似於貫例ό · 3進行表1中之實驗，其使用多種掌性二膦 用於當場以[Rh(COD)Cl]2形成觸媒。 110536.doc •43 · 1310767 表1 實驗編號 二膦 s/c 轉化％ 鏡像比率(S)/(R) 6.4 (R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos 100 100 15.2 : 84.8 6.5 (RHS)-Walphos 100 100 17.5 : 82.5 6.6 (S)-BINAP 100 100 79.6 : 20.4 6.7 (S)-BINAP 100 100 81.6 : 18.4 6.8 (S)-BINAP 200 100 80.2 : 19.8 6.9 (S)-MeOBIPHEP 100 100 77.3 : 22.7 6.10a) (S)-MeOBIPHEP 100 100 78.8 : 21.2 6.11 (S)-BIPHEMP 100 100 76.2 : 23.8 6.12 a) (S)-BIPHEMP 100 100 78.5 :21.5 6.13 (S)-Synphos 100 100 77.8 : 22.2 6.14 (S) - Solphos 100 100 76.9 : 23.1 6.15 (S)-(3-噻吩基)-MeOBIPHEP 100 100 73.4 : 26.6 6.16 (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP 100 100 71.7 :28.3 6.17a) (S)-3,5-tBu-MeOBffHEP 100 100 73.0 : 27.0 6.18 (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP 100 100 72.6 : 27.4 6.19 (R,R)-DIOP 100 100 22.4 : 77.6

a) 溶劑=Ph-CF3 b) l g-規模反應 實例6.20 在一手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，將9.81 mg Ru(OAc)2((R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)(8.61xlO'6 mol)在一瓶 中添加至1 00 mg 4 -氟曱基- 5H-0夫喃-2 -酮（8.6 1 χ 1 0_4 mol) 中，隨後添加1 mL二氯曱烷。將該瓶置放於一高壓釜中且 將該高壓蚤密封並以氫氣加壓（50巴）。在40°C下將反應混 合物在攪拌下氫化1 8小時。將氫化混合物自該高壓釜中移 出並在真空中濃縮。將殘餘物蒸餾（減壓蒸餾）並藉由如實 例6.1中描述之GC進行分析。發現轉化率為100%且該產物 之鏡像比率為（S)/(R) 95.2:4.8。 實例 6.21-6.34 類似於實例6.20進行表2中之實驗，其使用多種掌性釕 110536.doc -44 - 1310767 觸媒並使用二氯甲烷作為溶劑（除非另有規定）。藉由蒸餾 或藉由在一小石夕膠管柱上進行層析而分離該產物。 表2 實驗 掌性釕觸媒 s/c 轉化 % 鏡像比率 (S)/(R) 6.21 Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) 100 100 95.0 : 5.0 6.22 Ru(OAc)2((R)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP) 100 100 90.9 : 9.1 6.23 RuCl2((R)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((S-DAIPEN) 10 100 90.6 : 9.4 6.24 Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP) 50 100 90.5 : 9.5 6.25 Ru(OAc)2((R)-p-To1-BINAP) 50 100 89.5 :10.5 6.26 Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100 100 89.0: 11.0 6.27 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP) 100 100 88.9: 11.1 6.28 Ru(OAc)2((R)-DiMeOBIPHEP) 100 100 87.6 : 12.4 6.29 Ru(OAc)2((R)-BIPHOMP) 100 100 85.9: 14.1 6.30 RuCPhCOO)2((R)-MeOBIPHEP) 100 100 83.0 : 17.0 6.31 Ru(OAc)2((R)-BIBFUP) 50 100 81.4: 18.5 6.32 0) RuH(BH4)((R)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R-DPEN) 10 100 25.7 : 74.3 6.33 Ru(OAc)2((S)-3,5-tBu, 4-MeO- BIPHEP 100 100 10.2 : 89.8 6.34 Ru(OAc)2((S)-3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP 100 100 5.3 : 94.7

>使用之條件：75 mg基質溶於1 mL異丙醇+作為添加劑 之 t-BuONa(3.1 mg)，10 巴 H2 b)使用之條件：75 mg基質溶於1 mL異丙醇，10巴H2 實例6.35 鲁 在一手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，將10.77 mg

Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61xlO·6 mol)在一瓶 中添加至100 mg 4-氟曱基-5H-呋喃-2-酮（8.61><10_4 mol) 中，隨後添加1 mL甲醇。將該瓶置放於一高壓釜中且將該 高壓釜密封並以氫氣加壓（50巴）。在40°C下將反應混合物 在攪拌下氫化1 8小時。將氫化混合物自該高壓爸中移出並 在真空中濃縮。將殘餘物蒸餾（減壓蒸餾）並藉由如實例6.1 中描述之GC進行分析。發現轉化率為100°/。且該產物之鏡 110536.doc •45- 1310767 像比率為（S)/(R) 96.2:3.8。 實例 6.36-6.41 類似於實例6.35進行表3中之實驗，其使用多種掌性釕 觸媒並使用甲醇作為溶劑。 表3 實驗 掌性釕觸媒 S/C 轉化％ 鏡像比率(S)/(R) 6.36 Ru(OAc)2((R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP) 100 100 95.7 : 4.3 6.37 Ru(OAc)2((R)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP) 100 100 90.6 : 9.4 6.38 Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100 100 88.4 ： 11.6 6.39 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP) 100 100 84.2: 15.8 6.40 Ru(OAc)2((S)-3,5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP) 100 100 6.6 : 93.4 6.41 Ru(OAc)2((S)-3,5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP) 100 100 4.2 : 95.8 實例6.42 在一手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，將10.77 mg Ru (OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61xlO*6 mol)(S/C 1000) 在一瓶中添加至1.0 g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮（8.61xl(T3 mol)中，隨後添加4 mL 2,2,2·三氟乙醇。將該瓶置放於一 高壓爸（35 mL)中且將該高壓釜密封並以氫氣加壓（50巴）。 在40°C下將反應混合物在攪拌下氫化1 8小時。將氫化混合 物自該高壓釜中移出並在真空中濃縮。將殘餘物蒸餾（減 壓蒸餾）並藉由如實例6.1中描述之GC進行分析。發現轉化 率為100%且該產物之鏡像比率為（S)/(R) 99.7:0.3。 實例6.43 如實例6.42中所述，將1.0 g 4_氟曱基-5H-呋喃-2-酮 (8.6 1 X 1 O'3 mol)在 10.77 mg Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61xlO_6 mol)(S/C 1000)存在下進行氫化， 110536.doc -46- 1310767 然而其使用4 mL·乙醇替代2,2,2-三氟乙醇作為溶劑。發現 轉化率為100Q/。且該產物之鏡像比率為（S)/(R) 96 3:3.7。 實例6.44 如實例6.42中所述，將1.〇 g 4-氟甲基-5H-呋喃-2·酮 (8·61χ1〇·3 mol)在 10.77 mg Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (8·61χ1〇_6 m〇l)(S/C 1000)存在下進行氫化，然而其使用4 mL正丙醇替代2,2,2-三氟乙醇作為溶劑。發現轉化率為 100%且該產物之鏡像比率為（S)/(r) 96.5:3.5。 實例6.45 在一手套箱（〇2含量小於2 ppm)中，在一裝配有一玻璃 瓶及一機械攪拌器之185 mL高壓釜中裝入4.0 g 4-氟曱基- 5H-呋喃-2-_(3.45xl〇-2mc^)&14.36mgRu(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(1.15xl(T5 mol)(S/C 3000)。將該等組合 物溶解於14 mL曱醇中。將該高壓釜密封並以氫氣加壓（5〇 巴）。在40°C下將反應混合物在攪拌下氫化20小時。此 刻’根據GC分析’該反應已完成。將氫化混合物自該高 壓爸中移出並在真空中濃縮。將殘餘物蒸館（減壓蒸餾）以

