JP4197650B2 - DPP−IVインヒビターとしてのピリド(2,1−a)イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なピリド〔2,1−a〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式(I)
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
R5は、水素、フッ素、低級アルキル又はアリールであり;
R6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるか、あるいは
R5及びR6はそれらに結合する炭素原子とともに5員又は6員の飽和炭素環を形成し;
R7は、水素、フッ素又は低級アルキルである〕
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)。
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、
rac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、及び
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピロール−1−イル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピリジン−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピリジン−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−13b−メチル−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
(6S)−(2−アミノ−3−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−6−イル)−メタノール、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7−イル)−フェノール塩酸塩、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3α−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン塩酸塩、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、及び
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、及び
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、及び
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
からなる群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式(II)のオキシム
を還元し、場合によりその後にその薬学的に許容可能な塩へと変換する工程を含む。
と式(V)の化合物
又は式(VI)の化合物
とを反応させることによって調製可能である。
を、当該分野で公知の方法及び例示されるような方法又はそれらに類似の方法によって酸化することによって調製可能である。
は、アルコール
と、トリフェニルホスフィン及びジ−t−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させた後、脱保護されてもよい。
とをそれぞれ、酢酸パラジウム又はテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム錯体のようなパラジウム触媒、トリ−tert−ブチルホスフィン又は他のホスフィンのようなリガンド、及びナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、20〜100℃の穏やかな温度で反応させることによって調製してもよい(J.M.Fox, X.Huang, A.Chieffi, S.L.Buchwald.、J.Am.Chem.Soc.2000, 122, 1360〜1370、及びM.Kawatsura及びJ.F.Hartwig、J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 1473〜1478中に記載される方法に類似の方法)。
省略語:
MS=マススペクトロメトリー、ISP=ESI(電子スプレー、陽イオン)に対応するイオンスプレー(陽イオン)、b.p.=沸点、m.p.=融点、aq.=水性、r.t.=室温。
以下の化合物を実施例1に類似して調製した:
2. 樹脂状物としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)305.3(M+H)+。
3. 樹脂状物としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)305.3(M+H)+。
4. 樹脂状物としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)333.3(M+H)+。
5. 樹脂状物としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)333.3(M+H)+。
6. 樹脂状物としてrac−3β−(2−エチル−ブチル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)347.5(M+H)+。
7. 樹脂状物としてrac−3β−(2−エチル−ブチル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)347.5(M+H)+。
8. 樹脂状物としてrac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)317.3(M+H)+。
9. 樹脂状物としてrac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)317.3(M+H)+。
10. 樹脂状物としてrac−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2β−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)347.5(M+H)+。
11. 油状物としてrac−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)359.2(M+H)+。
12. 油状物としてrac−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)359.2(M+H)+。
13. 樹脂状物としてrac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)319.5(M+H)+。
14. rac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)319.5(M+H)+。
15. 油状物としてrac−2β−アミノ−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−10−オール、MS(ISP)305.3(M+H)+。
16. rac−2α−アミノ−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−10−オール、MS(ISP)305.3(M+H)+。
17. 固体としてrac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、MS(ISP)373.5(M+H)+。
18. 油状物としてrac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン、MS(ISP)373.5(M+H)+。
以下の化合物を、実施例1において上述のrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシムを調製するために使用される手法と類似の手法において調製した:
rac−9,10−ジメトキシ−3−β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、MS(ISP):347.4(M+H)+。
rac−3β−(2−エチル−ブチル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、MS(ISP):361.3(M+H)+。
rac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=156〜158℃。
rac−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=155〜159℃。
rac−7β−ブチル−1,3,4,6,7,13bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔1,2−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=140〜144℃。
rac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=148〜150℃。
rac−3β−ブチル−10−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=118〜120℃。
rac−7−ブチル−11,12−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,6,7,9,9a,13b−デカヒドロ−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8−オンオキシム、m.p.=122〜125℃。
