HRP20040556A2 - Pyrido (2,1-a) isoquinoline derivatives as dpp-ivinhibitors - Google Patents

Pyrido (2,1-a) isoquinoline derivatives as dpp-ivinhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20040556A2
HRP20040556A2 HR20040556A HRP20040556A HRP20040556A2 HR P20040556 A2 HRP20040556 A2 HR P20040556A2 HR 20040556 A HR20040556 A HR 20040556A HR P20040556 A HRP20040556 A HR P20040556A HR P20040556 A2 HRP20040556 A2 HR P20040556A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrido
dimethoxy
rac
hexahydro
isoquinolin
Prior art date
Application number
HR20040556A
Other languages
English (en)
Inventor
Luca
Luebbers Thomas
Mattei Patrizio
Narquizian Robert
Pierre
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20040556A2 publication Critical patent/HRP20040556A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Novi derivati pirido[2,1-a]izokinolina
Predloženi izum razmatra nove derivate pirido[2,1-a] izokinolina, njihovu proizvodnju i uporabu kao lijekova. Posebno, izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
u kojima je
R1 niži alkil, aril, heteroaril ili niži alkil supstituiran s cikloalkilom, arilom ili heteroarilom;
R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil mogu biti supstituirani s nižim alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom;
R5 je vodik, fluor, niži alkil, ili aril;
R6 je vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil, ili
R5 i R6 zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten;
R7 je vodik, fluor ili niži alkil; i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Enzim dipeptidil peptidaza IV (EC.3.4.14.5, skraćeno DPP-IV) uključen je u regulaciju aktivnosti nekoliko hormona. Posebno, DPP-IV brzo i djelotvorno razgrađuje peptid l nalik glukagonu (GLP-1), koji je jedan od najmoćnijih stimulatora proizvodnje i izlučivanja inzulina. Inhibiranje DPP-IV osnažilo bi učinak endogenog GLP-1, i dovelo do većih koncentracija inzulina u plazmi. U pacijenata koji pate od narušene tolerancije glukoze i dijabetes melitusa tipa 2, više koncentracije inzulina u plazmi ublažile bi opasnu hipoglikemiju i time smanjile rizik oštećenja tkiva. Kao posljedica toga, inhibitori DPP-IV predloženi su kao kandidati za lijek za liječenje narušene tolerancije glukoze i dijabetes melitusa tipa 2 (npr. Vilhauer, WO98/19998). Bez iznošenja bilo kakve medicinske primjene, Buzas et al., Lab. Chim. Org. V, Fac. Sci., Orleans, Fr. Chim. Ther. (1992), 7(5), 404-7 opisuju sintezu spojeva iz primjera 41 i 42 ispod.
Pronašli smo nove inhibitore DPP-IV koji jako djelotvorno snižavaju razine glukoze u plazmi. Kao posljedica toga, spojevi iz predloženog izuma korisni su u liječenju i/ili profilaksi dijabetesa, posebno dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu, i/ili narušene tolerancije glukoze, kao i ostalih stanja u kojima pojačanje djelovanja peptida normalno inaktivirano s DPP-IV djeluje blagotvorno u terapeutskom smislu. Iznenađujuće, spojevi iz predloženog izuma također se mogu upotrijebiti u liječenju i/ili profilaksi bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, pretilosti i/ili metaboličkog sindroma. Neočekivano, spojevi iz predloženog izuma pokazuju poboljšana terapeutska i farmakološka svojstva u usporedbi s ostalim inhibitorima DPP IV koji su poznati u struci, kao što je npr. u smislu farmakokinetike i biodostupnosti.
Ako drugačije nije naznačeno, sljedeće definicije iznesene su radi ilustracije i definiranja značenja i dosega različitih pojmova upotrijebljenih radi opisivanja ovog izuma.
0 ovoj specifikaciji pojam "niži" koristi se za skupinu koju čine jedan do šest, poželjno jedan do četiri ugljikova atoma.
Pojam "halogen" odnosi se na fluor, klor, brom i jod, poželjno klor.
Pojam "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentne zasićene alifatske ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca s jednim do dvadeset ugljikovih atoma, poželjno jedan do šesnaest ugljikovih atoma, još povoljnije jedan do deset ugljikovih atoma.
Pojam "niži-alkil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentne alkilne radikale ravnog ili razgranatog lanca s jednim do šest ugljikovih atoma, poželjno s jednim do četiri ugljikova atoma. Primjeri su takvi radikali kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, izobutil, t-butilf n-pentil, 3-metilbutil, n-heksil, 2-etilbutil i slično.
Pojam "cikloalkil" odnosi se na monovalentni karbociklički radikal s tri do šest ugljikovih atoma. Primjeri su takvi radikali kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, s tim da je povoljan ciklopentil.
Pojam "alkoksi" odnosi se na skupinu R'-O u kojoj je R' alkil. Pojam "niži-alkoksi" odnosi se na skupinu R'-O-, u kojoj je R' niži-alkil. Primjeri nižih alkoksi skupina su npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi i heksiloksi, s tim da je povoljan metoksi.
Pojam "niži alkoksikarbonil" odnosi se na skupinu R'-O-C(O)-, u kojoj je R1 niži alkil.
Pojam "heterociklil" odnosi se na 5- ili 6-eročlani aromatski ili zasićeni N-heterociklički dio, koji još može sadržavati dušikov ili kisikov atom, kao što je imidazolil, pirazolil, tiazolil, fenil, piridil, pirimidil, morfolino, piperazino, piperidino ili pirolidino, poželjno piridil, tiazolil ili morfolino. Takvi heterociklički prstenovi mogu biti rnono-/ di- ili tri-supstituirani, nezavisno s nižim alkilom., nižim alkoksi, halo, cijano, azido, amino, di-nižim alkilom amino ili hidroksi. Povoljan supstituent je niži alkil, s tim da je povoljan metil.
Pojam "aril" odnosi se na aromatski monovalentni mono-ili polikarbociklički radikal, kao što je fenil ili naftil, poželjno fenil, koji može biti mono-, di- ili tri-supstituiran, nezavisno s nižim alkilom, nižim alkoksi, halo, cijano, azido, amino, di-nižim alkilom amino ili hidroksi.
Pojam "heteroaril" odnosi se na 5- ili 6-eročlani, nezasićeni aromatski monovalentni ciklički radikal koji sadrži jedan do tri, poželjno jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana između dušika, sumpora ili kisika, s tim da je poželjan dušik. Primjeri heteroarilnih dijelova su pirolil, piridinil ili pirimidinil, povoljni su pirolil ili pirimidinil. Spomenuti heteroarilni dijelovi mogu biti mono-, di- ili tri-supstituirani, nezavisno s halogenom, amino, perfluoro-nižim alkilom, nižim alkilom ili nižim alkoksi.
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvaća soli spojeva formule (I) s anorganskim ili organskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, brornovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, salicilna kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje na žive organizme ne djeluju toksično. Povoljne soli s kiselinama su formati, maleati, citrati, soli klorovodične, bromovodične i metansulfonske kiseline, povoljne su soli klorovodične kiseline.
U jednom ostvarenju, predloženi izum odnosi se na spoj formule (I) kako je definiran iznad, u kojem je R1 niži alkil, aril ili niži alkil supstituiran s cikloalkilom ili arilom; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi, ili niži alkenil mogu biti supstituirani s nižim alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom; R5 i R6 su svaki nezavisno vodik, niži alkil, aril ili, zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, predloženi izum odnosi se na spoj formule (I) kako je gore definiran, u kojem je R1 niži alkil, fenil, ili cikloalkil-niži alkil; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, hidroksi, niži alkoksi; ili niži alkoksi supstituiran s arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom. Poželjni arilni dijelovi u R2, R3 i R4 su fenil ili fenil supstituiran s di-nižim alkil amino ili cijano. Poželjni heterociklilni dijelovi u R2, R3 i R4 su morfolino, piridil, tiazolil ili tiazolil supstituiran s nižim alkilom. Poželjni niži alkoksikarbonilni dijelovi u R2, R3 i R4 su etoksikarbonilmetoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, predloženi izum odnosi se na spoj formule (I) kako je definiran iznad, u kojem je R1 niži alkil, fenil, fenil supstituiran s nižim alkilom ili nižim alkoksi, ili je R1 heteroaril kao što je pirolil i piridinil, ili cikloalkil-niži alkil; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, hidroksi, niži alkoksi; ili niži alkoksi supstituiran s arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom; R5 je vodik, niži alkil ili fenil mono- ili di-supstituiran s nižim alkilom, nižim alkoksi ili halogenom; R6 je vodik, niži alkil ili hidroksi niži alkil; ili R5 i R6 zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten; i R7 je vodik ili niži alkil.
U jednom ostvarenju, dio R1 je niži alkil ili niži alkil supstituiran s cikloalkilom, poželjno ciklopropilom. Poželjni niži alkilni dijelovi R1 su n-propil, n-butil, izobutil, 3-metilbutil i 2-etilbutil, najpovoljniji su n-propil, n-butil i 3-metilbutil. Povoljan niži alkil supstituiran s cikloalkilom je ciklopropilmetil.
U drugom ostvarenju, Rl je aril, poželjno fenil. Arilni dijelovi R1 mogu biti mono-, di- ili tri-supstituirani, nezavisno s nižim alkilom, nižim alkoksi ili hidroksi, poželjno s nižim alkilom ili nižim alkoksi. Povoljno je da arilni dijelovi R1 budu nesupstituirani.
