TWI297011B - Dpp-iv inhibitors - Google Patents
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Description
1297011 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之吡啶并[2,l-a]異峻琳衍生物,其製法 與其作為醫藥之用途。 【先前技術】 酵素二肽基肽酶IV (EC.3.4.14.5,下文簡稱為DPP-IV)涉 及調節數種激素之活性。特定言之DPP-IV可有效及快速降 解似胰增血糖素肽l(GLP-l),其係胰島素生產與分泌之最 強效刺激劑之一。抑制DPP-IV將可加強内因性GLP-1之效 果,提高金漿中胰島素濃度。罹患葡萄糖耐受性受損與2 型糖尿病之患者中,提高血漿中胰島素濃度將可缓和危險 之高血糖症,因此降低組織受傷之危險。因此,已有人建 議使用DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐受性受損與2型糖 尿病之候選藥物(例如:Villhauer,W098/19998)。其他相 關技藝之說明可參見WO 99/38501、DE 19616486、DE 1983459卜 WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241 與 US6011155。 【發明内容】 特定言之,本發明係有關式(I)化合物
其中 93751.doc 1297011 R1 為-c(o)-n(r5)r6 或-N(R5)R6; R2、R3與R4分別獨立為氫、鹵素、羥基、低碳數烷基、 低碳數烷氧基或低碳數烯基,其中低碳數烷基、低碳數烷 氧基與低奴數細基可視需要經低礙數烧氧j基纟厌基、方基或 雜環基取代; R5為氫、低碳數烷基、鹵化低碳數烷基或環烷基; R6為低碳數烷磺醯基、齒化低礙數烷磺醯基、環烷磺醯 基、低碳數烷基羰基、齒化低碳數烷基羰基、環烷基羰基; 或 R與R與其所附接氣原子共同形成4-、5-、6 -或7 -貝飽和 或不飽和雜環,其可視需要另包含一個選自氮、氧與硫中 之雜原子,該雜環可視需要分別獨立經下列基團單-、二_ 或二取代:低碳數烧基、_化低破數烧基、氧代基、二氧 代基與/或氰基; 及其醫藥上可接受之鹽類。 吾等已發現一種極有效降低血糖濃度之新穎DPP-iV抑制 劑。因此’本發明化合物適用於治療與/或預防糖尿病,特 定言之非胰島素依賴型糖尿病,與/或葡萄糠耐受性受損, 及其他可因DPP-IV去除肽擴增作用活性而受益之疾病。驚 人的是,本發明化合物亦可用於治療與/或預防肥胖、發炎 1* %邠疾病/貝瘍性結腸炎、克隆氏症(Morbus Crohn)與/ 或代谢症候群或保護心細胞。此外,本發明化合物可用為 利尿背]及/σ療與/或預防高血壓。令人意外的是,本發明 化口物相較於相關技藝上已知之其他Dpp_iv抑制劑,具有 93751.doc 1297011 改善之醫療與藥理性質,如:例如:藥物動力學與生體可 用率。 除非另有說明,否則下列定義係用於說明及定義用於說 明本發明之多種不同術語之定義與範圍。 本說明書中,術語,,低碳數”意指由丨至6個,較佳為丨至4 個碳原子組成之基團。 術語”鹵素”意指氟、氯、溴與碘,以氟、溴與氯較佳。 最佳卣素為氟。 術語’’烷基’’,單獨使用或與其他基團組合時,係指i至2〇 個石反原子之分支或直鏈單價飽和脂系烴基,較佳為1至工6 個石反原子,更佳為1至1 0個;5炭原子。術語,,低碳數燒基,,,單 獨使用或與其他基團組合時,係指1至6個碳原子分支或直 鍵單彳貝烧基’較佳為1至4個碳原子。此術語之其他基團實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 異丁基、第三-丁基、正戊基、3_甲基丁基、正己基、2_乙 基丁基,等等。較佳低碳數烷基為甲基與乙基,以甲基尤 其佳。 術語”鹵化低碳數烷基”意指低碳數烷基中至少一個低碳 數烷基之氫被鹵原子,較佳為氟或氯,最佳為氟置換。較 佳鹵化低碳數烷基為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基與氯甲 基,以氟甲基尤其佳。 術語f’烧氧基”指R,-〇_,其中R,為烷基。術語"低碳數烷氧 基”指基團Rf-0-,其中R,為低碳數烷基。低碳數烷氧基實例 為例如··甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 93751.doc 1297011 異丁氧基與己氧基,以甲氧基尤其佳。 術語”低碳數烧氧基羰基”意指&,_〇{(〇)_中R,為低碳數 烷基。 術語"芳基Π意指芳香系單價單-或多碳環基團,如:苯基 或萘基,以苯基較佳,其可視需要分別獨立經下列基團單·、 二-或三取代:低碳數烷基、低碳數烷氧基、_基、氰基、 且鼠基、fe基、一-低奴數烧基胺基或經基。 術語’’環烷基”意指3至6個,較佳為3至5個碳原子之單價 碳環基團。此術語之其他基團實例為如··環丙基、環丁基、 環戊基與環己基,以環丙基與環丁基較佳。此等環烷基可 視需要分別獨立經下列基團單_、二-或三取代:低碳數烷基 或鹵素。 術語雜環基"意指5-或6-員芳香系或飽和仏雜環基,其可 視需要再包含一個氮或氧原子,如:咪唑基、吡唑基、噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶 基戈比各σ疋基,較佳為u比σ定基、P塞唾或嗎琳基。此等雜環 可視需要分別獨立經下列基團單·、二_或三取代:低碳數烷 基、低碳數烷氧基、_基、氰基、疊氮基、胺基、二_低碳 數烷基胺基或羥基。較佳取代基為低碳數烷基,以甲基較 佳。 術語”4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和雜環,其可視需要 另包含一個選自氮、氧與硫中之雜原子,,意指非芳香系雜 環’该雜環可視需要分別獨立經下列基團單·、二_或=取 代:低碳數烷基、函化低碳數烷基、氧代基、二氧代基與/ 93751.doc 1297011 或氰基&等飽和雜環為例如··吡咯啶基'六氫吡啶基、 二:::[1,2]㈣烷基、[1,3]十井烷基、噚唾咬基、:唑 °疋土 基。此等不飽和雜環實例為5,6•二氫心 _2_酮、吡咯啶基、四氫吡啶或二氫吡啶。 疋 術語”醫藥上可接受之鹽類"包括式⑴化合物與無 機酸類所形成鹽類,如:鹽酸、氫溪酸、硝酸、硫酸:= 酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、號站酸”J 石酸、甲磺酸、水揚酸、對甲苯磺酸,等等對生物體無毒 之酸類。與酸形成之較佳鹽類為:甲酸鹽、馬來酸鹽、^ 檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溪酸鹽與甲續酸鹽,以鹽酸鹽尤I佳^ 【實施方式】 ° 本發明一項具體實施例中,Ri為—c(〇)_N(R5)R6。另一項 具體實施例中,R1為_N(R5)R6。 另一項具體實施例中,尺2、化3與“分別獨立為氫、羥基、 低碳數烷氧基、或經芳基、雜環基或低碳數烷氧基羰基取 代之低碳數烷氧基。R2、R3與R4中較佳芳基為苯基或經二-低碳數烧基胺基或氰基取代之苯基。R2,汉3與尺4中較佳雜 環基為嗎啉基、σ比啶基、嘍唑基或經低碳數烷基取代之嘧 唑基。R2、R3與R4中較佳低碳數烷氧基羰基為甲氧羰基與 乙氧羰基。 另一項具體實施例中,R2、R3與R4分別獨立為氫、羥基 或低破數炫氧基。 一項較佳具體實施例中,R2基團為低碳數烷氧基,以甲 氧基、氫或寒基較佳。最佳R2基團為甲氧基。 93751.doc -10- 1297011 另一項較佳具體實施例中,R3基團為低碳數烷氧基,以 甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基與異丁氧基較佳,或 為氯或Μ基。最佳R3基團為甲氧基或羥基,以甲氧基尤其 佳。 另一項較佳具體實施例中,R4基團為低碳數烷氧基,較 佳為甲氧基、氫或羥基。最佳R4基團為氫。 一項具體實施例中,R5為氫、低碳數烷基、鹵化低碳數 烧基或環烷基。R5中較佳低碳數烷基為甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第二丁基與第三丁基,以甲基與乙 基尤其佳。較佳鹵化低碳數烷基R5為氟甲基、2_氟乙基與 3-1丙基,以氟甲基尤其佳。較佳環烷基R5為未取代之環 丙基與未取代之環丁基。較佳者,R5為氫、低碳數烧基, 如:曱基,或鹵化低碳數烷基,如:氟甲基。 一項具體實施例中,R6為低碳數烷磺醯基、鹵化低碳數 烷磺醯基、環烷磺醯基、低碳數烷基羰基、幽化低碳數烷 基羰基、環烷基羰基。較佳低碳數烷磺醯基R6為甲基磺醯 基、乙基石黃醯基與丙基石黃醯基,以甲基磺酸基與乙基續醯 基尤其佳。較佳低碳數烷基羰基R6為甲基羰基、乙基羰基 與丙基羰基,以甲基羰基與乙基羰基尤其佳。較佳函化低 石炭數烧石黃酿基R6為乙基續S藍基與丙基石黃酸基。較佳齒化低 碳數烷基羰基R6為五氟乙基磺醯基與2,2,2-三氟乙基績醯 基。較佳環烷磺醯基R6為環丙基磺醯基與環丁基續醯基。 較佳環烷基羰基R6為環丙基羰基與環丁基羰基。 較佳具體實施例中,R6為低碳數烷磺醯基,較佳為乙基 93751.doc -11- 1297011 j醯基,或低碳數烷基羰基,較佳為乙基羰基,或環烷基 羰基,較佳為環丙基羰基。 另項具體實施例中,r5與R6與其所附接氮原子共同形 成4-、5-、6-或7_員飽和或不飽和雜環,其可視需要另包含 Γ固氮、氧與硫中之雜原子,較佳為硫,該雜環可視 而要經早、二·或三取代,較佳為分別獨立經低碳數燒基 如:甲基或乙基、齒化低碳數烧基,如:氟甲基、氧代基、 二氧代基與/或氰基單-或二取代。 、另「項具體實施例中,R、R6與其所附接氮原子共同形 成4_、5-、6·或7.員飽和或不飽和雜環,其可視需要另包含 二氧原子作為環中另一個雜原子,該雜環可視需 ^刀別獨立經低碳數烧基如:甲基或乙基、自化低碳數燒 ^土且既體甲實基:氧代基、二氧代基與/或氛基單-或二取代。 實把例中,RWR6與其所附接之氮原子共同妒 成料唆、_咬_2,、4_ 各疋_2_鲷、4·乙基-吡 ::酮、3_甲基,…酮、5_甲基“比…酮、4_ 各唆,酮,…·腈、六氫…六氫_ -2’ :甲基·六氫π比唆_2,、”基-六氫 二氫·1Η,-2-酮、喧…基、U_二氧代Α ι,5,6-啶-2-基、U-二氧代基 土 -,2-噻唾 ”基,i 2井二基。且’-酮、 或[U]十井炫-2-酮。最佳者 共同形成禮哇心3_基=二與/與其所附接之氮原子 酮氟…h各…::2气7基,…- ,6-—虱-1H-吡啶_2肩、夂罗 93751.doc -12- 1297011 基,、氫吼唆-2-酮、5-甲号哇咬_2_酮與u_:氧代基 Π,2]嘍畊烷_2-基。 另y項具體實施例中,本發明係有關一種式工化合物,其 中Rl為—c(0)-n(r5)r6或-n(r5)R6; R2為低碳數炫氧基, 如:5甲氧基;R3為低碳數炫氧基’ # :甲氧基;與尺4為氮; 與R5與R6與其所附接氮原子共同形成4_,5_,6•或7_員飽和或 不飽和雜環,其可視需要另包含一硫原子作為環中另一個 雜原子,該雜環可視需要分別獨立經低碳數烷基如:甲基 或乙基、li化低碳數烷基,如:氟甲基、氧代基、二氧代 基與/或氣基單-或二取代。 較佳通式(I)化合物為彼等選自下列各物組成之群中: (RS,RS,RSH2·胺基 _9,1〇_ 二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫 •2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3_基)-吡咯啶-1-基-曱酮, (RS,RS,RS)_(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氳 -2H·外匕°定并[2,l-a]異p奎琳-3-基)-遠嗤σ定_3·基-甲_, (RS,RS,RS)-(2_ 胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫 2H_外匕淀并[2,l-a]異p奎琳_3_基)-口丫哩-1-基·甲_, (SS)-1-((RS,RS,RS)_2_ 胺基-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫_211_吡啶并[2,14]異喳啉_3-羰基)_吡咯 咬-2 -赌’ l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2H-外b11定并[2,l-a]異p套琳-3-基)-六氫°比咬_2_酮, (—)-(3,3,3)-1_(2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,111^六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉-3-基)-六氫吡啶-2-酮, 93751.doc -13- 1297011 (+HR,R,R)-l-(2-胺基 _9,10·二甲氧基^^^川六氯 -2Η-ρ比咬并[2,l_a]異ρ奎琳_3_基)_六氫^比咬_2•酮, _ 2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)_4_甲基_六氫吡啶_2•酮, (RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基 211-吡口定并[2,l-a]異p奎琳-3-基)-η比嘻啶_2,, 1-((RS,RS,RS)囑2-胺基一 9,1〇-二甲氧基〈,^^^六氮 -2H-吡啶并[2,1-a]異喳啉-3-基)-4-甲基-吡咯啶_2_酮, l.((RS5RS?RS).2.^^-9?10-^ f ^^-l 53 5456575 llb-^ II -2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉-3-基)-4-乙基-吡咯啶·2_酮, (RS,RS,RS)小(2-胺基-9,10-二甲氧基 ^3,4,67,iib 六氫 _ 2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉-3_基)_5,6_二氫_1H_吡啶-2_酮, l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 ^^口仏六氫 -2H-?比唆并[2,l_a]異峻琳-3-基)_口丫啐_2-_, (RS,RS,RS)-3- (1,1·一 氧代基-i,2”塞唾咬 _2·基)10-二甲 氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2_基胺, (113,118,118)_3_(1,1_二氧代基[1,2]鳴唯燒_2_基)_9,1〇_二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)_六氫_211_峨唆并[2,1-&]異4琳_2_基胺, (3,3,3)-3-(1,1_二氧代基-[152>塞畊烷_2_基)_9,1〇-二甲氧 基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211_吡啶并[2,14]異峻琳_2_基胺, (SR)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,l〇-二甲氧基 •1,3,4,6,7,111>-六氫-211_峨咬并[251_&]異0奎琳-3-基)-4-曱基- σ比洛σ定-2 -嗣, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-丄 lb_ 93751.doc -14- 1297011 六鼠_ 2 Η - p比σ定弁[2,1 - a ]異p奎嚇^- 3 -基)-4 -甲基-σ比略咬-2 _嗣’ (1〇_1-((3,8,3)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2 Η - 口比σ定弁[2,1 _ a ]異ρ奎嚇^ - 3 -基)-4 _甲基-σ比洛σ定-2 -闕’ (3)_1_((11,11,11)_2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111>六氫 -2 Η - 口比σ定弁[2,l-a]異ρ奎淋-3 -基)-4 -甲基-°比洛口定-2 -闕’ (3,8,3,8)-1_(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2Η-^σ定并[2,1 - a]異峻琳-3-基)-4 -甲基比口各唆-2-_, 化,11,11,1〇-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫· 2 Η - 口比σ定弁[2,1-a]異ρ奎琳-3 -基)-4 -甲基-σ比嘻咬-2 _嗣’ 1-((1^,1^,;^3)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2 Η · ρ比σ定弁[2,1 - a ]異ρ奎4木-3 -基)-4 _氣甲基-°比咬-2 -酉同’ 1-((RS,RS,RS)_2_胺基-9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113_六氳 -2Η-^σ定并[2,l-a]異竣琳-3-基)-5 -甲基-六氫°比°定-2-酮, (RS,RS,RS)-N-(2-胺基 _9,10_ 二曱氧基- l,3,4,6,7,llb-六 氫-2H-^ba定并[2,l-a]異ρ奎琳-3_基)-丙酸胺, (RS,RS,RS)-N·(2_胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六 氫_2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)· 丁醯胺, 環丙烷羧酸((21^,31^,1^118)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六鼠-211-?