KR20080012885A - (ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 - Google Patents

(ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR20080012885A
KR20080012885A KR1020077027177A KR20077027177A KR20080012885A KR 20080012885 A KR20080012885 A KR 20080012885A KR 1020077027177 A KR1020077027177 A KR 1020077027177A KR 20077027177 A KR20077027177 A KR 20077027177A KR 20080012885 A KR20080012885 A KR 20080012885A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
fluoromethyl
furan
dihydro
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1020077027177A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100927910B1 (ko
Inventor
스테판 아브레히트
진 미첼 아담
알렉 페테스
요셉 포리체르
브루노 로흐리
페트리지오 마테이
제라드 모이네
루돌프 슈미드
울리히 즈테르
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080012885A publication Critical patent/KR20080012885A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100927910B1 publication Critical patent/KR100927910B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 DPP IV에 연관된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 새로운 중간물질인 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 방법 및 화학식 II의 피리도[2,1-a] 아이소퀴놀린 유도체의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00055
화학식 II

Description

(Ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조{PREPARATION OF (S)-4-FLUOROMETHYL-DIHYDRO-FURAN-2-ONE}
본 발명은 DPP IV와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 새로운 중간물질인 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 방법 및 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007084023873-PCT00001
Figure 112007084023873-PCT00002
화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용가 능한 염은 PCT 국제 특허 출원 제 WO 2005/000848 호에 개시되어 있다:
화학식 II
Figure 112007084023873-PCT00003
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 합성에서 주요 과업은 키랄 (S)-4-플루오로메틸-피롤리디노 잔기의 도입으로, PCT 국제 출원 제 WO 2005/000848 호에 따른 최신 합성은 라세미 측쇄 빌딩 블록(즉, rac-4-클로로-3-플루오로메틸뷰티릴 클로라이드)으로 적합하게 보호된 트라이사이클릭 아민 잔기의 커플링 및 약 1:1 이성질체 혼합물로부터 요구되는 이성질체의 크로마토그래피 분리에 의한 단리를 포함한다. 이러한 크로마토그래래피 단계는 큰 공업 규모로 수행하기 어렵고, 또한 최대 약 50% 수율 만이 달성될 수 있다. 따라서, 해결해야할 과제는 보다 높은 수율을 수득하고, 공업 규모에서 수행될 수 있는 적합한 대안적인 방법을 찾는 것이었다.
본 발명의 방법으로 하기 개관한 바와 같이 상기 문제들을 해결할 수 있음을 밝혀냈다.
달리 지시하지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 개시하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 개시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 6개, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭하고, 불소, 브롬 및 염소가 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 추가로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 및 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시된다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐화된 저급 알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소가 할로겐 원자, 바람직하게 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 그 중에서 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이다.
본원에서 사용된 용어 "알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 1 또는 2개의 올레핀성 이중 결합, 바람직하게 1개의 올레핀성 이중 결합을 갖는 미치환된 또는 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 예는 바이닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴) 또는 2-뷰텐일(크로틸)이다.
용어 "알콕시"는 R'-O-기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O-기를 지칭하고, 이때 R'은 상기 정의된 저급 알킬 기이다. 저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시카본일"은 R'-O-C(O)-기를 지칭하고, 이때 R'은 상기 정의된 저급 알킬 기이다.
용어 "아릴"은 방향족 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게 페닐을 지칭하고, 이는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 사이아노, 아지도, 아미노, 다이-저급 알킬 아미노 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 모노-, 다이- 또는 트라이-치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개, 바람직하게 3 내지 5개의 탄소 원자의 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼로 추가로 예시되고, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸이 바람직하다. 이러한 사이클로알킬 잔기는 독립적으로 저급 알킬에 의해 또는 할로겐에 의해 선택적으로 모노-, 다이- 또는 트라이-치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클일"은 추가적인 질소 또는 산소 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 포화 N-헤테로사이클릭 잔기를 지칭하고, 예컨대 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미딜, 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노이고, 바람직하게 피리딜, 티아졸일 또는 모르폴리노이다. 이러한 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 사이아노, 아지도, 아미노, 다이-저급 알킬 아미노 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 모노-, 다이- 또는 트라이-치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 저급 알킬이고, 메틸이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 살아있는 유기체에 비 독성인 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 사이트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 살리실산, 및 p-톨루엔설폰산 등과 화학식 II의 화합물의 염을 포함한다. 바람직한 산과의 염은 포르메이트, 말레에이트, 사이트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이고, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
구체적으로, 본 발명은 키랄 촉매의 존재 하에서 촉매 비대칭 수소화에 의해 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 전환을 포함하는 새로운 중간물질인 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00004
Figure 112007084023873-PCT00005
유리하게도, 키랄 촉매는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 루테늄 또는 로듐 착체 촉매로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키랄 다이포스핀 리간드는 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112007084023873-PCT00006
Figure 112007084023873-PCT00007
Figure 112007084023873-PCT00008
Figure 112007084023873-PCT00009
Figure 112007084023873-PCT00010
상기 식들에서,
R5는 서로 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 저급 알킬이고;
R6은 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 -O-C(O)-저급 알킬이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 다이알킬아미노이거나,
동일한 페닐 기에 부착된 R8 및 R9, 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9 및 R10, 또는 양 R8은 함께 -X-(CH2)n-Y-이고, 이때 X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(저급 알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이거나,
R8 및 R9, 또는 R9 및 R10은, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조퓨란 고리를 형성하고;
R11은 서로 독립적으로 미치환된 페닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 다이알킬아미노, 모르폴리노, 페닐 및 저급 트라이알킬실릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환된 나프틸; 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 다이알킬아미노, 모르폴리노, 페닐 및 저급 트라이알킬실릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기에 의해 치환된 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 서로 독립적으로 저급 알킬이다.
R11이 페닐인 경우, 이는 바람직하게 미치환되거나, 상기 개시된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직한 촉매는,
(S)-(+)-TMBTP,
(S)-BINAP,
(S)-MeOBIPHEP,
(S)-BIPHEMP,
(S)-Synphos,
(S)-Solphos,
(S)-(3-티엔일)-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP,
(S)-(S)-Walphos,
(S)-(R)-NMe2-PPh2-Mandyphos,
및 (S,S)-DIOP로 구성된 군으로부터 선택되는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 로듐 착체 촉매; 또는
(R)-BINAP,
(R)-p-Tol-BINAP,
(R)-MeOBIPHEP,
(R)-BIPHEMP,
(R)-BIPHOMP,
(R)-DiMeOBIPHEP,
(R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP,
(R)-BIBFUB,
(R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S-DAIPEN),
(R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP,
(R)-3,5-iPr,4-MeO-MeOBiPHEP,
및 (R)-3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP로 구성된 군으로부터 선택되는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 루테늄 착체 촉매로부터 선택된다.
이들 키랄 다이포스핀 각각은 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
특히 바람직한 촉매는 키랄 다이포스핀 리간드로서 (S)-(+)-TMBTP를 함유하는 로듐 착체 촉매 또는 키랄 다이포스핀 리간드로서 (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP 또는 (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP를 함유하는 루테늄 착체 촉매이다. 로듐 촉매 중 가장 바람직한 것은 키랄 다이포스핀 리간드로서 (S)-(+)-TMBTP를 함유하는 로듐 착체 촉매이고, 루테늄 촉매 중 가장 바람직한 것은 키랄 다이포스핀 리간드로서 (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP를 함유하는 루테늄 착체 촉매이다.
상기 언급된 로듐 착체 촉매에서, 로듐은 산화수 I를 특징으로 한다. 이러 한 로듐 착체는, 선택적으로 중성 또는 음이온성인 추가적인 리간드를 포함할 수 있다.
이러한 중성 리간드의 예는 예를 들어, 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 1,5-헥사다이엔, 노르보르나다이엔(nbd = 바이사이클로-[2.2.1]헵타-2,5-다이엔), (Z,Z)-1,5-사이클로옥타다이엔(cod), 또는 로듐 또는 루테늄과 쉽게 가용성 착체를 형성하는 기타 다이엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트라이메틸벤젠, p-사이멘; 또는 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 메탄올 및 피리딘과 같은 용매이다.
이러한 음이온성 리간드의 예는 할라이드 또는 A-COO 기이고, 이때 A는 저급 알킬, 아릴, 할로겐화된 저급 알킬 또는 할로겐화된 아릴을 나타낸다. 바람직하게, A-COO는 CH3COO- 또는 CF3COO-이다. 로듐 착체가 전하를 띈 경우, 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -와 같은 비 배위 음이온이 존재한다.
로듐 및 키랄 다이포스핀을 포함하는 바람직한 촉매는 하기 화학식 IX의 화합물이다:
[Rh(키랄 다이포스핀)LX]
상기 식에서,
X는 할라이드, 예컨대 Cl-, Br- 또는 I-이고,
L은 상기 정의된 중성 리간드이다.
L이 두 개의 이중 결합을 포함하는 리간드, 예를 들어 1,5-사이클로옥타다이엔인 경우, 단지 1개의 이러한 L이 존재한다. L이 단지 한 개의 이중 결합을 포함하는 리간드, 예를 들어 에틸렌인 경우, 두 개의 이러한 L이 존재한다.
로듐 착체 촉매는 예를 들어, 적합한 비활성 유기 용매 또는 수성 용매에서 키랄 다이포스핀 리간드와, 예를 들어 다이-η4-클로로-비스[η4-(Z,Z)-1,5-사이클로-옥타다이엔]다이로듐(I)([Rh(cod)Cl]2), 다이-μ-클로로-비스[η4-노르보르나다이엔]-다이로듐(I)([Rh(nbd)Cl]2), 비스[η4-(Z,Z)-1,5-사이클로옥타다이엔]로듐 테트라-플루오로보레이트([Rh(cod)2]BF4) 또는 비스[η4-(Z,Z)-사이클로옥타다이엔]로듐 퍼클로레이트([Rh(cod)2]ClO4)와 같은 로듐 전구체의 반응에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Experimental Chemistry, 4th edition, Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen]에 개시된 방법에 따름).