U još jednom ostvarenju, R1 je heteroarilni dio izabran između piridinila, pirimidinila i pirolila. Povoljni heteroarilni dijelovi R1 su piridinil ili pirolil. Spomenuti heteroarilni dijelovi R1 mogu biti mono-, di- ili tri-supstituirani, nezavisno s nižim alkilom, nižim alkoksi ili hidroksi, poželjno s nižim alkilom ili nižim alkoksi. Povoljno je da heteroarilni dijelovi R1 budu nesupstituirani.
Najpovoljnije je da R1 bude niži alkil, poželjno n-butil, ili nesupstituirani fenil.
U jednom povoljnom ostvarenju, dio R2 je niži alkoksi, poželjno metoksi, vodik ili hidroksi. Najpovoljniji dio R2 je metoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, dio R3 je niži alkoksi, s tim da su povoljni metoksi, etoksi, propoksi, n-butoksi i izobutoksi, vodik, hidroksi; ili niži alkoksi, poželjno metoksi ili etoksi, supstituiran s arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom. Poželjni arilni supstituenti R3 su nesupstituirani fenil ili fenil monosupstituiran s povoljnim di-nižim alkil amino i dimetilamino, ili s cijano. Najpovoljniji arilni supstituent u R3 je nesupstituirani fenil.
Još povoljniji dio R3 je niži alkoksi, poželjno metoksi, vodik ili hidroksi. Najpovoljniji dio R3 je metoksi ili hidroksi, a naročito povoljan je metoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, dio R4 je niži alkoksi, poželjno metoksi, vodik ili hidroksi. Najpovoljniji dio R4 je vodik.
U drugom ostvarenju, R5 je vodik, niži alkil, s tim da je povoljan metil, ili aril. Poželjni arilni dijelovi R5 su nesupstituirani fenil ili fenil mono-, di- ili tri-supstituiran, nezavisno s nižim alkilom, nižim alkoksi ili halogenom. Najpovoljniji arilni dio R5 je nesupatituirani fenil.
U drugom povoljnom ostvarenju, R6 je vodik, niži alkil, s tim da je povoljan metil, ili hidroksi niži alkil, s tim da je povoljan 2-hidroksi-etil. Poželjno, R6 je vodik.
U još jednom ostvarenju, R5 i R6 su vodik ili, zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani, oblikuju šesteročlani zasićeni karbociklički prsten.
U jednom ostvarenju, R7 je vodik, u drugom ostvarenju R7 je niži alkil, poželjno metil.
Spojevi formule (I) predstavljaju povoljno ostvarenje predloženog izuma i farmaceutske soli spojeva formule (I) pojedinačno također predstavljaju povoljno ostvarenje predloženog izuma.
Povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine:
rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin,
rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2),
rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2),
rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol,
rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol, i
rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Daljnji povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine:
rac-9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ, heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-7β-il)-fenol,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin,
rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin,
rac-3β-butil-7α-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8α-ilamin,
rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-13b-metil-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
(6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-6-il-metanol,
rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-7-il)-fenol hidroklorid,
rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-7β-il)-fenol hidroklorid,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-7α-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid,
rac-3α-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-7β-(3,4-diraetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilarnin hidroklorid,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aαl3bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin hidroklorid,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aαl3bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8α-ilamin hidroklorid
rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin hidroklorid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Daljnji povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine:
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin,
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin,
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,l3bβ-dekahidro-1H-pirido [1,2-f] fenantridin-8(3-ilamin klorohidrat (1:2),
rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2),
rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol, i
rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine:
rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, i
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Najpovoljniji spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine:
9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
9, 10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin,
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin, i
9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera ili kao racemati. Izum obuhvaća sve te oblike.
Uvažit će se, da se iz spojeva opće formule (I) u ovom izumu mogu izvoditi derivati na funkcionalnim skupinama koji su sposobni za povratno pretvaranje u roditeljski spoj in vivo.
Ovaj izum također se odnosi na proces za izradu spojeva formule (I) kako su definirani iznad, pri čemu taj proces uključuje redukciju oksima formule (II)
[image]
u kojem su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad, a zatim moguće pretvaranje u njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Hidrogeniranje gornjeg oksima II može se izvesti prema postupcima koji su poznati u struci. Primjerice, reakcija se može izvesti u prisutnosti katalizatora kao što je Raney nikal, platina ili paladij u inertnom otapalu, kao što je etanol, na temperaturi od oko 20°C do 80°C.
Hidroksi skupine u spojevima formule II mogu biti prisutne u zaštićenom obliku, primjerice kao benzil eter. Takve zaštitne skupine mogu se ukloniti prema procesima koji su poznati u struci, npr. u slučaju benzil etera katalitičkim hidrogeniranjem.
Oksimi formule II su poznati u struci ili se mogu pripraviti počevši od ketona formule III postupcima poznatim u struci i kako je prikazano u primjerima ili analogno njima.
Spojevi formule (III):
[image]
u kojima su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad, mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (IV):
[image]
u kojem su R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad, sa spojem formule (V):
[image]
u kojem je R1 kako je definirano iznad, ili sa spojem formule (VI) :
[image]
u kojem je R1 kako je definirano iznad. Spojevi formule (IV) su poznati u struci ili se mogu pripraviti oksidacijom spojeva formule (VIII):
[image]
u kojima su R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad, prema postupcima poznatim u struci i kako je prikazano u primjerima ili analogno njima.
Alternativno, spojevi formule (VII)
[image]
u kojima su R1, R2, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad i P predstavlja amino zaštitnu skupinu; mogu reagirati s alkoholom
R-OH
u kojem je R niži alkil supstituiran s arilom, heterociklil ili niži alkoksikarbonil; u prisutnosti trifenilfosfina i di-t-butil azodikarboksilata, a zatim se deprotektirati.
Alternativno, spojevi formule (III) u kojima je R1 ari l ili heteroaril mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (III) u kojem su R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani iznad, i R1 je vodik (R1 = H) s redom aril halogenidom i heteroaril halogenidom
R-X
u kojem je R aril ili heteroaril i X je klorid, bromid, jodid ili triflat; u prisutnosti paladijeva katalizatora kao što je paladijev acetat ili tetrakis-trifenilfosfin paladijev kompleks, liganda, kao što je tri-tert-butilfosfin ili ostali fosfini, i baze kao što je natrijev tert-butoksid u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran na srednjoj temperaturi od 20 do 100°C (analogno postupcima opisanim u J.M. Fox, X. Huang, A. Chieffi, S.L. Buchwald., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370. i M. Kawatsura i J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478).
Povoljne amino zaštitne skupine su t-butiloksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Z) i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc), s time da je naročito povoljan t-butiloksikarbonil (Boc). Deprotektiranje se može izvesti postupcima koji su poznati u struci.
Izum se dalje odnosi na spojeve formule (I) kako je definirano iznad, kada su izrađeni u skladu s gore definiranim procesom.
Kako je gore opisano, spojevi formule (I) iz ovog izuma mogu se primjenjivati kao lijekovi za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, naročito dijabetes melitus neovisan o inzulinu i/ili narušena tolerancija glukoze. Nadalje, spojevi iz ovog izuma mogu se koristiti kao diuretička sredstva za liječenje i/ili profilaksu hipertenzije.
Izum se stoga također odnosi na farmaceutske pripravke koji uključuju spoj kako je definiran iznad i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i/ili pomoćnu tvar.
Nadalje, izum se odnosi na spojeve kakvi su definirani iznad za uporabu kao terapeutski aktivne tvari, naročito kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Nadalje, izum se odnosi na spojeve kako su definirani iznad za uporabu kao diuretička sredstva ili za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu hipertenzije.
U drugom ostvarenju, izum se odnosi na postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze, pri čemu taj postupak uključuje davanje spoja kakav je definiran iznad ljudskom biću ili životinji. Izum se nadalje odnosi na postupak za liječenje i/ili profilaksu kako je definirano iznad/ pri čemu je ta bolest hipertenzija ili gdje diuretičko sredstvo ima povoljan učinak.
Izum se dalje odnosi na uporabu spojeva kakvi su definirani iznad za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, poremećeno podnošenje glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa melituas neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Izum se dalje odnosi na uporabu kako je definirana iznad, pri čemu je bolest hipertenzija ili za uporabu kao diuretičko sredstvo.
Dodatno, izum se odnosi na uporabu spojeva definiranih iznad za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Takvi lijekovi uključuju spoj kakav je definiran iznad. Izum se dalje odnosi na uporabu kako je definirana iznad, pri čemu je bolest hipertenzija ili na uporabu kao diuretičko sredstvo.
U kontekstu postupaka i uporaba koje su definirane iznad, sljedeće bolesti odnose se na poželjno ostvarenje: dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu i/ili narušena tolerancija glukoze.
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti postupcima koji su izloženi ispod, postupcima danim u primjerima ili analognim postupcima. Primjereni uvjeti reakcije za pojedinačne korake reakcije poznati su osobi vičnoj struci. Početni materijali ili su tržišno dostupni ili se mogu pripraviti postupcima analognim onima koji su dani ispod ili u primjerima ili postupcima poznatim u struci.
Provedena su sljedeća ispitivanja u svrhu određivanja aktivnosti spojeva formule I.