比°定弁[2,1-&]異峻琳-3-基)-酸胺, (SR)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二 甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4_氟甲 基-°比鳴》^定_ 2 -銅’ (118,118,1^,118)-1-(2-胺基-9510-二甲氧基-15354,6,7,111)-六鼠-2 Η - ρ比哮并[2,l-a]異峻琳-3 -基)-4 -氣曱基-吨洛°定· 2 _ 93751.doc -15- 1297011 酮, (S)-l-((2S,3S,llbS)-2-胺基-9,10-二 曱氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,11]異喹啉-3-基)-4-氟甲 基-σ比鳴》唆-2 _嗣, (R) -l-((2S,3S,llbS)_2-胺基-9,10-二 甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-基)_4_氟甲 基-°比洛咬_2_酮, (S) -l-((2S?3S,llbS)-2-胺基-9,10-二 甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4-氟甲 基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽, (R)_l-((2S,3S,llbS)_2-胺基 _9,10_ 二 曱氧基 -1,3,4,6,7,1讣-六氫-211-吡啶并[2,1_3]異喹啉-3-基)-4-氟甲 基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽, 3-((118,1^,1^)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-崎唑啶-2-酮, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基-9,10_ 二 甲氧基 -l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3_ 基Hl,3]噚畊烷-2-酮, l-((2RS,3RS,llbRS)-2_ 胺基-9,10_ 二 甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-5-甲基-°比嘻咬-2-酮, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基-9,10-二 曱氧基 -l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲 基-ga坐σ定-2-酮, 93751.doc -16- 1297011 l-((2RS,3RS,llbRS)-2-脸 甘 基 -9,10- 二甲氧美 -l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-P比咬养「 土 ,-a]異p奎琳—3-基)-3 -甲基_ °比洛咬_2-_, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺 基 基 基 -9,10- 二甲氧 •1,3,4,6,7,111)-六氫_211-吡啶养 L2,Ka]異p奎琳_3_基)_5-甲 -π号唾唆-2 _嗣, 等選自下列各物組成之群 與其醫藥上可接受之鹽類。 尤其佳之通式(I)化合物為彼 中: (RS,RS,RS)_(2_ 胺基 _9,1〇_ -甲今 一甲虱基-l,3,4,6,7,llb_ 六氫 2H-被咬并[2,l-a]異峻琳丄基)”塞唑咬_3去甲酮, (-)-(S,S,S)-l-(2-胺基-9,10·二甲氧基_13,4,6,71113_六氫_ 211-?比17疋并[2,1-&]異峻琳-3_基)-六氫11比11定-2-_, 1-((1^,!18,118)-2-胺基-9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫 -2Η-#1:σ定并[2,1 - a]異ρ奎琳-3-基)_4·甲基·σ比洛咬-2·晒, (仏8,仏8,及8)-1-(2-胺基_9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113_六氮 -2Η-Ρ比咬弁[2,l_a]異峻琳-3_基)-5,6-二氯_1Η-σ比咬-2-酉同, (S,S,S)-3-(l,l-二氧代基-[1,2]嘧畊烷_2_基)_9,10_二甲氧 基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-毗啶并[2,1-叫異喹啉-2-基胺, (R)-l-((S,S,S)-2_胺基-9,10-二曱氧基 -2H4啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)_4_甲基_α比咯啶冬酮, (8,8,3,8)-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7,11^六氫 -2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4_甲基-ϋ比咯啶·2-酮, 1-((118511831^)-2-胺基-9,1〇-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 93751.doc -17- 1297011 -2H-外I:咬并[2,1-a]異p奎琳_3_基)-5_甲基-六氫。比。定_2_酮, (S)-l-((2S,3S,llbS)-2-胺基-9,10·二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3_基)_4_氟甲 基-吨洛σ定-2-酮, (R)- l-((2S,3S?llbS)-2-胺基-9,1〇_ 二甲氧芙 -l,3,4,6,7,llb-六氫-2H_吡啶并[2,i_a]異喹啉-3_基)-4_氟甲 基_σ比洛°定-2 -網’ 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基 _9,1〇_ 二甲氧美 -1,3,4,6,7,111}_六氫-211-峨咬并[2,1-&]異峻琳-3_基)_5-甲基 •吟嗤σ定-2-闺, 與其醫藥上可接受之鹽類。 式I化合物可具有3個或多個不對稱碳原子,可能出現純 光學性對映異構物、非映異構物之混合物、消旋物、或非 對映異構性消旋物之混合物。本發明包括所有此等型式。 一項較佳具體實施例中,R1,吡啶并[2,^4異喹啉主幹位 置2之胺基’及位置1 ib之氫均呈S組態,亦即
a]異峻琳主幹 另一項較佳具體實施例中,R1,吡啶并[2, ;ι 位置2之胺基,及位置11b之氫均呈R組態,亦即 93751.doc -18 - 1297011
咸了解,本發明通式(1)化合物可能在官能基上衍化,產 生可於活體内轉化回母化合物之衍生物。 本發明亦有關一種製造式j化合物之方法。本發明化合物 之製法如下: 下列反應圖中(反應圖^6)取代基Rl、r2、r3、r4、^ 與R6如上述定義,除非另有說明。 通式I化合物可依相關技藝上已知方法,由胺甲酸酯A合 成,當P為B0C時’較佳為使用氯化氫,於二呤烷中或使用 三氣乙酸’於二氯甲烧中進行。胺甲酸g|A可依相關技藝上 已知方法’得自N_苯甲基胺甲酸醋A’’較佳為於約3巴塵力 下’於遽性碳之存在下,於溶劑,如:乙醇中進錄應 圖1)。 反應圓1
P為合適之胺基保護基 基(Aloe)與較佳者,第 ’如··苯甲氧基羰基 二丁氧基幾基(Boc)。 烯丙氧基羰 轉化式A化合物形成式I化合物 之作法為裂解胺基保護 93751.doc -19- 1297011 基。裂解胺基保護基之作法說明於例如:ρ· K〇cienski之,,保護 基(Protecting groups)”,Thieme Verlag stuttgart New Y〇rk 1994, p· 192-201。較佳者,裂解胺基保護基之作法係在酸 性條件下進行。較佳胺甲酸酯胺基保護基為第三丁氧基羰 基,其可使用強酸進行酸解反應裂解,如:鹽酸或三氟乙 酸’或路易士酸。較佳者,使用4M鹽酸之二噚烷溶液裂解。 或者,胺基保護基可於習此相關技藝之人士習知之條件下 進行催化性氫化反應裂解。 醯胺衍生物A1之合成法示於反應圖2,始自β-酮基酯b (Ra =甲基或乙基)。式Β化合物係相關技藝上已知(例如: Helv· Chim. Acta 1958, 41,119)。B與乙酸銨於溶劑,如: 甲醇中反應,產生β-烯胺基-酯C,其再經還原,較佳為使 用氫硼化鈉/三氟乙酸還原,產生相應之β-胺基-酯。胺基可 視需要苯甲基化,然後轉化成式D之胺甲酸第三丁酯。D之 酯基使用鹼水解,較佳為使用氫氧化鉀或氫氧化鈉,於水/ 四氫呋喃混合物中進行,產生酸Ε。化合物Ε與適當胺, 於合適偶合劑,例如:0-(7-偶氮苯並三唑-1·基)-1,1,3,3-四甲基糖醛鑌六氟磷酸鹽(HATU),與鹼,例如:N-乙基二 異丙基胺之存在下反應,產生醯胺A2。 93751.doc -20- 1297011 反應囷2
Ra==甲基或乙基,Rp = Η或PhCH2. 内酿胺或萘迫續内醯胺衍生物A2之合成法始自魏酸E, 示於反應圖3。酸E採用相關技藝上已知方法,經由庫狄斯 重組反應(Curtius rearrangement),轉化成胺甲酸酯F (例 如:Tetrahedron 1974,30, 2157或 Tetrahedron Lett· 1984, 25, 3515)。胺G係由胺曱酸酯F經由標準方法合成(當Rb =苯甲 基時,使用H2,Pd_C,乙酸;當Rb=Me3SiCH2CH2時,使用 Bu4NF/THF,Et4NF/CH3CN,或 CsF/DMF)。胺 G與醯基氯、 磺醯氯或氯甲酸酯Η,於鹼之存在下(例如:三乙胺)反應, 產生醯胺或磺醯胺Κ。或者,醯胺Κ之製法為由G與内酯J 反應後,依相關技藝上已知方法,轉化新形成之羥基形成 脫離基。最後,由Κ使用驗,例如:氫化納,於溶劑,如: Ν,Ν-二甲基甲醯胺中,可視需要於碘化鈉之存在下環化, 產生Α2 ^ 93751.doc -21 - 1297011
Rb=Me3SiCH2CH2 或 PhCH2;Rp=H 或 PhCH2;W=C 或 s(=o);x=脫離基, 例如:cn、Br 或 OTs。 式A3不飽和内醯胺係由胺G依據反應圖4合成。因此,由 G與烯基函化物L烷化(於鹼之存在下例如:三乙基胺之存在 下進行),然後使用醯基鹵化物Μ醯化(於鹼之存在下,例 如··三乙胺之存在下),產生醯胺Ν。化合物Ν使用釕觸媒, 例如:雙(三環己基膦亞苯甲基釕(IV)二氯化物,及其可 視需要使用路易士酸,例如:四_異丙基_原鈦酸酯,進行封 環置換反應(Acc. Chem. Res.2〇〇l,34,18),產生 Α3〇 93751.doc -22- 1297011 反應囷4
Boc、./Rp
1. xie B〇C"fR Boc-N^p 2· 卜 XX) 3XX>J (Μ) R4 [==脫離基, N A3 例如·· Cl或Br。 N: 甘户丄 一、17豕夂應圖5製備,其係使用適
暴氣或磺醯氣處理胺G 二級 _ R 2H)或 P(當 R55Z£H)。G形成二攸 feP之轉形反應係例如· 战一, •進仃燒化法、還原性烷化法或醯化 法,隨後依相關技蓺上p π上已知方法還原。 反應圓5
ρ
Rp = Η 或 PhCH2。 酮基酯B可由1,2,3,4-四氫-1-異ρ奎琳乙酸酯q經由二酯中 間物R(反應圖6),依據文獻中之製程(例如:Helv. Chim. Acta 1958,41,119)製備。式Q化合物為相關技藝上已知, 可依多種方式產生(例如:Synthesis 1987, 474與其中摘錄之 文獻)。 93751.doc -23- 1297011 反應圖6
Ra=甲基或乙基· 式I化合物可具有三個或多個不對稱碳原子,可能出現純 光學性對映異構物、非對映異構物之混合物、消旋物、或 非對映異構性消旋物之混合物。光學活性型可由式I化合物 之消旋物經例如:分段結晶法或不對稱層析法(使用對掌性 吸附劑或溶離液層析)製得。同樣地,式I化合物之合成前體 可分離成純對映異構物。 特定言之1,2,3,4-四氫-1-異喹啉乙酸酯之純光學型(Q*) 可用為合成純光學型式I化合物之起始物。Q之純光學型係 文獻中習知者,可由消旋物使用對掌性解析劑,例如:酒 石酸,依Montzka等人之說明(US3452086)進行分段結晶法 製得。或者,純對映異構物Q*可由非對掌性前體合成,例 如:於對掌性路易士酸之存在下,添加烯酮矽基縮醛S至式 T硝酮中,然後使用辞還原中間物U,其說明於Murahashi 等人(J· Am· Chem· Soc· 2002, 124, 2888,反應圖 7)。 93751.doc -24- 1297011 反應圓7
Ra=甲基或乙基。
本發明亦有關依如上述定義製法所製造之如上 式⑴化合物。 ( 如上述,本發明式⑴化合物可用為醫藥,供治療與/或預 防與DPP.IV有關之疾病,如:糖尿病,特定言之非騰島素 依賴型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、發炎性腸部疾病、潰 瘍丨生、’Ό腸k、克隆氏症(Morbus Crohn)、肥胖、與/或代士射 症候群或保護/3-細胞,較佳為非胰島素依賴型糖尿病與/或 葡萄糖耐受性受損。此外,本發明化合物可用為利尿劑或 供治療與/或預防高血壓。 β / 因此,本發明亦有關一種醫藥組合物,其包含如上述定 義化合物與醫藥上可接受之載劑與/或輔劑。 、此外,本發明係有關一種以如上述定義化合物作為醫療 活性物質之用途’特定言m療與/或預防與卿_以有 關之疾病之醫療活性物質’如:糖尿病,特定言之非胰島 素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、發炎性腸部疾病、 潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Morbus Cr〇hn)、肥胖與/或代謝 症候群或保雜細胞,較佳為作為治療與/或預防非姨島素 93751.doc -25- 1297011 依賴型糖尿病與/或葡萄糖耐受 4又庄又杈之醫療活性物皙 用途。此外,本發明係有關一 、之 利尿劑之用途,或作為治療盥 作為 質之用途。 1王物 二:Γ施例中,本發明係有關一種治療與/或預防 與贈·ΐν㈣之疾病之方法,如:糖尿病,特定言之 島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、發炎性腸部 潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Morbus Cr0hn)、肥胖、與 謝症候群或保歸_細胞,較佳為治療與/或預防非胰島素依 賴型糖尿病與/或葡萄糖耐受性受損,該方法包括對人類2 動物投與如上料義化合物。此外,本發明係有關—種7 上述定義之治療與/或預防方法’其中該疾病為高血壓或其 中該利尿劑具有有利效力者。 本發明亦有關一種以如上述定義化合物於治療與/或預防 與DPP_IV有關之疾病之方法,如··糖尿病,特定言之非騰 島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、發炎性腸部疾病、 >貝瘍性結腸炎、克隆氏症(Morbus Crohn)、肥胖與/或代謝 症候群或保護心細胞,較佳為治療與/或預防非胰島素依賴 型糖尿病與/或葡萄糖耐受性受損。此外,本發明係有關如 上述定義之用途,其中該疾病為高血壓,或有關其作為利 尿劑之用途。 此外,本發明係有關一種以如上述定義化合物於製備醫 藥,供治療與/或預防與DPP-IV有關之疾病上之用途,如: 糖尿病’特定言之非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受性 93751.doc -26- 1297011 C ^生腸口P疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Morbus =、肥胖、與/或代謝症候群或懈細胞,較佳為治 、'預防非胰島素依賴型糖尿病與/或葡萄糖耐受性受 損。此等醫藥包含如上述定羞 述疋義化3物。此外,本發明係有 關如上述定義之用4全 甘+ '、/、中该疾病為高血壓,或有關其於 製備利尿劑上之用途。 上述疋義之方法與用途令,下列疾病為較佳具體實施 例.糖尿病,特定言之非騰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐 受性受損、肥胖、與/或代謝症候群或保護心細胞,較佳為 非胰島素依賴型糖尿病與/或葡萄糖耐受性受損。 式⑴化合物可依下文出示之方法、實例中方法或類似方 法製造。各反應步驟之適當反應條件係習此相關技藝之人 士習知者。起始物可自商品取得或可類似下文出示之方 法、實例中方法或相關技藝上已知方法製造。 進行下列試驗決定式I化合物活性。 DPP-IV抑制劑之活性係採用衍生自人類血庫之天然人類 DPP-IV或重組之人類DPP-IV測定。自不同捐血者收集經檸 棣酸鹽處理之人類血漿,於無菌條件下經〇2微米膜過濾, 分成1毫升一份急速冷凍,保存在-12(rc下至使用時為止。 比色DPP-IV分析法中,取5至1〇微升人類血漿,及螢光分析 法中,取1.0微升人類血漿,於總分析體積1〇〇微升中作為 酵素來源。以限制酶切割人類DPP-IV之cDNA胺基酸序列3 1 至766之N-末端,選殖穿膜功能部位至畢赤酵母(Pichia pastoris)中 '表現人類DPP-IV,採用習知管柱層析法(包括 93751.doc -27- 1297011 篩析法與陰離子及陽離子層析法),自培養基中純化。最終 酵素製劑之考馬西藍(Coomassie blue) SDS_PAGE純度為〉 95%。比色DPP-IV分析法中使用20毫微克rec.-h DPP-IV及 螢光分析法中使用2毫微克rec-h DPP-IV,於總分析體積100 微升中,用為酵素來源。 螢光分析法中,使用Ala-Pro-7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素 (Calbiochem No 125510)作為受質。於i〇〇/0 DMF/H20 中製 成之20 mM母液保存在_2〇°C下至使用時為止。測定IC50 時’採用最終受質濃度50 μΜ。測定動力學參數Km、Vmax、 Ki之分析法中,受質濃度在1〇 μΜ與5〇〇 μΜ之間變化。 比色分析法中,使用 H_Ala-Pro_pNA.HCl (Bachem L-1115)為受質。於10% Me〇H/H2〇中製成之1〇 mM母液保 存在-20°C下至使用時為止。測定IC5〇時,採用最終受質濃 度200 μΜ。測定動力學參數Km、Vmax、&之分析法中,受 質濃度在100 μΜ與2000 μΜ之間變化。 螢光係於Perkin Elmer發光光度計LS 50Β,於激發光波長 400 nm與發射光波長505 nm下,連續1〇至30分鐘内,每15 秒測定一次。初速率常數係以最適合代入之線性迴歸分析 計算。 自比色受質中釋出之pNA之吸光度係於Packard