產生 3_99 g(98%)(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮，1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.41 (dd, J=17.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (ddd, J=17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 4.22 (dd，J=9.4, 5_6 Hz，1 H), 4.37-4.44 (m，1 H)，4_44 (ddd, J=9.3, 7.8 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (ddd, J=11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; 2J (H-6，F) = 46.7 Hz。如使用一Hewlett Packard GC Mod. 6890N 以一 Machery-Nagel Optima-1 管柱（25 mx〇.32 110536.doc • 47- 1310767 mm)所測定’根據GC面積該產物之化學純度為99.5%。該 產物之鏡像比率藉由GC在一 BGB-175(30 mx〇.25 mm;BGB_ Analytik AGh-環糊精基管柱上測定為（s)/(r) 97.0:3.0。 實例6.46 在一裝配有一機械攪拌器之2 L高壓釜中裝入96.〇 §4_戴 甲基-5H-呋喃-2-酮（8.27X10·1 m〇l)於284 mL甲醇中之溶 液。將該高壓釜密封並以氬氣加壓若干次（7巴）以移除任何 氧氣痕量。在約1巴氬氣下，自一預先裝入一手套箱（〇2含 量小於2 ppm)中並以氬氣加| (7巴）之觸媒添加裝置在攪拌 下添加 82.74 mg Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) (6.62X10-5 m〇l)(S/C 125〇〇)於1〇〇 甲醇中之溶液。將該 面壓釜中之氬氣氣氛與氫氣（5巴）交換。在該壓力下，在 30 C下將反應混合物攪拌（約8〇〇 rpm)2〇小時，且接著自該 咼壓爸中移出並在真空中濃縮。將殘餘物蒸餾以提供918 g(94/0)(S)·4-氟甲基·二氫_呋喃酮。根據面積，該產 物之化學純度為99·7%，且該產物之鏡像比率測定為 ⑻/⑻ 97.7:2.3。 實例7 (S)-4-氯-3-氟甲基_丁醯氯之製備 在裝配有一機械攪拌器、一 pt_丨00溫度計及一氬氣入 口之35〇 L反應器中裝入226 g(19〇 mm〇1)(s)4_氟曱基二 氫夫南-2·酮、64.9 g(476 mm〇l)氣化鋅及 698 ml(9.52 mol) 八J氣將6玄混合物回流66小時，接著使其冷卻至RT。 將在反應期間已形成之白色沉殿在氮氣氣氛下滤出並以少 110536.doc •48- 1310767 虿亞硫醯氣洗滌。如下蒸餾濾液：在3〇它油浴溫度/ 2〇毫 巴下收集亞硫醯氣為第一餾份。接著缓慢增加該油浴溫度 並收集57與62°C/ 1毫巴之間之餾份以產生196 g (11)_4_氯_ 3-氟甲基-丁醯氣（產率58% ;檢定：97%)。 實例8 (25,351，11叫3-((48)-氟甲基_2-酮基_11比咯啶_1_基）_9，1〇- 一甲氧基- l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶幷[2，i_a]異喹啉-2- 基]-胺基曱酸第三丁基酯之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一 pt_丨〇〇溫度計、一滴液漏 斗及一氮氣入口之4.5 L反應器中裝入16〇 g(419 mm〇l)(2WAll 叫3-(3-胺基 _9，1〇_二 f 氧基 _13,4,6,711b_ 六氫-2H-吡啶幷[2，l-a]異喹啉_2_基）_胺基曱酸第三丁基 S曰、1.50 L無水THF及29.3 mL(209 mmol)三乙胺。將該懸 浮液冷卻至-5°C並在90分鐘内添加97.4 g(544 氯-3-氟曱基-丁醯氣於417 mL無水THF中之溶液，將溫度 維持在〇-5°C。在添加約一半酸氯化物溶液後，反應混合 物變/辰稠，但仍可攪拌。將該混合物在〇_5 下授拌丨·5小 時，添加另一份溶於35 mL無水THF之9 37 g(52 7 mm〇1)酸 氯化物且在0-5 C下另攪拌30分鐘。在35分鐘内添加145 g(1.26 mol)第二丁 基化鉀（p〇tassium tert._butylate)於 mL無水THF中之懸浮液，將溫度維持在6t；以下。在添加 完成後，將混合物在o°c下攪拌隔夜，注入6 2 L半飽和鹽 水且以6.2 L乙酸乙酯進行萃取。將有機層以3 2 L半飽和 鹽水洗滌，並將組合含水相以2·2 L乙酸乙酯萃取兩次。將 110536.doc -49*