Aktivnost inhibitora DPP-IV testirana je s prirodnim humanim DPP-IV dobivenim iz humane plazme ili s rekombinantnim humanim DPP-IV. Citrat iz humane plazme različitih donora je skupljen, profiltriran kroz 0.2 mikronsku membranu s sterilnim uvjetima te su alikvoti od l ml naglo smrznuti i pohranjeni na -120°C do uporabe. U kolorimetrijskom ispitivanju DPP-IV kao izvor enzima upotrijebljeno je 5 do 10 μl humane plazme, a u fluorometrijskom ispitivanju 1.0 μl humane plazme u ukupnom volumenu od 100 μl. cDNA humane sekvence aminokiseline 31- do 766 DPP-IV, ograničen na N-terminalni dio i transmembransku domenu, klonirana je u kvaščevu gljivicu Pichia pastoris. Humani DPP-IV ekspresiran je i pročišćen od sredstva za uzgoj kulture primjenom uobičajene kolonske kromatografije uključujući gel filtraciju i anionsku i kationsku kromatografiju. Čistoća konačnog pripravka enzima bojanjem s Coomassie blue SDS-PAGE je > 95 %. U kolorimetrijskom ispitivanju kao izvor enzima upotrijebljeno je DPP-IV 20 ng rec.-h DPP-IV, a u fluorometrijskom ispitivanju 2 ng rec-h DPP-IV u ukupnom volumenu od 100 μl.
U fluorogenom ispitivanju kao supstrat upotrijebljen je Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetilkumarin (Calbiochem No 125510). 20 mM štok otopina u 10% DMF/H2O pohranjena je do uporabe na -20°C. U određivanjima IC50 upotrijebljena je konačna koncentracija supstrata od 50 μM. U ispitivanjima za određivanje kinetičkih parametara kao što je Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata mijenjana je između 10 μM i 500 μM.
U kolorimetrijskom ispitivanju kao supstrat upotrijebljen je H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115). 10 mM štok otopina u 10% MeOH/H2O pohranjena je do uporabe na -20°C. U određivanjima IC50 upotrijebljena je konačna koncentracija supstrata od 200 uM. U ispitivanjima za određivanje kinetičkih parametara Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata mijenjana je između 100 μM i 2000 μM.
Fluorescencija je detektirana s Perkin Elmer luminiscincijskim spektrometrom LS SOB s valnom duljinom pobuđenja na 400 nm i emisije 505 nm kontinuirano svakih 15 sekundi 10 do 30 minuta. Početne konstante omjera izračunate su podešavanjem linearnom regresijom.
Apsorpcija pNA oslobođene iz kolorimetrijskog supstrata određena je pomoću Packard SpectraCount na 405 nM kontinuirano svake 2 minute 30 do 120 minuta. Početne konstante omjera izračunate su podešavanjem linearnom regresijom.
Ispitivanja aktivnosti DPP-IV izvedena su na mikropločama od 96 jažica na 37°C u ukupnom volumenu ispitivanja od 100 ul. Pufer za ispitivanje sastoji se od 50 mMTris/HCl pH 7.8 koji sadrži 0.1 mg/ml BSA i 100 mM NaCl. Testni spojevi otopljeni su u 100 % DMSO, razrijeđeni do željene koncentracije u 10% DMSO/H2O. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanju je l % (v/v). Pri toj koncentraciji inaktivacija enzima pomoću DMSO je < 5%. Spojevi su uz prethodnu inkubaciju (10 minuta na 37°C} i bez nje s enzimom. Enzimske reakcije započete su primjenom supstrata, a zatim neposrednim miješanjem.
Određivanja IC50 testnih spojeva izračunata su podešavanjem nelinearnom regresijom inhibicije DPP-IV barem 5 različitih koncentracija spoja. Kinetički parametri enzimske reakcije izračunati su s barem 5 različitih koncentracija supstrata i barem 5 različitih koncentracija testnog spoja.
Povoljni spojevi iz predloženog izuma pokazuju vrijednosti IC50 od l nM do 10 uM, još povoljnije od 1-100 nM, kako je prikazano u sljedećoj tablici.
[image]
Spojevi formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za eneteralno, parenteralno ili površinsko davanje. Mogu se primjerice davati peroralno npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskim otopinama, ili površinski, npr. u obliku masti, krema ili ulja. Povoljno je oralno davanje.
Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se izvesti na način koji će biti poznat bilo kojoj osobi vičnoj struci dovođenjem opisanih spojeva formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, moguće u kombinaciji s ostalim terapeutski vrijednim tvarima, u galenski oblik davanja zajedno s odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tekućim prijenosnicima i, ako se želi, uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima.
Materijali prikladni za prijenosnike nisu samo materijali za anorganske prijenosnike, već također i materijali za organske prijenosnike. Stoga se kao materijali za prijenosnike za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu primjerice upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli. Prikladni materijali za prijenosnike za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti i polukruti i tekući polioli (međutim, u slučaju mekanih želatinskih kapsula može se dogoditi da nije potreban prijenosnik, ovisno o prirodi aktivnog sastojka). Prikladni materijali za prijenosnike za proizvodnju otopina i sirupa su, primjerice, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i slično. Prikladni materijali za injekcijske otopine su primjerice voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja.
Prikladni materijali za prijenosnike za supozitorije su, primjerice, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući ili tekući polioli. Prikladni materijali za prijenosnike za površinske pripravke su gliceridi, polusintetički i sintetički gliceridi, hidrogenirana ulja, tekući voskovi, tekući parafini, tekući masni alkoholi, steroli, polietilen-glikoli i derivati celuloze.
Kao farmaceutske pomoćne tvari u obzir dolaze uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za vlaženje i emulzičnost, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje okusa, soli za podešavanje osmotskog tlaka, tvari za puferiranje, sredstva za poboljšanje topljivosti, boje i sredstva za prikrivanje i antioksidansi.
Doziranje spojeva formule I može varirati unutar širokog raspona ovisno o bolesti koja se prati, dobi i individualnom stanju pacijenta i načinu davanja, i naravno da će se podesiti individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Za odrasle pacijente u obzir dolazi dnevna doza od l do 1000 mg, posebno oko l do 100 mg. Ovisno o ozbiljnosti bolesti i točnom farmakokinetičkom profilu spoj bi se mogao davati u jednoj ili nekoliko jedinica doziranja dnevno, npr. u l do 3 jedinice doziranja.
Farmaceutski pripravci uobičajeno sadrže oko 1-500 mg, poželjno 1-100 mg spoja formule I.
Sljedeći primjeri služe za detaljnu ilustraciju predloženog izuma. Međutim, nije im namjera ograničiti doseg izuma na bilo koji način.
Primjeri
Kratice:
MS = masena spektrometrija, ISP = ionsko raspršivanje (pozitivnih iona) odgovara ESI (elektroraspršivanje, pozitivni ion), tv. = vrelište, tt. = talište, aq. = vodena, st. = sobna temperatura.
Primjer 1
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin i rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-(3-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin
(i) Otopina 6.8 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-izokinolina u 70 ml etanola obrađena je s 11.4 g (2-acetilheksil)trimetil amonij jodidom i zagrijavana na refluksu 1.5 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena i obrađena s otopinom 6.8 g kalijeva hidroksida u 70 ml vode. Etanol je uparen i aq. Otopina triput ekstrahirana sa 80 ml diklorometana. Kombinirane organske otopine isušene su na bezvodnom natrijevom sulfatu i uparene. Kruti crveni talog pročišćen je kromatografijom (silikagel, heksan/etil acetat 4:1) i kristaliziran iz izopropil etera. Dobiveno je 7.0 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona, tt. = 117°C.
(ii) Otopina 5.5 g hidroksilamin hidroklorida u 50 ml vode i 20 ml etanola zalužena je (pH 9) s 7.27 ml otopine N natrijeva hidroksida te je dodano 3.35 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona u 50 ml etanola. Reakcijska smjesa miješana je 45 minuta na 45°C, na pola koncentrirana, a zatim ohlađena na 0°C. Istaloženi produkt profiltriran je i ispran s etanolom/vodom (1:1), zatim s vodom. Dobiveno je 3.26 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4, 6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a] izokinolin-2-on oksima tt. = 143-145°C.
(iii) Suspenzija 1.5 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksima u 40 ml etanola i 40 ml vode obrađena je s 1.25 g nikal-aluminij legure te je kap po kap dodano 4.935 ml 32% aq. otopine natrijeva hidroksida. Smjesa je temeljito miješana 4 sata na sobnoj temperaturi, zatim profiltrirana i isprana s etanolom/vodom (1:1). Filtrat je dvaput ekstrahiran s diklorometanom i kombinirane organske otopine isprane sa zasićenom otopinom natrijeva klorida, isušene s bezvodnim natrijevim sulfatom i uparene. Kruti talog pročišćen je kromatografijom (silikagel, diklorometan-metanol/25% amonijev hidroksid (0-16%)). Dobiveni su (a) 0.38 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamina kao smole, MS (ISP) 319.4 (M+H)+ i (b) 0.45 g rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-(3-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamina kao smole, MS (ISP) 319.4 (M+H)+.
Primjeri 2-18 Sljedeći primjeri pripravljeni su analogno primjeru 1:
2. rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin kao smola, MS (ISP) 305.3 (M+H) +.
3. rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao smola, MS (ISP) 305.3 (M+H) +.
4. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin kao smola, MS (ISP) 333.3 (M+H)+.
5. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao smola, MS (ISP) 333.3 (M+H)+.
6. rac-3β-(2-etil-butil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin kao smola, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
7. rac-3β- (2-etil-butil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao smola, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
8. rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin kao smola, MS (ISP) 317.3 (M+H)+.
9. rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin kao smola, MS (ISP) 317.3 (M+H)+.
10. rac-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao smola, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
11. rac-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao ulje, MS (ISP) 359.2 (M+H)+.