以下の化合物を、実施例1において上述のrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1a〕イソキノリン−2−オンを調製するために使用される手法と類似の手法において調製した:
rac−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=95℃。
rac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=89〜91℃。
rac−3β−ブチル−10−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=136℃。
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8−オン、m.p.=157℃。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン3gのエタノール10ml溶液に、3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−4−シクロプロピル−2−ブタノン2.45gを添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。固体をろ別し、水で洗浄し、ヘキサンから再結晶させた。rac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン2.6gを得た。m.p.=99〜101℃。
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン380mgのエタノール40ml溶液に、塩酸飽和エタノール溶液2mlを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、固体をろ別した。rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)381mgを得た。MS(ISP)319.5(M+H)+。
以下の化合物を、実施例19と類似の手法で調製した:
20. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)319.5(M+H)+。
21. rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=282−288℃、MS(ISP)305.4(M+H)+。
22. rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=270〜275℃ 分解、MS(ISP)305.3(M+H)+。
23. 固体としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)333.3(M+H)+。
24. 固体としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)333.4(M+H)+。
25. 固体としてrac−3β−(2−エチル−ブチル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)347.5(M+H)+。
26. 固体としてrac−3β−(2−エチル−ブチル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)347.4(M+H)+。
27. 固体としてrac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)317.3(M+H)+。
28. rac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=197〜210℃、MS(ISP)317.3(M+H)+。
29. rac−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=197〜210℃、MS(ISP)289.3(M+H)+。
30. 固体としてrac−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)259.3(M+H)+。
31. 固体としてrac−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)259.2(M+H)+。
32. rac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=116〜120℃、MS(ISP)319.5(M+H)+。
33. rac−3β−ブチル−8,9−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=260〜265℃、MS(ISP)319.5(M+H)+。
34. rac−2β−アミノ−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−10−オールクロロヒドラート(1:2)、m.p.=295〜299℃、MS(ISP)305.4(M+H)+。
35. rac−2α−アミノ−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−10−オールクロロヒドラート(1:2)、m.p.=322〜324℃、MS(ISP)305.4(M+H)+。
36. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=225〜233℃、MS(ISP)373.4(M+H)+。
37. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、m.p.=215〜222℃、MS(ISP)373.5(M+H)+。
38. rac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、m.p.=230〜237℃、MS(ISP)305.5(M+H)+。
39. rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール クロロヒドラート(1:2)、m.p.=230〜250℃、MS(ISP)305.5(M+H)+。
40. rac−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)289.3(M+H)+。
41. rac−3β−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)319.4(M+H)+。
42. rac−3β−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)319.4(M+H)+。
rac−9−ベンジルオキシ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム500mgのエタノール60ml溶液を、ニッケル−アルミニウムアロイ1gで処理し、室温で18時間十分に攪拌した。触媒をろ別し、エタノール/水(1:1)で洗浄し、ろ液を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール/25%水酸化アンモニウム(0〜12%))によって残渣を精製した。(a)固体としてrac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール0.08g、MS(ISP)305.4(M+H)+、(b)固体としてrac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール0.24gを得た。MS(ISP)305.4(M+H)+。
rac−9−ベンジルオキシ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=148〜149℃。
rac−9−ベンジルオキシ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=118〜119℃。
以下の化合物を実施例1に類似して調製した:
44. rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、MS(ISP)339.4(M+H)+。
45. 樹脂状物としてrac−2α−アミノ−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−8−オール、MS(ISP)305.4(M+H)+。
以下の化合物を、上述の実施例1に記載されるrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシムを調製するための手法に類似して調製した:
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、m.p.=232〜234℃。
以下の化合物を、上述の実施例1に記載されるrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンを調製するための手法に類似して調製した:
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=232〜234℃。
3β−ブチル−8−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、m.p.=232〜234℃。
HBr48%水溶液23ml中のrac−3β−ブチル−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン4.82g混合物を還流下7時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、NH4OHの20%水溶液を添加して、pH=9にした後、飽和するまでNaClを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、rac−2α−アミノ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール4.80gを固体として得た。MS(ISP)275.4(M+H)+。