상기 언급된 루테늄 착체 촉매에서, 루테늄은 산화수 II를 특징으로 한다. 이러한 루테늄 착체는 중성 또는 음이온성인 추가적인 리간드를 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 중성 리간드의 예는 예를 들어, 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 노르보르나다이엔, 1,5-사이클로옥타다이엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트라이메틸벤젠, p-사이멘; 또는, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤 및 메탄올과 같은 용매이다. 이러한 음이온성 리간드의 예는 CH3COO-, CF3COO- 또는 할라이드이다. 루테늄 착체가 전하를 띈 경우, 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -와 같은 비 배위 음이온이 존재한다.
적합한 루테늄 착체는 예를 들어, 화학식 X의 화합물로 나타낼 수 있다:
Ru(Z)2D
상기 식에서,
Z는 할로겐 또는 A-COO 기이고, 이때 A는 저급 알킬, 아릴, 할로겐화된 저급 알킬 또는 할로겐화된 아릴이고,
D는 키랄 다이포스핀 리간드이다.
이들 착체는 문헌 [B. Heiser et al., Tetrahedron : Asymmetry 1991, 2, 51] 또는 문헌 [N. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537] 또는 문헌 [J.-P. Genet, Acc . Chem . Res . 2003, 36, 908] 및 본원에서 인용된 참고문헌에 따라 그 자체가 공지된 방식으로 원칙적으로 제조될 수 있다.
편리하고 바람직하게, 루테늄 착체는 예를 들어 화학식 XI의 착체를 키랄 다이포스핀 리간드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[Ru(Z1)2L1 m]p·(H2O)q
상기 식에서,
Z1는 할로겐 또는 A1-COO 기로 나타내고, 이때 A1은 저급 알킬 또는 할로겐화된 저급 알킬이고,
L1은 상기 정의된 중성 리간드이고,
m은 숫자 1, 2 또는 3이고,
p는 숫자 1 또는 2이고,
q는 숫자 O 또는 1이다.
m이 숫자 2 또는 3인 경우, 리간드는 동일하거나 상이할 수 있다.
전형적으로, 본 발명에 예시된 루테늄 촉매는 키랄 루테늄 다이카복실레이트 다이포스핀의 제조를 위해 플레밍(M. P. Fleming) 등의 미국 특허 제 US 6,545,165 B1 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 개시된 로듐 또는 루테늄 착체 촉매는 또한 그 자리에서, 즉 사용하기 전에 단리하지 않고 제조될 수 있다. 이러한 촉매가 제조되는 용액은 이미 거울상선택성 수소화에 대한 기질을 함유할 수 있거나, 상기 용액은 수소화 반응이 시작되기 직전에 기질과 혼합될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 III의 화합물의 비대칭 수소화는 1 bar 내지 120 bar 범위의 수소 압력에서 일어난다. 바람직하게, 비대칭 수소화는 1 bar 내지 20 bar의 압력에서 수행된다. 가장 바람직하게, 3 bar 내지 7 bar의 수소 압력이 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 120℃ 범위에서 편리하게 선택된다. 비대칭 수소화가 20℃ 내지 70℃의 반응 온도에서 수행되는 제조 방법이 바람직하다. 이 반응은 다이클로로메테인, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 벤조트라이플루오라이드(Ph-CF3), 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔, 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 비활성 유기 용매에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 로듐 촉매된 수소화는 다이클로로메테인 또는 벤조트라이플루오라이드에서 수행되고, 루테늄 촉매된 수소화는 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 다이클로로메테인, 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매에서 수행된다. 더욱 바람직하게, 루테늄 촉매된 수소화는 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 메탄올에서 수행된다.
본 발명의 추가적인 양태는 비대칭 수소화의 생성물, 즉 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온, 및 70:30 이상, 더욱 바람직하게 90:10 이상의 (S)-이성질체 대 (R)-이성질체의 거울상 이성질체 비를 갖는 (S) 및 (R)-4-플 루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 구성성분으로서 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온이다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00011
본 발명은 추가로 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온인 비대칭 수소화의 유리체에 관한 것이다:
화학식 III
Figure 112007084023873-PCT00012
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 제조는 하기 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 수행될 수 있다.
Figure 112007084023873-PCT00013
다이하이드록시아세톤(화학식 1의 화합물)을 첫 단계에서 다이아세틸화하여 3-아세트옥시-2-옥소-프로필에스터(화학식 2의 화합물)를 형성하고, 이를 카브에톡시메틸렌 트라이페닐 포스포레인과 위티그-반응에 의해 4-아세트옥시-3-아세트옥시메틸-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(화학식 3의 화합물)로 전환하였다. 염산의 존재 하에서 사이클화하여 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온(화학식 4의 화합물)을 수득한다. 다르게는, 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온(화학식 4의 화합물)은 위티그 시약인 카브에톡시메틸렌 트라이페닐포스포레인과 다이하이드록시아세톤(화학식 1의 화합물)의 직접 반응에 의해 수득될 수 있다. 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온(화학식 4의 화합물)의 요구되는 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온으로의 전환은 트라이알킬아민 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에서 적합한 데옥시불소화 시약, 예컨대 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드 또는 퍼플루오로뷰테인설폰일 플루오라이드와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 퍼플루오로뷰테인설폰일 플루오라이드와의 반응은 트라이알킬아민 트리스(하이드로플루오라이드), 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(트리스하이드로플루오라이드)의 존재 하에서 유리하게 수행된다.
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온은, 2-3차-뷰톡시메틸-옥시레인(화학식 5의 화합물)으로부터 출발하여 반응식 2에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 첫 단계에서, 옥시레인 고리는 칼륨 수소다이플루오라이드로 개환되어 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-올(화학식 6의 화합물)을 형성한 후, 상응하는 케톤(화학식 7의 화합물)으로 산화된다. 산화는, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 라디칼(TEMPO)과 같은 촉매의 존재 하에서 나트륨 하이포클로라이트와, 공지된 방 법에 따라 수행될 수 있다. 다음 단계에서, 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온(화학식 7의 화합물)은 리튬 다이아이소프로필아민(LDA)과 같은 강염기의 존재 하에서 3차-뷰틸 아세테이트와 반응하여 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터(화학식 8의 화합물)를 형성하고, 이는 강산 조건 하에서(예를 들어, 트라이플루오로 아세트산 또는 황산 95%를 적용함으로써) 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온(화학식 9의 화합물)으로 사이클화될 수 있다.
바람직하게, 사이클화는 1,2-다이메톡시에테인 또는 다이옥세인과 같은 용매 중에서 소량의 황산 95%(예: 유리체에 대한 0.025 mol 당량)에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 이들 마지막 두 개의 단계는, 예를 들어 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터(화학식 8의 화합물)를 단리하지 않은 채 일 용기(one pot) 과정으로 수행될 수 있다. 최종 단계에서, 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(III)은 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온(화학식 9의 화합물)의 탈수화에 의해 수득된다. 탈수화는 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, 예를 들어 아세트산 무수물과 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 다른 탈수화 방법은 트라이에틸아민의 존재 하에서 피리딘 또는 메실 클로라이드의 존재 하에서 염화 티온일의 사용을 포함한다. 추가적인 다른 탈수화 방법에서, 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온(화학식 9의 화합물)은 아세트산 무수물과 반응하여 중간물질인 4-아세트옥시-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 형성한 후, 탈이온수에서 나트륨 아세테이트와 반응하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.
Figure 112007084023873-PCT00014
본 발명은 추가로 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 제조하기 위한 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00015
화학식 III
Figure 112007084023873-PCT00016
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 화학식 III의 4-플루오로메 틸-5H-퓨란-2-온의 용도에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112007084023873-PCT00017
화학식 III
Figure 112007084023873-PCT00018
상기 식들에서,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온의 제조를 위한 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로 -퓨란-2-온, 또는 4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 (S)- 및 (R)-이성질체의 거울상 이성질체 혼합물은 하기 반응식에 따라 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위해 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00019
화학식 II
Figure 112007084023873-PCT00020
상기 식들에서,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로 구성된 군으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
Figure 112007084023873-PCT00021
(S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 염화 아연 및 염화 티온일의 존재 하에서 개환하여 각각의 (R)-4-클로로-3-플루오로메틸-뷰티릴 클로라이드(화학식 XII의 화합물)를 수득할 수 있다. 그 후, 산 클로라이드를 아미노-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 XIII의 화합물)와 커플링하여 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린의 플루오로메틸-피롤리딘-2-온 유도체(화학식 XIV의 화합물)를 형성하고, 탈보호 후 요구되는 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 II의 화합물)를 수득한다(반응식 3).
Figure 112007084023873-PCT00022
또 다른 양태(반응식 4)에 따라, (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2- 온을 HBr/아세트산의 존재 하에서 개환하여 개별적인 (R)-4-브로모-3-플루오로메틸-뷰티르산 에틸 에스터(화학식 XV의 화합물)를 수득한다. 그 후, 이 에스터를 아미노-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 XIII의 화합물)와 커플링시켜 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린의 플루오로메틸-피롤리딘-2-온 유도체(화학식 XIV의 화합물)를 형성하고, 탈보호 후 요구되는 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 II의 화합물)를 수득한다.