12. rac-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2α-ilamin kao ulje, MS (ISP) 359.2 (M+H)+.
13. rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin kao smola, MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
14. rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
15. rac-2β-amino-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-10-ol kao ulje, MS (ISP) 305.3 (M+H)+.
16. rac-2α-amino-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-10-ol, MS (ISP) 305.3 (M+H)+.
17. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido [2,1-a] fenantridin-8β-ilamin kao krutina, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
18. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8α-ilamin kao ulje, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
Edukti upotrijebljeni u primjerima 1-18 (spojevi formula II i III) koji nisu prije opisani mogu se pripraviti prema procedurama opisanim ispod ili analogno njima.
Derivati oksima (spojevi formule II)
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno proceduri primijenjenoj za pripravljenje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksima opisanog iznad u primjeru 1:
rac-9,10-dimetoksi-3-β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, MS (ISP): 347.4 (M+H)+.
rac-3β-(2-etil-butil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, MS (ISP): 361.3
rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, tt. = 156-158°C
rac-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, tt. = 155-159°C.
rac-7β-butil-1,3,4,6,7, 13bβ-heksahidro-pirido [1,2-a] izokinolin-2-on oksim, tt. = 140-144°C.
rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, tt. = 148-150°C.
rac-3β-butil-10-hidroksi-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, tt. = 118-120°C
rac-7-butil-11,12-dimetoksi-1,2,3,4,4a,6,7,9,9a,13b-dekahidro-pirido[1,2-f]fenantridin-8-on oksim, tt. = 122-125°C.
Derivati ketona (spojevi formule III)
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno proceduri primijenjenoj za pripravljenje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona opisanog iznad u primjeru 1:
rac-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt.= 95°C.
rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt.= 89-91°C.
rac-3β-butil-10-hidroksi-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt. = 136°C.
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a, 13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8-on, tt. = 157°C.
rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on.
U otopinu 3 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-izokinolina u 10 ml etanola dodano je 2.45 g 3-[(dimetilamino)metil]-4-ciklopropil-2-butanona te je smjesa miješana 18 sati na sobnoj temperaturi. Krutine su odfiltrirane, isprane s vodom i rekristalizirane iz heksana. Dobiveno je 2.6 g rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona, tt. = 99-101°C.
Gore upotrijebljeni edukt, rac-3-ciklopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-on (spoj formule VI), može se pripraviti dolje opisanom procedurom ili analogno njoj.
(i) 36.2 g etil 3-okso-butirata dodano je kap po kap uz miješanje na sobnoj temperaturi u otopinu 7 g natrija u 160 ml etanola. Nakon toga dodano je 45.1 g (bromometil)-ciklopropana te je smjesa zagrijavana na refluksu dva sata. Reakcijska smjesa ostavljena je da se ohladi do sobne temperature, zatim je izlivena u 500 ml vode i triput ekstrahirana s dietileterom. Nakon sušenja na bezvodnom natrijevom sulfatu otapalo je upareno, a ostatak oddestiliran. Dobiveno je 38.9 g etil 2-acetil-ciklopropilpropionata, tv. = 35-36°C/0.3 mbar.
(ii) Otopina 3.9 g kalijeva hidroksida u 30 ml vode dodana je na sobnoj temperaturi u otopinu 11.6 g etil 2-acetil-ciklopropilpropionata. Nakon četiri sata miješanja na sobnoj temperaturi smjesa je neutralizirana s pribl. 5.2 ml koncentrirane klorovodične kiseline, a zatim je dodano 5.16 g dimetilamin-klorovodika i 4.82 ml 36.5% otopine formaldehida. Nakon toga je unutar jedan sat uz miješanje dodano 5.24 ml koncentrirane klorovodične kiseline te je smjesa miješana 18 sati na istoj temperaturi te dvaput ekstrahirana s dietileterom. Nakon sušenja na bezvodnom natrijevom sulfatu otapalo je upareno. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, diklorometan-metanol/25% amonijev hidroksid (0-10%)) i dalje destiliran (Kugelrohr). Dobiveno je 2.9 g rac-3-ciklopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-ona, tv. = 95°C/11 mbar.
Primjer 19
U otopinu 380 mg rac-3(5-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamina u 40 ml etanola dodano je 2 ml zasićene otopine klorovodične kiseline u etanolu. Smjesa je miješana jedan sat na sobnoj temperaturi, a krutine odfiltrirane. Dobiveno je 381 mg rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrata (1:2), MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
Primjeri 20-42 Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno primjeru 19:
20. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
21. rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 282-288°C, MS (ISP) 305.4 (M+H)+.
22. rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 270-275°C razgr., MS (ISP) 305.3 (M+H)+.
23. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 333.3 (M+H)+.
24. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-l,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 333.4 (M+H)+.
25. rac-3β-(2-etil-butil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
26. rac-3β-(2-etil-butil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 347.4 (M+H)+.
27. rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 317.3 (M+H)+.
28. rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, tt. = 197-210°C, MS (ISP) 317.3 (M+H)+.
29. rac-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 197-210°C, MS (ISP) 289.3 (M+H)+.
30. rac-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 259.3 (M+H)+.
31. rac-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 259.2 (M+H)+.
32. rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 116-120°C, MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
33. rac-3β-butil-8,9-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 260-265°C, MS (ISP) 319.5 (M+H)+.
34. rac-2β-amino-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-10-ol klorohidrat (1:2), tt. - 295-299°C, MS (ISP) 305.4 (M+H)+.
35. rac-2α-amino-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-10-ol klorohidrat (1:2), tt. = 322-324°C, MS (ISP) 305.4 (M+H)+.
36. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,l3bβ-dekahidro-1H-pirido [1,2-f] fenantridin-8β-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 225-233°C, MS (ISP) 373.4 (M+H)+.
37. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido [1,2-f] fenantridin-8α-ilamin klorohidrat (1:2), tt. = 215-222°C, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
38. rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2), tt. = 230-237°C, MS (ISP) 305.5 (M+H)+.
39. rac-2α-araino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2), tt. = 230-250°C, MS (ISP) 305.5 (M+H)+.
40. rac-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), MS (ISP) 289.3 (M+H)+.
41. rac-3β-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), MS (ISP) 319.4 (M+H)+.
42. rac-Sp-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), MS (ISP) 319.4 (M+H)+.
Primjer 43
Otopina 500 mg rac-9-benziloksi-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksima u 60 ml etanola obrađena je s l g nikal-aluminij legure i temeljito miješana 18 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, ispran s etanolom/vodom (1:1), a filtrat uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, diklorometan-metanol/25% amonijev hidroksid (0-12%)). Dobiveno je (a) 0.08 g rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ola kao krutine, MS (ISP) 305.4 (M+H)+ i (b) 0.24 g rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ola kao krutine, MS (ISP) 305.4 (M+H)+.
Edukti upotrijebljeni u primjeru 43 pripravljeni su analogno pripravljanju rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksima i rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona kao što je opisano u primjeru 1:
rac-9-benziloksi-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksim, tt. = 148-149°C.
rac-9-benziloksi-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt. = 118-119°C.
Primjeri 44 i 45
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno primjeru 1:
44. rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin, MS (ISP) 339.4 (M+H)+.
45. rac-2α-amino-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-8-ol kao smola, MS (ISP) 305.4 (M+H)+.
Edukti upotrijebljeni u primjerima 44 i 45 (spojevi formula II i III) koji gore nisu opisani mogu se pripraviti prema dolje opisanim procedurama ili analogno njima.
Derivati oksima (spojevi formule II)
Sljedeći spoj pripravljen je analogno proceduri za pripravljanje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksima opisanoj gore u primjeru 1:
rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksim, tt. = 232-234°C.
Derivati ketona (spojevi formule III)
Sljedeći spoj pripravljen je analogno proceduri za pripravljanje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on oksima opisanoj gore u primjeru 1:
rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt. = 232-234°C.
3-butil-8-hidroksi-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on, tt. = 232-234°C.
Primjer 46
Smjesa 4.82 g rac-3β-butil-9-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamina u 23 ml 48 % aq. otopine HBr miješano je 7 h na refluksu. Smjesa je ohlađena do 0°C te je dodavana 20% aq. otopina NH4OH sve dok se nije dosegnuo pH = 9, a zatim NaCl do zasićenja. Produkt je ekstrahiran s diklorometanom. Kombinirani oragnski slojevi su isušeni (Na2SO4) i otapalo upareno čime se dobilo 4.80 g rac-2α-amino-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-9-ola kao krutine, MS (ISP) 275.4 (M+H)+.
Primjer 47
rac-3β-butil-9-fenetiloksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2)
(i) U otopinu 4.50 g rac-2α-amino-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-9-ola u 36 ml bezvodnog DMF dodani su Et3N (12.78 ml) i di-t-butil dikarbonat (4.44 g). Nakon 3 h miješanja dodana je voda (180 ml) te je produkt ekstrahiran s 3 obroka etera. Kombinirani organski slojevi su isušeni (Na2SO4) i otapalo upareno čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat 3:1 do čisti etil-acetat). Dobiveno je 3.92 g tert-butil estera rac-(3β-butil-9-hidroksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-il)-karbaminske kiseline kao krutine, tt. = 105°C.