rac−3β−ブチル−9−フェネチルオキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)
(i)rac−2α−アミノ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール4.50gの無水DMF36ml溶液に、Et3N(12.78ml)及びジ−t−ブチルジカーボネート(4.44g)を添加した。3時間攪拌した後、水(180ml)を添加し、生成物をエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3:1から純粋な酢酸エチルまで)によって精製した。rac−(3β−ブチル−9−ヒドロキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル3.92gを固体として得た。m.p.=105℃。
以下の化合物を、実施例47に類似して調製可能であった:
48. 固体としてrac−3β−ブチル−9−エトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)303.4(M+H)+。
49. 固体としてrac−3β−ブチル−9−プロポキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)317.4(M+H)+。
50. 固体としてrac−9−ブトキシ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン ジ塩酸塩、MS(ISP)331.4(M+H)+。
51. 固体としてrac−3β−ブチル−9−イソブトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)331.4(M+H)+。
52. 固体としてrac−9−ベンジルオキシ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)365.4(M+H)+。
53. 固体としてrac−3β−ブチル−9−〔2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−エトキシ〕−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)422.5(M+H)+。
54. 固体としてrac−4−〔2−(2α−アミノ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−イルオキシ)−エチル〕−ベンゾニトリルクロロヒドラート(1:2)、MS (ISP)404.6(M+H)+。
55. 固体としてrac−3β−ブチル−9−〔2−(4−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ〕−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)400.6(M+H)+。
56. 固体としてrac−3β−ブチル−9−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS (ISP) 366.4 (M+H)+。
57. 固体としてrac−3β−ブチル−9−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミントリ塩酸塩、MS(ISP)366.3(M+H)+。
58. 固体としてrac−(2α−アミノ−3β−ブチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−イルオキシ)−酢酸エチルエステルクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)361.4(M+H)+。
59. 固体としてrac−3β−ブチル−9−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、MS(ISP)388.4(M+H)+。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピロール−1−イル−1,3,4,6,7,1lbβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン
3−(1−エトキシカルボニルメチル−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(Helv.Chim.Acta 1958, 41, 119; 17.1g, 45.0mmol)のシクロヘキサン(340ml)溶液を、ナトリウムエチラート(9.67g、135mmol)で処理し、油浴中で加熱し、反応中に形成したエタノールを30分を超えて蒸留することによって除去する一方、反応体積を一定に維持するために、さらなるシクロヘキサンを添加した。冷却した後、反応混合物を酢酸を用いて中和し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/水1:1に溶解し、濃水酸化アンモニウム溶液を用いてpH10にした。有機層を分け、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をメタノール(270ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(42.3g、548mmol)を添加した。r.t.で90分攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと1M水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH97.5:2.5:0.25)にかけて、表題化合物(9.90g、66%)を得た。淡黄色固体、MS(ISP)333.2(M+H)+。
rac−2α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−3β−カルボン酸エチルエステル(1.00g、2.30mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液(2.30ml、2.30mmol)で処理し、得られた混合物をr.t.で攪拌した。16時間後、さらなる1M水酸化ナトリウム水溶液(0.23ml、0.23mmol)を添加し、攪拌を4時間続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(50ml)で2回懸濁させ、濃縮して、残りの水を共沸させて除去した。残渣をトルエン(20ml)で懸濁させ、ジフェニルホスホリルアジド(669mg、2.30mmol)及びトリエチルアミン(234mg、2.30mmol)で処理した。反応混合物をr.t.で30分攪拌し、次いで80℃で45分間加熱し、次いでベンジルアルコール(374mg、3.47mmol)を添加し、反応混合物を100℃で72時間加熱した。冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配した後、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH95:5:0.25)により、表題化合物(278mg、24%)を得た。白色固体、MS(ISP)512.5(M+H)+。
rac−(2α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−3β−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(275mg、0.538mmol)の酢酸(10ml)溶液を、パラジウム(活性炭上10%、15mg)の存在下、r.t.及び大気圧で水素化した。30分後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(20ml)で処理し、懸濁物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物(247mg、純度約85%)を得た。この表題化合物を、次のステップで直接使用した。淡黄色固体、MS(ISP)378.4(M+H)+。
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(41mg、0.30mmol)を、rac−(3β−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イル)−カルバミン酸 tert− ブチルエステル(120mg、0.27mmol/純度85%)の酢酸(1.2ml、21mmol)及びピリジン(0.76ml、9.5mmol)溶液に添加した。均一溶液を100℃で105分間加熱し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル勾配)にかけて、表題化合物(87mg、75%)を得た。白色固体、MS(ISP)428.3(M+H)+。
rac−(9,10−ジメトキシ−3β−ピロール−1−イル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(86mg、0.20mmol)を塩化水素溶液(ジオキサン中4M、1ml)に溶解し、r.t.で1時間攪拌し、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH95:5:0.25)により、表題化合物(58mg、88%)を得た。白色固体、MS(ISP)328.3(M+H)+。
以下の化合物を、実施例1に類似して調製した:
61. 黄色粉末としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)353.3(M+H)+。
62. 黄色がかった粉末としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)353.3(M+H)+。