SpectraCount中,於405 nm下,連續30至120分鐘内,每2 分鐘測定一次。初速率常數係以最適合代入之線性迴歸分 析計算。 DPP-IV活性分析法係於96孔板中,於37°C下,總分析體 93751.doc -28- 1297011 積100微升下進行。分析緩衝液係由50 mM Tris/HCl pH 7·8(含0·1毫克/毫升BSA)與lOOmMNaCl組成。取試驗化合 物溶於100% DMSO中,以10% DMS0/H20稀釋至所需濃 度。分析法中最終DMSO濃度為1% (v/v)。於此濃度下,被 DMSO去除活性之酵素濃度<5%。化合物在有(37°C下10分 鐘)及沒有酵素下進行預培養。酵素反應始自添加受質後, 立即混合。 測定試驗化合物之IC5〇值時,係由至少5種不同濃度之化 合物對DPP-IV抑制作用之非線性最適當代入迴歸分析法計 算。於至少5種不同受質濃度及至少5種不同試驗化合物濃 度下計算酵素反應之動力學參數。 93751.doc -29- 1297011 本毛月化合物之1(^5〇值為〇· 1 nM至1 〇 ,更佳為〇 i 100 ιιΜ,如下表所示· IC5〇 [μΜΐ 2 0.041 ~~ 6 0.023 — 0.0093 ^~~ 0.033 ~~ 〇Tl31 '~~ 、,、固术丄q饮又心盟頰可用為醫藥,例 如·呈經腸、非經腸式或局部施用之醫藥製劑型式。其可 4如呈u、包衣錠劑、糖衣錠、硬性與軟性明膠囊、 溶液、乳液或懸浮液,經口投藥;或呈例如:栓劑型式, =直腸奴樂,或呈例如··注射液或輸液型式,非經腸式投 :二或呈例如·油膏、乳霜或油型式,局部施藥。以經口 投藥較佳。 /醫藥製劑之製法可類似習此相關技藝之人士已知方法進 订,其係由所說明之式地合物與/或其上 ;視:要與其他具醫療價值之物質,及合適之無毒性:惰 面療上可相容之固態或液態载劑材料,與若需要時常 用之醫樂輔劑共同形成蓋倫製劑投藥型式。 合適之_材料僅包括無機_ 制材料。因此,可使用例如:乳糖、 2括有機載 滑石、硬脂酸戋1m + Λ、叔或其衍生物、 夂n貞作核#卜&衣 性明膠囊之载劑材料。適合軟性明膠:缺與硬 如··植物油、蠟類、脂肪與:材枓為例 欲耻夕(依活性成 93751.doc -30 - 1297011 分性貝而疋,然而,軟性月 、、 私往明膠囊亚不一定需要載劑)。適合 製造溶液與糖漿之載劑材料為 ^ ^ ^〜咕 π妁如·水、多兀醇、蔗糖、 轉化糖,导4。適合注射液之載騎料為例如:水、醇類、 多元醇、甘油與植物油。適合检劑之載劑材料為例如:天 然或硬化油、蟻類、脂肪與半液態或液態多元醇。適合局 部用製劑之载劑材料為甘油自旨、半合成與合成性甘油酉旨、 虱化油類、液態_、液態石躐、液態脂肪醇、
乙二醇與纖維素衍生物。 K 適用之醫藥輔劑為一般安定 女疋Μ、防腐劑、濕化劑與乳化 劑、堅實度改良劑、調味劑、并拆、么去广 禾Μ 改变滲透壓之鹽類、緩衝物 質、溶劑劑、著色劑與遮蔽劑、與抗氧化劑。 式1化合物之劑量可以有报大變化,端賴所要控制之疾 病、患者之年齡與個別條件,及投藥模式而異,當然應配 合各特定病例之個別需求。& 而八成人患者之一日劑量可考量在 約1毫克至約1000毫克,尤指⑴毫克至約_毫克。依疾 病嚴重程度及化合物之真正藥物動力學圖形而定,可能宜 將-曰劑量分成-個或幾個小劑量投藥,例如:分成山 個劑量單位。 醫藥製劑宜包含約㈣0毫克,較佳為i-UH)毫克之七 化合物。 八 下列實例係更詳細說明本發明。,然而並無意以任何方式 限制其範圍。 實例: 縮寫:MS=質譜,〒水溶液,rt=室温,thf=四氣^夫喃, 93751.doc • 31 - 1297011 NMR=核磁共振光譜,DMF=二甲基甲醯胺,DMSO=二甲亞 砜,ISP=離子噴灑。 實例1 (RS,RS,RS)-(2-胺基·9,10-二曱氧基 _1,3,4,6,7,1113_六氮 -2Η-口比σ定弁[2,1 -a]異邊琳-3-基)-°比洛咬-1 -基-甲銅
a) 2-胺基_9,1〇-二甲氧基_i,6,7,llb-四氫-4H-吡啶并 [2,1 - a ]異峻琳-3 _緩酸乙酉旨 取含9,1〇_一甲氧基-2-氧代基-1,3,4,6,7,1 lb-六氫_211_峨 。定并[2,l-a]異喳啉-3-羧酸乙酯CTn.m. Xcia 1958,萃i, 119 ; 4.00克,12·0毫莫耳)與乙酸銨(139克,ι8〇毫莫耳) 之甲醇混合物於室溫下攪拌5小時。蒸發溶劑後,殘質分溶 於二氯甲燒與1 Μ氫氧化鈉水溶液之間。有機層脫水 (MgS〇4) ’與庚烷磨製,產生標題化合物(3.71克,93%)。 灰白色固體,MS (ISP) 333.2 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)-2-第三丁氧基羰基胺基_9,1〇_二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)_六氫_211_吡啶并[2,14]異喹啉-3_羧酸乙酯 於〇°C下添加三氟乙酸(12〇毫升)至含2_胺基_9,1〇_二甲氧 基-l,6,7,llb-四氫_4H_吡啶并[2,κ異喹啉_3•羧酸乙酯 (6·90克,2〇·8毫莫耳)之四氳呋喃(6〇毫升)中,然後在川分 鐘後,此均質溶液經氫硼化鈉(1·64克,41·5毫莫耳)處理, 93751.doc -32- 1297011 再攪拌40分鐘。反應混合物真空濃縮,殘質分溶於2 %氫氧 化鈉水溶液與二氣甲烷之間。有機層經鹽水洗滌,脫水 (MgSCU)與蒸發。殘質溶於二氯甲烷(8〇毫升)中,於室㈤下 添加二碳酸二_第三丁酯(4·98克,22·8毫莫耳)之二氯甲浐 (5〇毫升)溶液。於室溫下攪拌溶液一夜,濃縮,殘質於庚烷 中磨製,產生標題化合物(7.44克,83%)。淺黃色固體,Ms (ISP) 435.4 (M+H)+。 c) (RS,RS,RS)-2_第三丁氧基羰基胺基_9,1〇_二甲氧基. 1,3,4,6,7,111>-六氫_211_?比咬并[2,1_&]異4琳-3_缓酸 添加氫氧化鉀顆粒(86%,4·47克,68·5毫莫耳)至含 (RS,RS,RS)_2-第三丁氧基羰基胺基_9,1〇_二甲氧基_ l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3_羧酸乙酯 (7.44克,17.1毫莫耳)之四氫呋喃/水ι:1(14〇毫升)懸浮液 中。回流加熱5小時後,混合物真空濃縮。殘質溶於ιΜ填 酸鉀水性緩衝液(pH 6.85)與二氯甲烷中,添加乙醇至得到 分明兩相為止。分離有機層,經鹽水洗滌與蒸發,產生標 題化合物(6.91克,99%)。淺黃色固體,MS (ISP) 405.3 (Μ-Η)、 d) (RS,RS,RS)-[9,10-二甲氧基·3_( υ比洛 π定 罗炭 基)-1,3,4,6,7,llb_/、氮-2Η·ρ 比咬弁[2,l-a]異 ρ奎琳 _2_ 基]-胺 甲酸第三丁酯 於室溫下添加N-乙基二異丙基胺(96毫克,0.74毫莫耳) 與0-(7 -氮雜苯並三嗤·1-基)-N,N,N’,N’_四甲基糖酿鑌六氟 磷酸鹽(HATU,103毫克,0.27毫莫耳)至含(RS,RS,RS)-2- 93751.doc -33- 1297011 第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基•六氫 -2H-外ba疋并[2,1-a]異嗜琳-3 -叛酸(1〇〇毫克,〇·25毫莫耳)之 N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)懸浮液中,45分鐘後,添加吡。各 啶(19毫克,0.27毫莫耳)。此均質溶液於室溫下攪拌9〇分鐘 後’分溶於己烧/乙酸乙i旨1 : 1與水之間。有機層經鹽水洗 滌,脫水(MgS〇4)與蒸發,殘質層析(Si〇2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0.2) ’產生標題化合物(58毫克,510/〇)。淺黃色固體,MS (ISP) 460.5 (M+H)+。 e) (RS,RS,RS)-(2-胺基·9,10-二甲氧基 _1,3,4,6,7,111>-六 氫-2Η-^σ定并[2,1 - a]異ρ查琳_3_基)_吼σ各π定·;[-基-甲酮 取含(RS,RS,RS)_[9,l〇_二甲氧基_3·( σ比洛σ定]_罗炭 基)_1,3,4,6,7,llb-六氫-2Η-吡啶并[2,l_a]異喹啉-2_基]-胺 甲酸第三丁酯(55毫克,〇·ΐ2毫莫耳)之鹽酸溶液(4 μ二呤烷 溶液,1毫升)於室溫下攪拌1小時後,以CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10: 0·25中和及蒸發。殘質經層析(Si〇2,CH2Cl2/Me〇H/ NH4OH 90:10:0.25),產生標題化合物(32毫克,74%)。灰白色 泡沫狀物,MS (ISP) 359.6 (M+)。 實例2 (RS,RS,RS)-(2-胺基-9,10_ 二甲氧基_13,4,6,71113_六氫 定并[2,1 - a]異p套琳-3-基)_隹嗤咬-3-基-甲酉同
93751.doc -34- 1297011 a) (1^,118,118)-[9,1〇-—甲氧基-3-(嘍唑啶_3_羰基)_1,3,4, 6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_2_基]-胺甲酸第三丁 酯 標題化合物係根據實例1d之一般方法,由(RS,RS,RS)-2-第三丁氧基羰基胺基么:^-二甲氧基-^七^入丨^-六氫 -211-»?比17定并[2,1-&]異峻琳-3-羧酸(貫例^)與碟嗤唆製備。灰 白色固體,MS (ISP) 478·3 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)-(2-胺基-9,10-二甲氧基-六 氫- 2Η·ρ比淀并[2,l-a]異峻琳_3_基)-p塞唾咬_3_基_甲酮 標題化合物係根據貫例1 e之一般方法,由(rs RS RS)_ [9,10·二甲氧基-3-0塞唾唆_3_羰基•六氫 -2H-^bn定弁[2,l-a]異峻琳-2-基]-胺甲酸第三丁醋製備。白色 泡沫狀物,MS (ISP) 378.3 (M+H)+。 實例3 (RS,RS,RS)-(2-胺基-9,10-二曱氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫 -2Η_^σ定并[2,l-a]異峻淋_3_基)丫。旦_1_基-曱_
a) (RS,RS,RS)-[3-(吖 〇旦-1-羰基)-9,10-二曱氧基 -1,3,4,6,7,lib-六氫-2H-吡啶并[2,l_a]異喹啉-2-基]-胺曱酸 第三丁酯 標題化合物係根據實例Id之一般方法,由(RS,RS,RS)-2- 93751.doc -35- 1297011 第三丁氧基幾基胺基-9,10-—甲氧基-1,3,4,6,7,111)_六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉_3_羧酸(實例lc)與吖咀製備。淺黃 色固體,MS (ISP) 446.3 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六 氫-2H_吡咬并[2,l-a]異峻琳-3-基)-吖咀-1-基-甲酮· 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(rs,RS, RS)-[3_(吖哩-1_羰基)-9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2Η-ρΛσ定弁[2,1 -a]異峻琳-2-基]-胺甲酸第三丁醋製備。白色 泡沫狀物,MS (ISP) 346.2 (M+H)+。 實例4 (SS)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb_ 六氫-2H-吡啶并[2,1 -a]異喹啉-3-羰基)_吡咯啶_2_腈
a) [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-氰基吡咯啶-1_羰基)-9,10·二 甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2-基]_ 胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例1(1之一般方法,由(RS,RS,RS)_2_ 第三丁氧基羰基胺基_9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-P比。定并[2,1^異喹啉羧酸(實例ic)與〇2_氰基-吡 口各咬(EP1258476)製備。黃色固體,MS (ISP) 485.5 (M+H)+。 b) (SM-((RS,RS,RS)-2-胺基 _9,10_ 二甲氧基 93751.doc -36- 1297011 -1,3,4,6,7,1 lb-六氫-2H-吡啶并[2,l_a]異嗜啉-3-羰基)-吡咯 啶-2-腈 標題化合物係根據實例le之一般方法,由[(rs,RS,RS)-3-((SS)-2-氰基-σ比咯啶-1-羰基)_9,10-二曱氧基 1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2_基]-胺甲酸 第三丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 385.2 (M+H)+。 實例5 1_((RS,RS,RS)_2-胺基-9,10_ 二甲氧基],3,4,6,7,111)-六氫 _211-^?比0定并[2,1_&]異峻琳_3_基)-六氫吼淀-2-酮