(ii) Pripravljena je smjesa od 100 mg tert-butil estera rac-(3β-butil-9-hidroksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-il)-karbaminske kiseline, fenetil alkohola (35 jal) i trifenilfosfina na polistirenskoj smoli (222 mg, ~3 mmol trifenilfosfina/g smole) u diklorometanu (2.6 ml) te je dodan di-t-butil azodikarboksilat. Smjesa je tresena 18 h, zatim je polimer odfiltriran i ispran s diklorometanom te je dodana trifluoroctena kiselina (2 ml). Nakon 2 h miješanja kiselina je neutralizirana dodatkom. aq. otopine Na2CO3. Organski sloj je isušen (MgSO4) i otapalo upareno. Produkt je izoliran kao dihidroklorid taloženjem iz 1.5 M HCl otopine u etil-acetatu. Dobiveno je 83 mg rac-3β-butil-9-fenetiloksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrata (1:2) kao krutine, MS (IPS) 379.3 (M+H)+.
Primjeri 48-59
Sljedeći primjeri mogu se pripraviti analogno primjeru 47:
48. rac-3β-butil-9-etoksi-1,3,4,6,1,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 303.4 (M+H)+.
49. rac-3β-butil-9-propoksi-1,3,4,6,1,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS(ISP) 317.4 (M+H)+.
50. rac-9-butoksi-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin dihidroklorid kao krutina, MS (ISP) 331.4 (M+H)+.
51. rac-3β-butil-9-izobutoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 331.4 (M+H)+.
52. rac-9-benziloksi-3β-butil-1,3,4,6,1,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 365.4 (M+H)+.
53. rac-3β-butil-9-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etoksi]-l,3, 4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS(ISP) 422.5 (M+H)+.
54. rac-4-[2-(2a-amino-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-9-iloksi)-etil]-benzonitril klorohidrat (1: 2) kao krutina, MS (ISP) 404.6 (M+H)+.
55. rac-3β-butil-9-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoksi]-l,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 400.6 (M+H)+.
56. rac-3β-butil-9-(piridin-3-ilmetoksi)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 366.4 (M+H)+.
57. rac-3β-butil-9-(piridin-3-ilmetoksi)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 366.3 (M+H)+.
58. etil-ester klorohidrat rac-(2α-amino-3β-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-9-iloksi)-octene kiseline (1:2) kao krutina, MS (ISP) 361.4
59. rac-3β-butil-9-(2-morfolin-4-il-etoksi)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2) kao krutina, MS (ISP) 388.4 (M+H)+.
Primjer 60
rac-9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin
(i) etil-ester 2-amino-9,10-dimetoksi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido [2,1-a]izokinolin-3-karboksilne kiseline
Otopina etil-estera 3-(1-etoksikarbonilmetil-6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-propan kiseline (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 17.1 g, 45.0 mmol) u cikloheksanu (340 mL) obrađena je s natrijevim etilatom (9.67 g, 135 mmol) i zagrijavana u uljnoj kupelji, a etanol nastao tijekom reakcije uklonjen destilacijom preko 30 min, dok je dodano još cikloheksana kako bi se volumen reakcije održao konstantnim. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je neutralizirana s octenom kiselinom i koncentrirana. Ostatak je otopljen u diklorometanu/vodi 1:1 i doveden do pH 10 s koncentriranom otopinom amonijeva hidroksida. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), i uparen. Ostatak je otopljen u metanolu (270 mL) te je dodan amonijev acetat (42.3 g,548 mmol). Nakon miješanja na r.t. 90 min, reakcijska smjesa je uparena, a ostatak razdijeljen između diklorometana i l M aq. Otopine natrijeva hidroksida. Organski sloj je isušen (MgSO4), uparen, i kromatografiran (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5:2.5:0.25) čime je dobiven spoj iz naslova (9.90 g, 66%). Svijetložuta krutina, MS (ISP) 333.2 (M+H)+.
(ii) etil-ester rac-3α-tert-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2β-karboksilne kiseline
Trifluoroctena kiselina (18 mL) dodana je na 0°C otopini etil-estera 2-amino-9,10-dimetoksi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido [2,1-a]izokinolin-3-karboksilne kiseline (1.00 g, 3.01 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL), zatim je nakon 30 min homogena otopina obrađena s natrijevim borohidridom (237 mg, 6.02 mmol) i miješana dodatnih 45 min. Reakcijska smjesa izlivena je na 2 M aq. otopinu natrijeva hidroksida sodium te ekstrahirana s diklorometanom. Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Ostatak je otopljen u diklorometanu (10 mL), dodan je di-tert-butil-dikarbonat (711 mg, 319 mmol), otopina miješana na r.t. 16 h, zatim uparena. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5:2.5:0.25) dobiven je spoj iz naslova (1.14 g, 87%). Svijetložuta krutina, MS (ISP) 435.4 (M+H)+.
(iii) benzil-ester rac-(2α-tert-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-3β-il)-karbaminske kiseline
Otopina etil-ester rac-2α-tert-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-3β-karboksilne kiseline (1.00 g, 2.30 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) obrađena je s l M aq. otopinom natrijeva hidroksida (2.30 mL, 2.30 mmol), a rezultantna smjesa miješana na r.t.. Nakon 16 h, dodan je još jedan obrok l M aq. otopine natrijeva hidroksida (0.23 mL, 0.23 mmol) te je nastavljeno miješanje 4 h. Otapalo je zatim upareno, ostatak dvaput suspendiran u toluenu (50 mL) i koncentriran kako bi se azeotropno uklonila preostala voda. Ostatak je suspendiran u toluenu (20 mL) i obrađen s difenilfosforil azidom (669 mg, 2.30 mmol) i trietilaminom (234 mg, 2.30 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na r. t. 30 min, zatim zagrijavana na 80°C 45 min, zatim je dodan benzil alkohol (374 mg, 3.47 mmol), i reakcijska smjesa zagrijavana na 100°C 72 h. Nakon hlađenja i dijeljenja između diklorometana i vode, organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4), i uparen. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25) dobiven je spoj iz naslova (278 mg, 24%). Bijela krutina, MS (ISP) 512.5 (M+H)+.
(iv) tert-butil ester rac-(3β-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2α-il)-karbarainske kiseline
Otopina benzil-estera rac-(2α-tert-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]-izokinolin-3β-il)-karbaminske kiseline (275 mg, 0.538 itimol) u octenoj kiselini (10 mL) hidrogenirana je na r. t. i atmosferskom tlaku u prisutnosti paladija (10% na aktiviranom drvenom ugljenu, 15 mg). Nakon 30 min, otapalo je upareno, ostatak obrađen s toluenom (20 mL), suspenzija koncentrirana i ostatak isušen u vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (247 mg, ča. 85% čistoća), koji je izravno upotrijebljen u sljedećem koraku. Svijetložuta krutina, MS (ISP) 378.4 (M+H)+.
(v) tert-butil ester rac-(9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2α-il)-karbaminske kiseline
2,5-dimetoksitetrahidrofuran (41 mg, 0.30 mmol) dodan je otopini tert-butil estera.rac-(3β-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]-izokinolin-2α-il)-karbaminske kiseline (120 mg, 0.27 mmol/85% čistoća) u octenoj kiselini (1.2 mL, 21 ntmol) i piridina (0.76 mL, 9.5 mmol). Homogena otopina zagrijavana je na 100°C 105 min, zatim uparena, i ostatak kromatografiran (SiO2, heptane/etil acetat gradijent) čime je dobiven spoj iz naslova (87 mg, 75%). Bijela krutina, MS (ISP) 428.3 (M+H)+.
(vi) rac-9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2α-ilamin tert-butil ester rac-(9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2α-il)-karbaminske kiseline (86 mg, 0.20 mmol) otopljen je u otopini hidrogenklorida (4 M u dioksanu,l mL), miješan na r. t. 1h, i uparen. Kromatografijom ostatka (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25) dobiven je spoj iz naslova (58 mg, 88%). Bijela krutina, MS (ISP) 328.3 (M+H)+.
Primjeri 61 i 62
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno primjeru 1:
61. rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2β-ilamin kao žuti prah, MS (ISP) 353.3 (M+H)+.
62. rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2α-ilamin kao žućkasti prah, MS (ISP) 353.3 (M+H)+.
Edukti upotrijebljeni u primjerima 61 i 62 (spojevi formula II, III i VI) koji nisu opisani iznad mogu se pripraviti prema procedurama opisanim ispod ili analogno njima.
Derivat oksima (spoj formule II)
Sljedeći spoj pripravljen je analogno proceduri za pripravljenje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2-on oksima opisanoj iznad u primjeru 1:
rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]-izokinolin-2-on oksim kao žućkasti prah, MS (ISP) 367.2 (M+H)+.
Derivat ketona (spoj formule III)
Sljedeći spoj pripravljen je analogno proceduri za pripravljenje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]-izokinolin-2-ona opisanoj iznad u primjeru 1:
rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido[2,1-a]-izokinolin-2-on kao sivobijeli prah, MS (ISP) 352.3 (M+H)+.
Derivat amonijeva jodida (spoj formule V)
Smjesa 4-metilfenilacetona (3.01 g), paraformaldehida (0.489 g) i dimetilamin hidroklorida (1.49 g) u MeOH (2 ml) miješana je na refluksu 3 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena s 20 ml vode te je produkt ekstrahiran s dva obroka etera. Nakon dodavanja l M vodene otopine NaOH, vodeni sloj je ekstrahiran s još dva obroka etera. Kombinirani organski slojevi su isušeni (Na2SO4) i otapalo upareno čime je dobiven 4-dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-on (spoj formule VI) kao žućkasta tekućina, MS (ISP) 206.2 (M+H)+. 4-Dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-on otopljen je u AcOEt (17 ml) te je dodan jodometan (1.46). Nakon l h nastala krutina skupljena je filtracijom, isprana s AcOEt i isušena u vakuumu. Dobiveno je 2.61 g trimetil-(3-okso-2-p-tolil-butil)-amonijeva jodida kao sivobijele krutine, MS (ISP) 220.3 M+.