以下の化合物を、上述の実施例1に記載されるrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシムを調製するための手法と類似して調製した:
黄色がかった粉末としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、MS(ISP)367.2(M+H)+。
以下の化合物を、上述の実施例1に記載されるrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンを調製するための手法と類似して調製した:
オフホワイト色粉末としてrac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)352.3(M+H)+。
MeOH(2ml)中の4−メチルフェニルアセトン(3.01g)、パラホルムアルデヒド(0.489g)及び塩酸ジメチルアミン(1.49g)の混合物を、還流下で3時間攪拌した。反応混合物を水20mlで希釈し、生成物をエーテルで2回抽出した。1MのNaOH水溶液を添加した後、水層をエーテルで2回以上抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、4−ジメチルアミノ−3−p−トリル−ブタン−2−オン(式VIの化合物)を黄色がかった液体として得た。MS(ISP)206.2(M+H)+。4−ジメチルアミノ−3−p−トリル−ブタン−2−オンをAcOEt(17ml)に溶解し、ヨードメタン(1.46)を添加した。1時間後、形成した固体をろ過によって集め、AcOEtで洗浄し、減圧下で乾燥させた。トリメチル−(3−オキソ−2−p−トリル−ブチル)−アンモニウムヨージド2.61gをオフホワイト色固体として得た。MS(ISP)220.3M+。
(i)酢酸パラジウム21.5mg、ナトリウムtert−ブトキシド276mg及びトリ−tert−ブチルホスフィン23mgをフラスコにいれ、蒸発させ、アルゴンを3回充填した。テトラヒドロフラン2mlをアルゴン下で添加した。この溶液に、テトラヒドロフラン1mlに溶解した4−ブロモキシレン177mg及びrac−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔a〕キノリジン−2−オン250mg(D.Beke, C.Szantay, Chem.Ber.95, 2132(1962))を添加した。反応物をアルゴン下室温で一晩攪拌した。粗反応物をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル)によって精製して、rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン92.0mgを淡黄色固体として得た。
表題化合物14.4mgを淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
表題化合物39.5mgを淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、2番目に溶出した。
以下の化合物を実施例63及び64と類似して調製した:
65. rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、2番目に溶出した。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、最初に溶出した。
表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物は、クロマトグラフィー中、2番目に溶出した。
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンを淡黄色固体として得た。
以下の化合物を実施例1と類似して調製した:
69. rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール、MS(ISP)411.5(M+H)+。
70. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、MS(ISP)333.4(M+H)+。
71. rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)429.6(M+H)+。
72. rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)429.6(M+H)+。
73. rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)455.6(M+H)+。
74. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)347.5(M+H)+。
75. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)347.5(M+H)+。
76. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、MS(ISP)373.5(M+H)+。
77. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン、MS(ISP)373.5(M+H)+。
78. rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、MS(ISP)411.5(M+H)+。
79. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−13b−メチル−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、MS(ISP)387.4(M+H)+。
80. rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)339.3(M+H)+。
81. rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)339.4(M+H)+。
以下の化合物を、実施例1において上述のrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシムを調製するために使用される手法と類似して調製した:
rac−3α−ブチル−9,10−ジメトキシ−7α−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、MS(ISP)439.5(M+H)+。
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8−オンオキシム、MS(ISP)439.5(M+H)+。
rac−3−ブチル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンオキシム、MS(ISP)483.5(M+H)+。
以下の化合物を、実施例1において上述のrac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンを調製するために使用される手法と類似して調製した:
rac−3β−ブチル−7β−(4−ヒドロキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)410.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)332.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)438.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)454.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)424.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)346.5(M+H)+。
rac−7−ブチル−11,12−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,6,7,9,9a,13b−デカヒドロ−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8−オン、MS(ISP)372.5(M+H)+。
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン、MS(ISP)467.5(M+H)+。
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−13b−メチル−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8−オン、MS(ISP)386.5(M+H)+。
N.Sotomayor, E.Dominguez及びE.Lete; Tetrahedron; 51; 12721(1995)に類似。
rac−6,7−ジメトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−4,4−ジメチル−イソキノリン1.0gのエタノール100ml溶液を、ヨウ素2.3g及び酢酸ナトリウム0.49gで処理し、還流下で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液30mlを添加した。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中濃縮した。泡状の残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン−メタノール中1%アンモニア、0〜12%)によって精製して、表題化合物を黄色がかった油状物(0.72g)として得た。MS(ISP)220.4(M+H)+。