1310767 組合有機層經由一 800 g硫酸鈉襯墊進行過濾，在一旋轉 式蒸發器上在45°C/1G毫巴下濃縮且在4(rc/G」毫巴下乾燥 16小時，以產生225 g粗產物。將該物質經由矽膠以二氯 甲烷/THF 3:1作為溶離劑進行層析以產生l68 g產物。將該 物質懸洋於800 mL甲醇中’加熱至回流且在15分鐘後使其 缓It達到RT，導致濃揭但可良好授拌之懸浮液。在rt_^ 4 小時後，將紅棕色混合物在〇〇c下攪拌隔夜，隨後在_i5至-2〇°C下擾摔2小時。將晶體濾出，以總共25〇虹冷 TBME(預冷卻至_! 5。〇)分批進行洗滌且在45毫巴下乾 燥6小時，以產生127§内醯胺（產率64% ;檢定：1〇〇%)。 實例9 (25>，3<S，U W)-3-(3·氟曱基-4-羥基-丁醯基胺基）-9，10_二 甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-211-吡啶幷[2，1-&]異喹啉_2-基]_ 胺基甲酸第三丁基酯之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一Pt_1〇〇溫度計、一滴液漏 斗及一氮氣入口之i.5 L反應器中裝入5〇 g(m mm〇1)⑽,3训⑹·3·(3_ 胺基·9，1〇•二甲氧基]，3,46,7，ub_ 六氫-2H-吡啶幷[2，l-a]異喹啉_2_基）_胺基甲酸第三丁基 酉曰、500 L甲苯及2.51 g(25.6 mm〇l)2-羥基吡啶。在R丁下向 該淡棕色懸浮液中逐滴添加22·7 g(192氟曱 基-二氫-呋喃-2-酮。在添加期間未觀察到放熱性。將該滴 液漏斗以總共100 mL甲笨分批進行沖洗。將該懸浮液加熱 至回流，反之其自6(TC開始變為澄清溶液，在回流下4〇分 鐘後再次形成懸浮液。在回流下總共23小時後，將該濃稠 110536.doc -50- 1310767 懸浮液冷卻至RT’以100 mL二氯甲烷稀釋且在rT下授拌 30分鐘。過濾後，將濾餅以總共2〇〇 mL甲苯分批進行洗 ;條，接著以總共1 〇〇 mL二氯曱院分批進行洗務。將濾餅在 50C/10毫巴下乾燥20小時，以產生6〇.〇 g產物（產率94%; 檢定：100%)。 實例10 105)-3-((45)-氟曱基-2-酮基比》各 0定小基〇_ 二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶幷[2，l-a]異喹琳_2- 基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備 在一裝配有一機械攪拌器、一pt_1〇〇溫度計、一滴液漏 斗/ 一冷卻浴及一氮氣入口之h5 L反應器中裝入28以565 mmol)(2S，3S，l lbS)-3-(3 -氟甲基-4-羥基-丁醯基胺基）_9,1〇_ 二甲氧基-1，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-吡啶幷[2，l-a]異喹啉_2_ 基]-胺基甲酸第三丁基酯及750 mL無水THF。將該混合物 冷卻至0C並在10分鐘内添加6.17 mL(79 mmol)甲烧項酸於 42 mL THF中之溶液，將溫度維持在〇_5°c。在〇<)(：下，在 15分鐘内添加12.6 mL(90.2 mmol)三乙胺於42 mL THF中之 溶液。將所得懸浮液在〇_5〇C下攪拌8〇分鐘，反之其越來 越濃裯。接著在15分鐘内添加141 mL(141 mm〇l)i 雙 (二甲基甲矽烷基）醯胺（lithium-bis(trimethylsilyl)amide)， 反之該懸浮液溶解。使該溶液在6〇分鐘内在攪拌下達到 RT。添加500 mL水而無需冷卻，對該混合物進行萃取且 將含水相隨後以500 mL及250 mL二氣甲烷進行萃取。將每 一有機層以300 mL半飽和鹽水洗滌，組合且在—旋轉式蒸 110536.doc .51 . 1310767 發裔上蒸發。將所得發泡體溶解於15 5 mL二氯曱烧中，過 滤且再次蒸發’以產生呈淡棕色發泡體之3〇.5 g粗產物。 將該物質溶解於122 mL甲醇中，形成濃稠懸浮液，其在加 熱至回流時溶解。回流2〇分鐘後，使該溶液在2小時内逐 漸冷卻至RT，反之在1 〇分鐘後開始結晶。2小時後，將懸 浮液冷卻至〇°C歷時1小時，隨後冷卻至_25。(：歷時1小時。 將BB體經由一預冷卻玻璃燒結漏斗（glasssinter funnei)遽 出’以78 mL TBME分批進行洗滌且在45°C/20毫巴下乾燥 18小時’以產生21 〇 g呈白色晶體之產物r〇48767〇6(產率 77% ;檢定：99.5%)。 實例11 (i?)_4-溴氟曱基_丁酸乙酯之製備 在一裝配有一冷凝器之25〇 mL圓底燒瓶中裝入3.22 g(27·3 mmol)(S)-4-氟曱基-二氫-呋喃-2-酮。添加一份16 mL(9 1 mmo1)氫溴酸（33%溶於乙酸）並將該混合物在60°C下 攪拌45分鐘。添加另一份16 mL(91 mm〇1)氫溴酸（33%溶於 乙酸）並在相同溫度下繼續攪拌另外45分鐘，隨之添加96 mL乙醇。將所得混合物在6(TC下攪拌65分鐘。在減壓下 (毫巴）蒸發浴劑並將殘餘物溶解於3 0 〇 mL曱苯中。將該 有機’合液以300 mL飽和NaHC〇3水溶液及300 mL·水進行洗 。在經由Na2S〇4乾燥、過濾且蒸發溶劑之後，將粗混合 物在減壓（82 C71毫巴）下蒸餾以產生3.96 g產物（64% ;檢定 9 8.9%)。 實例12 ^0536.000 •52- 1310767 (26*，36\ 11 Ζ^)-3 -((4<S) -氣甲基-2 -酮基-η比 p各 η定-1_基）_9 二甲氧基- l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-°比啶幷[2，l-a]異喹啉_2 基]-胺基曱酸第三丁基酯之製備 在一裝配有一冷凝器之25 mL圓底燒瓶中裝入3 〇〇(7 95 mmol)(3-胺基-9，10-二甲氧基-^//，入^-六氫^仏吡啶 幷[2，l-a]異啥啉_2-基）-胺基甲酸第三丁基酯。添加15爪匕

二正丁醚，隨後添加1·98 g(8.74 mmol)(及)_4-溴_3-氟甲基· 丁酸乙酯及2.44 g( 15.9 mmol)氟化铯。將該異質混合物在 氬氣下回流並機械攪拌15小時。添加另外〇36 g(i59 mmol)(i〇-4-溴-3-氟曱基_丁酸乙酯並將該混合物回流ΐ6·5 小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度並以25 氯甲烷 稀釋。將有機相以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，接著 在減壓下濃縮至乾(45 °C )。將固體殘餘物自甲醇中再結晶 以產生1-62 g呈米色晶體之產物（43%，檢定92 3%)。將母 液濃縮至乾並藉由層析法經由矽膠以乙酸乙酯/乙醇％ : 7 溶離來純化以產生另外〇 85 g產物（22%，檢定99 。 實例13 重鹽酸（2S，3S，11叫胺基_9，1〇•二甲氧基一 l，3,4,6,7，llb-六H比咬幷[2，la]異㈣％幻4⑻氣 甲基-0比洛咬-2-酮之製備 在一裝配有一機械攪拌器 rt-100溫度計 -, /同狀顺 斗及-氮氣入口之2.5 L反應器中裝入619 g(130 — (2 ⑽，1 叫 3'((4S)m-2-酮基·料。定小基）_9,10_ 二 甲氧基]，3,4,6,7，llb_六氫_2Η+定幷異㈣_2_基]- 110536.doc

•53· 1310767 胺基甲酸第三丁基酯、4·2 L異丙醇及62 mL水且將該懸浮 液冷卻至40-45°C。在一第二容器中，將丨.％ L異丙醇冷卻 至〇°C並在35分鐘内添加461 mL(6.50 m〇1)乙醯氯，將溫度 、准持在0-7 C。在完成添加後，使混合物達到約〗5它且接著 在1.5小時内缓慢添加至第一容器内。在完成添加後，在 曰45 C下將該扣合物攪拌丨8小時，反之在】小時後開始結 曰曰。在2小時内將白色懸浮液冷卻至20°C，在該溫度下擾 掉^小時並㈣。將晶體以U L異丙醇分批進行洗務並 在45 C/20毫巴下乾燥72小時’以產生583 g呈白色晶體之 產物（產率100% ;檢定：99.〇%)。

110536.doc 54-

Claims (1)

1. .飞 Γ31_δ%8ΐ55號專利申請案 由Ί5請專利範圍替換本(97年12月） j申請專利範圍： 公今体、 日修(更)正本 1. 種用於製備下式之（s)-4-氟甲基-二m2-酮之方 法

   0

   其包3在掌性觸媒存在下藉由催化不對稱氫化對下式之 4-氟甲基-5H-呋喃_2-酮進行轉化，

   中該卓性觸媒係選自含有掌性二膦配位體之釕或铑錯 合物觸媒。 2.如明求項1之方法，其特徵為該掌性觸媒係選自含有掌 I1生一膦配位體之釕或鍺錯合物觸媒，該配位體係選自由 式1V、V、VI、vn及VIII組成之群：

   110536-971222.doc 1310767

   其中 R 彼此獨立為芳基、雜芳基、環烧基或低碳炫基； R6 為低碳烷基； R7 為低碳烷基； r8為低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或_〇_c(〇)_m碳烷

   R與R彼此獨立為氫、低碳院基、低碳燒氧基或低碳二 院基胺基；或 連接於相同苯基之R8及R9,或連接於相同苯基之R9及 R10，或兩個R8連在一起為_X_(CH2)n_Y_，其中乂為_ 0-或-C(0)0-，Y為-〇-或—N(低碳烷基）為 之整數；或 R8與R9或R9與與其連接之碳原子形成萘環、四氫萘 110536-971222.doc •2- 1310767 或二苯幷11夫喃環； R11彼此獨立地選自由下列各基組成之群： 未經取代之苯基， 由1至5個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 二烷基胺基、嗎琳基、苯基及低碳三烷基甲矽烷基 組成之群之取代基取代的苯基， 未經取代之萘基，及 由1至7個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 二烧基胺基、嗎琳基、苯基及低碳三烧基碎基組成 之群之取代基取代之萘基；且 R12彼此獨立為低碳烷基。 3. 如請求項1之方法，其特徵為該掌性觸媒選自含有一掌 性二膦配位體之铑錯合物觸媒，該配位體選自由以下各 物組成之群： (S)-( + )-TMBTP、（S)-BINAP、（S)-MeOBIPHEP、（S)-BIPHEMP、（S)-Synphos、（S)-Solphos、（S)-(3-噻吩基）-MeOBIPHEP 、(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP 、(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、（S,S)-DIOP、（S，R)-NMe2-PPh2-Mandyphos 及（S)-(S)-Walphos。 4. 如請求項1之方法，其特徵為該掌性觸媒選自含有掌性 二膦配位體之釕錯合物觸媒，該配位體係選自由以下各 物組成之群· (R)-BINAP、（R)-p-Tol-BINAP、（R)-MeOBIPHEP、（R)-BIPHEMP、(R)-BIPHOMP ' (R)-DiMeOBIPHEP ' (R)- 110536-971222.doc 1310767 3,5-tBu-MeOBIPHEP ' (R)-BIBFUP、(R)-3,5-tBu ' 4- MeO-MeOBIPHEP、（R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP、（R)-3,5-iPr、4-MeO-MeOBIPHEP 及（R)_(3,5_Xyl_Me〇BIPHEP) (S)-DAIPEN。 5·如請求項i之方法，其特徵為該掌性觸媒係含有（s^+)_ TMBTP作為掌性二膦配位體之姥觸媒。

   6，如凊求項1之方法，其特徵為該掌性觸媒係含有 tBU-Me0BIPHEP作為掌性二膦配位體之釕觸媒。 7.如請求項km特徵為該掌性觸媒係含有⑻·3,5_ WMe〇BIPHEP作為掌性二膦配位體之釕 月长項1之方法’其特徵為該冑性觸媒係含有⑻·3,5_ MeO MeOBIPHEP(R)_3 5_ip卜Me〇BlpHEp作為掌 性二膦配位體之釕觸媒。 9. 如請求項1之方法，其牯Λ &从 機溶劑中進行。纟特徵為該不對稱氮化係在情性有 10. 如請求項1之方法，豆 機溶劑*進行，’、、、該不對稱氫化係在情性有 群：_ & 岭劑係選自由以下各物組成之 砰一氣甲烷、甲醇、乙 三氟乙醇、二氟甲I 正丙醇、異丙醇、2,2,2- 一齓Y本、四氣呋咗^ ^ "•如請求項!之方法，其特J喃、乙酸乙醋及甲苯。 烷或三氟甲苯中進行。* ‘、·、該不對稱氫化係在二氯甲 12·:請求項!之方法，其特徵 ， 氟乙醇或甲醇中進行。 Χ對稱氫化係在2,2,2-三 13·如⑺求項1之方法，其特徵為該 Λ不對稱氫化在1巴至1 2 〇 310536-971222.doc 1310767 生。 ’其特徵為該 〇 其特徵為該 其特徵為該 巴之氧氣壓力下發 14.如請求項i之方法 之氫氣壓力下發生 1 5，如睛求項1之方法， 之反應溫度下發生 16·如請求項1之方法， 之反應溫度下發生。 不對稱氫化在1巴至20巴 不對稱氫化在0°C至120。(： 不對稱氫化在20°C至70。(：

   -種下式之⑻_4_氟甲基-二氫_呋喃〈 W\ 18’如明求項17之（S)_4_氟甲基-二氫-呋喃-2-酮，其特徵為 其係（S)-與（R)_4~氟曱基-二氫-呋喃-2-酮之鏡像混合物之

   0 組份’該鏡像混合物中（S)-與（R)_異構體之鏡像比率為至 少 70 : 30。 19.如請求項17之（8)_4_氟甲基·二氫-呋喃_2_酮，其特徵為 其係（S)-與（R)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮之鏡像混合物之 組份’該鏡像混合物中（S)-與（R)-異構體之鏡像比率為至 少 90 : 1〇 。 2〇· —種用於製備下式之吡啶幷[2，卜叫異喹啉衍生物之方 法， 110536-971222.doc II 1310767

   R4 其中R、R3及R4各自獨立選自由氣 '南素、經基、低 碳烧基、低钱氧基及低碳職組成之群，其中低碳院

   基、，碳絲基及低碳稀基可視情況由選自低碳貌氧幾 基、芳基及雜環基之基團所取代， 該方法包含如請求項丨至16中任一項之方法’隨後 a)將下式之（s)-4·氟甲基-二氫-呋喃·2_蜩 F

   與下式之胺基-吡啶幷[2，l-a]異喹啉衍生物偶合 NHBoc NH,

   其中R2、R3及R4係如上文所定義， b)使所得下式之醯胺 NHBoc

   110536-971222.doc 1310767 在驗存在下環化以得到下式之化合物

   C)使胺基去保護。

   21 ·如請求項20之方法’其係用於製備（s)_i_((2S，3S,l lbS)-2-胺基-9，10-二曱氧基·ι，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-吡啶幷 [2，l-a]異啥嚇_-3-基）-4-氟曱基-吼洛β定_2_酮，其包含如請 求項1至13中任一項之方法，隨後 a)將下式之（S)-4-氟甲基-二氫-呋喃_2-酮 與胺基·9，10-二曱氧基 _1，3,4,6,7,111)-六

   氫-2H-<U啶[2，l-a]異喹啉-2-基）-胺基甲酸第三丁基酯偶 合， b) 在鹼存在下對所得（2^35^11^^)-3-(3-氟曱基-4-羥基-丁酿基胺基）-9,10-二曱氧基_1，3,4,6,7，1113-六氫-211-吡啶 幷[2,1-a]異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯進行環化，及 c) 對所得（2^S^，3»S<，llό>S^)-3-((45^)-氟曱基-2-酿)基-'^比I»各o定-l基）-9，10-二曱氧基_l，3,4,6,7,llb-六氫-2H-o比咬[2，l-a] 異啥琳-2-基）-胺基甲酸第三丁基酯進行去保護。 110536-971222.doc