Primjeri 63 i 64
(i) 21.5 mg paladijeva acetata, 276 mg natrijeva tert-butoksida i 23 mg tri-tert-butilfosfina stavljeno je u tikvicu koja je uparena i napunjena s argonom tri puta. U argonu je dodano 2 ml tetrahidrofurana. U tu otopinu dodano je 177 mg 4-broraoksilena 1250 mg rac-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-ona (D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95,2132 (1962)) otopljenog u l ml tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakcijska smjesa razrijeđena je s dietil-eterom, isprana s vodom i zas. aq. otopinom natrijeva klorida. Organski sloj isušen je na natrijevom sulfatu, profiltriran i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, dietileter) dajući 92.0 mg rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona kao svijetložute krutine. 1H NMR (CDCl3) : δ= 7.16-6.90 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93-3.71 (m, 8H, 2 MeO + 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.17-2.6 (m, 7H), 2.4-2.2 (m, 6H, 2 Ar-CH3). MS (ISP): 366.2 (M+H)+.
(ii) U žutu suspenziju 86 mg rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil) -1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izokinolin-2-ona u 4 ml etanola dodano je 21.2 mg natrijeva acetata i 18.0 mg hidroksilamin hidroklorida. Reakcijska smjesa miješana je 4 sata na sobnoj temperaturi. Dodano je 4 ml vode i 150 mg nikal-aluminij legure. Dodano je kap po kap 0.7 ml aq. otopine 32 % natrijeva hidroksida. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, profiltrirana i otopina ekstrahirana tri puta s diklorometanom. Organski slojevi su isušeni na natrijevom sulfatu i otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kromatografijom {silikagel, diklorometan/metanol/zas. aq. amonijak = 97/3/0.3). Dobivena su dva produkta. Oni su nezavisno otopljeni u diklorometanu te je dodavana zasićena eteralna klorovodična kiselina sve do taloženja krutine.
63. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2)
Dobiveno je 14.4 mg spoja iz naslova kao svijetložute krutine. Taj produkt je prvi eluiran tijekom kromatografije. 1H NMR (CDCl3) : δ = 7.17-6.95 (m,3H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85 (s,3H,MeO), 3.84 (s,3H,MeO), 3.6-2.2 (m, 17H), 2.0-1.8 (m, 1H). MS (ISP): 367.3 (M+H)+.
64. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2)
Dobiveno je 39.5 mg spoja iz naslova kao svijetložute krutine. Taj produkt je drugi eluiran tijekom kromatografije. 1H NMR (CDCl3) : δ = 7.15-6.99 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H, Ar-CH3), 3.83 (s, 3H, MeO), 3.4-2.9 (m, 5H), 2.7-2.2 (m, 12H). MS (ISP): 367.3 (M+H)+.
Primjeri 65-68
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno primjerima 63 i 64:
65. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-l,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2).
Spoj iz naslova dobiven je kao svijetložuta krutina. Taj produkt je prvi eluiran tijekom kromatografije. 1H NMR (CDCl3) δ= 7.29-7.24 (m, 1H), 6.84-6.74 {m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 10H, 3 MeO + 1H), 3.60-2.36 (m, 10H), 2.00-1.95 (m, 1H). MS (ISP): 369.3 (M+H)+.
66. rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2).
Spoj iz naslova dobiven je kao svijetložuta krutina. Taj produkt je drugi eluiran tijekom kromatografije. 1H MMR (CDCl3) : δ = 7.30-7.24 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 6H, 2 MeO), 3.82 (m, 4H, 1MeO + lH), 3.4-2.2 (m, 11H). MS (ISP) : 369.3 (M+H)+.
67. rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2).
Spoj iz naslova dobiven je kao svijetložuta krutina. Taj produkt je prvi eluiran tijekom kromatografije. 1H NMR (CDCl3) : δ = 8.60-8.57 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2 H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 7H, 2MeO), 3.8-3.0 (m, 7H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2-1.92 (m, 1H). MS (ISP): 340.3 (M+H)+.
68. rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2).
Spoj iz naslova dobiven je kao svijetložuta krutina. Taj produkt je drugi eluiran tijekom kromatografije. 1H NMR (CDCl3) : δ = 8.63-8.61 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.87-3.80 (m, 7H), 3.5-2.5 (m, UH). MS (ISP): 340.3 (M+H)+.
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno proceduri upotrijebljenoj za pripravljanje rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona opisanoj u primjerima 63 i 64:
rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on dobiven kao svijetložuta krutina. 1H NMR (CDCl3) : δ = 7.43-6.56 (m, 5H), 3.95-3.72 (m, 11H, 3 MeO + 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.2-2.6 (m, 8H). MS (ISP) : 368.3 (M+H)+.
rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-2-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2-on dobiven kao narančasta krutina. 1H NMR (CDCl3) : δ = 8.38-8.35 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.93-3.75 (m, 8H, 2 MeO + 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 7H). MS (ISP) : 339.3 (M+H)+.
Primjeri 69-81
Sljedeći primjeri pripravljeni su analogno primjeru 1:
69. rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-7β-il)-fenol, MS (ISP) 411.5 (M+H)+.
70. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin, MS (ISP) 333.4
71. rac-3β-butil-7α-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 429.6 (M+H)+.
73. rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi 1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 429.6 (M+H)+.
74. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 347,5 (M+H)+.
75. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
76. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8β-ilamin, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
77. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8α-ilamin, MS (TSP) 373.5 (M+H)+.
78. rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2-ilamin, MS (ISP) 411.5 (M+H)+.
79. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-13b-metil-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b-dekahidro-1H-pirido [1,2-f] fenantridin-8β-ilamin, MS (ISP) 387.4 (M+H)+.
80. rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, MS (ISP) 339.3 (M+H)+.
81. rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin, MS (ISP) 339.4 (M+H) +
Derivati oksima (spoj formule II)
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno proceduri upotrijebljenoj za pripravljanje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksima opisanoj iznad u primjeru 1:
rac-3α-butil-9,10-dimetoksi-7α-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, MS (ISP) 439.5 (M+H)+.
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8-on oksim, MS (ISP) 439.5 {M+H)+.
rac-3-butil-7-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on oksim, MS (ISP) 483.5 (M+H)+.
Derivati ketona (spojevi formule III)
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno proceduri upotrijebljenoj za pripravljanje rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-ona opisanoj iznad u primjeru 1:
rac-3β-butil-7β-(4-hidroksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 410.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 332.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 438.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 454.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-9,10-dimethoxy-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 424.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-9,10-dimethoxy-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 346.5 (M+H)+.
rac-7-butil-11,12-dimetoksi-1,2,3,4,4a,6,7,9,9a,13b-dekahidro-pirido[1,2-f] fenantridin-8-on, MS (ISP) 372.5 (M+H)+.
rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-on, MS (ISP) 467.5 (M+H)+.
rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-13b-metil-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9a,13b-dekahidro-1H-pirido [1,2-f] fenantridin-8-on, MS (ISP) 386.5 (M+H)+.
Sinteza dihidroizokinolina (spojevi formule IV)
Analogno N. Sotomayor, E. Dominguez i E. Lete; Tetrahedron; 51; 12721 (1995).
rac-6,7-dimetoksi-4, 4-dimetil-3, 4-dihidro-izokinolin
Otopina 1.0 g l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-4,4-dimetil-izokinolina u 100 ml etanola obrađena je s 2.3 g joda i 0.49 g natrij eva acetata i zagrijavana na refluksu l sat. Reakcijska smjesa ohlađena je te je dodano 30 ml 10% otopine natrijeva tiosulfata. Smjesa je zatim razrijeđena s vodom i ekstrahirana s diklorometanom (2 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su s lugom, isušeni na natrijevom sulfatu i koncentrirani u vakuumu. Pjenasti ostatak pročišćen je kromatografijom (SiO2, diklorometan-1% amonijak u metanolu, 0-12 %) dajući spoj iz naslova kao žućkasto ulje (0.72 g), MS (ISP) 220.4 (M+H)+.
rac-4-(4-kloro-fenil)-6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-izokinolin, MS (ISP) 302.3 (M+H)+.
rac-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-izokinolin, MS (ISP) 328.4 (M+H)+.
rac-6,7-dimetoksi-4-(4-metoksi-fenil)-3,4-dihidro-izokinolin, MS (ISP) 298.4 (M+H)+.
rac-4α-(3,4-dimetoksi-fenil)-6,7-dimetoksi-3α-metil-3,4-dihidro-izokinolin, MS (ISP) 342.3 (M+H)+.
rac-8,9-dimetoksi-10b-metil-1,2,3,4,4a,l0b-heksahidro-fenantridin, MS (ISP) 250.4(M+H)+.
Primjeri 82-85
Sljedeći enantiočisti amini dobiveni su iz odgovarajućih enantioćistih ketona analogno primjeru 1.
82. 9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-il amin, MS (ISP) 339.3 (M+H)+.
83. 9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-il amin, MS (ISP) 339.3 (M+H)+.
84. 9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4, 6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-il amin, MS (ISP) 339.3 (M+H)+.
85. 9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-il amin, MS (ISP) 339.3 (M+H)+.