rac−4−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、MS(ISP)302.3(M+H)+。
rac−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、MS(ISP)328.4(M+H)+。
rac−6,7−ジメトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、MS(ISP)298.4(M+H)+。
rac−4α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−6,7−ジメトキシ−3α−メチル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、MS(ISP)342.3(M+H)+。
rac−8,9−ジメトキシ−10b−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−フェナンスリジン、MS(ISP)250.4(M+H)+。
実施例1に類似して、対応する光学的に純粋なケトンから、以下の光学的に純粋なアミンを得た。
82. 9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)339.3(M+H)+。
83. 9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)339.3(M+H)+。
84. 9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、MS(ISP)339.3(M+H)+。
85. 9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、MS(ISP)339.3(M+H)+。
(−/trans)−9,10−ジメトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン〔α〕D 20=−46.3(c0.28、CHCl3、λ=436nm)及び(+/trans)−9,10−ジメトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オン(〔α〕D 20=+44.8(c0.28、CHCl3、λ=436nm)を、Chiracel OD(20μm、25cm×5cm)を用いて、ヘプタン/EtOH/DEA(80/20/0.01、80ml/分)を用いて溶出し、対応するラセミ混合物rac−9,10−ジメトキシ−3−フェニル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンのキラル分離によって得た。
(6S)−(2−アミノ−3−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−6−イル)−メタノールを、実施例1に類似して、(6S)−3−ブチル−6−ヒドロキシメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−オンから得た。
(i)(S)−6,7−ジメトキシ−3−tert−ブチルジメトキシシロキシメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン1.4g(Y.Haraguchi, Kozima, S.Yamaguchi, R.Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 443)のメタノール8.5ml溶液を、(2−アセチルヘキシル)トリメチルアンモニウムヨージド1.37gで処理し、還流下で4時間加熱した。この後に、(2−アセチルヘキシル)トリメチルアンモニウムヨージド0.7gをさらに添加し、反応混合物を還流下でさらに20時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水酸化カリウム0.76gの水70ml溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、水溶液をジクロロメタン15mlで3回抽出した。
以下の化合物を実施例19に類似して調製した:
87. rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7−イル)−フェノール塩酸塩、MS(ISP)411.5(M+H)+。
88. rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール塩酸塩、MS(ISP)411.4(M+H)+。
89. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)333.4(M+H)+。
90. rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)429.6(M+H)+。
91. rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)429.6(M+H)+。
92. rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)455.6(M+H)+。
93. rac−3α−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)455.6(M+H)+。
94. rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)455.6(M+H)+。
95. rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)455.6(M+H)+。
96. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)425.5(M+H)+。
97. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)425.5(M+H)+。
98. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)347.5(M+H)+。
99. rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)347.5(M+H)+。
100. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)373.5(M+H)+。
101. rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)373.5(M+H)+。
102. rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、MS(ISP)411.5(M+H)+。
実施例A
以下の成分を含むフィルムコーティングされた錠剤を、従来の様式で製造可能であった:
以下の成分を含むカプセルを、従来の様式で製造可能であった:
注射溶液は以下の組成物を含有することが可能であった:
以下の成分を含む軟質ゼラチンカプセルを、従来の様式で調製可能であった:
以下の成分を含むサッシェ(sachets)を、従来の様式で調製可能であった:
Claims (27)
- 式(I)
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく;
R5は、水素、フッ素、低級アルキル又はアリールであり;
R6は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるか、あるいは
R5及びR6はそれらに結合する炭素原子とともに5員又は6員の飽和炭素環を形成し;
R7は、水素、フッ素又は低級アルキルである〕
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩であって、
rac−3β−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン二塩酸塩、
rac−3β−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン二塩酸塩
3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−3β−メチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン二塩酸塩、
rac−3β−メチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン二塩酸塩、及び
3−エチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン
を除く、化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - R1が低級アルキル、アリール、又はシクロアルキル若しくはアリールによって置換された低級アルキルであり;R2、R3及びR4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであって、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルが、場合により低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく;R5及びR6がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリールであるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに5員又は6員の飽和炭素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、フェニル、又はシクロアルキル低級アルキルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、又はシクロアルキルによって置換された低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ピロリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリール残基である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3及びR4がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシであるか、又はアリール、ヘテロシクリルもしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2、R3及びR4がそれぞれ独立して、フェニルによって置換された低級アルコキシ又はジ低級アルキルアミノ若しくはシアノによって置換されたフェニルによって置換された低級アルコキシである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が低級アルコキシである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシ、水素、ヒドロキシであるか、又はアリールによって、ヘテロシクリルによって、もしくは低級アルコキシカルボニルによって置換された低級アルコキシである、請求項1〜6および8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項1〜6、8、および9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、低級アルコキシ、水素又はヒドロキシである、請求項1〜6および8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5及びR6が水素であるか、又はそれらに結合する炭素原子とともに6員の飽和炭素環を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−シクロプロピルメチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−プロピル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、
rac−2β−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、及び
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン。
からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メチル−ブチル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2),
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミンクロロヒドラート(1:2),
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オールクロロヒドラート(1:2)、
rac−2α−アミノ−3β−ブチル−10−メトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−9−オール、及び
rac−9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン
からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピロール−1−イル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−p−トリル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−(3−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピリジン−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−9,10−ジメトキシ−3β−ピリジン−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミンクロロヒドラート(1:2)、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン、
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−13b−メチル−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
rac−9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3α−フェニル−1,3,4,6,7,11bα−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン、
9,10−ジメトキシ−3β−フェニル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン、
(6S)−(2−アミノ−3−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,1lb−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−6−イル)−メタノール、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7−イル)−フェノール塩酸塩、
rac−4−(2β−アミノ−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−7β−イル)−フェノール塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−6−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7α−(4−クロロ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3α−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7β−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,1lbβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,l0−ジメトキシ−7β−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2α−イルアミン塩酸塩、
rac−3β−ブチル−9,10−ジメトキシ−7,7−ジメチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2β−イルアミン塩酸塩、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8β−イルアミン塩酸塩、
rac−7β−ブチル−11,12−ジメトキシ−2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ−デカヒドロ−1H−ピリド〔1,2−f〕フェナンスリジン−8α−イルアミン塩酸塩、及び
rac−3β−ブチル−7α−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−9,10−ジメトキシ−6α−メチル−1,3,4,6,7,11bβ−ヘキサヒドロ−2H−ピリド〔2,1−a〕イソキノリン−2−イルアミン塩酸塩
からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項16または17に記載の製法によって製造される場合の、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- 治療に活性な物質として使用するための、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7が請求項1に記載されるとおりである式(I)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
- 治療に活性な物質として使用するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- DPP−IVに関連する疾患を治療及び/又は予防するための治療に活性な物質として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び/又はメタボリックシンドロームのようなDPP−IVに関連する疾患を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法は、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を動物(ヒトを除く)に投与することを含む、方法。
- DPP−IVに関連する疾患を治療及び/又は予防するための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び/又はメタボリックシンドロームを治療及び/又は予防するための、請求項19に記載の医薬組成物。
- DPP−IVに関連する疾患を治療及び/又は予防するための医薬品を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能障害、Bowl病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有利な効果を有する疾患、肥満、及び/又はメタボリックシンドロームを治療及び/又は予防するための医薬品を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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