約(118,118,1^)-(2-第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-基)-胺甲酸2-二甲梦烧基·乙酉旨 由含(1^,118,118)-2-第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-羧酸(實例1〇, 6.91克,17.0毫莫耳),二苯基磷醯基疊氮化物(7.40克,25·6 毫莫耳)、三乙胺(1·72克,17·0毫莫耳)、2-(三甲矽烷基)· 乙醇(30.2克,256毫莫耳)與甲苯(40毫升)之混合物於8〇°C 與溫和氮氣流下加熱48小時。反應混合物真空濃縮’殘質 層析(Si02,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0.2),產物溶離份於 己烷/乙酸乙靡1 : 1中磨製,產生標題化合物(5·22克’ 59%)° 93751.doc -37- 1297011 白色固體,MS (ISP) 522.4 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)_(3_胺基-9,10-二曱氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫_ 2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉-2-基)-胺甲酸第三,丁酯 取含(RS,RS,RS)-(2-第三丁氧基羰基胺基_9,10_二曱氧基 -1,3,4,6,7,111)_六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-基)-胺甲酸 2_三曱矽烷基-乙酯(5.22克,10.0毫莫耳)之四丁基銨化氟 溶液(1 MTHF溶液,42毫升,42毫莫耳)懸浮液於50°C下加 熱90分鐘。所得溶液真空濃縮與層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25),產生標題化合物(3.59克,95%)。淺黃色固體, MS (ISP) 378.4 (M+H)+ ; t R=7.2與 18.9分鐘(Chiralpak⑧ AD 25χ〇·03公分,庚烷/乙醇/三乙胺70:30:0.3,流速4微升/分 鐘)。 〇(1^,118,1^)-[3_(5_氯_戊醯基胺基)-9,1〇-二甲氧基-1,3, 4,6,7, lib -六氫-2Η-ρ比咬并[2,1-a]異峻琳-2·基]-胺甲酸第三 丁酯 於〇°C下,添加5-氯戊醯氣(466毫克,2.91毫莫耳)至含 (RS,RS,RS)-(3·胺基 _9,10·二甲氧基-l,3,4,6,7,llb_ 六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(1.〇〇克, 2.65毫莫耳)與三乙胺(295毫克,2·91毫莫耳)溶液中,所得 懸浮液以30分鐘回復室溫。反應混合物分溶於二氯甲燒與 水之間,有機層經鹽水洗滌,脫水(MgSCU)與蒸發。殘質層 析(Si02,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80··2··0·2),產生標題化合物 (1·23 克,94%)。白色固體,MS (ISP) 496.3 (Μ+Η)+。 d)(化8,^^38)_[9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基_六氫11比唆小 93751.doc -38- 1297011 基)-1,3,4,6,7,1113-六氫-211_吡啶并[2,1-幻異喳啉-2_基]_胺甲 酸第三丁酯 取含(RS,RS,RS)_[3-(5_氯-戊醯基胺基)_9,1〇_二甲氧基_ 1,3,4,6,7,111)-六氫-211_吡啶并[2514]異喹啉_2-基]_胺甲酸 第二丁酯(1.22克,2·46毫莫耳)之n,N-二甲基曱醯胺(18毫 升)溶液經碘化鈉(369毫克,2.46毫莫耳)與氫化鈉(60%油 勻散液,197毫克,4.92毫莫耳)處理,於室溫下攪拌2小時 後,倒至冰上,分溶於庚烷/乙酸乙酯1 : 1與水之間。有機 層經鹽水洗滌,脫水(MgS〇4)與蒸發。殘質層析(Si〇2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0.2),產生標題化合物(769 毫 克,68%)。白色固體,MS (ISP) 460·3 (M+H)+。 e) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,l〇-二甲氧基 el,3,4,6,7,llb_ 六氫-2H·吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)_六氳吡啶_2_酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)_ [9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基_六氫吡啶_^基)llb_ 六氫-2H-P比唆并[2,l_a]異p奎淋-2-基]-胺甲酸第三丁酯製 備。白色固體,MS (ISP) 360.3 (M+H)+。 實例6與7 (一 HS,S,S)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基 _l53,4,6,7,llb-六氫 -2H-峨σ定并[2,1 -a]異π奎琳_3_基)-六氫^比唆_2_嗣
93751.doc -39- 1297011 與 (+)_(11,11,1〇-1-(2-胺基:9,1〇-二甲氧基_1,3,4,6,7,1115_六氫 _211-?比11定并[2,1-3]異峻琳-3-基)_六氫11比唆_2__
對掌性 取1^,1^,1^)_[9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基_六氫吡啶_1_ 基)_1,3,4,6,7,111>-六氣-211-峨咬弁[2,1-&]異峻琳《<2_基]-胺甲 酸第三丁酯(580毫克,1.61毫莫耳)溶於乙醇/庚烷3:2(5毫 升)中,經製備性HPLC處理(Chiralpak® AD管柱,庚烧/乙醇 80:20) 〇 (一 )-(S,S,S)-l_(2-胺基 _9,1〇-二甲氧基 六氫 _ 2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-六氫吡啶-2_酮:淺黃色半固 體,220毫克(38%),tR=32.〇分鐘(Chiralpak@AD25x〇.46& 分’庚烧/乙醇 8 0:2 0 ’流速1毫升/分鐘)。 (+)-(R,R,R)-l-(2-胺基-9,l〇-二曱氧基],3,4,6,7,ub 六氫 -2H4啶并[2,l-a]異喳啉I基)_六氫吡啶_2_酮:淺黃色半 固體,207 毫克(36%),tR=55.4 分鐘(Chiralpak ⑧ ad25x〇46 公分,庚烧/乙醇80: 20,流速1毫升/分鐘)。 實例8 l-((RS,RS,RS)-2·胺基·9,1〇< f 氧基 六氯 -2H-峨唆并[2,l-a]異峻琳_3_基)_4•甲基_六氯吼咬_2_酮 93751.doc -40- 1297011
NH
r a) (RS,RS,Rs)-[3_(5_ 氯-3-甲基-戊醯基胺基)-9,10-二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,1_&]異喹啉-2_基]-胺 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,*(rs,RS,RS)-(3-胺基-9,l〇_二甲氧基-13,4,6,7,1113_六氫_211-吡啶并[2,1_幻 異P奎琳基)_胺甲酸第三丁酯(實例5b)與5-氯-3-甲基戊醯 氣(DE2621576)製備。白色固體,MS (ISP) 510.4 (M+H)+。 b) (化3,1^,^^)-[9,10-二甲氧基_3_(4-甲基-2-氧代基_六氫 吡啶-1-基卜^七^丨^六氫^^^吡啶并^^-糾異喳啉。-基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(RS,RS,RS)-[3_(5_氯-3_甲基-戊醯基胺基)_9,10_二甲氧基·1,3,4,6,7,llb_ 六氫-2H-峨啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯製 備。淺黃色固體,MS (ISP) 474.3 (M+H)+。 〇1-((1^,118,1^)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113- 六氫_2H-ob咬并[2,l-a]異喹啉_3_基)_4_甲基-六氫吡啶_2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(rs,rs,rs)_ [9,10- 一甲氧基_3-(4·甲基-2-氧代基-六氫吼唆-1-基)_ l,3,4,6,7,llb-六氫-2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉_2·基]-胺曱酸 第三丁酯製備。白色固體,MS (ISP) 374.2 (M+H)+。 93751.doc -41 - 1297011 實例9 (RS,RS,RS)-l-(2_胺基-9,10-二甲氧基^以^化六氫 -2Η_^σ定并[2,1 - a]異峻琳-3_基)比洛唆-2-酮
a) (RS,RS,RS)_[3-(4-氯丁醯基胺基)-9,1〇-二甲氧基_1,3, 4,6,7,1 lb-六氫定并[2,l-a]異峻琳_2_基]_胺甲酸第三 丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rs,RS,RSH3- 胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氳-211-吡啶并[2,1_&] 異喳啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與4-氯丁醯氯製 備。白色固體,MS (ISP) 482·4 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)-[9,10 -二甲氧基-3-(2-氧代基比洛 σ定-ΐ· 基)-1,3,4,6,7,111?-六氫-211_0比12定并[2,1-&]異峻琳-2-基]_胺甲 酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(rs,rs, RS)-[3-(4-氣-丁醯基胺基)·9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六 氫-2H·吡啶并[2,l-a]異喳啉-2-基]-胺曱酸第三丁酯製備。 淺黃色固體,MS (ISP) 446·3 (M+H)+。 c) (RS,RS,RS)-[3_(4_ 氯-丁醢基胺基)·9,1〇·二甲氧基_ l,3,4,6,7,llb -六氫-2Η-ρ比咬并[2,;l-a]異ρ奎琳-2 -基]-胺甲酸 第三丁酯 93751.doc -42- 1297011 標題化合物係«實例le之—般方法,由(rs,rs,叫 [9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基“比略啶小基)_i 3,4,6,7,iib-六 氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_2_基]_胺甲酸第三丁醋製備。白 色固體,MS (ISP) 346.2 (M+H)+。 實例10 l-((RS’RS,RS)-2-胺基-9,1〇_二甲氧基十从^〜六氫 -2H4咬并[2,l-a]異喹琳_3_基)_4•甲基“比咯啶_2_酮
a) [(RS,RS,RS)-3-(4-氯-3_ 甲基·丁醯基胺基)_9,1〇_二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)-六氯-21^比啶并[2,1_&]異喹啉_2_基]_胺 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據貫例5c之一般方法,由(rs,rs,rs)-(3_ 胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113_六氫_211_吡啶并[2,1_3] 異喳啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例坤與4_氯_3_甲基丁醯 氣⑽隱敝1964, P7, 2544)製傷。白色固體,㈣) 496.3 (M+H)+。 b) [(RS,RS,RS)-9,H^Mn(4n2nm^ 咬-卜基H,3,4,6,7,l lb-六氣他峨咬并[2,μ異㈣_2_ 基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由[(rs,rs, 93751.doc -43, 1297011 RS)-3-(4-氯-3-甲基-丁醯基胺基)_9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7, lib-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喳啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯 製備。淺黃色固體,MS (ISP) 460.3 (M+H)+。 c) l-((RS,RS,RS)-2-胺基·9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-曱基-吡咯啶-2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由[(RS,RS, RS>9,10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代基-吡咯啶-1-基)-1,3, 4,6,7,111>六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2-基]-胺甲酸第三 丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 360.3 (M+H)+。 實例11 l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯啶-2_酮
a) (RS,RS,RS)-[3-(3-氯甲基-戊醯基胺基)-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫_211-吡咬并[2,14]異峻琳_2_基]_胺甲酸 第三丁酉旨 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rs,RS,RS>(3_ 胺基- 9,10 - 一 甲氧基- l,3,4,6,7,llb_ 六氯 _2H_p 比 °定并[2,l-a] 異峻琳-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與3-(氣甲基)_戊酿 氣(J· C/zem· Soc· 1991,35,756)製備。白色固體, MS (ISP) 510·4 (M+H)+。 93751.doc -44- 1297011 b) (RS,RS,RS)-[3-(4-乙基·2-氧代基比洛咬-1-基)_9,1〇-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫_21^吡啶并[2,1-〇]異喹啉_2-基]-胺甲酸第三丁酉旨 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(RS,RS, RS)-[3-(3-氯甲基·戊醯基胺基l·9,1。-二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,1-&]異喳啉_2-基]-胺甲酸 第三丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 474·2 (M+H)+。 c) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫- 2Η-^σ定并[2,l-a]異峻琳·3_基)-4 -乙暴-u比洛唆-2·酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(rs,RS, RS)-[3-(4-乙基-2-氧代基-吡咯啶-1-基)_9,1〇_二曱氧基一 1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-2-基]_胺甲酸 第三丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 374·5 (M+H)+。 實例12 (RS,RS,RS)_1_(2-胺基-9,l〇-二曱氧基 _1,3,4,6,7,111)-六氫 •2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-5,6_二氫-111_吡啶-2-酮
a) (RS,RS,RS)-(3- 丁 _3_ 烯基胺基 _9,1〇_ 二甲氧基 -1,3,4,6,7,lib-六氫- 2H-峨咬并[2,l-a]異p奎琳_2_基)胺曱酸 第三丁酯 添加4-溴·2_ 丁烯(60毫克,〇·45毫莫耳)與三乙胺(49毫 93751.doc -45- 1297011 克,〇·49毫莫耳)至含(RS,RS,RSH3_胺基_9,1〇_二甲氧基一 1,3,4,6,7,111>六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2_基)_胺甲酸 第三丁酯(實例5b ; 153毫克,〇·41毫莫耳)之溶液中,混合 物回流加熱18小時後,再加一份4·溴_2·丁稀(6〇毫克,〇·45 毫莫耳)與二乙胺(49¾克,〇·49毫莫耳)。再回流24小時後, 反應混合物倒至冰上,分溶於1 Μ氫氧化鈉水溶液與乙酸乙 酯之間。有機層經鹽水洗條,脫水(MgS〇4)與蒸發。層析 (Si02 ’ CH2Cl2/MeOH/NH4〇H 95:5:0.25),產生標題化合物 (77毫克,44%)。灰白色固體,MS (ISP) 432.4 (M+H)+。 b) (RS,RS,RS)_[3_(丙烯醯基-丁 _3_ 婦基-胺基)_9,ι〇_ 二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)-六鼠-2^1-峨1?定弁[2,1_&]異^1奎琳_2-基]-胺 甲酸第三丁酯 於0 °C下滴加丙烯醯基氣(18毫克,0.20毫莫耳)至含 (RS,RS,RS)-(3_ 丁 -3-浠基胺基 _9,1〇_ 二甲氧基 _1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,1-&]異喳啉-2-基)_胺甲酸 第三丁酯(77毫克,0.18毫莫耳)與三乙胺(20毫克,0.20毫莫 耳)之二氯甲烷(1·5毫升)溶液中。於〇°C下30分鐘後,反應 混合物分溶於2 Μ碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機層 經鹽水洗滌,脫水(MgS04)與蒸發。層析(Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5: 0.25),產生標題化合物(65 毫 克,75%)。白色固體,MS (ISP) 486.5 (M+H)+。 c) (RS,RS,RS)-[9,10-二曱氧基 _3-(6-氧代基-3,6-二氫 -2H-afct 咬-1-基)-l,3,4,6,7,llb -六鼠 _2Η_^σ定弁[2,l-a]異口奎 啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯 93751.doc -46· 1297011 添加正鈦酸四異丙基酯(7.6毫克,27微莫耳)與雙(三環己 基膦)-亞苯甲基釕(IV)二氯化物(11毫克,13微莫耳)至含 (RS,RS,RS)-[3-(丙烯醯基·丁 -3-浠基-胺基)-9,1〇_二甲氧基· l,3,4,6,7,llb_六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺甲酸 第二丁酯(65毫克,〇·ΐ3毫莫耳)之二氣甲烷(2·5毫升)溶液 中。於室溫下攪拌反應混合物45分鐘後,分溶於乙酸乙醋 與水之間。有機層經鹽水洗滌,脫水(MgS〇4)與蒸發。層析 (Si02’ CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5i25),產生標題化合 物(59毫克,96%)。白色固體,MS (ISP) 458.4 (M+H)+。 d) (RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫_2H_吡啶并[2,l-a]異喹啉_3·基)-5,6-二氫_1H_吡啶-2- 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)_ [9,10-二甲氧基_3_(6_氧代基_3,6·二氫-2H-。比啶-l-基)_1,3,4,6,7,llb-六氫-2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉·2-基]-胺 甲酸第三丁酯製備。白色泡沫狀物,MS (ISP) 358.2 (M+H)+。 實例13 l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,l〇_二甲氧基-l,3,4,6,7,llb·六氫 -2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉_3-基)-吖啐-2-酮
93751.doc -47- 1297011 a)⑽,RS,RS)-2-苯甲基胺基_9 ι〇二f氧基 -1,3,4,6,7’111)_六氫_211鲁定并[2,1_3]異啥琳_3_缓酸乙醋 於〇°c下添加三氟乙酸(20毫升)至含2_胺基_9,ι〇二甲 氧基_l,6,7,m-四氫-4H-峨咬并[2山㈣峻琳小缓酸乙酯 (實例m.00克,6.02毫莫耳)之四氫咬喃(2〇毫升)溶液中 30分鐘後,此均質溶液經氫硼化鈉(474毫克,12〇毫莫耳) 處理’再授拌4G分鐘。反應混合物真空濃縮,殘質分溶於2 Μ氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。有機層經鹽水洗滌, 脫水(MgSCU)與蒸發。殘質溶於甲醇(37毫升)與乙酸(9毫升)修 中,以笨甲醛(723毫克,6·81毫莫耳)處理後,於室溫下, 以1小時時間分批添加氰基氫硼化鈉(526毫克,7·95毫莫 耳)。反應混合物再授拌15分鐘,分溶於碳酸氫鈉水溶液與 二氯甲烷之間。有機層經鹽水洗滌,脫水(MgS〇4)與蒸發。 殘質層析(Si02 ’ CH2Cl2/EtOAc 4:1,溶離出二苯曱基化副 產物後,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25),產生標題化合 物(1·31 克,51%)。紅色油狀物,MS (ISP) 425·2 (M+H)+。 贏 b) (RS,RS,RS)-2-(苯曱基第三丁氧基羰基_胺基)·9,1〇•二甲 氧基_1,3,4,6,7,111>_六氫-211_11比11定并[2,1_3]異峻琳-3-魏酸乙酉旨 於室溫下添加二碳酸二-第三丁酯(752毫克,3·38毫莫耳) 至含(RS,RS,RS)-2_苯曱基胺基-9,10-二甲氧基 _ -1,3,4,6,7,1 lb -六氫_2Η_峨淀并[2,l-a]異ρ奎琳-3 -魏酸乙g旨 ^ (1·30克,3.07毫莫耳)之二氯甲烧(13毫升)溶液中。16小時 後溶液蒸發,殘質層析(Si02,庚烷-EtOAc梯度),產生標題 化合物(1.24克,77%)。黃色泡沫狀物,MS (ISP) 525.3 93751.doc •48- 1297011 (M+H).。 0 (Rs’rs,rs)_[2_(苯曱基_第三了氧基艘基-胺基)_9,ι〇_ 一曱氧基_l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3_ 基]_胺甲酸苯甲酉旨 添加氫氧化鉀顆粒(86%,1.53克,23.4毫莫耳)至含 (RS,RS,RS)-2-(苯甲基-第三丁氧基羰基·胺基)-9,10-二甲 氧基_l,3,4,6,7,llb_六氫_2H_吡啶并[2,l-a]異喳啉_3_羧酸乙 酯(1.20克,2.28毫莫耳)之水/四氫呋喃1:1(24毫升)溶液中, /心合物回流加熱72小時。冷卻後,溶液經丨M磷酸鉀水性緩 衝液(pH 6· 85)中和,以二氯曱烷萃取3次。合併有機層,脫 水(MgS〇4)與蒸發。殘質懸浮於甲苯(24毫升)中,以三乙胺 (230¾克’ 2.28¾莫耳)與二苯基峨醯基疊氮化物(6 μ毫 克,2.28毫莫耳)處理。反應保持在室溫下9〇分鐘,於8〇Qc 下加熱90分鐘,然後添加苯甲醇(369毫克,3·41毫莫耳), 反應溫度保持在l〇〇°C下18小時。反應混合物經二氯甲烷稀 釋,以10%檸檬酸水溶液、1 Μ氫氧化鈉水溶液與鹽水洗 蘇’脫水(MgSCU)與蒸發。層析(Si〇2,庚烷/Et〇Ac梯度), 產生標題化合物(805毫克,59%)。淺黃色泡沫狀物,ms (ISP) 602·3 (M+H)+。 d) (RS,RS,RS)-(3-胺基-9,10-二甲氧基-氫-2H-峨咬并[2,l-a]異ρ奎琳-2-基)_苯曱基_胺甲酸第三丁酉旨 取含(RS,RS,RS)-[2-(本曱基《第三丁氧基幾基一胺基)· 9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)_六氫_21^-外1:咬并[2,1_&]異口奎琳 -3-基]·胺甲醸苯甲酯(802¾克’ ΐ·33毫莫耳)之乙酸(24毫升) 93751.doc -49- 1297011 溶液於把(10%活性碳上,40毫克)之存在下氫化(丨巴,rt., 3小時)’然後過濾排除觸媒,濾液蒸發。層析(Si〇2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0.25),產生標題化合物(402 毫克,65%)。淺黃色泡沫狀物,MS (ISP) 468.4 (Μ+Η)+。 e) (RS,RS,RS)-苯甲基- [3-(6-氯己醯基胺基)_9,1〇_二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2-基]-胺 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rs,RS,RSH3- 胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14] 異喹啉-2-基)-苯甲基-胺甲酸第三丁酯與6-氯己醯氣。黃色 油狀物,MS (ISP) 600.4 (M+H)+。 f) (RS,RS,RS)-苯甲基-[9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基 -吖啐-1_基)_1,3,4,6,7,1113_六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2_ 基]-胺曱酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(RS,RS,RS)-苯 甲基-0(6-氯-己醯基胺基)-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喳啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯製 備。灰白色固體,MS (ISP) 564.4 (M+H)+。 g) (RS,RS,RS)-l-(2-苯曱基胺基 _9,10-二甲氧基 _1,3,4,6,7,llb_六氫-2H·吡啶并[2,;l_a]異喹啉-3-基)-吖咩·2- 酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)-笨 甲基-[9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基-吖咩-1_ 基)_1,3,4,6,7,111^六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉_2-基]_胺甲 93751.doc -50 - 1297011 酸第三丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 464·5 (M+H)+。 h) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,11|3-六 氫-2H_吡淀并[2,l-a]異p奎琳_3_基)-吖咩-2·_ 取含(RS,RS,RS)-l-(2-苯甲基胺基_9,1〇-二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)_六氫_211-吡淀并[2,1-3]異峻琳_3_基)-吖咩_2- 酮(35毫克,75微莫耳)之溶液於鈀(1〇%活性碳上)之存在下 氲化(1巴’ r.t. ’ 3小時)’然後過遽排除觸媒,濾液蒸發。 層析(Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25),產生標題化 合物(10毫克,43%)。淺黃色固體,MS (ISP) 374·2 (M+H)+。 實例14 (化8,118,118)-3-(1,1_二氧代基-1,24塞唾淀_2-基)-9,1〇-二甲氧 基- l,3,4,6’7,llb -六鼠 _2Η-^ϋ定弁[2,l_a]異 p奎琳 _2_基胺
a) (RS,RS,RS)-[3-(3_ 氯-丙烧-1-石黃酸基胺基)_9,1〇_ 二甲 氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,1_3]異喹啉-2_基]-胺 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rS,rS,rs)_(3_ 胺基-9J0-二曱氡基- l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a] 異喹啉_2_基)-胺曱酸第三丁酯(實例5b)與3-氯丙烷磺醯氯 製備。白色固體,MS (ISP) 516.3 (Μ—H)一。 13)(118,118.,118)-[3-(1,1-二氧代基異喧哇11定_2_基)_19,1〇-二 93751.doc -51 - 1297011 甲乳基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H_ϊί比σ定并[2,l-a]異p奎琳-2-基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(RS,RS,RS)-[3-(3-氯-丙烧-1-石黃醯基胺基)_9,1〇_二甲氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫_2H-外(:咬并[2,l-a]異4琳-2-基]-胺甲酸第三丁酯製 備。灰白色固體,MS (ISP) 482·3 (M+H)+。 c) (RS,RS,RS)_3_(1,1-二氧代基- i,2_嘍唑啶-2-基)-9,l〇-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l_a]異喹啉-2·基 胺 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)_ [3-(1,1-二氧代基異噻唑啶-2-基)_9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7, Hb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯 製備。白色泡沫狀物,MS (ISP) 3 82.3 (M+H)+。 實例15 (RS,RS,RS)-3_(1,1_ 二氧代基[ι,2]噻畊烷 _2·基)-9,10_二曱氧 基-l,3,4,6,7,llb·六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基胺
a) (118,118,1^)-[3_(4_氯_丁烷-1-磺酿基胺基)-9,1〇-二甲 氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫-21^吡啶并[2,14]異喳啉-2-基]-胺 甲酸第三丁酿 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(RS,RS,RS)-(3- 93751.doc -52- 1297011 胺土 一 甲氧基],3,4,6,7,111>-六氫-211_峨11定并[2,1··^] 異"奎琳基)_胺甲酸第三丁酯(實例5b)與4-氯丁烷磺醯氯 (DE1300933)製備。白色固體,ms (ISP) 532.3 (M+H)+。 匕)(1^,汉8,1^)-[3-(1,1_二氧代基[1,2]噻畊烷-2-基>9,1〇· 二甲氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_2- 基]•胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(RS,RS,RS)-[3-(4-氯-丁烷-磺醯基胺基)·9,1〇二甲氧基dj/j,7, Ub-六氫-2H-吡啶并[2,卜叫異喳啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯製 備。白色固體,MS (ISP) 496.3 (M+H)+。 c) (113,1^,118)-3-(1,1_二氧代基[1,2]嘍畊烷-2-基)_9,1〇-二 甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-?比。定并[251-&]異嗜琳-2_基胺 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)-[3-(1,1_二氧代基[1,2]嘧畊烷·2_基)-9,10-二曱氧基 -1,3,4,6,7,llb_六氫_2H-毗啶并[2,l-a]異喹啉_2_基]-胺甲酸 第三丁酯製備。白色固體,MS (ISP) 396.3 (M+H)+。 實例16 (S,S,S)-3-(l,l-二氧代基-Π,2]嘍畊烷_2-基)-9,10-二甲氧基_ 1,3,4,6,7,1113-六氫_211-吡啶并[2,14]異喳啉-2-基胺
93751.doc -53- 1297011 a) (S)_(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喳琳-1·基)_乙酸乙 酯 標題化合物係由(6,7-二曱氧基-ΐ,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-乙酉夂乙酉日(办1987,474),與(_)_2’·硝基 tartranilic acid,依據Montzka等人之一般製程(US3452086)進行分段結 晶法’製得〉99.5% e.e。淺黃色固體,MS (ISP) 280.2 (M+H)+, tR=6.4 分鐘(Chiralcel® ODH 15x0.21 公分,庚烷/2-丙醇/三 乙胺75:25:0.15,流速150微升/分鐘)。 1))(8,8,8)-(3-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係由(S)-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-異,奎啉 •1-基)-乙酸乙酯,依據消旋物(RS,RS,RS)-(3·胺基_9,10-二 曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211-^比11定并[2,1-&]異口奎琳_2-基)- 胺甲酉文弟二丁酷(貫例5 b)之合成法製備。灰白色固體, tR=19.3分鐘(Chiralpak⑧AD 25χ〇·03公分,庚烧/乙醇/二乙 胺70··30··0·3,流速4微升/分鐘)。 c) (S,S,S)-3-(l,l-二氧代基-[1,2]^ρ井烧-2-基)-9,1〇-二甲 氧基-1,3,4,6,7,1113_六鼠-211-0比咬弁[2,1-3]異17奎琳_2-基胺 標題化合物依據消旋物(RS,RS,RS)-3-(l,l_二氧代基 [1,2]嘍畊烷-2-基)-9,10-二甲氧基_1,354,6,7,1113_六氫-21口比 啶并[2,1 -a]異喹啉-2-基胺(實例1 5)之合成法製備。灰白色泡 沫狀物。 實例17與18 (SR)-l-((RS.,RS,RS)-2-胺基-9,l〇-二曱氧基-l,3,4,6,7,Ub_ 93751.doc -54- 1297011 六鼠-2 Η - ^比σ定弁[2,1-3>]異峻· 4木-3 -基)-4 -甲基-σ比σ定-2 -嗣
(118,113,1^,118)-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,354,6,7,1113-六氮-2 Η- ^比σ定弁[2,1 - a ]異ρ奎嚇^ - 3 •基)-4 -曱基-ϋ比洛π定-2 -銅
標題化合物係由l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氳-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯啶·2_酮(實例10),經層析分離法(Si02,CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90:10:0.25)製備。 (SR)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二 甲氧基 _1,3,4,6,7,1113_六氳-211_吡啶并[2,1-&]異喹啉_3-基)_4-甲基-σ比嘻咬-2-酮:淺黃色泡沫狀物,Rf=〇 ·20。 (1^,1^,1^,118)-1-(2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠· 2 Η -峨σ定弁[2,1 _ a ]異峻嚇^ - 3 -基)· 4 -甲基-吼洛0定-2 -嗣* 淺黃色固體,Rf=0.15。 93751.doc -55- 1297011 實例19與20 (R)_l-((S,S,S)-2_胺基_9,10_二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫 -2H-外匕唆并[2,1 - a]異峻琳-3-基)_4·甲基比嘻唆-2-酮
對掌性 (3)-1-((11,11,11)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2 Η - ρ比σ定弁[2,l-a]異ρ奎嚇^ - 3 -基)_ 4 -甲基-〇比σ定-2 -綱 對掌性
標題化合物係依實例6與7之一般合成法,由(81〇-1-((尺8,1^,1^)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2Η_ρ比σ定弁[2,l-a]異峻琳-3·基)-4-曱基-σ比洛°定-2-嗣(實例 17)製備。 (1〇-1-((3,3,3)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2 Η - 口比σ定弁[2,1 - a ]異口奎4木-3 -基)-4 -甲基-。比鳴>ϋ定-2 -綱·灰白 93751.doc -56- 1297011 色泡沫狀物,tR=40.1分鐘(Chiralpak®AD25x〇.46公分,庚 烷/乙醇80 : 20,流速1毫升/分鐘)。 (8)-1-((11,11,11)-2_胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3_基)_4_甲基-吡咯啶-2-酮:灰白 色泡沫狀物,tR=66.0分鐘(Chiralpak®AD25x〇.46公分,庚 烷/乙醇80 : 20,流速1毫升/分鐘)。 實例21與22 (8,8,8,8)-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2H·吡啶并[2,1-a]異喹啉_3-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮
(化卫,11,1〇-1-(2-胺基-9,1〇-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-2H”比唆并[2,l_a]異喳啉_3_基)冬甲基比咯啶_2_酮 對掌性
標題化合物係依實例6與7之一般合成法,由(RS,Rs,Rs, rS)_1-(2-胺基-9,l〇_二甲氧基心二七^川-六氫-瓜巧卜定 并[2,1 a]異峻琳基卜‘甲基^比。各淀酮(實例18)製備。 93751.doc -57- 1297011 (3,3,3,3)-1-(2-胺基_9,1〇_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113_六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉_3_基)-4-甲基-吡咯啶_2_酮:灰白 色泡珠狀物’ tR=29.4分鐘(Chiralpak®AD25x〇.46公分,庚 烧/乙醇80· 20,流速1毫升/分鐘)。 (11,;^,11,11)-1_(2-胺基-9,1〇-二甲氧基_1,3,4,6,7,111^六氫-2H-峨咬并[2,l-a]異喳啉_3_基)_4-甲基_吡咯啶-2_酮··灰白色 泡沫狀物’ tR=41.8分鐘(Chiralpak⑧AD25x〇.46公分,庚烷 /乙醇80 : 20,流速1毫升/分鐘)。 實例23 l-((RS,RS,RS)-2_胺基-9,l〇-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-2H-峨啶并[2,l_a]異喹啉·3-基)_4_氟曱基-吼咯啶-2-酮
a) 4 -氣甲基-,一氮·咬σ南-2·綱 取含4_—基甲基-二氫·吱喃_2_酮(j^jra/^办训 1994, 50, 6839; 1.02克,8.78毫莫耳)與雙(2·甲氧乙基)胺基硫三氟化 物(3.88克,17.6毫莫耳)之氣仿(4.4毫升)溶液於4〇°C下攪拌 1小時後,倒至冰上,分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯曱 烷之間。有機層經鹽水洗滌,脫水(MgSCU)與蒸發。層析 (Si〇2 ’庚烧-乙酸乙酯梯度),產生標題化合物(5%毫克, 56%)。無色液體,MS (El) 118.9 (M+H)+。 b) 3_氯甲基-4-氟-丁醯氣 93751.doc -58- 1297011 取含4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮(871毫克,7.37毫莫耳)、 亞硫醯氯(4.39克,36.9¾莫耳)與氯化鋅(6〇毫克,〇44毫莫 耳)之混合物於80 C下攪拌72小時後,蒸餾排除過量亞硫醯 氯。殘質經球官瘵餾(85 °C,0.2毫巴),產生標題化合物(45〇 耄克 ’ 35%)。無色液體,1H-NMR (300 MHz,CDC13): 4.65-4.55 (m,1 H),4.50-4.40 (m,1 η),3·70-3·60 (m,2 H), 3.25-3.05 (m5 2 H),2.80-2.60 (m,1 H)。 c) (RS,RS,RS)-[3-(3 -氯甲基 _4_ i _ 丁醯基胺基)_9,1〇-二 甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-2114比变并[2,1_3]異峻琳-2_基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rs,RS,RS)-(3- 胺基 _9,10_二甲氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫-2H_吡啶并[2,l_a] 異4琳-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與3-氯甲基-4-氟-丁 醯氯製備。白色固體,MS (ISP) 514.5 (M+H)+。 d) (RS,RS,RS)-[3-(4-氟甲基_2·氧代基_ 〇比咯啶小 基)_9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7,111^六氫-211-吡啶并[2,1_&]異 喹啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(rs,RS,RS)-[3-(3-氯曱基_4-氟-丁醯基胺基)_9,1(μ二曱氧基 •1,3,4,6,7,1113-六氫-211^比唆并[2,1_&]異4:琳-2_基]-胺曱酸 第三丁酯製備。灰白色泡沫狀物,MS (ISP) 478·5 (Μ+Η)+。 e) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基-i,3,4,6,7,llb-六氫_2H_吡啶并[2,1-a]異喳啉-3-基)-4-氟曱基-吡咯啶-2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)- 93751.doc -59- 1297011 〇(4-氟甲基-2-氧代基-吡咯啶-1-基)-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺甲酸 第三丁酯製備。淺黃色油狀物,MS (ISP) 378.5 (M+H)+。 實例24 l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)_六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基·六氫吡啶_2_酮
a) 5-氯-4-甲基-戊醯氯 標題化合物係根據實例23b之一般方法,由5-甲基-四氫-口比°南_2_酮(TWra/ze办⑽1995,57,6237)製備。無色液體, W-NMR (300 MHz,CDC13): 3.50-3.40 (m,2 H),2.95 (td,2 H),2·0(Μ·85 (m,2 H),1·70-1·60 (m,1 H),1.04 (d,3 H)。 b) (RS,RS,RS)-[3-(5-氯·4·曱基-戊醯基胺基)-9,10-二曱 氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫_211"^比°定并[2,1-&]異峻琳-2-基]-胺 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(RS,RS,RSH3- 胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫_211-吡啶并[2,1_&] 異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與5-氯-4-甲基·戊醯 氯製備。灰白色固體,MS (ISP) 510.6 (M+H)+。 c) (1^,1^,1^)-[9,10-二甲氧基_3-(5-甲基-2-氧代基-六氫 吡啶-1-基)-1,3,4,6,7,1113-六氬-211-吡啶并[2,14]異喳啉_2_ 93751.doc -60- 1297011 基]-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由(rs,RS,RS)-[3·(5 -氯-4·曱基-戊醯基胺基)-9,10-二甲氧基_i,3,4,6,7,llb-六氫_2H-吡啶并[2,1-a]異p奎啉-2_基]-胺甲酸第三丁酯製 備。淺黃色油狀物,MS (ISP) 474·5 (M+H)+。 d) 1-((RS,RS,RS)_2-胺基 _9,10_ 二甲氧基-i,3,4,6,7,llb-六氫·2Η-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)_5_甲基-六氫吡啶-2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(RS,RS,RS)-[9,10-二曱氧基-3-(5-曱基-2-氧代基-六氫吼啶-1_基)-1,3, 4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喳啉-2-基]-胺甲酸第三 丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 374·5 (M+H)+。 實例25 (1^,118,1^)_:^_(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-2H-吡啶并[2,1-&]異喹啉_3-基)-丙醯胺 Η
a) (1?^,1^8,汉8)-(9,10-二甲氧基_3-丙酿基胺基-1,3,4,6,7’ llb_六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(RS,RS,RS)-(3-胺基-9,10-二曱氧基-LWJJ lb-六氫-2H·吡啶并[2,1-a] 異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與丙醯氣製備。淺黃 色固體,MS (ISP) 434.6 (M+H)+。 93751.doc -61 - 1297011 b) (RS,RS,RS)-N-(2-胺基·9,1〇-二甲氧基-i,3,4 6 7 lib 六鼠-211-?比°定并[2,l-a]異峻琳-3-基)-丙醯胺 標題化合物係根據實例le之一般方法,由(Rs Rs RS)_(9,10-二甲氧基-3-丙醯基胺基-l,3,4,6,7,llb_六氯 -2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基胺曱酸第三丁酯製備。灰白 色固體,MS (ISP) 334.5 (M+H)+。 實例26 (RS,RS,RS)-N-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-2H-吡啶并[2,l_a]異喹啉_3_基)-丁醯胺 nh2
標題化合物係根據實例5c與le之一般方法,由(RS,RS, 1^)-(3-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫-211_吡啶并 [2,1 _a]異喹啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與丁醯氯製 備。黃色固體,MS (ISP) 348·5 (M+H)+。 實例27 環丙烷羧酸((RS,RS,RS)_2-胺基_9,l〇-二甲氧基-1,3,4,6,7, 111)_六氫-211_外1:°定并[2,1_&]異?查琳-3_基)-1藍胺 93751.doc -62· 1297011 nh2
才丁題化口物係根據5〇與16之一般方法,由(rs,rs,rs)_(3_ 胺基9’1〇-一甲氧|-1,3,4,6,7,11^六氫_扭_吡啶并[2,“] 異喹啉_2-基)·胺甲酸第三丁酯(實例5b)與環丙烷羰基氯製 備。灰白色固體,MS (ISP) 346·3 (M+H)+。 實例28與29 (811)-1-((1^,1^,113)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111>六 氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基吡咯啶-2-酮
c—-F
與 (1^,1^,1^,;^)-1-(2-胺基-9,10_二甲氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫-2H-吡啶并[2,l_a]異喳啉-3-基)-4_氟甲基-吨咯啶-2-酮
標題化合物係由1-((以8,^,118)-2-胺基-9,10_二甲氧基_ 93751.doc •63- 1297011 1,3,4,6,7,111)-六氫_211-吡啶并[2,1-&]異喹啉-3-基)-4-氟曱基 吡咯啶-2_酮(實例23)經層析分離法(Si02,CH2C12/ MeOH/NH4OH 80:1:0.2,然後 95:5:0.25)製備。 (SR)_1-((RS,RS,RS)_2-胺基_9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,111)_六氫 -2H-吡啶并p,l-a]異喳啉-3-基)-4-氟甲基·吡咯啶-2-酮:黃色油狀 物,Rf=0.45 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10: 0.25)。 (RS,RS,RS,RS)小(2-胺基·9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氳 -2Η-吡啶并[2,1-a]異峻琳-3-基)-4-氟甲基-吡咯啶-2-酮:淺黃色固 體,Rf=0.40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90··10:0·25)。 實例30 (S)-l-((S,S,S)-2_胺基-9,10_二甲氧基·1,3,4,6,7,111>六氫-211-吡 啶并[2,l-a]異喳啉-3-基)-4·氟甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽
a) [(S,S,S)-3-(3_氯甲基-4-氟-丁醯基胺基)-9,10-二甲氧 基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺曱 酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(S,S,S)-(3-胺 基 _9,1〇-二曱氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異 喳啉-2-基)-胺曱酸第三丁酯(實例16b)與3-氣甲基-4-氟-丁 醯氣(實例23b)製備。灰白色固體。 93751.doc -64- 1297011 b) [(S,S,S)-3-((S)-4-氣甲基-2_乳代基比洛咬_1_芙) 9,1〇·二甲氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫_211_吡啶并[2511]異喹啉 -2-基]-胺甲酸第三丁酯與[(S,S,S)-3-((RM_氟甲基_2_氧代 基-吡咯啶_1-基)_9,1〇-二甲氧基-1,3,4,657,111六氫_211_吡 啶并[2,1-a]異喳啉-2-基]-胺甲酸第三丁酯 於室溫下,添加氫化鈉(55-65%油勻散液,l14克,28 5 宅莫耳)至含[(S,S,S)_3-(3-氯甲基-4 -氟-丁酸基胺基)_9 ^一 一甲氧基-l,3,4,6,7,llb -六氫比淀并[2,l-a]異峻琳_2_ 基]-胺甲酸第三丁酯(6.72克,13.1毫莫耳)之N,N_:甲基甲 醯胺(95毫升)懸浮液中,1小時後,反應混合物倒至冰上, 分浴於乙酸乙酯與水之間。有機層經鹽水洗膝,脫水 (MgS〇4)與療發。層析(Si〇2,J哀己燒/2-丙醇4:1),產生 [(S,S,S)-3_((S)-4_氟甲基_2_氧代基“比定小基)-9,1〇_二甲 氧基- l,3,4,6,7,llb·六氫_2H_吡淀并[2,l-a]異邊琳_2-基]-胺 甲酉文弟二丁 g旨(2.40克’ 38%)與差向異構物 [(S,S,S)-3-((R)-4_ 氟甲基-2_ 氧代基-η比咯啶 +基)_9,1〇_ 二 甲氧基_l,3,4,6,7,llb-六氫-2Η-吡啶并[2,l_a]異喹啉_2_基卜 胺甲酸第三丁酯(2.73克,44%)。 [(S,S,S)-3_(⑻I氣f基冬氧代基“比略。定小基)_9,1〇_二 甲氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫_2Η-^σ定并[2,l-a]異峰琳-2-基]_ 月女甲®文第三丁酯··淺黃色泡沐狀物,Rf = 〇·6 (Si〇2,環己 烧/ 2-丙醇i)。 [(S,S,S)-3-((R)H 甲基-2_ 氧代基比 π各咬基)·9,1〇_ 一曱氧基_1,3,4,6,7,111)-六氫-2Η_吡啶并pj-a]異喹啉_2- 93751.doc -65- 1297011 基]_胺甲酸第三丁酯:淺黃色泡沫狀物,Rf==〇.4 (Si〇2,環 己烧/ 2*"丙醇ι··ι)。 c) (S)-l-((s,S,S)-2-胺基 _9,1〇-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb_ 六氫-2H_吡啶并[2,i-a]異喹啉基)_4_氟甲基-。比洛唆-2-酮 二鹽酸鹽 依據實例le之一般方法,將[(s,s,s)_3_((s)-4-氟甲基_2_ 氧代基比洛°定_1_基)-9,10 -二甲氧基_1,3,4,6,7,11^-六氫 比咬并[2,l-a]異4琳-2-基]•胺曱酸第三丁酯(2·40克’ 5.〇2毫莫耳)轉化成(3)-1_((8,3,8)-2-胺基-9,1〇_二甲氧基 _1,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[i^a]異喹啉基)-4-氟曱 基吡咯啶-2-酮。此產物溶於2•丙醇(1〇毫升)中,以鹽酸(5·6 Μ之2-丙醇溶液, 37亳升)處理。所得懸浮液於室溫下攪拌
91%)。白色固體, m-P.>300°c 〇 實例31 ,10-一甲氧基 _l,3,4,6,7,llb_六氫-¾0·4_氟曱基_吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽 (R)-H(S,S,S)_2,基_9,1〇_二甲氧邊 2H-,比咬并[2叫異抓3_基)冰敗甲基
3-((R)_4_ 氟曱基 _ 終只n ouc怎一般方法,由[(s,s,s> 2·氧代基-吡咯啶-1-基)·9,10-二甲氧基- 93751.doc -66· 1297011 l,3,4,6,7,llb-六氫·2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2_基]-胺甲酸 第三丁酯(實例30b)製備。白色固體,m.p.〉300°C。 實例32 3-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 _1,3,4,6,7,111)-六氫 -211-?比σ定并[2,1 - a]異ρ奎琳-3-基)·吟嗤唆-2-酮
標題化合物係根據實例5c、5d與le之一般方法,由 (RS,RS,RS)-(3-胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫 -2H·吡啶并[2,l-a]異喳啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b) 與氯曱酸2-氯乙酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 348.5 (M+H)+。 實例33 3-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-[l,3;h号畊烷-2-酮
η a) ((RS,RS,RS)-2_第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111>-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-基)-胺曱酸3- 93751.doc -67- 1297011 氣-丙酉旨 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(RS,RS,RS)-(3-胺基 _9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫_211_吡啶并[2,14] 異峻琳-2-基胺甲酸第三丁酯(實例5b)與氯甲酸3-氯丙酯 製備。灰白色固體,MS (ISP) 498.4 (M+H)+。 b) [(1^,118,118)-9,10-二甲氧基-3_(2_氧代基-[1,3]哼畊烷 -3_基)_1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,1_&]異喹啉_2-基]- 胺甲酸第三丁酉旨 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由((RS,RS,RS)-2_ 第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基胺曱酸3_氯丙酯製備。灰 白色固體,MS (ISP) 462.4 (M+H)+。 c) 3-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-[1,3]噚畔烷_2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由[(RS,RS, RS)_9,10-二甲氧基-3-(2-氧代基-[1,3]号p井烧-3-基)-1,3,4,6,7,lib-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-胺 甲酸第三丁酯製備。黃色固體,MS (ISP) 362·5 (M+H)+。 實例34 1-((118,1^,118)-2-胺基-9,1〇-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六 氫- 2H-吡唆并[2,l-a]異4琳_3_基)·5·曱基-吡嘻π定-2-酮 93751.doc •68- 1297011
a) 4-氯-戊醯基氯 標題化合物係根據實例23b之一般方法,由戊内g旨製 備。無色液體,iH-NMRGOOMHtCDClA^lO-tOOOm,1 H),3.25-3.05 (m,2 Η),2·25_2·15 (m,1 H),2.05-1.95 (m,1 H),1.55 (d,3 H)。 b) [(RS,RS,RS)-3-(4 -氣-戊醯基胺基)_9,i〇_二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-外{:咬并[2,1-&]異峻琳_2_基]_胺甲酸 第三丁酯 標題化合物係根據實例5c之一般方法,由(rs,rs,rs)_(3_ 胺基 _9,10·二甲氧基- l,3,4,6,7,llb_ 六氫 _2H-吡啶并[2,l-a] 異4琳-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例51))與4_氯-戊醯氯製 備。灰白色固體,MS (ISP) 496.4 (M+H)+。 c) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基 _i,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異4琳·3-基)-5-曱基比咯啶-2-酮 標題化合物係根據實例5(1與16之一般方法,由[(rs,rs, RS)-3-(4•氯-戊醯基胺基〇•二甲氧基-13,4,6,7,Ub-六 氫-2Hw比啶并[2,l-a]異喹啉_2_基]_胺曱酸第三丁酯製備。 黃色固體,MS (ISP) 360.1 (M+H)+。 實例35 93751.doc -69- 1297011 !_((RS,RS,RS)_2_ 胺基 _9,1〇•一 一甲乳基-1,3,4,6,7,111)-六氳- 2H-?比唆并[2,l-a]異π奎琳_3_美、ς — 外J暴>5-氟甲基_噚唑啶_2__
基'乙氧羰基胺基)-9,1〇_ 比啶并[2,1-a]異喹啉-2- a) [(RS,RS,RS)-3-(2-氯-1-氟甲 —甲氧基 _1,3,4,6,7,111)_六氫-211 基]-胺甲酸第三丁酯 於〇°C下滴加吡啶(69毫克,〇 87古社# ·87^莫耳)至含1-氣-3-氟異 丙醇(34毫克’0.29毫莫耳)之二氯甲燒㈣毫升)溶液中,狹 後使溶液以2小時時間回升室温。再度冷卻至代後,添加 (RS,RS,RSH3-胺基_9,10_二甲氧基·…从⑽六氫 并[2’W異料_2_基)_胺甲酸第三了醋(實例氺 100毫克,0.26毫莫耳)、吡啶(23毫克,〇29毫莫耳)與4_ 二甲基胺基吡啶(1毫克,8微莫耳)。使反應混合物以16小時 N·間回升室溫後,分溶於飽和氯化録水溶液與醚之間。有 機層經水洗滌,脫水(MgS〇4)與蒸發。層析(si〇2,庚烷·乙 酸乙酯梯度),產生標題化合物(65毫克,48%)。白色固體, MS (ISP) 516.5 (M+H)+。 b) [(RS,RS,RS)-3_(5·默曱基_2_氧代基-崎唾α定_3_基)_ 9’1〇_ — 曱氧基1,3,4,6,7,1113_六氫-211-峨唆并[2,1-&]異。查琳 -2_基]-胺曱酸第三丁酯 93751.doc -70- 1297011 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由[(RS,RS,RS)-3-(2-氯-1_氟甲基-乙氧羰基胺基)-9,10-二甲氧基-1,3,4, 6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_2_基]-胺甲酸第三丁 酯製備。白色固體,MS (ISP) 480.5 (M+H)+。 c) 3-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六鼠-2 Η - ρ比σ定弁[2,l-aJ異峻琳-3 -基)-5 ·亂甲基· ^亏峻定-2 -闕 標題化合物係根據實例le之一般方法,由[(RS,RS, RS)-3-(5-氟甲基-2-氧代基-嘮唑啶-3-基)-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-2_基]-胺甲酸 第三丁酯製備。黃色固體,MS (ISP) 380.4 (M+H)+。 實例36 l-((RS,RS,RS)-2_胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2 Η - 口比σ定弁[2,l-a]異p奎嚇^ - 3 -基)-3 •甲基-吼洛σ定-2 -明
a) 4-氯_2-甲基-丁醯氯 標題化合物係根據實例23b之一般方法,由-戊内酯製 備。無色液體,^-NMR (300 MHz,CDC13): 3.61 (t,2 H), 3.25-3.15 (m,1 H),2.40-2.25 (m,1 H),2.00-1.85 (m,1 H),1.36 (d,3 H)。 b) [(RS,RS,RS)-3-(4-氯-2-曱基-丁醯基胺基)-9,10·二甲 93751.doc -71 - 1297011 甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5C之一般方法,由(rs,rs,rsm3_ 胺基-9,1〇-一甲氧基],3,4,6,7,1113_六氫-211_峨啶并[2,14] 異喳啉-2-基)-胺甲酸第三丁酯(實例5b)與4_氯_2_甲基-丁醯 氯製備。灰白色固體,MS (ISP) 496.4 (M+H)+。 c) l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,l〇-二甲氧基 氫-2H·吡咬并[2,1-a]異4淋-3-基)-3 -甲基-吡嘻啶-2-酮 標題化合物係根據實例實例兄與心之一般方法,由 [(RS,RS,RS)-3-(4-氯-2_ 甲基·丁酸基胺基)·9,ι〇_ 二甲氧基_ l,3,4,6,7,llb -六氫-2H_峨。定并[2,l-a]異p奎琳_2_基]-胺甲酸 第三丁酯製備。黃色固體,MS (ISP) 360.5 (M+H)+。 實例37 3-((118,118,113)-2-胺基-9,10-二曱氧基_1,3,4,6,7,1113-六氫_ 2H-吡啶并[2,1-a]異喳啉-3_基)-5-甲基-嘮唑啶-2-酮
&)((1^,1^,1^)-2_第三丁氧基羰基胺基-9,10-二甲氧基- 153,4,6,7,111)-六氫-211_吡啶并[2514]異喹啉-3-基)-胺甲酸2_ 氣-1 -甲基-乙酉旨 標題化合物係根據實例35a之一般方法,由(RS,RS, 93751.doc -72- !297〇1! RS>(3_胺基-9,10_二甲氧基 _1,3,4,6,7,1113-六氫_21^比17定并 [Ία]異喳啉-2-基)-胺曱酸第三丁酯(實例5b)與1_氯_丙燒_ I醇(J· Chem· Soc· Perkin Trans· 1 1983,3019)製備。灰白 色固體,MS (ISP) 498.4 (M+H)+。 b) [(1^,118,113)-9,10-二甲氧基_3-(5_甲基-2-氧代基_号11坐 啶-3-基)-1,3,4,6,7,111)-六氫-211_吡啶并[2,14]異喹啉_2_ 基l·胺甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例5d之一般方法,由((rs,RS,RSX 第三丁氧基羰基胺基-9,10_二甲氧基_1,3,456,7,111)-六氣 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-胺甲酸2-氣-1-曱基-乙酯製 備。白色固體,MS (ISP) 462.4 (M+H)+。 c) 3-((RS,RS,RS)-2-胺基·9,10·二甲氧基-i,3,4,6,7,llb_ 六氫·2Η-吡啶并[2,l-a]異峻琳-3-基)-5·曱基-号唑σ定-2-酮 標題化合物係根據實例le之一般方法,由[(rs,RS RS)_9,10-二甲氧基-3-(5-曱基-2-氧代基坐唆_3_基)_ 1,3,4,6,7,111)-六氫-211"^比11定并[2,1-3]異峻淋-2-基]-胺甲暖 第三丁酯製備。淺黃色固體,MS (ISP) 362·4 (Μ+Η)+。 93751.doc -73· 1297011 蓋倫製劑實例
實例A 可依一般方式製造包含下列成分之膜衣錠: 成分 每錠 内核: 式(I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 含水乳糖 60.0毫克 70.0毫克 聚乙烯啦洛17定酮(Povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (内核重) 120.0毫克 350.0毫克 膜衣: 經丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵(黃色) 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 活性成分過篩,與微晶纖維素混合,混合物使用聚乙烯 吡咯啶之水溶液製成顆粒。顆粒與澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸 鎂混合,壓製,分別產生重120或350毫克之内核。以上述 膜衣之水溶液/懸浮液塗覆内核。
實例B 每粒 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克 可依一般方式製造包含下列成分之膠囊 成分 式(I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 成分過筛與混合後,填入2號膠囊中。 93751.doc -74- 1297011 實例c 注射溶液之組成如下: 成分 式(I)化合物 3.0毫克 聚乙二醇400 150.0毫克 乙酸 適量加至pH 5.0 注射液用水 加至1.0毫升 取活性成分溶於聚乙二醇400與(部份)注射用水之混合 物中。以乙酸調整pH至5.0。添加其餘水量調整體積至1.0 毫升。溶液過濾,使用適度超量填入小瓶中,殺菌。
實例D 依一般方式製造包含下列成分之軟明膠囊: 成分 膠囊成分 式(I)化合物 5.0毫克 黃色壤 8.0毫克 氫化大豆油 8.0毫克 部份氫化植物油 34.0毫克 大豆油 110.0毫克 膠囊内容物重量 165.0毫克 明膠囊 明膠 75.0毫克 甘油85% 32.0毫克 Karion 83 8.0毫克(乾物) 二氧化鈦 0.4毫克 黃色氧化鐵 1.1毫克 取活性成分溶於其他成分之溫熱熔融物中,將混合物填 入適當大小之軟明膠囊中。依一般製程處理已填充之軟明 膠囊。
實例E 依一般方式製造包含下列成分之藥囊: 93751.doc -75- 1297011 成分 式(I)化合物 50.0毫克 乳糖細粉 1015.0毫克 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 1(λ0毫克 調味添加劑 1.0毫克 取活性成分與乳糖、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉混 合,使用含聚乙烯吡咯啶與水之混合物製成顆粒。顆粒與 硬脂酸鎂及調味添加劑混合,填入藥囊中。 93751.doc -76-
Claims (1)
- 两3號專利申請案 ! :\ 1.4^令办赫金姜ΙΪ炫阁枯说士 /ng年1. 一種式(I)化合物,其中 R1 為-C(0)-N(R5)R6或 _n(R5)R6 ; R2、R3與R4分別獨立為氫、鹵素、羥基、低碳數烷基、 低碳數烷氧基或低碳數烯基,其中該低碳數烷基、低碳 數烷氧基與低碳數烯基可視需要經低碳數烷氧基羰基、 芳基或雜環基取代; R5為氫、低碳數烷基、鹵化低碳數烷基或環烷基; R6為低碳數烷磺醯基、_化低碳數烷磺醯基、環烷磺 醯基、低碳數烷基羰基、齒化低碳數烷基羰基、環烷基 幾基;或 R5與R6與其所附接之氮原子共同形成π比嘻σ定、u比洛η定 -2-酮、4-曱基-吼咯啶-2-酮、4-乙基-吡咯啶-2-酮、3_甲 基-σ比洛咬-2-酮、5-甲基-η比洛咬-2-酮、4-氟-甲基-σ比洛咬 •2-酮、u比洛咬_2_腈、六氫吼咬、六氫啦咬-2-酮、4-甲基 -六氫吡啶-2·酮、5-甲基-六氫吡啶-2-酮、5,6-二氫-1Η-吡啶-2-酮、嘧唑啶-3-基、1,1_二氧代基-l,2-嘧唑啶-2-基、 1,1-二氧代基[1,2]嘍畊烷-2-基、吖。旦、吖咩-2-酮、噚唑啶 93751-960918.doc 1297011 奶 5 -甲基·口号〇坐口定-2 -國、s翁田宜 ^ 7 ^亂甲基-口亏唑啶-2-酮或 Π,3]吟哜烷-2-酮; 及其醫藥上可接受之鹽類。 2.根據請求項1之化合物,其中R1為-c(o)-n(r5)r6。 3·根據請求項1之化合物,其中R1為_n(r5)r6。 4.根據請求項1至3中任一項之化合物,其中r2、R3與R4分 別獨立為氫、羥基或低碳數烷氧基。 5·根據請求項1至3中任一項之化合物,其中R2為低碳數烷 氧基。 6. 根據請求項1至3中任一項之化合物,其中R3為低碳數烷 氧基。 7. 根據凊求項1至3中任一項之化合物,其中r4為氫。 8·根據請求項1至3中任一項之化合物,其中R5為氫、低碳 數烧基或齒化低碳數烷基。 9. 根據請求項1至3中任一項之化合物,其中R6為低碳數烷 石黃醯基、低碳數烷基羰基或環烷基羰基。 10. 根據請求項1至3中任一項之化合物,其係選自下列組成 之群: (RS,RS,RS)_(2_胺基_9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫 2H-P比唆并[2,1 - a]異p奎琳-3-基)-。比口各咬-1 -基-甲酮, (1^,118,118)-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3_基)_嘧唑啶-3-基-曱酮, (118,118,118)-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫 -2H-吡啶并[2,1-a]異喳啉-3-基)-吖咀-1-基-甲酮, 93751-960918.doc 1297011 (SS)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10_ 二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氳_211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-羰基)_吡 咯啶-2-腈, 1-((118,118,118)-2-胺基-9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠-2 Η - ^比σ定弁[2,l-a]異ρ奎嚇^ - 3 -基)-六鼠σ比唆-2 -酉同’ (一)-(8,8,8)-1-(2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六 鼠-2 Η-被σ定并[2,1 - a]異峻琳_ 3 基)_六氮。比σ定-2 - @同’ (+ )-(11,11,1〇-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111^ 六鼠-2 Η - ^比σ定并[2,l-a]異ρ奎嚇^ · 3 -基)-六氮^比咬-2 -嗣’ 1-((118,118,118)_2_胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氣-2 Η -被σ定并[2,l-a]異p奎嚇^ - 3 -基)-4 -甲基-六鼠ntb 17定· 2 -酮, (RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氣-2 Η - ρ比σ定弁[2,l-a]異ρ奎4木-3 -基)-ntb洛σ定-2 -酉同, 1-((118,118,118)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠-2 Η - ρ比σ定弁[2,l-a]異ρ奎嚇^ - 3 -基)-4 -甲基-吼洛σ定-2 * 酮, 1-((118,118,118)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六風ι - 2 Η - ρ比σ定并[2,l-a]異ρ奎1^木-3 -基)-4 -乙基-°比洛17定-2 _ 酮, (118,118,118)-1-(2-胺基_9,10-二甲氧基-153,4,6,7,1113-六風i - 2 Η · ^比σ定弁[2,l-a]異峻琳-3 _基)-5,6 -二鼠-1Η -吼σ定 -2 -酮, 1-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,11 Id- 9375 i_9609i8.doc 1297011 六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉-3_基)-吖咩-2-酮, (118,118,118)-3-(1,1-二氧代基-1,2_嘧唑啶-2-基)-9,10-二 甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫_21^吡啶并[2,14]異喹啉-2-基 胺, (RS,RS,RS)-3-(l,l_:氧代基[1,2]嘍畊烷-2-基)-9,10-二 曱氧基-1,3,4,6,7,111^六氫-21^吡啶并[2,14]異喳啉-2-基 胺, (8.8.8) -3-(1,1-二氧代基_[1,2]嘧畊烷_2_基)-9,10-二甲 氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫_2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基 胺, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10·二甲氧基 -1,3,4,6,7,111^六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4-甲 基比17各咬-2-酮, (RS,RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10·二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六氫-211-峨唆并[2,1-丑]異^1奎琳-3-基)-4-甲 基-η比嘻σ定-2-酉同, (11)-1-((8,8,8)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-2Η-峨淀并[2,l_a]異ρ奎琳-3-基)-4-曱基口比嘻咬-2- 酮, (8)-1-((11,11,11)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,111)-六氫-2H_吡啶并[2,l_a]異喳啉-3-基)-4-曱基-吡咯啶-2- 酮, (8.8.8.8) -1-(2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六氫_211_?比σ定并[2,l-a]異p查琳-3-基)-4-曱基-°比口各咬-2- 93751-960918.doc -4- 1297011 酮, (11,11,11,1〇-1_(2_胺基-9,10_二甲氧基-1,3,4,6,7,111>六氫 -2 Η -外匕11定弁[2,1 - a ]異p奎4木-3 -基)-4 -甲基-ϋ比洛σ定-2 -酉同, 1-((118,118,118)-2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,111^ 六氫-2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)_4_氟甲基-吡咯啶-2-酮, 1-((118,118,118)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六氮-2 Η - p比σ定弁[2,l-a]異p奎琳-3 -基)-5 -甲基-六氣吼淀-2 _ 酮, (RS,RS,RS)-N-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠-2 Η - ?比σ定弁[2,l-a]異p奎琳-3 -基)-丙酿胺, (RS,RS,RS)-N-(2-胺基-9,10·二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠- 定并[2,l-a]異ρ奎琳-3-基)-丁酿胺’ 環丙烷羧酸((2118,3118,1卟118)-2-胺基-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,111)-六鼠-211"^比11定并[2,1-3]異峻琳-3-基)-酉藍胺’ (SR)-l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 -l,3,4,6,7,llb-六氫-2H·吡啶并[2,l-a]異喳啉-3-基)-4-氟 甲基-11比- 2 -酉同, (RS,RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-基)-4-氟 甲基-σ比略唆-2 -酮, (S)-l-((2S,3S,llbS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4-氟 甲基-吡咯啶-2-酮, 93751-960918.doc 1297011 〆 基 (R)-l-((2S,3S,llbS)-2-胺基-9,10-二 f 氧: -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喳啉-3-1; 甲基·吡咯啶-2_酮, .7 llb" 3-((118,118,118)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,/, 六氫-2H-P比唆并[2,l-a]異峻琳-3_基)-号唾σ定-2-3同’ 3-((2RS,3RS,llbRS)_2-胺基-9,10-二甲氧基-I,3,4’6’ 7,1113-六氫-211_吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-[1,3]4^井嫁--酮, l-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基-9,10-二甲氧基丄3,4,6’7’ lib-六氫-2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3_基)_5-甲基_吡17各症 -2 -酮, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基-9,10-二甲氧基 _1,3,4,6,7’ 1 lb -六氫·:2Η-ρ比淀并[2,l-a]異p奎琳基)氟肀基’等上 。定-2 -酉同’ 1-((2118,3118,116以8)-2-胺基-9,10-二甲氧基一1,3,4,6,7’ llb_六氫-2Η-ρ比咬并[2,l-a]異π奎琳-3-基)_3-甲基^比哈從 2-酮, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-胺基-9,l〇-二甲氧某 _1,3,4’6’7’ lib-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉_3_基)_5•甲基,等峻啶一 2 -酮, 及其醫藥上可接受之鹽類。 11 ·根據請求項1至3中任一項之化合物,其係選自下列組成 之群: (RS,RS,RS)-(2-胺基-9,10-二甲氧基]以木^〜六氫 93751-960918.doc -6 - 1297011 -2 Η - ?比σ定并[2,l-a]異峻嚇► - 3 -基)-^塞嗤σ定-3 ·基-甲i同’ (一 HS,S,S)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113_六 氮-2 Η -说σ定弁[2,l-a]異ρ奎嚇► _ 3 _基)-六氣σ比咬-2 -酉同, l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二曱氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-p》b σ定并[2,l-a]異峻淋-3-基)-4-甲基-σ比洛唆-2-酮, (RS,RS,RS)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喳啉·3-基)·5,6·二氫-1H-。比啶 -2 -酉同, (8,8,8)-3-(1,1-二氧代基-[1,2>塞啩烷-2-基)-9,10-二甲 氧基- l,3,4,6,7,llb-六氫-2Η-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基 胺, (1〇-1-((8,8,8)-2-胺基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1113-六鼠-2 Η - ^比σ定弁[2,l-a]異ρ奎1^木-3 -基)-4 -曱基-^比洛淀-2 _ 酮, (S,S,S,S)-l-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1113-六 氮-2 Η - p比咬并[2,l-a]異p奎嚇► - 3 -基)-4 -甲基-比略咬-2 _酉同, l-((RS,RS,RS)-2-胺基-9,10-二甲氧基- l,3,4,6,7,llb-六鼠_ 2 Η - ^比σ定弁[2,l-a]異p奎琳-3 -基)-5 -甲基-六氮0比。定-2 _ 酮, (S)_l-((2S,3S,llbS)-2-胺基 _9,10_ 二曱氧基 -1,3,4,6,7,1113-六氫-211-吡啶并[2,14]異喹啉-3-基)-4-氟 甲基_ °比。定-2 ·晒, (R)-l_((2S,3S,llbS)-2-胺基-9,10-二曱氧基 93751-960918.doc 1297011 _1,3,4,6,7,111)-六氫-211-吡啶并[2514]異喹啉-3-基)-4-氟 甲基比洛咬·2-酮, 3-((2尺8,3尺8,115尺8)-2-胺基-9,1〇»二曱氧基_1,3,4,6,7, lib-六氫-2H-吡啶并Oa]異喳啉_3_基)_5_曱基^号唑啶_ 2-酮, 及其醫藥上可接受之鹽類。 12·種製以根據晴求項1至3中任一項所定義式⑴化合物之 方法’該方法包括轉化式A化合物其中 Ri、R1、R2 保護基; 形成式(I)化合物 R2與R4如請求項丨之定義,p為合適之胺基其中R3、R1、尺3與尺4 1 如請求項1項之定義。 2 93751-960918.doc 3 1297011 13 14 15. 16. 17. 18. •根據μ求項1至3中任—項之化合物,其係依據根據請求 項12項之方法製造。 種用於/σ療與Dpp]v有關之疾病之醫藥組合物,其包 含根據請求項!至3中任—項之化合物與醫藥上可接受之 載劑與/或佐劑。 #據貞1至3巾任—項之化合物,其係作為用於治療 與DPP_IV有關之疾病之醫療活性物質。 種用於治療與DPP_IV有關之疾病之醫藥組合物,該疾 鈔糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、㈣糖耐受性受 損、發炎性腸部疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症 Crohn)、高㈣、利尿劑可產生有利效果之疾病、肥胖、 及/或代謝症候群或保護卜細胞,其包含根據請求項⑴ 中任一項之化合物。 一種根據睛求項1至3中任一 ^ 辣項之化合物用於製備供治療 共DPP-IV有關疾病上之藥劑之用途。 一種根據請求項1至3中任一項之化 ^ ^ ^ ± u物用於製備供治療 糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受 、 發炎性腸部疾病、潰瘍性結腸炎、 、 0 Λ ^ ^ ^ 見隆氏症(Morbus Crohn)、而血壓、利尿劑可產生有 、、 双果之疾病、肥胖、 及/或代谢症候群或保護沒_細胞上之藥劑之用余 93751-960918.doc
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