Figure 112007084023873-PCT00023
또 다른 양태(반응식 5)에 따라, (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 아미노-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 XIII의 화합물)와 직접 커플링하여 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린의 하이드록시메틸 유도체(화학식 XIV의 화합물)를 형성하고, 이는 플루오로메틸-피롤리딘-2-온 유도체(화학식 XV의 화합물)로 후속적으로 사이클화된다. 후자를 탈보호하여 요구되는 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체(화학식 II의 화합물)를 수득할 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 본원에서 앞서 개시된 (S)-4-플루오로메틸-다이하이 드로-퓨란-2-온의 제조 과정에 이어서,
a) 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 (2S,3S,11bS)-3-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3차-뷰틸 에스터와 커플링하는 단계,
b) 염기의 존재 하에서, 수득된 (2S,3S,11bS)-3-(3-플루오로메틸-4-하이드록시-뷰티릴아미노)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터를 사이클화하는 단계, 및
c) 수득된 (2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터를 탈보호하는 단계를 포함하는,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00024
따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체의 제조를 위해, 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온, 또는 70:30 이상, 더욱 바람직하게 90:10 이상의 (S)- 대 (R)-이성질체의 거울 상 이성질체 비를 갖는 (S)- 및 (R)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007084023873-PCT00025
Figure 112007084023873-PCT00026
상기 식에서,
R2 및 R3은 메톡시이고,
R4는 수소이다.
PCT 국제 출원 제 WO 2005/000848 호에 개시된 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체는 DPP IV와 연관된 질병, 예컨대 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및/또는 손상된 글루코즈 내성, 및 DPP-IV에 정상적으로 비활성인 펩타이드의 작용의 증폭이 치료적인 이점을 주는 기타 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 또한 비만, 염증성 창자병, 궤양성 결장염, 모르부스 크론(Morbus Crohn), 및/또는 대사 증후군 또는 β-세포 보호의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이뇨제로써, 및 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 기대치않게도, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 약동학 및 생물학적 이용 효능 측면에서 당분야에 공지된 다른 DPP-IV 억제제와 비교시 개선된 치료학적 및 약리학적 특성을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 예시할 것이다.
약어
DMF = 다이메틸포름아마이드, (S)-DAIPEN = 1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-뷰테인다이아민(스트렘 케미컬즈 인코퍼레이티드(Strem Chemicals Inc.)에서 입수함), R,R-DPEN = (1R,2R)-(+)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(스트렘 케미컬즈 인코퍼레이티드에서 입수함), RT = 실온, TBME = 3차-뷰틸 메틸 에터, THF = 테트라하이드로퓨란.
다이포스핀 리간드의 두문자어
Figure 112007084023873-PCT00027
Figure 112007084023873-PCT00028
실시예 1
아세트산 3-아세트옥시-2-옥소-프로필 에스터의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 환류 컨덴서 및 질소 유입구가 장착된 16 ℓ 반응기를 1.00 kg(10.9 mol)의 1,3-다이하이드록시아세톤 및 3.25 ℓ(4.03 mol)의 피리딘으로 충전하였다. 이 현탁액에, 냉각 욕으로 온도를 15 내지 22℃ 사이로 유지하면서, 3.31 ℓ(34.8 mol)의 아세트산 무수물을 35분 동안 첨가하였다. 첨가 동안 현탁액은 투명한 약간 붉은빛의 용액으로 변하였다. 혼합물을 50-55℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축하기 전에, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 유성 잔류물을 10.0 ℓ의 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 5.0 ℓ의 2N 염산으 로, 이어서 5.0 ℓ의 물로 2회 세정하였다. 유기 용매 층을 40℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축하고, 유성 잔류물을 이 조건 하에서 1.5시간 동안 추가로 건조하였다. 암적색의 조질의 생성물(2 kg)을 5.7 ℓ의 톨루엔 중에 용해하고, 용액을 30℃로 가온하였다. 5 ℓ의 헵테인을 10분 동안 첨가하고, 급속한 결정화가 일어나기 때문에 생성된 탁한 용액을 생성물 결정으로 시딩하였다. 5 ℓ의 헵테인을 현탁액에 첨가하여 교반성을 개선하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 결정을 여과하고, 총 7 ℓ의 사전-냉각된 헵테인으로 분획방식으로 세정하였다. 결정을 10 mbar 이하에서 30-35℃에서 주말 동안 건조시켜, 1.47 kg의 1,3-다이아세트옥시아세톤을 수득하였다(78% 수율; 분석: 100%).
실시예 2
카브에톡시메틸렌 트라이페닐포스포레인의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구를 장착한 4.5 ℓ의 반응기를 450 g(1.03 mol)의 에톡시카본일메틸-트라이페닐 포스포늄 브로마이드, 1.0 ℓ의 다이클로로메테인 및 1.5 ℓ의 물로 충전하였다. 두 가지 상의 혼합물을 5℃로 냉각하고, 온도를 3 내지 7℃ 사이로 유지하면서 565 ㎖(1.13 mol)의 2N 수산화나트륨 용액을 30분 동안 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 그 온도에서 75분 동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 수성 층을 500 ㎖의 다이클로로메테인으로 추출하고, 모은 유기 용매 층을 50℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축시켜 363 g의 조질의 생성물을 약간 갈색의 결정으로 수득하였다. 이들을 환 류 하에서 450 ㎖의 다이클로로메테인에 용해하였다. 약한 탁도가 남아있을 때까지 약 1.35 ℓ의 헵테인을 환류 혼합물로 30분 동안 첨가하였다. 40-45℃에서 1시간 후, 혼합물을 생성물 결정으로 시딩하고, 현탁액을 3시간 동안 30-32℃로 냉각시켰다. 그 시점에서, 또 다른 450 ㎖의 헵테인을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 0-4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 450 ㎖의 사전-냉각된 헵테인으로 세정하고, 45℃/10 mbar에서 밤새도록 건조시켜, 310 g의 카브에톡시메틸렌 트라이페닐포스포레인(98% 수율; 분석: 98.4%)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 3
4-아세트옥시-3-아세트옥시메틸-뷰트-2-엔산 에틸 에스터의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계 및 질소 유입구를 장착한 3.5 ℓ 반응기를 127 g(731 mmol)의 1,3-다이아세트옥시아세톤, 1.95 ℓ의 TBME 및 309 g(877 mmol)의 카브에톡시메틸렌 트라이페닐포스포레인으로 충전하였다. 용액을 5시간 동안 환류시킨 후, 14시간 동안 실온으로 냉각하였다. 그 후, TBME는 4O℃/300 mbar에서 2.3 ℓ의 헵테인으로 교환하고, 혼합물을 400 ㎖의 톨루엔을 첨가하기 전에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0-4℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 총 600 ㎖의 사전-냉각된 톨루엔으로 분획방식으로 세정하였다. 모은 여과액을 45℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축하여 193 g의 조질의 생성물을 적색의 오일로 수득하였다. 이 물질을 200 ㎖의 헵테인/에틸 아세테이트(3:1) 혼합물 중에 용해하고, 용리제로서 헵테인/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 400 g의 실리카 겔 60을 함유하는 컬럼 상에서 크로마토그래피로 여과하여 174 g의 4-아세트옥시-3-아세트옥시메틸-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(98% 수율; 분석: 99.9%)를 무색의 오일로 수득하였다.
실시예 4
실시예 4a)
4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구를 장착한 1.5 ℓ 반응기에서, 174 g(714 mmol)의 4-아세트옥시-3-아세트옥시메틸-뷰트-2-엔산 에틸 에스터를 810 ㎖의 메탄올 중에 용해시켰다. 22-23℃에서 온도를 유지하면서, 5.05 ㎖(71 mmol)의 아세틸 클로라이드를 약한 냉각 하에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 45℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축시켜 80.6 g의 조질의 생성물을 황색의 오일로 수득하였다. 이 물질을 161 ㎖의 다이클로로메테인 중에 용해하고, -2℃에서 결정화가 일어나기 때문에 용액을 천천히 -5℃로 냉각하였다. 현탁액을 30분 동안 -5 내지 -10℃에서 교반한 후, 645 ㎖의 헵테인을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 결정을 여과하고, 108 ㎖의 냉각된 헵테인(-5℃로 사전-냉각됨)으로 세정하고, RT/10 mbar에서 16시간 동안 건조시켜, 71.6 g의 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온을 수득하였다(87% 수율; 분석: 98.6%).
실시예 4b)
4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 합성
마그네틱 교반 막대, 온도계, 강하 깔대기 및 아르곤 유입기를 장착한 350 ㎖의 설폰화 플라스크를 58 ㎖의 다이클로로메테인, 43 ㎖의 탈이온수 및 26.28 g(60 mmol)의 에톡시카본일메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드로 충전하였다. 투명한 두 가지 상 시스템에, 격렬하게 교반하면서 약 2℃에서 15분 내에 35 ㎖(70 mmol)의 2N NaOH 용액을 첨가하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 수성 상을 24 ㎖의 다이클로로메테인으로 추출하고, 모은 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 수득한 용액을 사전에 4.596 g(50 mmol)의 1,3-다이하이드록시아세톤으로 충전한 200 ㎖의 설폰화 플라스크(마그네틱 교반 막대, 온도계 및 아르곤 유입기가 장착됨)에 첨가하였다. 투명한 황색-오렌지색 용액이 형성되고, 이를 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 각각 50 ㎖의 탈이온수로 격렬하게 4회 교반하고, 매번 상을 분리하였다. 모은 황색 수성 추출물을 1 g의 목탄으로 처리하고, 여과하였다. 현재 무색의 용액을 40℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 50 ㎖의 톨루엔으로 공비적으로 건조시켰다. 생성된 옅은-황색 오일을 50 ㎖의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4.77 g의 투명한 옅은 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실온에서 15 ㎖의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 용액을 -5℃로 냉각하고, 약간의 시딩 결정으로 시딩하여 결정화가 일어나고, 온도는 5℃로 상승하였다. 현탁액을 15분 동안 5℃에서, 이어서 30분 동안 -5 내지 -10℃에서 교반한 후, 60 ㎖의 헵테인으로 천천히 처리하고, 30분 동안 -5 내지 -10℃에서 추가로 교반하였다. 결정을 여과하고, 15 ㎖의 냉각된 헵테인으로 세정하고, 건조시켜(RT/0.1 mbar/3h) 4.46 g의 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온을 수득하였다(78% 수율; HPLC 순도 90.4%).
실시예 5
실시예 5a)
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구를 장착한 6 ℓ 반응기를 500 g(4.38 mmol)의 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온 및 2.0 ℓ의 다이클로로메테인으로 충전하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고, 온도를 냉각 욕으로 -5 내지 -10℃에서 유지하면서 1.12 kg(4.82 mol)의 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(데옥소-플루오르: Deoxo-Fluor)를 50분 동안 첨가하였다. 첨가 동안 황색의 에멀젼이 형성되었으며, 이를 첨가를 완결한 후에 오렌지색-적색 용액에 용해하였다. 이 용액을 15-20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, -10℃로 냉각시켰다. 혼합물이 15-20℃에 도달하기 전에, -5 내지 -10℃ 사이의 온도를 유지하면서 1.00 ℓ의 에탄올 중에 250 ㎖의 물의 용액을 30분 동안 첨가하였다. 그 후, 이를 40℃/600-120 mbar에서 약 1.6 ℓ의 부피로 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 2.0 ℓ의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 4.0 ℓ의 1N 염산으로 3회 세정하였다. 모은 수성 층을 1.4 ℓ의 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모은 유기 층을 회전 증발기에서 증발시켜 681 g의 조질의 생성물을 암갈색 액체로 수득하였다. 이 물질을 0.1 mbar에서 비그렉스(Vigreux) 컬럼 상에서 증류하고, 생성물 분획을 71 내지 75℃ 사이에서 수집하였다(312 g). 이 물질을 동일한 조건 하에서 재증류 하고, 분획을 65 내지 73℃ 사이에서 수집하여, 299 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 수득하였다(58% 수율; 분석: 99%).
실시예 5b
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 제조
마그네틱 교반 막대, 온도계, 강하 깔대기 및 아르곤 유입/유출구가 장착된 250 ㎖의 설폰화 플라스크를 10.00 g(87.64 mmol)의 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온, 75 ㎖의 에틸 아세테이트 및 0℃(얼음-에탄올 욕)에서 30 ㎖(175.3 mmol)의 다이아이소프로필에틸-아민으로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 34 ㎖(177.9 mmol)의 퍼플루오로-1-뷰테인설폰일 플루오라이드를 10분 내에 첨가하였다. 우유빛 용액은 실온에 도달하여, 약 10분 후 투명한 황색 용액이 형성되었으며, 이를 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 검정색의 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 건조시켜(RT/0.1 mbar/1h), 46.3 g의 검정색 오일을 수득하였다. 약 1.2 ℓ의 헥세인/에틸 아세테이트 1:1로 70 g의 실리카 겔 상에서 여과하여 21.8 g의 황갈색 오일을 수득하고, 이를 10 cm 비그렉스 컬럼 상에서 증류하여 4.37 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(b.p. 60-64℃/0.1 mbar)을 황색의 오일로서 수득하였으며, 이는 약간의 시딩 결정으로 시딩 시 고체화되었다(43% 수율).
실시예 5c
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 제조
고무 셉텀 및 아르곤 유입/유출구를 장착한 50 ㎖의 슐렝크(Schlenk) 튜브를 1.03 g(9.027 mmol)의 4-하이드록시메틸-5H-퓨란-2-온, 10 ㎖의 에틸 아세테이트 및 9.35 ㎖(54.6 mmol)의 다이아이소프로필에틸아민으로 충전하였다. 생성된 2층 시스템에, 3.42 g(18.07 mmol)의 다이아이소프로필에틸아민 트리스하이드로플루오라이드, 이어서 3.45 ㎖(18.06 mmol)의 퍼플루오로-1-뷰테인설폰일 플루오라이드를 냉각(얼음 욕) 하에서 주사기를 통해 적가방식으로 첨가하였다. 생성된 녹색을 띈 검정색 혼합물을 실온에 도달시켰고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 0.1 mbar에서 건조시켜 10.0 g의 검정색 오일을 수득하였다. 헥세인/에틸 아세테이트 1:1로 50 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.87 g의 조질의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 760 mg의 상기 오일을 증류하여(벌브 대 벌브, 오븐 온도 110℃/0.1 mbar), 700 mg의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고체화되었다(76% 수율).
실시예 5d
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 제조
(i) 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-올
마그네틱 교반 막대, 환류 컨덴서, 온도계 및 아르곤 유입/유출구를 장착한 1.5 ℓ의 4목 설폰화 플라스크를 333.3 ㎖의 트라이에틸렌 글라이콜, 235.2 g(3.012 mol)의 미분된 칼륨 수소다이플루오라이드 및 200 g(1.536 mol)의 2-3차-뷰톡시메틸-옥시레인으로 충전하였다. 현탁액을 7.5시간 동안 130℃의 내부 온도에서 교반 하에서 가열하였다. 혼합물을 밤새도록 실온으로 냉각하고, 670 ㎖의 물 및 350 ㎖의 3차-뷰틸 메틸 에터로 처리하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 350 ㎖의 3차-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 모은 유기 용매 상을 350 ㎖의 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발하였다. 갈색 유성 잔류물(286 g)을 증류시켜 141 g(61%)의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-올을 b.p. 80-93℃/70-40 mbar인 무색의 액체로서 수득하였다.
GC 조성: 1.1% 2-3차-뷰톡시메틸-옥시레인, 95.1% 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-올 및 3.8% of 3-3차-뷰톡시-2-플루오로-프로판-1-올.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.45 (dxm, JH ,F = 46, -CH2-F); 3.93 (m, br, H-C(2); 3.45 (m, -CH2-O); 2.55 (d, br, J = 6, OH); 1.20 (s, C(CH3)3).
(ii) 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온
기계 교반기, 강하 깔대기, 온도계 및 아르곤 유입/유출구가 장착된 2.5 ℓ의 4목 설폰화 플라스크를 141 g(938.8 mmol)의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-올, 400 ㎖의 다이클로로메테인, 30.02 g(357.3 mmol)의 중탄산 나트륨, 400 ㎖의 탈이온수 및 10.68 g(89.78 mmol)의 칼륨 브로마이드로 충전하였다. 2개의 상 시스템을 0℃로 냉각하고, 712.1 mg(4.56 mmol)의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 라디칼(TEMPO)을 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 혼합물에, 2시간 내에 609.1 g(1.072 mol)의 나트륨 하이포클로라이트 용액 13.1%를 격렬하게 교반하면서 첨가하였으며, 그 결과 내부 온도가 일시적으로 15℃로 상승되었다. 반응 혼합물을 9.71 ㎖(46.8 mmol)의 나트륨 바이설파이트 용액 38-40%로 0℃에서 급랭시켜 오 렌지색이 사라졌다. 상을 분리시키고, 수성 층을 350 ㎖의 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 모은 유기 상을 400 ㎖의 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 130.02 g(93.5%)의 조질의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온을 98.9% GC 순도로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.13 (d, JH ,F = 48, -CH2-F); 4.15 (d, J = 1.5, -CH2-O); 1.22 (s, C(CH3)3).
(iii) 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터
50 ㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 8.08 g(79.8 mmol) 다이아이소프로필아민의 냉각 용액에, -20℃ 내지 -10℃의 내부 온도에서 50 ㎖의 뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 80 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 밝은-황색 용액을 15분 동안 -5℃에서 교반한 후, -74℃로 냉각하고, 9.30 g(80 mmol)의 3차-뷰틸 아세테이트를 -65℃ 미만의 내부 온도에서 5분 내에 적가방식으로 첨가하였다. 용액을 30분 내에 -20℃에 도달하게 둔 후, -75℃로 재냉각하고, 10.8 g(72.9 mmol)의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온을 5분 내에 -65℃ 미만의 내부 온도에서 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도가 0℃에 도달하도록 두고, 80 ㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하고, 상을 분리시켰다. 유기 층을 80 ㎖의 5M 염화 암모늄 용액, 80 ㎖의 5% 중탄산 나트륨 용액 및 40 ㎖의 염수로 연속적으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 GC 분석에 의해 97.2%의 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터을 함유하는 19.64 g 의 약간의 황색 오일을 수득하였다; 102% 수율 중량/중량; 99% 분석-보정된 수율.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.38 (dxm, JH ,F = 47, -CH2-F); 3.87 (s, OH); 3.37 (d, J = 2.3, -CH2-O); 2.54 (m, -CH2-C(O); 1.47 (s, C(O)O-C(CH3)3); 1.18 (O-C(CH3)3).
(iv) 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온
20 ㎖의 트라이플루오로 아세트산 중의 17.47 g의 조질의 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터(64.85 mmol의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온으로부터 수득)의 용액을 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 갈색의 용액을 증발하고, 잔류물을 150-160℃/0.4 mbar에서 벌브 대 벌브 증류시켜 8.40 g의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온(1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온으로부터 수득, 96.6%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.46 (d, J = 47, CH2F); 4.33 (미세 구조를 갖는 AB, J = 10 및 2, -CH2-O); 3.33 (s br, OH); 2.70 (미세 구조를 갖는 AB, J = 18, -CH2-C(O)).
(v) 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온의 다른 제조:
3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터의 단리 없는 일 용기 과정
마그네틱 교반 막대, 온도계 및 아르곤 유입/유출구를 장착한 750 ㎖의 4목 설폰화 플라스크를 16.87 g(166.7 mmol)의 다이아이소프로필아민 및 100 ㎖의 테트라하이드로퓨란으로 충전하였다. 용액을 -74℃로 냉각하고, 헥세인 중의 100 ㎖의 뷰틸리튬 1.6M을 첨가하여 내부 온도가 -55℃로 상승하였다. 밝은-황색 용액을 30분 동안 -50℃ 내지 -10℃에서 교반한 후(얼음/에탄올 냉각 욕), -74℃로 재냉각하고, 19.36 g(166.7 mmol)의 3차-뷰틸 아세테이트를 적가방식으로 첨가하였다. 약한 탁한 용액을 30분 동안 -20℃에서 교반한 후, -74℃로 재냉각하고, 22.23 g(150 mmol)의 조질의 1-3차-뷰톡시-3-플루오로-프로판-2-온을 15분 내에 적가방식으로 첨가하였다. 아세톤/CO2 욕을 얼음/물 욕으로 대체하고, 반응 혼합물을 45분 동안 약 -10℃에서 교반하였다. -75℃로 재냉각한 후, 52.5 g(508.5 mmol)의 황산 95%를 15분 내에 적가방식으로 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 온도가 실온에 도달하도록 둔 후(45 분), 2시간 동안 환류하에서 가열하였다(오일 욕 온도 80℃, 내부 온도 54-61℃, 강한 기체 방출). 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 염화 나트륨 용액 10%(50 ㎖)로 처리하고, 상을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(5 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(2 x 50 ㎖) 및 염수(2 x 50 ㎖)로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜(40℃/15 mbar) 15.78 g의 조질의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 황갈색의 오일로서 수득하였다. 이 물질은 1H-NMR에 의해 2% 아세트산을 함유하였다. 모은 수성 층으로부터, 추가적인 1.38 g의 조질의 4-플루오로메틸-4-하이드 록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖)로 추가로 추출한 후, 상기 개시된 추가적인 후작업에 의해 수득하고; 이를 모아서 17.16 g(85.3 %)의 조질의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.47 (d, J = 47, CH2F); 4.31 (미세 구조를 갖는 AB, J = 10 및 2, -CH2-O); 2.84 (s br, OH); 2.69 (미세 구조를 갖는 AB, J = 18, -CH2-C(O)).
(vi) 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온
마그네틱 교반 막대, 강하 깔대기, 온도계 및 아르곤 유입/유출구를 장착한 350 ㎖의 4목 설폰화 플라스크를 16.76 g(125 mmol)의 조질의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온 및 100 ㎖의 다이클로로메테인으로 충전하였다. 0-3℃에서, 14.18 ㎖의 아세트산 무수물(150 mmol) 및 19.26 ㎖(138.2 mmol)의 트라이에틸아민을 5분 내 및 10분 내에서 적가방식으로 처리하였다. 그 후, 311.7 mg(2.55 mmol)의 4-다이메틸아미노피리딘을 고체로 첨가하고, 얼음 욕을 제거하였다. 내부 반응 온도를 27℃로 상승시켰고, 반응 용액은 갈색을 띈 검정색으로 변하였다. 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각하고, 23 ㎖의 에탄올로 급랭시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 50 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하였다. 용액을 염화 나트륨로 포화된 1N HCl 용액(70 ㎖, 약 30 g의 염화 나트륨/100 ㎖의 1N HCl), 및 염수(3 x 35 ㎖)로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 어두운 황갈색의 용액을 염수(2 x 35 ㎖)로 추가로 세정하 고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 13.07 g의 어두운 황갈색의 오일을 수득하였다. 추가적인 2.05 g의 어두운 황갈색의 오일을 다이클로로메테인(2 x 50 ㎖)으로 추출한 후, 모은 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발하여 모은 수성 상으로부터 수득하였으며; 수율 15.12 g로 모아졌다. 이 물질 14.87 g을 약 110℃/0.3 mbar에서 벌브 대 벌브 증류시켜 12.6 g(86.8%)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 밝은-황색 오일로서 수득하였다. 밤새도록 -20℃에서 45 ㎖의 3차-뷰틸 메틸 에터로부터 결정화하여, 여과한 후, 10 ㎖의 냉각된 3차-뷰틸 메틸 에터로 세정하고, 건조하여(RT/0.1 mbar/5h) 8.97 g(61.8%)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 백색 저-용융 결정으로서 수득하였다. 추가적인 1.53 g의 백색의 결정질 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 모액으로부터 농축시켜 13 g을 수득하고, -20℃에서 밤새도록 저장하였다; 수율 10.50 g(72.4%)로 모였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.11 (미세 구조를 갖는 s, H-C(3); 5.33 (미세 구조를 갖는 d, JH ,F = 46, -CH2F); 4.89 (미세 구조를 갖는 s, -CH2-O).
실시예 5e
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 제조
(i) 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온
15.1 ㎖의 1,2-다이메톡시에테인 중에 20.00 g(75.67 mmol)의 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시-뷰티르산 3차-뷰틸 에스터(실시예 5d, 단계 (ii)에 서 제조됨)의 용액을 200 mg(1.94 mmol)의 황산 95%로 처리하고, 혼합물을 2.75시간 동안 환류 조건 하에서 교반하면서 가열하였다. 암갈색의 용액을 1.03 g(7.57 mmol)의 나트륨 아세테이트 트라이하이드레이트로 실온에서 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 황산 마그네슘(4.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜(15 mbar/40℃) 10.24 g의 암갈색의 오일을 제공하였다. 증류(벌브 대 벌브, b.p. 약 150℃/0.1 mbar)하여 9.28 g(91%)의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 황색 오일로서 수득하였다.
20 ㎖의 1,4-다이옥세인 중의 26.4 g(100 mmol)의 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터와 유사한 반응으로, 증류 후 12.52 g(93 %)의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 황색 오일로서 수득하였다.
(ii) 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온
350 ㎖의 다이클로로메테인 중의 20.5 g(152.9 mmol)의 조질의 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온 용액에, -15℃에서 22.0 ㎖(303 mmol)의 염화 티온일 및 이어서, 15 분 내에, 49 ㎖의 피리딘을 첨가하였다. 온도를 0℃로 상승시켰다. 갈색의 용액을 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. GC 분석은 3% 미만의 출발 물질이 남는 것을 보여준다. 적갈색의 용액을 100 ㎖의 다이클로로메테인의 보조에 의해 분리 깔대기로 옮기고, 용액을 포화 염화 나트륨 용액(2 x 100 ㎖ 및 1 x 50 ㎖) 중의 1N 염산으로 세정하였으며, 이는 발열 반응 및 기체 방출을 야기하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 용액(2 x 100 ㎖)으로 추가로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 14.49 g의 갈색의 오일을 수득하였다. 증류(벌브 대 벌브, 오븐 온도 약 130℃, 0.2 mbar)하여 13.58 g의 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 20 ㎖의 3차-뷰틸 메틸 에터에 용해하고, 용액을 24시간 동안 -20℃에서 냉장고에 저장하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 모으고, 10 ㎖의 냉각된 3차-뷰틸 메틸 에터로 세정하고, 건조하여(rt/0.1 mbar/2h) 11.96 g(67%)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 회백색 결정질 분말로서 수득하였다.
실시예 5f
4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 다른 제조
76.80 g(290.5 mmol)의 3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터에, 170.4 g(1.464 mol)의 트라이플루오로 아세트산을 3℃에서 12분 내에 교반하면서 첨가하였다. 용액을 10분 동안 3℃에서 교반한 후, 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 옅은 갈색의 투명한 용액을 증발시켜(15 mbar/40℃) 중간물질인 4-플루오로메틸-4-하이드록시-다이하이드로-퓨란-2-온을 함유하는 49.37 g의 암갈색의 오일을 수득하였다. 이 물질에, 45.23 ㎖(478.5 mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 60℃의 물-욕 온도에서 회전 증발기 상에서 롤링하였다. 밤새도록 정치시킨 후, 암갈색의 용액을 증발시켜(60℃/3 mbar) 53.5 g의 암갈색의 오일을 수득하였으며, 이는 1H-NMR에 의하면 중간물 질인 4-아세트옥시-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온 및 잔류 아세트산으로 구성되었다.
200 ㎖의 탈이온수 중의 이 물질의 혼합물에, 한번에 207.6 g(2.506 mol)의 나트륨 아세테이트을 첨가하고, 적갈색의 현탁액을 4.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 적갈색의 약간 탁한 용액을 분별 깔대기로 옮기고, 다이클로로메테인(6 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 2회, 3회, 4회 및 5회 추출 후 매번 50 ㎖의 10% NaCl 용액을 첨가하여 에멀젼의 파괴를 보조하였다. 모은 다이클로로메테인 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜(40℃/15 mbar) 28.12 g의 황갈색의 오일을 수득하였다. 증류하여 25.49 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 b.p. 약 80℃/0.1 mbar인 무색의 액체로 수득하였다. 증류물을 25 ㎖의 3차-뷰틸 메틸 에터 중에 용해하고, 투명한 무색 용액을 밤새도록 -20℃에서 저장하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 20 ㎖의 냉각된 3차-뷰틸 메틸 에터로 세정하고, 건조시켜(0.1 mbar/rt/2.5 h) 22.27 g(3-3차-뷰톡시메틸-4-플루오로-3-하이드록시뷰티르산 3차-뷰틸 에스터를 기준으로 66%)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 m.p. 약 30-40℃인 백색의 결정질 분말로서 수득하였다.
실시예 6
(S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조
실시예 6.1
a) 촉매 용액의 동일계 제조
글로브 박스(glove box)에서(O2 함량 < 2 ppm), 얼렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크를 21.2 mg의 [Rh(COD)Cl]2(4.31 x 10-5 mol), 55.9 mg의 (S)-(+)-TMBTP(9.47 x 10-5 mol) 및 40 ㎖의 다이클로로메테인으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.
b) 비대칭 수소화(S/C 500)
글로브 박스에서, 상기 촉매 용액을 사전에 185 ㎖의 오토클레이브에 둔 5.0 g(43.1 mmol)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온에 첨가하였다. 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반 하에서 40℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 이 시점에서, 반응을 GC 분석에 따라 완결하였다. 수소화 혼합물인 오렌지색 용액을 오토클레이브에서 꺼내어 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0.05 mbar 및 50-52℃에서 증류시켜 4.8 g(94%)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 수득하였다. 생성물의 화학적 순도는 99.3%(GC-면적)이었고, (S)/(R)의 거울상 이성질체의 비는 96.3:3.7이었다. 생성물의 화학적 순도는 매셔리-나이젤(Machery-Nagel) 옵티마-1 컬럼(25 m x 0.32 mm)을 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) GC 모드. 6890N를 사용하여 측정하였다. 생성물의 거울상 이성질체 비는 BGB-175(30 m x 0.25 mm; BGB-애널리틱(Analytik) AG) 감마-사이클로덱스트린 기반 컬럼 상에서 GC에 의해 측정하였다.