Derivati ketona (spojevi formule III)
(-/trans)-9,10-dimetoksi-3-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2-on [a]D20 = -46.3 (c 0.28, CHCl3, λ = 436 nm) i (+/trans)-9,, 10-dimetoksi-3-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on [a]D20 = +44.8 (c 0.28, CHCl3, A = 436 nm) dobiveni su kiralnim razdvajanjem odgovarajuće kiralne smjese rac-9,10-dimetoksi-3-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ona pomoću Chiracel OD (20 μm, 25 cm x 5 cm), eluirajući s Heptan/EtOH/DEA (80/20/0.01 na 80 ml/min).
Primjer 86
(6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-6-il)-metanol dobiven je iz (6S)-3-butil-6-hidroksimetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-pirido[2,1-a] izokinolin-2-ona analogno primjeru 1.
(65)-3-butil-6-hidroksimetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-pirido[2,1-a]izokinolin-2-on.
(i) Otopina 1.4 g (S)-6,7-dimetoksi-3-tert-butildimetoksisiloksimetil-3,4-dihidroizokinolina (Y. Haraguchi, Kozima, S. Yamaguchi, R. Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 443) u 8.5 ml metanola obrađena je s 1.37 g (2-acetilheksil)trimetilamonijeva jodida i zagrijavana na refluksu 4 sata. Nakon tog vremena dodano je još 0.7 g (2-acetilheksil) trimetilamonijeva jodida te je reakcijska smjesa miješana na refluksu još 20 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena i obrađena s otopinom 0.76 g kalijeva hidroksida u 70 ml vode. Etanol je uparen i aq. otopina tri puta ekstrahirana s 15 ml diklorometana.
Kombinirani organski ekstrakti su isušeni na bezvodnom natrijevom sulfatu i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksan/etil acetat 0-100%) dajući 1.95 g (6S)-3-butil-3-hidroksi-6-tert-butildimetoksisiloksi metil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-ona kao smjese dijastereomera, MS (ISP) 462.5 (M+H)+.
(ii) U otopinu 0.40 g (6S)-3-butil-3-hidroksi-6-tert-butildimetoksisiloksi metil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-pirido [2,1-a] izokinolin-2-ona u 13 ml THF na 0°C polagano je dodana otopina 1.78 ml tetrabutilamonijeva fluorida (1M u THF). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata održavajući temperaturu između 0-5°C. Reakcijska smjesa je izlivena u ledeno hladnu vodu (49 ml) i zatim dva puta ekstrahirana s 30 ml etil-acetata. Organski ekstrakti su isušeni na bezvodnom natrij evom sulfatu i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je zatim pročišćen kromatografijom (silikagel, heksan/etil acetat 0-70%) dajući 0.30 g (6S)-3-butil-6-hidroksimetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro pirido [2,1-a] izokinolin-2-ona, MS (ISP) 348.3 (M+H)+.
Primjeri 87-102
Sljedeći spojevi pripravljeni su analogno primjeru 19:
87. rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-7-il)-fenol hidroklorid, MS (ISP) 411.5 (M+H)+.
88. rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-7β-il)-fenol hidroklorid, MS (ISP) 411.4 (M+H)+.
89. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 333.4 (M+H)+.
90. rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin
hidroklorid, MS (ISP) 333.4 (M+H)+.
91. rac-3β-butil-7α- (4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 429.6 (M+H)+.
92. rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 455.6 (M+H)+.
93. rac-3α-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 455.6 (M+H)+.
94. rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 455.6 (M+H)+.
95. rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 455.6 (M+H)+.
96. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 425.5 (M+H)+.
97. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 425.5 (M+H)+.
98. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
99. rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 347.5 (M+H)+.
100. rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
101. rac-7β-butil-11,12-diiaetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8a-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 373.5 (M+H)+.
102. rac-3β-butil-7α-(3,4-diraetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin hidroklorid, MS (ISP) 411.5 (M+H)+.
Galenski primjeri
Primjer A
Filmom obložene tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sastojci po tableti
Jezgra:
Spoj formule (I) 10.0 mg 200.0 mg
Mikrokristalna celuloza 23.5 mg 43.5 mg
Vodena laktoza 60.0 mg 70.0 mg
Povidon K30 12.5 mg 15.0 mg
Natrijev škrob glikolat 12.5 mg 17.0 mg
Magnezijev stearat 1.5 mg 4.5 mg
(Masa jezgre) 120.0 mg 350.0 mg
Film obloga:
Hidroksipropil metil celuloza 3.5 mg 7.0 mg
Polietilen glikol 6000 0.8 mg l.6 mg
Talk 1.3 mg 2.6 mg
Željezov oksid (žuti) 0.8 mg 1.6 mg
Titanov dioksid 0.8 mg l.6 mg
Aktivni sastojak prosijava se i miješa s mikrokristalnom celulozom i smjesa se granulira s otopinom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se miješa s natrijevim škrob glikolatom i magnezijevim stearatom i komprimira kako bi se dobile jezgre od 120 ili 350 mg redom. Jezgre se lakiraju vodenom otopinom/suspenzijom gore spomenute film obloge.
Primjer B
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sastojci Po kapsuli
Spoj formule (I) 25.0 mg
Laktoza 150.0 mg
Kukuruzni škrob 20.0 mg
Talk 5.0 mg
Sastojci se prosijavaju i miješaju te pune u kapsule veličine 2.
Primjer C
Injekcijske otopine mogu imati sljedeći sastav:
Spoj formule (I)) 3.0 mg
Polietilen glikol 400 150.0 mg
Octena kiselina q.s. ad pH 5.0
Voda za injekcijske otopine ad 1.0 ml
Aktivni sastojak otopi se u smjesi Polietilen Glikola 400 i vode za injekciju (dio). pH se podešava na 5.0 pomoću octene kiseline. Volumen se podesi na 1.0 ml dodavanjem preostale količine vode. Otopina se filtrira, puni u fijale koristeći prikladni suvišak i sterilizira.
Primjer D
Mekane želatinske kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sadržaj kapsule
Spoj formule (I) 5.0 mg
Žuti vosak 8.0 mg
Hidrogenirano soj ino ulje 8.0 mg
Djelomično hidrogenirana biljna ulja 34.0 mg
Sojino ulje 110.0 mg
Masa sadržaja kapsule 165.0 mg
Želatinska kapsula
Želatin 75.0 mg
Glicerol 85 % 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (suha tvar)
Titanov dioksid 0.4 mg
Željezni oksid žuti 1.1 mg
Aktivni sastojak otopi se u toploj taljevini ostalih sastojaka i smjesa se puni u mekane želatinske kapsule prikladne veličine. Ispunjene mekane želatinske kapsule obrade se u skladu s uobičajenim procedurama.
Primjer E
Paketići koji sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Spoj formule (I) 50.0 mg
Laktoza, sitni prašak 1015.0 mg
Microcristalna celuloza (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
Natrijeva karboksimetil celuloza 14.0 mg
Polivinilpirolidon K 30 10.0 mg
Magnezijev stearat 10.0 mg
Aromatični aditivi l.0 mg
Aktivni sastojak miješa se s laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijevom karboksimetil celulozom te se granulira sa smjesom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se miješa s magnezijevim stearatom i aromatičnim aditivima te se puni u paketiće.

Claims (27)

1. Spojevi, naznačeni time, da su formule (I) [image] u kojoj R1 je niži alkil, aril, heteroaril ili niži alkil supstituiran cikloalkilom, arilom ili heteroarilom; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil mogu biti supstituirani nižim alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom; R5 je vodik, fluor, niži alkil, ili aril; R6 je vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil, ili R5 i R6 zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten; R7 je vodik, fluor ili niži alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli; s izuzetkom rac-3β-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-β-ilamin dihidroklorida, rac-3β-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin dihidroklorida, 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamina, rac-3β-metil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin dihidroklorida, rac-3β-metil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin dihidroklorida, i 3-etil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamina.
2. Spojevi u skladu sa zahtjevom l, naznačeni time, da je R1 niži alkil, aril ili niži alkil supstituiran cikloalkilom ili arilom; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno vodik, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi i niži alkenil mogu biti supstituirani nižim alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom; R5 i R6 su svaki nezavisno vodik, niži alkil, aril ili, zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten.
3. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 ili 2, naznačeni time, da je R1 niži alkil, fenil ili cikloalkil-niži alkil.
4. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je R1 niži alkil ili niži alkil supstituiran cikloalkilom.
5. Spojevi u skladu sa zahtjevom l, naznačeni time, da je R1 heteroarilni član koji se bira između pirolila i piridinila.
6. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da su R2, R3 i R4 svaki nezavisno vodik, hidroksi, niži alkoksi; ili niži alkoksi supstituiran arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom.
7. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačeni time, da su R2, R3 i R4 svaki nezavisno niži alkil supstituiran fenilom ili fenilom supstituiranim di-nižim alkil amino ili s cijano.
8. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da je R2 niži alkoksi.
9. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da je R3 niži alkoksi, vodik, hidroksi; ili niži alkoksi supstituiran arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom.
10. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da je R3 niži alkoksi, vodik ili hidroksi.
11. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da je R4 niži alkoksi, vodik ili hidroksi.
12. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačeni time, da su R5 i R6 vodik ili, zajedno s ugljikovim atomima na koje su vezani, oblikuju petero ili šesteročlani zasićeni karbociklički prsten.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da se biraju iz skupine koju čine: rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-3β-ciklopropilmetil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3β-propil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2) rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin klorohidrat (1:2), rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2), rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2), rac-2β-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol, rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol, i rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin.
14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da se biraju iz skupine koju čine: rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8β-ilamin klorohidrat (1:2), rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-9-ol klorohidrat (1:2), rac-2α-amino-3β-butil-10-metoksi-1,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-9-ol, i rac-9,10-dimetoksi-3β-fenil-l,3,4,6,7,11βb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da se biraju iz skupine koju čine: rac-9,10-dimetoksi-3β-pirol-1-il-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3β-p-tolil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3β-(3,4-dimetil-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3β-(3-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3β-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,la]izokinolin-2β-ilamin klorohidrat (1:2), rac-9,10-dimetoksi-3(3-piridin-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,la]izokinolin-2α-ilamin klorohidrat (1:2), rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ, heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-7β-il)-fenol, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin, rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, rac-3β-butil-7α-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2α-ilamin, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-l,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, jrac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα,13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8α-ilamin, rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-13b-metil-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9aα, 13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f] fenantridin-8β-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, rac-9,10-dimetoksi-3α-fenil-l,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, 9,10-dimetoksi-3α-fenil-l,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, 9,10-dimetoksi-3α-fenil-1,3,4,6,7,11bα-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2β-ilamin, 9,10-dimetoksi-3β-fenil-l,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin, 9,10-dimetoksi-3β-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin, (6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-6-il-metanol, rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-7-il)-fenol hidroklorid, rac-4-(2β-amino-3β-butil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-7β-il)-fenol hidroklorid, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-6-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-7β-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido [2,1-a] izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-7a-(4-kloro-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilarain hidroklorid, rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, rac-3a-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-7β-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil)-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7β-(4-metoksi-fenil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2α-ilamin hidroklorid, rac-3β-butil-9,10-dimetoksi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2β-ilamin hidroklorid, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ, 6,7,8,9,9aα13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8β-ilamin hidroklorid, rac-7β-butil-11,12-dimetoksi-2,3,4,4aβ,6,7,8,9,9αa13bβ-dekahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8α-ilamin hidroklorid i rac-3β-butil-7α-(3,4-dimetoksi-fenil)-9,10-dimetoksi-6α-metil-1,3,4,6,7,11bβ-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-ilamin hidroklorid.
16. Proces za izradu spojeva formule (I) definiranih u bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da taj proces uključuje (a) redukciju oksima formule (II) [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani u zahtjevu 1; a zatim moguće pretvaranje u njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (b) reakciju spoja formule (VII) [image] u kojoj su R1, R2, R4, R5, R6 i R7 kako su definirani u zahtjevu l i P predstavlja amino zaštitnu skupinu; s alkoholom R-OH u kojem je R niži alkil supstituiran arilom, heterociklil ili niži alkoksikarbonil; u prisutnosti trifenilfosfina i di-t-butil azodikarboksilata, a zatim deprotektiranje.
17. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da su izrađeni procesom u skladu sa zahtjevom 16.
18. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i/ili pomoćnu tvar.
19. Spojevi formule (I), naznačeni time, da su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 takvi kako su definirani u zahtjevu l i njihove farmaceutski prihvatljive soli za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
20. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
21. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s DPP-IV.
22. Postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s DPP-IV kao što su dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, hipertenzija, bolesti u kojima diuretičko sredstvo ima povoljan učinak, pretilost, i/ili metabolički sindrom, koji je postupak naznačen time da uključuje davanje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15 ljudskom biću ili životinji.
23. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s DPP-IV.
24. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa, posebno dijabetesa melitusa neovisnog o inzulinu, narušene tolerancije glukoze, bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, hipertenzije, bolesti u kojima diuretičko sredstvo ima povoljan učinak, pretilosti, i/ili metaboličkog sindroma.
25. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s DPP-IV.
26. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa, posebno dijabetesa melitusa neovisnog o inzulinu, narušene tolerancije glukoze, bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, hipertenzije, bolesti u kojima diuretičko sredstvo ima povoljan učinak, pretilosti, i/ili metaboličkog sindroma.
27. Novi spojevi, procesi i postupci, kao i uporaba takvih spojeva, naznačeni time, da su u biti takvi kako je prethodno opisano.
HR20040556A 2001-12-27 2004-06-16 Pyrido (2,1-a) isoquinoline derivatives as dpp-ivinhibitors HRP20040556A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01130882 2001-12-27
PCT/EP2002/014685 WO2003055881A1 (en) 2001-12-27 2002-12-20 Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040556A2 true HRP20040556A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=8179706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040556A HRP20040556A2 (en) 2001-12-27 2004-06-16 Pyrido (2,1-a) isoquinoline derivatives as dpp-ivinhibitors

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6727261B2 (hr)
EP (1) EP1461337B1 (hr)
JP (1) JP4197650B2 (hr)
KR (1) KR100608428B1 (hr)
CN (1) CN1310915C (hr)
AR (1) AR037983A1 (hr)
AT (1) ATE445615T1 (hr)
AU (1) AU2002360074B2 (hr)
BR (1) BR0215396A (hr)
CA (1) CA2471262C (hr)
DE (1) DE60234050D1 (hr)
ES (1) ES2331354T3 (hr)
GT (1) GT200200286A (hr)
HK (1) HK1077069A1 (hr)
HR (1) HRP20040556A2 (hr)
HU (1) HUP0600068A3 (hr)
IL (2) IL162516A0 (hr)
MX (1) MXPA04006241A (hr)
NO (1) NO20043174L (hr)
NZ (1) NZ533629A (hr)
PA (1) PA8562801A1 (hr)
PE (1) PE20030746A1 (hr)
PL (1) PL371185A1 (hr)
RU (1) RU2297417C2 (hr)
TW (1) TWI265163B (hr)
UY (1) UY27605A1 (hr)
WO (1) WO2003055881A1 (hr)
ZA (1) ZA200404926B (hr)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE353900T1 (de) * 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7687625B2 (en) * 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005000846A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
CN100374439C (zh) * 2003-06-20 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0413452A (pt) * 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ546887A (en) 2003-11-03 2009-04-30 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) * 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1851216A2 (en) * 2004-11-30 2007-11-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP1831165A1 (en) * 2004-12-20 2007-09-12 F. Hoffmann-Roche AG 4-aminopiperidine derivatives
EP2805953B1 (en) * 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
ES2355156T3 (es) 2005-04-26 2011-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico.
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617715A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
KR101281962B1 (ko) 2006-04-11 2013-07-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 특정 개체에게서 골 질량을 증가시키는 데에 유용한 화합물을 확인하기 위해 ｇｐｒ119 수용체를 사용하는 방법
MX2008013130A (es) 2006-04-12 2008-11-19 Probiodrug Ag Inhibidores de enzima.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CN101511830B (zh) * 2006-09-15 2013-07-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过烯胺的催化不对称氢化制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法
CA2662413C (en) * 2006-09-15 2015-08-25 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US20090163718A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Stefan Abrecht PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009281122C1 (en) * 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2600716A4 (en) 2010-08-03 2014-02-19 Beth Israel Hospital METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3328855B1 (en) * 2015-07-27 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetracyclic 4-oxo-pyridine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN105412096A (zh) * 2015-12-15 2016-03-23 上海壹志医药科技有限公司 药根碱的药物用途
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP3794448B2 (ja) * 1998-02-16 2006-07-05 塩野義製薬株式会社 ベンゾキノリジジン誘導体を含有するカルボン酸のルテニウム錯体化学発光検出用試薬
TWI331525B (en) 2001-03-19 2010-10-11 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
RU2297417C2 (ru) 2007-04-20
TWI265163B (en) 2006-11-01
BR0215396A (pt) 2004-12-07
PA8562801A1 (es) 2003-09-05
DE60234050D1 (de) 2009-11-26
HUP0600068A2 (en) 2006-05-29
JP2005518398A (ja) 2005-06-23
UY27605A1 (es) 2003-07-31
EP1461337A1 (en) 2004-09-29
NO20043174L (no) 2004-07-26
EP1461337B1 (en) 2009-10-14
PL371185A1 (en) 2005-06-13
PE20030746A1 (es) 2003-09-19
CN1639162A (zh) 2005-07-13
CA2471262C (en) 2011-11-22
IL162516A0 (en) 2005-11-20
GT200200286A (es) 2003-07-30
ATE445615T1 (de) 2009-10-15
RU2004123215A (ru) 2005-07-10
CA2471262A1 (en) 2003-07-10
TW200410940A (en) 2004-07-01
ES2331354T3 (es) 2009-12-30
KR100608428B1 (ko) 2006-08-02
JP4197650B2 (ja) 2008-12-17
AU2002360074A1 (en) 2003-07-15
AR037983A1 (es) 2004-12-22
HUP0600068A3 (en) 2012-07-30
US20030149071A1 (en) 2003-08-07
US6727261B2 (en) 2004-04-27
HK1077069A1 (en) 2006-02-03
MXPA04006241A (es) 2004-11-01
IL162516A (en) 2011-02-28
US20040176406A1 (en) 2004-09-09
ZA200404926B (en) 2005-09-13
KR20040077695A (ko) 2004-09-06
CN1310915C (zh) 2007-04-18
AU2002360074B2 (en) 2006-10-19
NZ533629A (en) 2006-08-31
US6897222B2 (en) 2005-05-24
WO2003055881A1 (en) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040556A2 (en) Pyrido (2,1-a) isoquinoline derivatives as dpp-ivinhibitors
US20100222340A1 (en) SUBSTITUTED PYRIDO [1,2-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
EP1638970B1 (en) Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
KR102511441B1 (ko) 트리시클릭 Rho 키나제 억제제
US6800650B2 (en) Pyridine and quinoline derivatives
RU2339636C2 (ru) Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JP2019520398A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
EP2588458B1 (en) Novel tetrahydroquinoline derivatives
JPH01230580A (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR101725292B1 (ko) 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091217

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn