CN118063449A - 一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法 - Google Patents

一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法 Download PDF

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CN118063449A CN202410151612.4A CN202410151612A CN118063449A CN 118063449 A CN118063449 A CN 118063449A CN 202410151612 A CN202410151612 A CN 202410151612A CN 118063449 A CN118063449 A CN 118063449A
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陶华明
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张振伟
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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法。该方法采用三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)作为催化剂，结合特定有机溶剂，可以用较少量的原料，在温和的条件下，快速反应得到所需目标物，具有较高的产率，并且该方法适用于大多数烯烃与碘叶立德等化合物反应成异吲哚啉酮，应用范围广。

Description

一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法。
背景技术
异吲哚啉酮是一种重要的结构框架，广泛存在于生物活性分子、药物和天然产物中。C3取代的异吲哚啉-1-酮，特别是那些在C3位置的侧链中具有羰基部分的异吲哚啉-1-酮，由于显著的生物活性，在药物化学家中引起了极大的关注，其广泛存在于天然产物和上市药品中。例如，Pagoclone(帕戈隆，麻醉类药物)、Pazinaclone(帕秦克隆，抗焦虑药)、renin inhibitor(肾素抑制药)和berberis empetrifolia(小檗科植物提取物)均是药物或医学上有用的天然产物，都含有异吲哚啉酮基元结构(Savela R,Mendez-GalvezC.Isoindolinone Synthesis via One-Pot Type Transition Metal Catalyzed C-CBond Forming Reactions[J].CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL,Weinheim:Wiley-V C HVerlag Gmbh,2021,27(17):5344-5378；Wrobel J,Dietrich A,Woolson S,et al.NovelSpirosuccinimides with Incorporated Isoindolone and Benzisothiazole 1,1-Dioxide Moieties as Aldose Reductase Inhibitors and Antihyperglycemic Agents[J].JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,Washington:Amer Chemical Soc,1992,35(24):4613-4627)。
目前对于该类化合物的合成方法有很多。如Miura等人通过一氧化碳催化的羰基化和还原胺化反应，有效地合成了含有异吲哚啉-1-酮环系统的新型胆碱能型M1受体正向异构调节剂(Miura S,Fukuda K,Masada S,et al.Rapid and efficient synthesis of anovel cholinergic muscarinic M1 receptor positive allosteric modulator usingflash chemistry[J].ORGANIC&BIOMOLECULAR CHEMISTRY,Cambridge:Royal SocChemistry,2019,17(35):8166–8174.)；Li等人展示了通过与一氧化碳反应的邻位锂化芳香亚胺，简单高效地合成了2,3-取代的衍生物，其中大多数衍生物显示出良好的杀菌活性(Li H-J,Zhang Y-Q,Tang L-F.A simple and efficient synthesis of isoindolinonederivatives based on reaction of ortho-lithiated aromatic imines with CO[J].TETRAHEDRON,Oxford:Pergamon-Elsevier Science Ltd,2015,71(40):7681-7686.)。在以上合成方法中，金属催化的一氧化碳作为碳源参与偶联反应，尽管一氧化碳是使用最广泛和最直接的羰基来源，但其应用存在一些缺点，如高毒性，并且，这种反应需要高压和高温，极大地限制了这种合成策略的应用。Han等人总结了近年来通过钌催化的羰基化反应，使用异腈酸酯作为碳源，成功合成了具有异吲哚啉-1-酮结构的化合物(Han J,Wang N,Huang Z-B,et al.Ruthenium-Catalyzed Carbonylation of Oxalyl Amide-ProtectedBenzylamines with Isocyanate as the Carbonyl Source[J].JOURNAL OF ORGANICCHEMISTRY,Washington:Amer Chemical Soc,2017,82(13):6831–6839.)，但是异腈酸酯在反应中非常活泼，容易与多种有机和无机化合物反应，如与水、醇、胺等反应生成尿素、脲和氨基甲酸酯等副产物。Wu等以硝基甲烷为新的羰基源，开发了铜催化的未活化的酰胺的Csp3-H和Csp2-H键的直接羰基化，反应具有较高的区域选择性和良好的官能团相容性(Wu X,Miao J,Li Y,et al.Copper-promoted site-selective carbonylation of sp3 andsp2C-H bonds with nitromethane[J].CHEMICAL SCIENCE,Cambridge:Royal SocChemistry,2016,7(8):5260–5264.)，然而硝基甲烷的化学性质非常活泼，这使得它在某些反应中可能难以控制，容易发生副反应，影响产物的纯度和收率，且由于其高度易燃和潜在的爆炸性，硝基甲烷的储存、处理和运输需要严格的安全措施。这不仅增加了操作的复杂性，也增加了成本。
尽管已有多种方法报道用于构建异吲哚啉酮结构，但大部分合成方法通常存在反应条件苛刻(需要高温高压)、底物可选范围窄、合成步骤繁琐等缺点。因此，提供一种具有反应条件温和、底物易于制备且可选择性多、合成步骤少以及后处理流程简单等优点的合成异吲哚啉酮的方法，对于药物化学领域来说意义重大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术合成异吲哚啉酮化合物的反应条件苛刻，底物范围窄，合成步骤繁琐的缺陷和不足，提供一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法，反应路线如下：
其中，Ar为五元杂环基、奈基、苯基或取代苯基；
R为C1～C6烷基、苯基或取代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的吡啶基或取代吡啶基；
所述取代苯基、取代吡啶基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的杂环、含氧或氮的取代杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷氧基、叔丁氧羰基、卤素、-COOR3中的一种或多种，R3为C1～3烷基
具体包括以下步骤：
将式I化合物、式Ⅱ化合物和催化剂加入有机溶剂中，40～80℃密闭条件下反应完全，后处理，即得；
其中，所述催化剂为三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)；
所述有机溶剂选自二氯乙烷、六氟异丙醇中的一种或两种。
优选地，所述Ar为五元杂环芳基、奈基、苯基或取代苯基；
R为C1～C3烷基、苯基或取代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的吡啶基或取代吡啶基；
所述取代苯基、取代吡啶基的取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的杂环、含氧或氮的取代杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自C1～C3烷基、苯基、C1～3烷氧基、叔丁氧羰基、卤素、-COOR3中的一种或多种，R3为C1～3烷基。
更优选地，所述Ar为噻吩基、奈基、苯基或取代苯基；
R为甲基或氯代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的氯代吡啶基；
所述取代苯基的取代基选自氟、甲氧基、甲基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的六元杂环、含氧或氮的取代六元杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代六元杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自甲基、异丙基、苯基、甲氧基、叔丁氧羰基、氯、-COOCH3中的一种或多种。
进一步地，所述式I化合物选自以下任一化合物：
更进一步地，所述式II化合物选自以下任一化合物：
优选地，所述有机溶剂为六氟异丙醇，在本发明实施例中，对不同溶剂进行筛选，实验结果表明六氟异丙醇作为有机溶剂时，化合物产率最高。
进一步地，所述反应的时间为2～10h；优选地，所述反应的时间为6～10h。
更优选地，所述反应时间为8h，反应时间由8h进一步延长后，其产率并不会发生较大改变，故综合能效和产率考虑，选取反应时间为8h。
进一步地，所述式I化合物、式II化合物和催化剂的摩尔比为(0.1～0.5):(0.12～0.6):(0.02～0.08)。
优选地，所述式I化合物、式II化合物和催化剂的摩尔比为(0.1～0.3):(0.2～0.4):(0.03～0.05)。
更优选地，所述式I化合物、式II化合物和催化剂的摩尔比为0.2:0.24:0.05。
进一步地，所述反应的温度为50～80℃；优选地，所述反应的温度为60～80℃。
更优选地，所述反应的温度为60℃，温度进一步升高化合物的产率会出现降低的情况，故综合能效和产率考虑，选取反应温度为60℃。
进一步地，所述后处理为将反应液旋干后用硅胶柱纯化；其中，硅胶纯化中所采用的洗脱液由二氯甲烷和甲醇按照(1～60):1的体积比组成。
优选地，所述洗脱液由二氯甲烷和甲醇按照(20～40):1的体积比组成；更优选地，所述洗脱液由二氯甲烷和甲醇按照30:1的体积比组成。
本发明具有以下有益效果：
本发明公开一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法，以末端烯烃与碘叶立德为原料，在催化剂三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)的作用下反应生成异吲哚啉酮类化合物(本发明的异吲哚啉酮即为异吲哚啉-1-酮)。该反应条件温和，不需要添加额外的添加剂(价格昂贵的银盐，如六氟锑酸银)即可高效生成异吲哚啉酮类化合物；同时，本发明所述合成的方法操作简单，底物范围广，符合绿色化学、高原子经济性的理念，非常适于大规模产业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
其中所采用的烯烃化合物a～j的具体合成方法如下所示：
化合物a的合成路线：
化合物a的具体合成方法：
步骤A：2-乙酰基苯甲酸(1.0当量)、甲基三苯基溴化鏻(CH3PPh3Br，3.0当量)于0℃下，在THF(四氢呋喃，1.0M)中的搅拌，再加入叔丁醇钾(t-BuOK，3.0当量)搅拌反应，直到反应完成。如通过TLC监测的，用水骤冷所得混合物，用NaOH水溶液(3.0M)碱化，并用乙醚洗涤。所得水相用HCl水溶液(2.0M)酸化至pH 1-2，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到所需的不饱和苯甲酸衍生物；
步骤B：0℃下，再无水二氯甲烷(0.25M)中的溶液加入步骤A制备的不饱和苯甲酸衍生物(1.0当量)、2-氨基吡啶(1.1当量)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP，0.1当量)；然后在氩气气氛下将二氯甲烷(20mL)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.2当量)滴加到溶液中，加入后，将反应物加热至室温，搅拌10小时，用水(30mL)骤冷；反应混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机溶剂用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩；所得残余物通过柱色谱法纯化，得到白色固体的化合物a。
其中，将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-乙酰基-3-甲基苯甲酸(CAS号：4386-39-4)，其它步骤不变，即制备得到化合物b；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为5-乙酰基噻吩-2-甲酸(CAS号：4066-41-5)，其它步骤不变，即制备得到化合物c；
将步骤B的2-氨基吡啶替换为2-氨基-7-氯-1,8-萘啶(CAS号：15944-33-9)，其它步骤不变，即制备得到化合物d；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为4-乙酰基-1-萘甲酸(CAS号：131986-05-5)，其它步骤不变，即制备得到化合物e；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-乙酰基-4-氟苯甲酸(CAS号：1334325-35-7)，其它步骤不变，即制备得到化合物f；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-乙酰基-5-氟苯甲酸(CAS号：1824368-36-6)，其它步骤不变，即制备得到化合物g；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸(CAS号：85-56-3)，其它步骤不变，即制备得到化合物h；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-乙酰基-4-硝基苯甲酸(CAS号：874523-48-5)，其它步骤不变，即制备得到化合物I；
将步骤A的2-乙酰基苯甲酸替换为2-乙酰基-5-甲氧基苯甲酸(CAS号：1378781-35-1)，其它步骤不变，即制备得到化合物j。
本发明所采用的烯烃化合物a～j的具体结构如下：
所采用的碘叶立德化合物l～w的具体合成方法如下所示：
碘叶立德化合物的合成路线：
具体合成方法：在常温下加入环己酮衍生物(1当量)，碘苯二乙酸(1.1当量)，氢氧化钾(1.2当量)和甲醇(1M)，常温反应8小时，过滤，取固体真空干燥，得到所需的杂环碘叶立德；
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃(CAS号：675-10-5)作为环己酮衍生物参与反应即得l；
4-羟基-6-异丙基-2H-吡喃-2-酮(CAS号：220809-37-0)作为环己酮衍生物参与反应即得m；
4-羟基-6-苯基-2H-吡喃-2-酮(CAS号：5526-38-5)作为环己酮衍生物参与反应即得n；
Cyclopenta[b]pyran-2,4(3H,5H)-dione,6,7-dihydro-(CAS号：5587-72-4)作为环己酮衍生物参与反应即得o；
羟基-1-苯并吡喃-2-酮(CAS号：1076-38-6)作为环己酮衍生物参与反应即得p；
4-羟基-6-甲氧基香豆素(CAS号：13252-84-1)作为环己酮衍生物参与反应即得q；
2-羟基-1,4-萘醌(CAS号：83-72-7)作为环己酮衍生物参与反应即得r；
2,4(1H,3H)-Pyridinedione,1,6-dimethyl-(CAS号：157033-89-1)作为环己酮衍生物参与反应即得s；
2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(CAS号：845267-78-9)作为环己酮衍生物参与反应即得t；
4-羟基-2-吡啶酮(CAS号：626-03-9)作为环己酮衍生物参与反应即得u；
5-氯-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(CAS号：103766-25-2)作为环己酮衍生物参与反应即得v；
4-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(CAS号：1174525-17-7)作为环己二酮衍生物参与反应即得w。
其中，本发明所采用的碘叶立德化合物l～w具体结构如下：
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1合成条件优化实验
1、催化剂对反应的影响
实验方法：以0.2mmol的化合物a和0.24mmol的化合物l作为为底物，置于1mL六氟异丙醇中，加入0.05mmol不同催化剂(具体催化剂参见表1)，在油浴加热60℃条件下反应8h，收集产物，计算产率。
实验结果：参见表1。
表1不同催化剂对反应的影响
序号 催化剂 产率(％)
1 三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐) 91
2 二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体 /
3 二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体 /
4 二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体 /
5 / /
由表可见，催化剂1的催化活性很强，催化得到的产物分离产率高达93％；二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体均对反应无催化活性，检测不到目标产物；不使用催化剂亦检测不到目标产物。因此，最终选定催化剂1三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)作为反应的催化剂。
2、溶剂对反应的影响
实验方法：以0.2mmol的化合物a和0.24mmol的化合物l作为为底物，置于1mL不同溶剂中(具体溶剂参见表2)、加入催化剂三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)，在油浴加热60℃条件下反应8h，收集产物，计算产率。
实验结果：参见表2。
表2不同溶剂对反应的影响
序号 溶剂 产率(％)
1 二氯乙烷(DCE) 81
2 水(H2O) /
3 四氢呋喃(THF) /
4 丙酮 /
5 甲苯 /
6 六氟异丙醇 91
由表可见，当溶剂使用H2O、THF、DMF、丙酮、甲苯时，检测不到目标产物；当溶剂使用DCE时，产物的产率为81％；当溶剂使用六氟异丙醇时，产物的产率为91％。因此，最终选定六氟异丙醇作为后续实验研究的溶剂。
3、温度对反应的影响
实验方法：以0.2mmol的化合物a和0.24mmol的化合物l作为为底物，置于1mL六氟异丙醇中，加入催化剂三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)，在不同温度(具体温度参见表3)条件下反应8h，收集产物，计算产率。
实验结果：参见表3。
表3不同温度对反应的影响
序号 温度(℃) 产率(％)
1 25 /
2 40 62
3 60 91
4 80 83
由表可见，随着反应温度从室温升到40℃，产率提升到到62％，继续升高温度至60℃发现产率又提高至91％，而当温度升高到80℃时，产率下降到83％。以上实验结果说明，反应温度再40～80℃之间，均能反应得到异吲哚啉酮，最后，综合产率和能效考虑，选取60℃作为后续反应的温度。
4、时间对反应的影响
实验方法：以0.2mmol的化合物a和0.24mmol的化合物l作为为底物，置于1mL六氟异丙醇中，加入催化剂三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)，在60℃条件下反应不同时间(具体时间参见表5)，收集产物，计算产率。
实验结果：参见表4
表4不同时间对反应的影响
序号 反应时间 产率(％)
1 6 84
2 8 91
3 10 90
由表可见，反应时间从6h延长至8h时，产率从84％提升到91％，继续延长反应时间，产率提高至90％，产生这种现象的原因可能是10h时产物发生了分解。以上实验结果说明反应6～10h制备得到的化合物产率均高于80％，但是综合产率和能效考虑，选取8h作为后续反应的反应时间。
实施例2化合物1的制备
制备方法：
将0.2mmol烯烃类化合物a、0.24mmol碘叶立德化合物l、0.05mmol二三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)加入到含有1mL溶剂六氟异丙醇的耐压密封反应管中，在60℃中搅拌反应8h，反应过程中用TLC和GC进行跟踪以决定具体的反应时间。反应结束后冷却至室温，用二氯甲烷：甲醇＝30:1的洗脱剂，柱层析得到产物，产率为91％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.57(s,1H),8.55(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.43(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.4,5.1,1.1Hz,1H),5.61(s,1H),3.67-3.44(m,2H),2.00(s,3H),1.46(s,3H).
实施例3化合物2的制备
制备方法参考实施例2，产率为96％。
氢谱核磁数据；1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.4(s,1H),8.6(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.9(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.6(d,J＝7.3Hz,1H),7.5(d,J＝8.1Hz,1H),7.4(dd,J＝11.7,7.1Hz,2H),7.3(t,J＝7.4Hz,1H),5.6(s,1H),3.7(d,J＝15.0Hz,1H),3.5(d,J＝15.0Hz,1H),2.8(s,3H),2.0(s,3H),1.5(s,3H).
实施例4化合物3的制备
制备方法参考实施例2，产率为97％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.6(s,1H),8.5(d,J＝1.9Hz,0H),7.9(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.6(d,J＝4.8Hz,1H),7.4-7.3(m,2H),5.7(s,1H),3.5(d,J＝3.9Hz,2H),2.0(s,3H),1.4(s,3H).
实施例5化合物4的制备
制备方法参考实施例2，产率为83％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ11.2(s,1H),8.3(d,J＝8.7Hz,1H),8.2(d,J＝8.4Hz,1H),8.1(d,J＝8.8Hz,1H),7.8(d,J＝7.8Hz,1H),7.8(d,J＝7.6Hz,1H),7.7(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.6(d,J＝8.4Hz,1H),7.5(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.6(s,1H),4.0(d,J＝15.3Hz,1H),3.7(d,J＝15.2Hz,1H),2.0(s,3H),1.7(s,3H).
实施例6化合物5的制备
制备方法参考实施例2，产率为91％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代-三氟乙酸)δ8.7(t,J＝7.6Hz,1H),8.5(d,J＝8.0Hz,1H),8.3(d,J＝8.9Hz,0H),8.1(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.8(t,J＝8.5Hz,2H),5.8(s,0H),4.2(d,J＝15.4Hz,1H),3.9(d,J＝15.4Hz,1H),2.5(s,1H),2.1(s,1H).
实施例7化合物6的制备
制备方法参考实施例2，产率为97％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.6(s,1H),8.5(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),8.0(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.7(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.6(d,J＝8.2Hz,1H),7.5(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.4(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.1(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.6(s,1H),3.5(s,2H),2.0(s,3H),1.4(s,3H).
实施例8化合物7的制备
制备方法参考实施例2，产率为95％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.54(s,1H),8.54(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.26(m,1H),5.61(d,J＝1.2Hz,1H),3.53(d,J＝2.9Hz,2H),2.00(d,J＝1.0Hz,3H),1.43(s,3H).
实施例9化合物8的制备
制备方法参考实施例2，产率为87％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代二甲基亚砜)δ11.2(s,1H),8.5(d,J＝8.5Hz,1H),8.1(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.8(ddd,J＝8.9,7.2,2.0Hz,1H),7.7(d,J＝7.4Hz,1H),7.4(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.4(t,J＝7.4Hz,1H),7.3(q,J＝8.8Hz,4H),7.2(d,J＝7.6Hz,1H),7.0(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),5.8(s,1H),4.2(d,J＝13.8Hz,1H),3.9(d,J＝13.9Hz,1H),1.9(s,3H).
实施例10化合物9的制备
制备方法参考实施例2，产率为97％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.5(s,1H),8.7(d,J＝1.9Hz,1H),8.6(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),8.3(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.0(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.9(d,J＝8.3Hz,1H),7.6(d,J＝8.1Hz,1H),7.5-7.4(m,1H),5.6(s,1H),3.6(s,2H),2.0(s,3H),1.5(s,3H).
实施例11化合物10的制备
制备方法参考实施例2，产率为75％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.6(s,1H),8.6(ddd,J＝5.2,1.9,0.8Hz,1H),8.0(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.7(d,J＝8.5Hz,1H),7.6(d,J＝7.8Hz,1H),7.4(ddd,J＝7.5,5.1,1.1Hz,1H),7.2(d,J＝2.5Hz,1H),7.2(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.6(d,J＝1.2Hz,1H),3.8(s,3H),3.6-3.4(m,2H),2.0(s,2H),1.4(s,3H).
实施例12化合物11的制备
制备方法参考实施例2，产率为92％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.54(s,1H),8.55(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),5.60(s,1H),4.22-3.19(m,2H),2.49(p,J＝6.9Hz,1H),1.46(s,3H),1.06(dd,J＝8.9,6.8Hz,6H).
实施例13化合物12的制备
制备方法参考实施例2，产率为96％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.77(s,1H),8.58(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.58(m,4H),7.46-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,3H),6.29(s,1H),3.98-3.45(m,2H),1.49(s,3H).
实施例14化合物13的制备
制备方法参考实施例2，产率为73％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ12.57(s,1H),8.58(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),3.71-3.51(m,2H),2.37-2.28(m,1H),1.67(dd,J＝12.0,6.0Hz,4H),1.59(q,J＝7.4,6.7Hz,2H),1.45(s,3H).
实施例15化合物14的制备
制备方法参考实施例2，产率为87％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代-三氟乙酸)δ8.78-8.59(m,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,0H),7.91-7.79(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,0H),7.60(t,J＝7.5Hz,0H),7.39(t,J＝7.7Hz,0H),7.31(d,J＝8.4Hz,0H),3.99(d,J＝15.4Hz,0H),3.85(d,J＝15.4Hz,0H),2.30(s,1H).
实施例16化合物15的制备
制备方法参考实施例2，产率为95％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代二甲基亚砜)δ13.24(s,1H),8.92-8.53(m,1H),8.13(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.76(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.7,7.5,1.6Hz,2H),7.56(ddd,J＝7.5,5.0,1.1Hz,1H),7.44(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.61(d,J＝14.9Hz,1H),3.53(d,J＝14.9Hz,1H),1.57(s,3H).
实施例17化合物16的制备
制备方法参考实施例2，产率为50％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ8.60(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.93(td,J＝7.8,7.4,1.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.56(dtd,J＝12.6,7.4,1.6Hz,3H),7.39-7.30(m,2H),3.95-3.57(m,2H),1.70(s,3H).
实施例18化合物17的制备
制备方法参考实施例2，产率为73％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ11.3(s,1H),8.5(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.9-7.8(m,1H),7.7(d,J＝7.6Hz,2H),7.6(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.4(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.3-7.3(m,1H),5.6(s,1H),3.8(d,J＝15.0Hz,1H),3.6(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H),3.1(s,3H),2.1(s,3H),1.5(s,3H).
实施例19化合物18的制备
制备方法参考实施例2，产率为73％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz，氘代甲醇)δ8.5(ddd,J＝5.0,2.0,1.0Hz,1H),8.0-7.8(m,2H),7.8(dt,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.6(d,J＝7.6Hz,1H),7.5(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.4(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.3(ddd,J＝6.8,5.0,1.4Hz,1H),3.6(dt,J＝12.3,5.9Hz,1H),3.4(q,J＝6.0Hz,1H),3.3(d,J＝13.7Hz,1H),3.1(d,J＝13.8Hz,1H),2.2-2.1(m,2H),1.8(s,3H),1.5(s,9H).
实施例20化合物19的制备
制备方法参考实施例2，产率为94％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz,氘代二甲基亚砜)δ10.73(d,J＝15.8Hz,1H),10.30-9.75(m,1H),8.54(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),8.26-8.14(m,1H),7.89(ddd,J＝8.6,7.2,1.9Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.51-7.43(m,3H),7.39(ddd,J＝7.8,6.4,1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),6.93(dd,J＝7.2,3.3Hz,1H),5.66(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.33(dd,J＝13.7,4.0Hz,1H),3.17(d,J＝4.2Hz,0H),1.86(s,3H).
实施例21化合物20的制备
制备方法参考实施例2，产率为68％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz，氘代-三氟乙酸)δ8.52(t,J＝8.4Hz,1H),8.48(d,J＝5.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝18.7,6.7Hz,4H),7.65(t,J＝6.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.0Hz,1H),3.87-3.72(m,2H),2.11(s,3H).
实施例22化合物21的制备
制备方法参考实施例2，产率为68％。
氢谱核磁数据：1H NMR(600MHz，氘代氯仿)δ10.37(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.80-7.66(m,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.06(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),3.84(d,J＝14.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.67(d,J＝13.9Hz,1H),3.31(s,3H),2.07(s,3H).
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种从烯烃与碘叶立德出发合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于，反应路线如下：
其中，Ar为五元杂环基、奈基、苯基或取代苯基；
R为C1～C6烷基、苯基或取代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的吡啶基或取代吡啶基；
所述取代苯基、取代吡啶基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的杂环、含氧或氮的取代杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷氧基、叔丁氧羰基、卤素、-COOR3中的一种或多种，R3为C1～3烷基；
具体包括以下步骤：
将式I化合物、式Ⅱ化合物和催化剂加入有机溶剂中，40～80℃密闭条件下反应完全，后处理，即得；
其中，所述催化剂为三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑二(六氟锑酸盐)；
所述有机溶剂选自二氯乙烷、六氟异丙醇中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述Ar为五元杂环芳基、奈基、苯基或取代苯基；
R为C1～C3烷基、苯基或取代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的吡啶基或取代吡啶基；
所述取代苯基、取代吡啶基的取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的杂环、含氧或氮的取代杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自C1～C3烷基、苯基、C1～3烷氧基、叔丁氧羰基、卤素、-COOR3中的一种或多种，R3为C1～3烷基。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述Ar为噻吩基、奈基、苯基或取代苯基；
R为甲基或氯代苯基；R2为氢、与吡啶共用相邻两个碳原子形成的氯代吡啶基；
所述取代苯基的取代基选自氟、甲氧基、甲基、硝基中的一种；
X为含氧或氮的六元杂环、含氧或氮的取代六元杂环、含氧或氮的芳香并环、含氧或氮的取代芳香并环、萘取代三酮；
其中，取代六元杂环、取代芳香并环为单取代或多取代，所述取代基各自独立地选自甲基、异丙基、苯基、甲氧基、叔丁氧羰基、氯、-COOCH3中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述式I化合物选自以下任一化合物：
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述式II化合物选自以下任一化合物：
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应的时间为2～10h。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述反应的时间为6～10h。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述式I化合物、式II化合物和催化剂的摩尔比为(0.1～0.5):(0.12～0.6):(0.25～1.25)。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应的温度为50～80℃。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述反应的温度为60～80℃。
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