실시예 6.2
실험을 S/C 1000의 증가된 기질/촉매 비에 따라 기질로서 1.0 g(8.61 mmol)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온을 사용하여 실시예 6.1에 개시된 실험과 유사하게 수행하였다. 용매로서 2.12 mg의 [Rh(COD)Cl]2(4.31 x 10-6 mol), 5.6 mg의 (S)-(+)-TMBTP(9.47 x 10-6 mol) 및 8 ㎖의 다이클로로메테인을 사용하였다. 증류 후, 1.0 g(98%)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 수득하였다. 생성물의 화학적 순도는 99.0%(GC-면적)이었고, 거울상 이성질체 비는 (S)/(R) 96.4:3.6이었다; [α]D -41.4 (c = 1, CH2Cl2).
실시예 6.3
a) 촉매 용액의 동일계 제조
글로브 박스에서(O2 함량 < 2 ppm), 얼렌마이어 플라스크를 1.59 mg의 [Rh(COD)Cl]2(3.23 x 10-6 mol), 4.2 mg의 (S)-(+)-TMBTP(7.11 x 10-6 mol) 및 1 ㎖의 다이클로로메테인으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.
b) 비대칭 수소화
글로브 박스에서, 상기 촉매 용액을 바이알에서 75 mg(6.46 x 10-6 mol)의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온으로 첨가하고, 바이알을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 40℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 오토클레이브에서 꺼내고, 작은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 대부분의 촉매를 제거하였다. 생성물을 모으고, 실시예 6.1에서 개시된 바와 같이 GC에 의해 분석하였다. 전환율은 100%로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체 비인 (S)/(R)는 95.9:4.1이었다.
실시예 6.4-6.19
표 1의 실험은 [Rh(COD)Cl]2와 촉매의 동일계 형성을 위해 다양한 키랄 다이포스판을 사용하여 실시예 6.3과 유사하게 수행하였다.
Figure 112007084023873-PCT00029
실시예 6.20
글로브 박스에서(O2 함량 < 2 ppm), 9.81 mg의 Ru(OAc)2((R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)(8.61 x 10-6 mol)를 바이알에서 100 mg의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.61 x 10-4 mol)에 이어서, 1 ㎖의 다이클로로메테인으로 첨가하였다. 바이알을 오토클레이브에 넣고, 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반 하에서 40℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 오토클레이브에서 제거하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 증류하고(벌브 대 벌브), 실시예 6.1에서 개시된 바와 같이 GC에 의해 분석하였다. 전환율은 100%로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체 비인 (S)/(R)은 95.2:4.8이었다.
실시예 6.21-6.34
표 2의 실험은 (달리 언급되지 않는 한) 다양한 키랄 루테늄 촉매 및 용매로서 다이클로로메테인을 사용하여 실시예 6.20과 유사하게 수행하였다. 생성물을 작은 실리카겔 컬럼 상에서 증류 또는 크로마토그래피에 의해 촉매로부터 분리하였다.
Figure 112007084023873-PCT00030
실시예 6.35
글로브 박스에서(O2 함량 < 2 ppm), 10.77 mg의 Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61 x 10-6 mol)를 바이알에서 100 mg의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.61 x 10-4 mol)에 이어서 1 ㎖의 메탄올에 첨가하였다. 바이알을 오토클레이브에 넣고, 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반 하에서 40℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 오토클레이브로부터 꺼내고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 증류하고(벌브 대 벌브), 실시예 6.1에서 개시된 바와 같이 GC에 의해 분석하였다. 전환율은 100%로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체의 비인 (S)/(R)은 96.2:3.8이었다.
실시예 6.36-6.41
표 3의 실험은 다양한 키랄 루테늄 촉매 및 용매로서 메탄올을 사용하여 실시예 6.35와 유사하게 수행하였다.
Figure 112007084023873-PCT00031
실시예 6.42
글로브 박스에서(O2 함량 < 2 ppm), 10.77 mg의 Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61 x 10-6 mol)(S/C 1000)를 바이알에서 1.0 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.61 x 10-3 mol)에 이어서, 4 ㎖의 2,2,2-트라이플루오로에탄올에 첨가하였다. 바이알을 오토클레이브(35 ㎖)에 넣고, 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반 하에서 40℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 수소화 혼합물을 오토클레이브에서 꺼내고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 증류하고(벌브 대 벌브), 실시예 6.1에서 개시된 바와 같이 GC에 의해 분석하였다. 전환율은 100%로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체의 비인 (S)/(R)은 99.7:0.3이었다.
실시예 6.43
1.0 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.61 x 10-3 mol)을, 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 4 ㎖의 에탄올을 사용하여, 실시예 6.42에서 개시된 바와 같이 10.77 mg의 Ru(0Ac)2((R)-3,5-tBu-Me0BIPHEP)(8.61 x 10-6 mol)(S/C 1000)의 존재 하에서 수소화하였다. 전환율은 100%으로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체 비인 (S)/(R)은 96.3:3.7이었다.
실시예 6.44
1.0 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.61 x 10-3 mol)을, 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 4 ㎖의 n-프로판올을 사용하여, 실시예 6.42에서 개시된 바와 같이 10.77 mg의 Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61 x 10-6 mol)(S/C 1000)의 존재 하에서 수소화하였다. 전환율은 100%로 밝혀졌고, 생성물의 거울상 이성질체 비인 (S)/(R)은 96.5:3.5이었다.
실시예 6.45
글로브 박스에서(O2 함량 < 2 ppm), 유리 바이알 및 기계 교반기가 장착된 185 ㎖의 오토클레이브를 4.0 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(3.45 x 10-2 mol) 및 14.36 mg Ru(0Ac)2((R)-3,5-tBu-Me0BIPHEP)(1.15 x 10-5 mol)(S/C 3000)로 충전하였다. 성분을 14 ㎖의 메탄올 중에 용해하였다. 오토클레이브를 밀봉하고, 수소(50 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반 하에서 40℃에서 20시간 동안 수소화하였다. 이 시점에서, 반응은 GC 분석에 따라 완결되었다. 수소화 혼합물을 오토클레이브로부터 꺼내고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 증류하여(벌브 대 벌브) 3.99 g(98%)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (dd, J = 17.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (ddd, J = 17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 4.22 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 4.44 (ddd, J = 9.3, 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (ddd, J = 11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; 2J (H-6, F) = 46.7 Hz. 생성물의 화학적 순도는 매셔리-나이젤 옵티마-1 컬럼(25 m x 0.32 mm)을 갖춘 휴렛 팩커드 GC 모드. 6890N를 사용하여 측정된 바와 같이 GC-면적에 의해 99.5%이었다. 생성물의 거울상 이성질체 비는 BGB-175(30 m x 0.25 mm; BGB-애널리틱 AG) 감마-사이클로덱스트린 기준 컬럼 상에서 GC에 의해 (S)/(R) 97.0:3.0인 것으로 측정되었다.
실시예 6.46
기계 교반기를 장착한 2 ℓ의 오토클레이브를 284 ㎖의 메탄올 중의 96.0 g의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온(8.27 x 10-1 mol)의 용액으로 충전하였다. 오토클레이브를 밀봉하고, 임의의 미량의 산소를 제거하기 위해 아르곤(7 bar)으로 여러 차례 가압하였다. 약 1 bar의 아르곤에서, 100 ㎖의 메탄올 중의 82.74 mg의 Ru(OAc)2((R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(6.62 x 10-5 mol)(S/C 12500)의 용액을 글로브 박스(O2 함량 < 2 ppm)에서 사전에 충전된 촉매 첨가 장치로부터 교반 하에서 첨가하고, 아르곤(7 bar)으로 가압하였다. 오토클레이브 중의 아르곤 대기를 수소(5 bar)로 대체하였다. 이 압력에서, 반응 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반한 후(약 800 rpm), 오토클레이브에서 꺼내고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 증류하여 91.8 g(94%)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 수득하였다. 생성물의 화학적 순도는 GC-면적에 의해 99.7%이었고, 생성물의 거울상 이성질체 비인 (S)/(R)는 97.7:2.3로 측정되었다.
실시예 7
(R)-4-클로로-3-플루오로메틸-뷰티릴 클로라이드의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계 및 아르곤 유입기를 장착한 350 ㎖ 반응기를 226 g(1.90 mol)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온, 64.9 g(476 mmol)의 염화 아연 및 698 ㎖(9.52 mol)의 염화 티온일로 충전하였다. 혼합물을 66시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 동안 이미 형성된 백색의 침전물을 아르곤 대기 하에서 여과하고, 소량의 염화 티온일로 세정하였다. 여과물을 하기와 같이 증류하였다. 염화 티온일을 30℃ 오일 욕 온도/20 mbar에서 제 1 분획으로 모았다. 그 후, 오일 욕 온도를 천천히 증가하고, 57 내지 62℃/1 mbar 사이의 분획을 모아서 196 g의 (R)-4-클로로-3-플루오로메틸-뷰티릴 클로라이드를 수득하였다(58% 수율; 분석: 97%).
실시예 8
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구를 장착한 4.5 ℓ 반응기를 160 g(419 mmol)의 (2S,3S,11bS)-3-(3-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3차-뷰틸 에스터, 1.50 ℓ의 무수 THF 및 29.3 ㎖(209 mmol)의 트라이에틸아민으로 충전하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 온도를 0-5℃로 유지하면서 417 ㎖의 무수 THF 중의 97.4 g(544 mmol)의 (R)-4-클로로-3-플루오로메틸-뷰티릴 클로라이드의 용액을 90분 동안 첨가하였다. 산 클로라이드 용액을 약 절반 정도 첨가한 후, 반응 혼합물은 진해지지만, 여전히 교반가능하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 35 ㎖의 무수 THF 중의 9.37 g(52.7 mmol)의 산 클로라이드의 또 다른 분획을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 900 ㎖의 무수 THF 중의 145 g(1.26 mol)의 칼륨 3차-뷰틸레이트의 현탁액을 35분 동안 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 0℃에서 밤새도록 교반하고, 6.2 ℓ의 반 포화 염수 상에 붓고, 6.2 ℓ의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 3.2 ℓ의 반 포화 염수로 세정하고, 모은 수성 상을 2.2 ℓ의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 용매 층을 800 g의 황산 나트륨 패드 상에서 여과하고, 45℃/10 mbar에서 회전 증발기 상에서 농축하고, 16시간 동안 40℃/0.1 mbar에서 건조시켜 225 g의 조질의 생성물을 수득하였다. 이 물질을 용리물로서 다이클로로메테인/THF 3:1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 168 g의 생성물을 수득하였다. 이 물질을 800 ㎖의 메탄올 중에 현탁하고, 환류로 가열하고, 15분 후에 천천히 실온에 도달하도록 두어, 진하지만 교반가능한 현탁액을 수득하였다. 실온에서 4시간 후, 적갈색의 혼합물을 밤새도록 0℃에서 교반한 후, 2시간 동안 -15 내지 -2O℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 총 250 ㎖의 냉각된 TBME(-15℃로 사전-냉각됨)로 분획방식으로 세정하고, 45℃/9 mbar에서 6시간 동안 건조한 후, 45℃/0.1 mbar에서 15시간 동안 건조시켜, 127 g의 락탐을 수득하였다(64% 수율; 분석: 100%)
실시예 9
(2S,3S,11bS)-3-(3-플루오로메틸-4-하이드록시-뷰티릴아미노)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구가 장착된 1.5 ℓ 반응기를 50 g(128 mmol)의 (2S,3S,11bS)-3-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3차-뷰틸 에스터, 500 ㎖의 톨루엔 및 2.51 g(25.6 mmol)의 2-하이드록시피리딘으로 충전하였다. 이 약간 갈색인 현탁액에, 22.7 g(192 mmol)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 실온에서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 동안 발열은 관측되지 않았다. 강하 깔대기를 총 100 ㎖의 톨루엔으로 분획방식으로 헹구었다. 현탁액을 환류로 가열함으로써, 60℃에서 투명한 용액으로 변화되었지만, 환류 하에서 40분 후 현탁액이 다시 형성되었다. 환류 하에서 총 23시간 후, 진한 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 100 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과 후, 여과 케이크를 총 200 ㎖의 톨루엔으로 분획방식으로 세정한 후, 총 100 ㎖의 다이클로로메테인으로 분획방식으로 세정하였다. 여과 케이크를 20시간 동안 50℃/10 mbar에서 건조시켜, 60.0 g의 생성물을 수득하였다(94% 수율; 분석: 100%).
실시예 10
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기, 냉각 욕 및 질소 유입구를 장착한 1.5 ℓ 반응기를 28 g(56.5 mmol)의 (2S,3S,11bS)-3-(3-플루오로메틸-4-하이드록시-뷰티릴아미노)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터 및 750 ㎖의 THF로 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 0-5℃로 유지하면서 42 ㎖의 THF 중의 6.17 ㎖(79 mmol)의 메테인설폰일 클로라이드의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 0℃에서, 42 ㎖의 THF 중의 12.6 ㎖(90.2 mmol)의 트라이에틸아민의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃에서 80분 동안 교반하여, 점차적으로 진하게 만들었다. 그 후, 141 ㎖(141 mmol)의 1M 리튬-비스(트라이메틸실일)아마이드를 15분 동안 혼합물에 첨가하여, 현탁액을 용해하였다. 용액을 교반 하에서 60분 동안 실온에 도달하게 하였다. 500 ㎖의 물을 냉각하지 않고 첨가하였고, 혼합물을 추출하고, 수성 상을 500 ㎖ 및 250 ㎖ 다이클로로메테인으로 순서대로 추출하였다. 유기 층을 각각 300 ㎖의 반 포화 염수로 세정하고, 모으고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 생성된 거품을 155 ㎖의 다이클로로메테인 중에 용해하고, 여과하고, 다시 증발시켜 30.5 g의 조질의 생성물을 약간 갈색의 거품으로 수득하였다. 이 물질을 122 ㎖의 메탄올 중에 용해하여, 진한 현탁액을 수득하고, 이를 환류로 가열하면서 용해하였다. 20분간 환류한 후, 용액을 2시간 동안 실온으로 점차 냉각하여, 결정화가 10분 후에 시작되었다. 2시간 후에, 현탁액을 1시간 동안 0℃로 이후 1시간 동안 -25℃로 냉각하였다. 결정을 사전-냉각된 유리내부 깔대기를 통해 여과하고, 78 ㎖의 TBME로 분획방식으로 세정하고, 45℃/20 mbar에서 18시간 동안 건조시켜, 21.O g의 생성물 RO4876706을 백색의 결정으로 수득하였다(77% 수율; 분석: 99.5%).
실시예 11
(R)-4-브로모-3-플루오로메틸-뷰티르산 에틸 에스터
컨덴서를 장착한 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크를 3.22 g(27.3 mmol)의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온으로 충전하였다. 16 ㎖(91 mmol)의 브롬화수소산(아세트산 중 33%)을 한 분획으로 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 60℃에서 교반하였다. 추가로 45분 동안 동일한 온도에서 교반을 계속하면서 두 번째 분획의 16 ㎖(91 mmol)의 브롬화수소산(아세트산 중 33%)을 첨가한 후, 96 ㎖의 에탄올을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65분 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압(90 mbar) 하에서 증발하고, 잔류물을 300 ㎖의 톨루엔 중에 용해하였다. 유기 용액을 300 ㎖의 포화 수성 NaHCO3 및 300 ㎖의 물로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 증발하고, 조질의 혼합물을 감압(82℃/1 mbar) 하에서 증류하여 3.96 g의 생성물을 수득하였다(64%; 분석 98.9%).
실시예 12
(2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터의 제조
컨덴서를 장착한 25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크를 3.00(7.95 mmol)의 (3-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3차-뷰틸 에스터로 충전하였다. 15 ㎖의 다이-n-뷰틸 에터를 첨가한 후, 1.98 g(8.74 mmol)의 (R)-4-브로모-3-플루오로메틸-뷰티르산 에틸 에스터 및 2.44 g(15.9 mmol)의 세슘 플루오라이드를 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 7.5시간 동안 기계 교반하면서 아르곤 하에서 환류하였다. 추가로 0.36 g(1.59 mmol)의 (R)-4-브로모-3-플루오로메틸-뷰티르산 에틸 에스터를 첨가하고, 혼합물을 16.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 25 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 감압 하에서 건조될 때까지 농축하였다(45℃). 고체 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 1.62 g의 생성물을 베이지색 결정으로 수득하였다(43%, 분석: 92.3%). 모액을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트/에탄올 93:7로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가로 0.85 g의 생성물을 수득하였다(22%, 분석: 99.6%).
실시예 13
(2S,3S,11bS)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4(S)-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 다이하이드로클로라이드의 제조
기계 교반기, Pt-100 온도계, 강하 깔대기 및 질소 유입구를 장착한 2.5 ℓ 반응기를 619 g(1.30 mol)의 (2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터, 4.2 ℓ의 아이소프로판올 및 62 ㎖의 물로 충전하고, 현탁액을 40-45℃로 가열하였다. 제 2 용기에서, 1.98 ℓ의 아이소프로판올을 0℃로 냉각하고, 온도를 0-7℃로 유지하면서 461 ㎖(6.50 mol)의 아세틸 클로라이드를 35분 동안 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 약 15℃에 도달하도록 둔 후, 1.5시간 동안 천천히 제 1 용기에 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 40-45℃에서 18시간 동안 교반하여, 1시간 후에 결정화가 시작되었다. 백색의 현탁액을 2시간 동안 20℃로 냉각하고, 1.5시간 동안 그 온도에서 교반하고, 여과하였다. 결정을 1.1 ℓ의 아이소프로판올로 분획방식으로 세정하고, 45℃/20 mbar에서 72시간 동안 건조시켜 583 g의 생성물을 백색의 결정으로 수득하였다(100% 수율; 분석: 99.0%).

Claims (31)

  1. 키랄 촉매의 존재 하에서 촉매 비대칭 수소화에 의한 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 전환
    을 포함하는, 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00032
    화학식 III
    Figure 112007084023873-PCT00033
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 루테늄 또는 로듐 착체 촉매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화 합물, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 루테늄 또는 로듐 착체 촉매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112007084023873-PCT00034
    화학식 V
    Figure 112007084023873-PCT00035
    화학식 VI
    Figure 112007084023873-PCT00036
    화학식 VII
    Figure 112007084023873-PCT00037
    화학식 VIII
    Figure 112007084023873-PCT00038
    상기 식들에서,
    R5는 서로 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 저급 알킬이고;
    R6은 저급 알킬이고;
    R7은 저급 알킬이고;
    R8은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 -O-C(O)-저급 알킬이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 다이알킬아미노이거나,
    동일한 페닐 기에 부착된 R8 및 R9, 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9 및 R10, 또는 양 R8은, 함께 -X-(CH2)n-Y-이고, 이때 X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(저급 알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이고; 또는
    R8 및 R9, 또는 R9 및 R10은, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조퓨란 고리를 형성하고;
    R11은 서로 독립적으로 미치환된 페닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 다이알킬아미노, 모르폴리노, 페닐 및 저급 트라이알킬실릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐; 미치환된 나프틸; 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 다이알킬아미노, 모르폴리노, 페닐 및 저급 트라이알킬실릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환된 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12는 서로 독립적으로 저급 알킬이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 (S)-(+)-TMBTP, (S)-BINAP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP, (S)-Synphos, (S)-Solphos, (S)-(3-티엔일)-MeOBIPHEP, (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP, (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP, (S,S)-DIOP, (S,R)-NMe2-PPh2-Mandyphos, 및 (S)-(S)-Walphos로 구성되는 군으로부터 선택되는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 로듐 착체 촉매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 (R)-BINAP, (R)-p-Tol-BINAP, (R)-MeOBIPHEP, (R)-BIPHEMP, (R)-BIPHOMP, (R)-DiMeOBIPHEP, (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP, (R)-BIBFUP, (R)-3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP, (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP, (R)-3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP, 및 (R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP)(S)-DAIPEN으로 구성된 군으로부터 선택되는 키랄 다이포스핀 리간드를 함유하는 루테늄 착체 촉매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 키랄 다이포스핀 리간드로서 (S)-(+)-TMBTP를 함유하는 로듐 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 키랄 다이포스핀 리간드로서 (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP를 함유하는 루테늄 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 키랄 다이포스핀 리간드로서 (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP를 함유하는 루테늄 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매가 키랄 다이포스핀 리간드로서 (R)-3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP를 함유하는 루테늄 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 비활성 유기 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 다이클로로메테인, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 벤조트라이플루오라이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택되는 비활성 유기 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 다이클로로메테인 또는 벤조트라이플루오라이드에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 메탄올에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 1 bar 내지 120 bar의 수소 압력에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 1 bar 내지 20 bar의 수소 압력에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 0℃ 내지 120℃의 반응 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비대칭 수소화를 20℃ 내지 70℃의 반응 온도에서 실시하는 것을 특징 으로 하는 방법.
  18. 하기 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온:
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00039
  19. 제 18 항에 있어서,
    70:30 이상의 (S)- 대 (R)-이성질체의 거울상 이성질체의 비를 갖는 (S)- 및 (R)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 구성성분인 것을 특징으로 하는 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온.
  20. 제 18 항에 있어서,
    90:10 이상의 (S)- 대 (R)-이성질체의 거울상 이성질체의 비를 갖는 (S)- 및 (R)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 구성성분인 것을 특징으로 하는 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온.
  21. 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온:
    화학식 III
    Figure 112007084023873-PCT00040
  22. (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 제조하기 위한 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 용도:
    화학식 III
    Figure 112007084023873-PCT00041
  23. 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 화학식 III의 4-플루오로메틸-5H-퓨란-2-온의 용도:
    화학식 III
    Figure 112007084023873-PCT00042
    화학식 II
    Figure 112007084023873-PCT00043
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  24. 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온 또는 제 19 항 또는 제 20 항에 따른 (S)- 및 (R)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00044
    화학식 II
    Figure 112007084023873-PCT00045
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    화학식 IIa의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체의 제조를 위한 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온, 또는 제 16 항 또는 제 17 항에 따른 (S)- 및 (R)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 거울상 이성질체 혼합물의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00046
    화학식 IIa
    Figure 112007084023873-PCT00047
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 메톡시이고, R4는 수소이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온의 제조를 위한 용도.
  27. 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법의 용도:
    화학식 II
    Figure 112007084023873-PCT00048
    상기 식에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온의 제조를 위한 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법 후에,
    a) 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 화학식 XIII의 아미노-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체와 커플링시키는 단계,
    b) 염기의 존재 하에서 수득된 화학식 XIV의 아마이드를 사이클화하여 화학 식 XV의 화합물을 수득하는 단계, 및
    c) 상기 아미노 기를 탈보호하는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 유도체의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007084023873-PCT00049
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00050
    화학식 XIII
    Figure 112007084023873-PCT00051
    화학식 XIV
    Figure 112007084023873-PCT00052
    화학식 XV
    Figure 112007084023873-PCT00053
    상기 식들에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알켄일은 저급 알콕시카본일, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  30. 제 29 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법 후에,
    a) 화학식 I의 (S)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온을 (2S,3S,11bS)-3-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일)-카밤산 3차-뷰틸 에스터와 커플링시키는 단계,
    b) 염기의 존재 하에서 수득된 (2S,3S,11bS)-3-(3-플루오로메틸-4-하이드록시-뷰티릴아미노)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터를 사이클화하는 단계, 및
    c) 수득된 (2S,3S,11bS)-3-((4S)-플루오로메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-9,10- 다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일]-카밤산 3차-뷰틸 에스터를 탈보호하는 단계
    를 포함하는, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112007084023873-PCT00054
  31. 본원에 개시된 새로운 제조 방법, 중간물질 및 용도.
KR1020077027177A 2005-05-24 2006-05-15 (ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조 KR100927910B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05104408.9 2005-05-24
EP05104408 2005-05-24
PCT/EP2006/062291 WO2006125728A1 (en) 2005-05-24 2006-05-15 Preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080012885A true KR20080012885A (ko) 2008-02-12
KR100927910B1 KR100927910B1 (ko) 2009-11-19

Family

ID=36764569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077027177A KR100927910B1 (ko) 2005-05-24 2006-05-15 (ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7619101B2 (ko)
EP (1) EP1893595B1 (ko)
JP (1) JP4219975B2 (ko)
KR (1) KR100927910B1 (ko)
CN (1) CN101180282B (ko)
AT (1) ATE407126T1 (ko)
AU (1) AU2006251253B2 (ko)
BR (1) BRPI0611196A2 (ko)
CA (1) CA2607927C (ko)
DE (1) DE602006002612D1 (ko)
ES (1) ES2313672T3 (ko)
IL (1) IL187001A (ko)
MX (1) MX2007014494A (ko)
TW (1) TWI310767B (ko)
WO (1) WO2006125728A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5236649B2 (ja) * 2006-09-15 2013-07-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法
US7956201B2 (en) * 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
US20090105480A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-23 Ulrike Bromberger Process for the preparation of a dpp-iv inhibitor
US20090163718A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Stefan Abrecht PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
MY191759A (en) * 2013-11-15 2022-07-14 Hoffmann La Roche Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
CN108558797B (zh) * 2018-05-28 2020-04-17 华南师范大学 双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113620913A (zh) * 2021-07-26 2021-11-09 安徽华业香料股份有限公司 一种γ-壬烯内酯的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59205555D1 (de) * 1991-03-15 1996-04-11 Hoffmann La Roche Chirale phosphine
US6545165B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
DE10157533A1 (de) * 2001-11-23 2003-06-05 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von chiral, nicht-racemischen 5-substituierten gamma-Butyrolactonen
ITMI20020415A1 (it) * 2002-03-01 2003-09-01 Chemi Spa Catalizzatori metallici per reazione chemo- regio- stereo-selettive erelativi precursori
WO2005000848A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2313672T3 (es) 2009-03-01
IL187001A0 (en) 2008-02-09
IL187001A (en) 2012-08-30
JP4219975B2 (ja) 2009-02-04
TW200722425A (en) 2007-06-16
US20060270853A1 (en) 2006-11-30
CN101180282A (zh) 2008-05-14
MX2007014494A (es) 2008-02-11
ATE407126T1 (de) 2008-09-15
DE602006002612D1 (de) 2008-10-16
EP1893595B1 (en) 2008-09-03
TWI310767B (en) 2009-06-11
AU2006251253B2 (en) 2012-03-15
BRPI0611196A2 (pt) 2010-08-24
EP1893595A1 (en) 2008-03-05
CA2607927C (en) 2014-12-30
WO2006125728A1 (en) 2006-11-30
KR100927910B1 (ko) 2009-11-19
CA2607927A1 (en) 2006-11-30
US7619101B2 (en) 2009-11-17
AU2006251253A1 (en) 2006-11-30
JP2008545673A (ja) 2008-12-18
CN101180282B (zh) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5236649B2 (ja) エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法
KR100927910B1 (ko) (ｓ)-4-플루오로메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 제조
EP2079721B1 (en) Process for the preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
JP5235018B2 (ja) エナミンの光学分割を含むピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法
Mueller Synthesis of carbo-and heterocycles via coupling-isomerization reactions
Heimgärtner et al. Stereoselective synthesis of swainsonines from pyridines
Zeng et al. Practical synthesis of trans-dihydroxybutyrolactols as chiral C 4 building blocks and their application to the synthesis of polyhydroxylated alkaloids
Pirrung et al. Synthesis of Enantiomerically Pure Eight-and Nine-Membered Lactones by Copper (I) Chloride/2, 2’-Bipyridine-Catalyzed Cyclization
US20230174477A1 (en) Methods for synthesis of the tricyclic prostaglandin d2 metabolite methyl ester
Abrecht et al. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO &lsqb; 2-1-A&rsqb; ISOQUINOLINE DERIVATIVES BY CATALYTIC ASYMMETRIC HYDROGENATION OF AN ENAMINE
EP2465848A1 (en) Triazolylpiperidine derivatives and method for making the same
Chen Organometallic Enantiomeric Scaffolds in the Synthesis of Alkaloids: I. Homo-SN2'-like Reaction/Annulative Demetallation and the Application in the Synthesis of (+)-Isofebrifugine II. Uncatalyzed Electrophilic Carbon-Carbon Bond Forming Reactions of Pyranyl and Pyridinyl Molybdenum Complexes

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121030

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131030

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141030

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee