MXPA04006241A - Derivados de pirido(2,1-a(isoquinolina como inhibidores de dipeptidil-peptidasa-iv. - Google Patents
Derivados de pirido(2,1-a(isoquinolina como inhibidores de dipeptidil-peptidasa-iv.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I),(ver formula I),en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha definido en la descripcion y reivindicaciones, y sus sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina y tolerancia de glucosa empeorada.
Description
DERIVADOS DE PIRIDO [2 , 1-A] ISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE D PEPTIDIL-PEPTIDASA- V
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido [2 , 1-a] isoquinolina, su preparación y su uso como medicamentos. En particular la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
en donde R1 es' alquilo inferior, arilo, heteroarilo o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, por arilo o por heteroarilo ; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o alquenilo inferior, en donde alquilo inferior, alcoxilo inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos por alcoxicarbonilo inferior, arilo o heterociclilo; R5 es hidrógeno, flúor, alquilo inferior o arilo;
REF. : 156666 Rs es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi- lquilo inferior, o R5 y Rs junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; R7 es hidrógeno, flúor o alquilo inferior; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La enzima dipeptidil-peptidasa IV (EC .3.4.14.5 , abreviado a continuación como DPP-IV) está implicada en la regulación de actividades de varias hormonas. En particular DPP-IV es degradante de forma eficiente y rápidamente de glucagón como péptido 1 (GLP-1) , que es uno de los estimuladores más potentes de producción y secreción de insulina. La inhibición DPP-IV potenciaría el efecto de GLP-1 endógeno, y conduciría a mayores concentraciones de insulina en plasma. En pacientes que sufren de tolerancia de glucosa empeorada y diabetes mellitus tipo 2, mayor concentración de insulina en plasma moderaría la hiperglicemia peligrosa y por tanto reduciría el riesgo de daño del tejido. Por consiguiente, los inhibidores de DPP-IV han sido sugeridos como candidatos a fármacos para el tratamiento de tolerancia de glucosa empeorada y diabetes mellitus tipo 2 (por ejemplo Vilhauer, W098/19998) . Sin describir cualquier uso médico, Buzas et al, Lab. Chim Org. V, Fac. Sci, Orleans, Fr. Chim Ther. (1992), 7(5), 404-7 describe síntesis de los compuestos de los ejemplos 41 y 42 siguientes. Se han encontrado nuevos inhibidores de DPP-IV que reducen de forma muy eficiente los niveles de glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependientes de insulina, y/o tolerancia de glucosa empeorada, así como otras condiciones en donde la amplificación de acción de un péptido normalmente inactivada por DPP-IV proporciona un beneficio terapéutico. Sorprendentemente los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, orbus Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. Inesperadamente los compuestos de la presente invención exhiben propiedades terapéuticas y farmacológicas mejoradas en comparación con otros inhibidores de DPP-IV conocidos en el arte, tal como, por ejemplo, en contexto con farmacocinéticas y biodisponibilidad. A menos que se indique de otro modo, se exponen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención. En esta descripción, el término "inferior" se utiliza para significar un grupo constituido por uno a seis, de preferencia uno a cuatro átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, de preferencia a cloro. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a una radical de alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, de preferencia uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, prefiriéndose ciclopropilo. El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en-donde R' es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos de alcoxilo inferior son, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo, prefiriéndose especialmente metoxilo. El término "alocoxicarbonilo inferior" se refiere al grupo R'-O-C(O)-, en donde R1 es alquilo inferior. El término "heterociclilo" se refiere a un radical N-heterocíclico aromático o saturado pentagonal o hexagonal, que puede contener, opcionalmente, un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional, tal como imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperacino, piperidino o pirrolidino, de preferencia piridilo, tiazolilo o morfolino. Estos anillos heterocíclicos pueden estar, opcionalmente, mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino inferior o hidroxilo. El sustituyente preferible es alquilo inferior, prefiriéndose metilo. El término "arilo" se refiere a un radical aromático monovalente mono- o policarbocíclico, tal como fenilo o naftilo, de preferencia fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o ni-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, ciano, azido,-amino, di-alquilo inferior amino o hidroxilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical cíclico monovalente aromático insaturado pentagonal o hexagonal que contiene uno a tres, de preferencia uno o dos, heteroátomos elegidos, independientemente, entre nitrógeno, azufre y oxígeno, prefiriéndose nitrógeno. Ejemplos de radicales heteroarilo son pirrolilo, piridinilo y pirimidinilo, prefiriéndose pirrolilo y piridinilo. Estos radicales heteroarilo pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por halógeno, amino, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior o alcoxilo inferior. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para ' organismos vivientes. Sales preferidas con ácidos son formatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico, prefiriéndose especialmente los clorhidratos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R1 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo o por arilo; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o alquenilo inferior, en donde alquilo inferior, alcoxilo inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por alcoxicarbonilo inferior, arilo o heterociclilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, arilo o, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R1 es alquilo inferior, fenilo, o cicloalquio-alquilo inferior; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior o alcoxilo inferior sustituido por arilo, heterociclilo o alcoxicarbonilo inferior. Los radicales arilo preferibles en R2, R3 y R4 son fenilo o fenilo sustituido por di-alquil amino inferior o ciano. Radicales de heterociclilo preferibles en R2, R3 y R4 son morfolino, piridilo, tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo inferior. De preferencia, radicales de alcoxicarbonilo inferior preferibles en R2, R3 y R4 son etoxicarbonilmétoxilo. En otra modalidad preferible, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R1 es alquilo inferior, fenilo, fenilo sustituido por alquilo inferior o por alcoxilo inferior, o R1 es heteroarilo tal como pirrolilo y piridinilo, o cicloalquilo-alquilo inferior; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidroxilo, alcoxilo inferior; o alcoxilo inferior sustituido por arilo, heterociclilo o por alcoxicarbonilo inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad, el radical R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, de preferencia ciclopropilo . Radicales de alquilo inferior R1 preferibles son n-propilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo y 2-etilbutilo, siendo los mas preferidos n-propilo, n-butilo y 3-metilbutilo. Alquilo inferior preferible sustituido por cicloalquilo es ciclopropilmetilo. En otra modalidad, R1 es arilo, de preferencia fenilo. Radicales arilo R1 pueden estar mono-, di- o ni-sustituidos, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo, de preferencia por alquilo inferior o alcoxilo inferior. De preferencia, los radicales arilo R1 están sin sustituir.
En todavía otra modalidad, R1 es un radical heteroarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo y pirrolilo. Radicales heteroarilo R1 preferidos son piridinilo o pirrolilo. Los citados radicales heteroarilo R1 pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o hidroxilo, de preferencia por alquilo inferior o alcoxilo inferior. De preferencia los radicales heteroarilo R1 están sin sustituir. R1 más preferidos son alquilo inferior, de preferencia n-butilo o fenilo no sustituido. En una modalidad preferible, el radical R2 es alcoxilo inferior, de preferencia metoxilo, hidrógeno o hidroxilo. El radical R2 más preferible es metoxilo. En otra modalidad preferible, el radical R3 es alcoxilo inferior, prefiriéndose metoxilo, etoxilo, propoxilo, n-butoxilo e isobutoxilo, hidrógeno, hidroxilo; o alcoxilo inferior, de preferencia metoxilo o etoxilo, sustituido por arilo, por heterociclilo o por alcoxicarbonilo inferior. Sustituyentes de arilo preferibles en R3 son fenilo no sustituido o fenilo mono-sustituido por dialquil-amino inferior, prefiriéndose dimetil-amino, o por ciano. Sustituyentes arilo más preferibles en R3 es fenilo no sustituido. Radicales más preferibles R3 son alcoxilo inferior,-de preferencia metoxilo, hidrógeno o hidroxilo. El radical R3 más preferido es metoxilo o hidroxilo, prefiriéndose especialmente metoxilo. En otra modalidad preferible, el radical R4 es alcoxilo inferior, de preferencia metoxilo, hidrógeno o hidroxilo. El radical R4 más preferible es hidrógeno. En una modalidad R5 es hidrógeno, alquilo inferior, prefiriéndose metilo, o arilo. Radicales arilo preferibles R5 son fenilo no sustituido o fenilo mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno. El radical arilo R5 más preferible es fenilo no sustituido. En otr modalidad, R6 es hidrógeno, alquilo inferior, prefiriéndose metilo, o hidroxialquilo inferior, prefiriéndose 2-hidroxi-etilo . Rs es, de preferencia, hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 y Rs son hidrógeno o, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de seis miembros. En una modalidad, R7 es hidrógeno, en otra modalidad, R7 es alquilo inferior, de preferencia metilo. Los compuestos de fórmula (I) representan una modalidad preferida de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) representan también, individualmente, una modalidad preferida de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son los elegidos del grupo constituido por: rac-9, 10-dimetoxi-3beta-propil-l, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , l-a] isoquinolin-2beta-ilumina, . rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metil-butil) - 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , l-a] isoquinolin-2 lfa-ilamina, rac-3beta-ciclopropilmetil-9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, l-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-1,3,4, 56 , 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , l-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10 -dimetoxi-3beta-propil-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, l-a] isoguinolin-2beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi- 2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina (1:2) , clorhidrato de rac-2beta-amino-3beta-butil-10-metoxi-1, 3 ,4,6, -7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1 , 3,4,6,-7, llbBeta-bexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), rac-2beta-amino-3beta-butil-10-metoxi-l , 3,4,6,-7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] soguinolin-9-ol, rac-2alf -amino-3beta-butil-10-metoxi-l, 3 ,4,6,-7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol, rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l,3,4, 6, 7,llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por: rac-9, 10-dimetoxi-3beta-pirrol-l-il-1,3,4,6,7, llbBeta-hexaldro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l, 3 , 4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-9,10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l,3,4,6,7,ll bBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H pirido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2) , clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3,4-dimetil-fenil) -1,3,4,6 , 7, llbBeta-hexahidro-2H pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- (3metoxi fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2) , clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3metoxi fenil) -1,3,4,6-, -.7, llbBeta-hexahidro-2H pirido[2,l a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) , clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin 1,3,4,6, -7, llbBeta-hexahidro-2H-piido [2, 1-a] isoguinolin-2beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin
1,3,4,6,-7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), rac-4- (2beta-amino-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] - isoquinolin 7beta-il) -fenol, rac-3beta-butil-9 , 10-dinietoxi-6-metil-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, rac-3beta-butil-7beta- (4-cloro-fenil) -9,10-dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, -llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, rac-3beta-butil-7alfa- (4-cloro-fenil) -9, 10-dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, -llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9,10-dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2Hpirido [2 , 1-a] isoquino-2alfa- ilamina, rac-3beta-butil-9, lO-dimetoxi-7, 7-dimetil-1,3,4,6,7, -llbBeta-bexalúdro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alf -ilamina, rac-3beta-butil-9, lO-dimetoxi-7, 7-dimetil-1,3,4,6,7, -llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-3beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3 ,4 ,4aBeta, 6,7,8,9, 9aAlf , -13bBeta-deca idro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, rac-3beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2,3 , 4,4aBeta, 6,7,8,9, 9aAlfa, -13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8alfa-ilamina, rac-3beta- butil-7alfa- (3 , -dimetoxi-fenil) -9 , 10-dimetoxi-6alfa-metil-1 , 3,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-13b-metil-2,3,4,4, aBeta, 6, 7, 8, 9, 9a, 13b-decahidro-lH-pirido [1, 2-f] fenantridin-8beta-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-l, 3 , 4, 6, 7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-l, 3 , 4 , 6 , 7 , llbAlfa-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, 9,10-dimetoxi-3alfa-fenil-l,3,4, 6,7,llbAlfa- hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-l, 3,4, 6, 7, llbAlfa- hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l, 3, , 6, 7, llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, (6S) - (2-amino-3-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4, 5, 7, 11b- hexahidro-2H-pi ido [2, 1-a] isoquinolin-6-il) -metanol, clorhidrato de rac-4- (2beta-amino-3beta-butil-9, 10 dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-7-il) -fenol, clorhidrato de rac-4- (2beta-amino-3beta-butil-9, 10 dimetoxi-1 ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1- a] isoquinolin-7beta-il) -fenol, clorhidrato de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-6 metil-1, 3,4, 6, 7, -llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] _ isoquinolin-2 -ilamina, clorhidrato de rac-betabutil-7beta- (4-cloro fenil) (-9, 10-dimetoxi-l, 3 , 4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (4-cloro fenil) (-9, 10-dimetoxi-l, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H- pirido [2, 1-a] isoguinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi fenil ) ( -9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3alfa-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi fenil) ( -9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi fenil) (-9, lO-dimetoxi-1,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (3 , 4-dimetoxi fenil) (-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoguinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7beta (4-metoxi-fenil) -1 , 3 , , 6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1 a] isoquinolin-2alfa-ilamina; clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10 -dimetoxi-7beta
(4-metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-7, 7 dimetil-1, 3 ,4,-6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-7, 7 dimetil-1, 3 ,4 , -6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi 2,3,4, 4aBeta, 6,7,8,9, 9a-Alfa, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1, 2-f] fenantridin-8beta-ilamina, clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2,3,4,4aBe-ta,6, 7,8, 9,9aAlfa, 13bBeta-decahidro-lH pirido [1,2-f] fenantridin-8alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-6alfa-metil-1, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por: rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3 -metil-butil) -1,2,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-7beta-butil-ll , 12-dimetoxi-2, 3,4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-dexahidro-lH-pirido [1,2-: f] fenantridin-8beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi- 2, 3, 4, a, 6, 7, -8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1 , 2-f] -fenantridin-8beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1 , 3,4,6,7, -llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-l, 3,4,6,7,-llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol y rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l,3,4,5, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Compuestos especialmente preferidos de fórmula general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por: rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -il amina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexabidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-il amina, 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina, 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3 ,4, 6, , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-il amina, 9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-il amina y 9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos de la fórmula general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por: 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1,3, 4, 6,7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina, 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3,4, 6, 7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-il-amina, 9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il-amina, y
9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il-amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden hallarse en forma de enantiómeros ópticamente puros o como raceraatos. La invención abarca todas estas formas . Se apreciará que, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivarse a grupos funcionales para proporcionar derivados que son aptos para reconversión al compuesto pariente en vivo. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes, cuyo procedimiento comprende reducir una oxima de fórmula (II)
en donde R1, Rz, R3, R4 , R5, R6 y R7 son como se ha definido antes, seguido opcionalmente de conversión en una sal respectiva farmacéuticamente aceptable. La hidrogenacion de la oxima de fórmula II anterior puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador tal como níquel Raney, platino o paladio en un disolvente inerte, tal como etanol, a una temperatura entre alrededor de 20°C y 80°C. Los grupos hidroxilo en los compuestos de fórmula II pueden estar presentes en forma protegida, por ejemplo como un éter bencílico. Estos grupos protectores pueden separarse de conformidad con procedimientos conocidos en el arte, por ejemplo en el caso de éter bencílico con hidrogenacion catalítica .
Las oximas de fórmula II son conocidas en el arte o pueden prepararse a partir de cetonas de la fórmula III por métodos conocidos en el arte y como se ejemplifica o de modo análogo. Los compuestos de fórmula (III) :
en donde R2, R3, R4, R5, R6 y son como se ha definido antes pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de 1 fórmula (IV) :
en donde R2, R3, R4 , R5, R6 y son como se ha definido antes con un compuesto de la fórmula (V) :
en donde R1 es como se ha definido antes, o un compuesto fámula (VI):
en donde R1 es como se ha definido antes. Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos en el arte o pueden prepararse mediante oxidación de compuestos de fórmula (VIII) :
en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido antes, de conformidad con métodos conocidos en el arte y como se ejemplifica o de modo análogo. Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(VII)
en donde R1, R2, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido antes y P representa un grupo protector aminico;
pueden hacerse reaccionar con un alcohol R-OH en donde es alquilo inferior sustituido por arilo, heterociclilo o alcoxicarbonilo inferior; en presencia de trifenilfosfina y di-t-butil azodicarboxilato, seguido de desprotección. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) , en donde R1 es arilo o heteroarilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido antes y R1 es hidrógeno (R1 = H) con un halogenuro de arilo respectivamente un halogenuro de heteroarilo R-X en donde R es arilo o heteroarilo y X es cloruro, bromuro, yoduro o triflato; En presencia de un catalizador de paladio como acetato de paladio o complejo de tetrakistrifenilfosfina paladio, un ligando, como tri-ter-butilfosfina u otras fos inas, y una base como ter-butóxido sódico en un disolvente inerte cromo tetrahidrofurano a temperatura moderada de 20 a 100 °C (en analogía a los métodos descritos en J.M. Fox, X. Huang, A. Chieffi, S.L. Buchwald, J. Am Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370 y Kawatsura y J.F. Hartwig, J. Am Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478). Grupos protectores amino preferidos son t- butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) y 9- fluorenilmetiloxicarboriilo (Fmoc) , siendo especialmente preferido t -butiloxicarbonilo (Boc) . La desprotección puede llevarse a cabo con métodos conocidos en el arte. La invención se refiere también a compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes, cuando se preparan de conformidad con un procedimiento como se ha definido antes . Como se ha descrito antes los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia de glucosa empeorada. Además los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como ( agentes diuréticos o para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. La invención se refiere por tanto a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un vehículo y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable . Adicionalmente, la invención se refiere a compuestos como se ha definido antes para uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada. Además la invención se refiere a compuestos como se ha definido antes para uso como agentes diuréticos o para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. En otra modalidad la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada, cuyo método comprende administrar un compuesto como se ha definido antes a un ser humano o animal . Además la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o en donde el agente diurético tiene un efecto beneficioso. La invención se refiere también al uso de compuestos como se ha definido antes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Caoba, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada. Además la invención se refiere al uso como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión, o al uso como agente diurético . Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se ha definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada. Estos medicamentos comprenden un compuesto como se ha definido antes. Además la invención se refiere al uso como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o al uso para la preparación de agentes diuréticos. En contexto con los métodos y usos definidos antes las enfermedades que siguen se refieren a una modalidad preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia a glucosa empeorada, obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por métodos dados a continuación, por los métodos dados en los ejemplos o con métodos análogos. Por el experto en el arte se conocen condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales. Los materiales de partida se encuentran en el comercio o pueden prepararse con métodos análogos a los métodos dados a continuación o en los ejemplos o con métodos conocidos en el arte. Las pruebas que siguen se llevaron a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I. La actividad de inhibidores de DPP-IV se prueban con DPP-IV humana natural a partir de existencias de plasma humano o con DPP-IV humano recombinante. Se reúne plasma de citrato humano de diferentes donadores, se filtra a través de una membrana de 0.2 mieras bajo condiciones estériles y partes alícuotas de 1 mi se congelan de impacto y se guardan a -120°C hasta que se utilizan. En el ensayo de DPP-IV colorimetrico se utiliza como una fuente enzimática 5 a 10 /ti de plasma humano y en el ensayo fluorométrico 1,0 µ? de plasma humano en un volumen de ensayo total de 100 µ?. El CDNA de la secuencia de DPP-IV humano de aminoácido 31 a 766, limitado para el N-término y el dominio de transmembrana, se clona en pichia pastoris. Se expresa la DPP-IV humana y purifica a partir del medio de cultivo utilizando cromatografía de columna convencional que incluye exclusión de tamaño y cromatografía de anión y catión La pureza de la preparación de enzima final de azul Coomassie SDS-PAGE es > 95%. En el ensayo de DPP-IV colorimetrico se utiliza como una fuente enzimática 20 ng rec-h DPP-IV y en el ensayo fluorométrico 2 ng rec-h DPP-IV en un volumen de ensayo total de 100 µ?. En el ensayo fluorogénico se utiliza como un sustrato Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina (Calbiochem No. 125510) . Se guarda una solución concentrada 20 mM en DMF/H20 al 10% -20°C hasta el uso. En determinaciones de IC50 se utiliza una concentración de sustrato final de 50 /¿M. En ensayos para determinar parámetros cinéticos como m Vmax, la concentración de sustrato varía entre 100 µ y 500 µ . En el ensayo colorimetrico se utiliza como un sustrato H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) . Una solución concentrada de 10 mM en MeOH/¾0 al 10% se guarda a -20°G hasta que se utiliza. En las determinaciones de IC50 se utiliza una concentración de sustrato final de 200 µ?. En ensayos para determinar parámetros cinéticos como ¾, Vmax, ¾, la concentración de sustrato varia entre 100 µ y 2000 µ?. Se detecta fluorescencia en un Espectrómetro de Luminiscencia Perkin Elmer · LS 50B a una excitación de longitud de onda de 400 nm y una emisión de longitud de onda de 505 nm continuamente cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos . Las constantes de ratio inicial se calculan mediante la mejor regresión lineal del acceso. La absorción de pNA liberado del sustrato colorimétrico se detecta en un Packard SpectraCount a 405 nM de forma continua cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Se calculan las constantes del ratio inicial mediante la mejor regresión lineal del acceso. Los ensayos de la actividad de DPP-IV se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios a 37 °C en un volumen de ensayo total de 100 µ? . El tampón de ensayo está constituido por 50 mM de Tris/HCl pH 7.8 y contiene 0.1 mg/ml de BSA y 100 mM de NaCl. Los compuestos de prueba se disuelven en 100% de DMSO, diluidos hasta la concentración deseada en 10% de DMSO/H20. La concentración de DMSO en el ensayo es del 1% (v/v) . A esta concentración la inactivación enzimática mediante DMSO es <5% . Los compuestos están con preincubación (10 minutos a 37°C) y sin esta con la enzima. Las reacciones enzimáticas se iniciaron con aplicación de sustrato seguido de mezclado inmediato.
.Las - determinaciones de IC50 de los compuestos de prueba se calculan mediante la mejor regresión del acceso no lineal de la ' inhibición de DPP-IV de por lo menos 5 concentraciones de compuesto diferentes. Los parámetros cinéticos de la reacción enzimática se calculan en por lo menos 5 concentraciones de sustrato diferentes y en por lo menos 5 concentraciones de compuesto de prueba diferentes . Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben valores IC50 de 1 nM a 10 µ?, más preferentemente de 1 - 100 nM, como se muestra en la tabla que sigue.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos para administración enteral, parenteral o tópica. Estos pueden administrarse, por ejemplo, per-oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceite. Se prefiere la administración oral. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse en forma que resulte familiar a cualquier experto en el arte dando a los compuestos descritos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, forma de administración galénica junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos, atóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos usuales . Los materiales de vehículo apropiados no son sólo materiales de vehículo inorgánicos, sino también materiales de vehículo orgánicos. Así pues, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales de vehículo para ^comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales de vehículo apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede no requerirse vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales de vehículo apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión y similares. Los materiales de vehículo apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales de vehículo apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi- líguidos o líquidos. Materiales de vehículo apropiados para preparados tópicos son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos los estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulgentes, agentes mej oradores de consistencia, agentes mej oradores de sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes , colorantes y agentes de enmascarado y antioxidantes . ( La dosis de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que ha de controlarse, la edad y el estado individual del paciente y la forma de administración y, evidentemente, se ajustará las exigencias individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de alrededor de 1 a 1000 mg, especialmente alrededor de 1 a 100 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso el compuesto puede administrarse en una o varias unidades de dosificación diaria, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificación Los preparados farmacéuticos contienen, convenientemente, alrededor de 1-500 mg, de preferencia 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, estos no deben considerarse, en modo alguno, limitativos de su alcance . Ejemplos Abreviaciones MS = espectrometría de masa, ISP = pulverización de iones (ión positivo) corresponde a ESI (electropulverización, ión positivo), p.e. = punto de ebullición, p.f = punto de fusión, ac. = acuoso, t.a.: temperatura ambiente. Ejemplo 1 rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4, 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina y rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (i) Se trata una solución de 6.8 g de 3 , -dihidro-6, 7-dimetoxi-isoquinolina en 70 mi de etanol con 11.4 g de yoduro de (2-acetilhexil) trimetilamonio y se calienta bajo reflujo durante 1 hora y media. Se enfría la mezcla de la reacción y se trata con una solución de 6.8 g de hidróxido potásico en 70 mi de agua. Se evapora el etanol y se extrae la solución acuosa tres veces con 80 mi de dielorómetano . Se secan las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo rojo sólido mediante cromatografía (gel de sílice hexano/acetato de etilo 4:1) y se cristaliza en éter isopropílico. Se obtienen 7.0 g de rac-3beta-butilo-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f. = 117°C. (ii) Una solución de 5.5 g de clorhidrato de hidroxilamina en 50 mi de agua y 20 mi de etanol se vuelve alcalina (pH 9) con 7.27 mi de solución de hidróxido sódico N y se adiciona una solución "de 3.35 g de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llbB-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2 -ona en 50 mi de etanol. Se agita la mezcla de la reacción durante 45 minutos a 45 °C, se semiconcentra y luego se enfría hasta 0°C. Se filtra el producto precipitado y se lava con etanol/agua (1:1), subsiguientemente con agua. Se obtienen 3.26 g de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] -isoquinolin-2 -ona, p.f. = 143-145°C. (iii) Una suspensión de 1.5 g de oxima de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4 , 6, 7, llbBetahexahidropirido- [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona en 40 mi de etanol y 40 mi de agua se trata con 1.25 g de una aleación de níquel-aluminio y se adiciona a gotas 4.935 mi de una solución acuosa de hidróxido sódico al 32%. Se agita la mezcla a fondo durante cuatro horas a temperatura ambiente, luego se filtra y se lava con etanol/agua (1:1). Se extrae el filtrado dos veces con diclorometano y se lavan las soluciones orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora. Se purifica el residuo sólido mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometanol/hidróxido amónico al 25% (0-16%) . Se obtiene (a) 0.38 g de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2beta-ilamina como una resina EM (ISP) 319.4 (M+H)+ y (b) 0.45 g de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-l, 3 , 4 , 6 , 7 , llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina como una resina, EM (ISP) 319.4 (M+H)+. Ejemplos 2-18 De modo análogo al Ejemplo 1 se preparan los ^ compuestos siguientes : 2. rac-9, 10-dimetoxi-3beta-popil-l, 3 , 4, 6, 7, llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina coma una resina EM (ISP) 305.3 (M+H)+. 3. rac-9 , 10-dimetoxi-3beta-propil- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina como una resina EM (ISP) 305.3 (M+H)+. 4. rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metil-butil 1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2beta-ilamina como una resina, EM (ISP) 333.3 (M+H) +. 5. rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metil-butil 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina como una resina, EM (ISP) 333.3 (M+H)+. 6. rac-3beta- (3-etil-butil-9, 10-dimetoxi 1,3,4,6,7, llbBetahexa-hidro-2H-pirido [2 , 1 -a] isoguinolin-2beta-ilamina como una resina, EM (ISP) 347.5 (M+H)+. 7. rac-3beta- (3 -etil-butil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina como una resina, EM (ISP) 347.5 (M+H)+. 8. rac-3beta-ciclopropilmetil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina como una resina, EM (ISP) 317.3 (M+H) + . 9. rac-3beta-ciclopropilmetil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina como una resina, EM (ISP) 317.3 (M+H)+.
. rac-3beta-butil-9-metoxi-l , 3 , 4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina como una resina, EM (ISP) 347.5 (M+H)+. 11. rac-3beta-but.il-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] -isoquinolin-2alfa-ilamina como un aceite, EM
(ISP) 359.2 (M+H)+. 12. rac-3beta butil-1, 3 , 4 , 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] -isoguinolin-2alfa-ilamina como un aceite, EM (ISP) 359.2 (M+H) +. 13. rac-3beta-butil-8,9-dimetoxi-l,3,4,6,7-, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] -isoquinolin-2beta-ilamina como una resina, EM (ISP) 319.5 (M+H)+. 14. rac-3beta-butil-8 , 9-dimetoxi-l , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido'[2 , 1-a] -isoquinolin-2alfa-ilamina, EM (ISP) 319.5 M+H)+. 15. rac-2beta-amino-3beta-butil-9-metoxi-l, 3 ,4,6, 7, llbBeta-hexahidro~2H-pirido [2 , 1-a] -isoquinolin-10-ol como un aceite, EM (ISP) 305.3 (M+H) \ 16. rac-2alfa-amino-3beta-butil-9-metoxi-l, 3 ,4,6, 7, llbBeta-hexaidro-2H-pirido [2, 1-a] -isoquinolin-10-ol, EM
(ISP) 305.3 (M+H)+. 17. rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2 , 3,4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-hexahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina en forma de un sólido, EM (ISP) 373.5 (M+H)+. 18. rac-7beta-butil-ll,12-dimetoxi-2,3/4,4a,6,7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8alfa- ilamina en forma de un sólido, EM (ISP) 373.5 (M+H+) . Los eductos utilizados en los ejemplos 1-18 (compuestos de las fórmulas II y ???) que no se han descrito antes pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descritos a continuación o de todo análogo. Derivados de oxima (compuestos de fórmula II) Los compuestos que siguen se preparan de todo análogo al procedimiento utilizado para la preparación de oxima de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3,4, 6, 7, llbBeta- hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona descrito antes en el ej emplo 1 : oxima de rac-9, 10-dimetoxi-3-beta- (3-metil-butil) - 1,3,4,-6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP):347.4 (M+H)+. oxima. de rac-3beta- (2-etil-butil) -9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, -llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, _ EM (ISP) : 361.3 (M+H)+. oxima de rac-3beta-ciclopropilmetil-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoqu nolin-2-ona, p.f. = 156-158°C. oxima de rac-3beta-butil-9-metoxi-l, 3 , , 6, 7 , llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2 -ona, p.f. = 155- 159°C. oxima de rac-7beta-butil-l, 3,4, 6, 7, 13bBeta-hexahidro-pirido [1, 2-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 140-144°C. oxima de rac-3beta-buril-8, 9-dimetoxi-l,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoguinolin-2-ona, p.f 148-150°C. oxima de rac-3beta-butil-10-hidroxi-9-metoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 118-120°C. oxima de rac-7-butil-ll,12-dimetoxi-l,2,3,4,4a,6, 7, 9, 9a, 13b-decahidro-pirido [1, 2-f] fenantridin-8-ona p.f 122-125°C. Derivados de acetona (compuestos de fórmula III) De modo análogo al procedimiento utilizado para la preparación de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-l , 3 , 4 ,
6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona descrita antes en el ejemplo 1, se preparan los compuestos siguientes : rac-3beta-butil-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 95°C. rac-3beta-butil-8 , 9-dimetoxi-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 89-91°C. rac-3beta-butil-l0-hidroxi-9-metoxi-l,3 , 4 , 6, 7, 11-bBeta-hexaidro-pirido [2.1-a] isoquinolin-2-ona, p.f. =136°C. rac-7butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3,4,4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro- lH-pirido [1 , 2-f] fenantridin-8-ona, p.f = 157°C.
rac-3beta-ciclopropilmetil-9,10 -dimetoxi-1,3,4, 6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona A una solución de 3 g de 3 , 4-dihidro-6, 7-dimetoxi-isoquinolina en 10 mi de etanol se adicionan 2.45 g de 3- [ (dimetilamino) metil] -4-ciclopropil-2-butanona y se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separan por filtración los sólidos, se lava con agua y recristaliza en hexano. Se obtienen 2.6 g de rac-3beta-ciclopropilmetil-9 , 10-dimetoxi-l, 3 , 4 , 6 , 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona, punto de fusión = 99-101°C. El educto utilizado antes, rac-3 -ciclopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-ona (compuesto de fórmula VI) puede prepararse con el procedimiento descrito a continuación o de modo análogo. (i) Se adiciona a gotas con agitación y a temperatura ambiente 36.2 g de 3-oxo-butirato de etilo a una solución de 7 g de sodio en 160 mi de etanol. Luego se adicionan 45.1 g de (bromometil) ciclopropano y se calienta la mezcla bajo reflujo durante dos horas. Se deja enfriar la mezcla de la reacción hasta temperatura ambiente, luego se vierte en 500 mi de agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Después de secado sobre sulfató sódico anhidro se evapora el disolvente y se destila el residuo. Se obtienen 38.9 g de 2-acetil-ciclopropilpropionato de etilo, p.e. = 35-36°C/0.3 mbar.
(ii) Una solución de 3.9 g de hidróxido potásico en 30 mi de agua se adiciona a temperatura ambiente a una solución de 11.6 g de 2-acetil-ciclopropilpropionato de etilo. Después de agitación durante cuatro horas a temperatura ambiente se neutraliza la mezcla con aproximadamente 5.2 mi de ácido clorhídrico concentrado y a continuación se adicionan 5.16 g de dimetilamina-clorhidrato y 4.82 mi de solución de formaldehído al 36.5%. Luego se adiciona dentro de una hora con agitación a temperatura ambiente 5.24 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agita la mezcla durante 18 horas a la misma temperatura y se extrae dos veces con éter dietílico. Después de secado sobre sulfato sódico anhidro se evapora el disolvente. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano-metano1/hidróxido amónico al 25% (0-10%) y a continuación se destila (Kugelrohr) . Se obtienen 2,9 g rac-3-ciclopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-ona, p.e. =95°C/ll mbar . Ejemplo 19 A una solución de 380 mg de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoguinolin-2beta-ilamina en 40 mi de etanol se adicionan 2 mi de una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol. Se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente y se separan por filtración los sólidos. Se obtienen 381 mg de clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,5,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2beta-ilamina (1:2), EM (ISP) 319.5 (M+H) +. Ejemplos 20-42 De modo análogo al ejemplo 19 se preparan los compuestos siguientes : 20. Clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) MS (ISP) 319.5 (M+H)+. 21. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-propil- 1, 3 ,4, 6, 7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2beta-ilamina (1:2) p.f = 282-288°C, MS (ISP) 305.4 (M+H)+. 22. clorhidrato de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta-propil- 1,3,4,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoguinolin- 2alfa-ilumina (1:2) p.f = 270-275°C desc, MS (ISP) 305.3 (M+H)+. 23. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-, metil-butil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1- a] isoquinolin -beta-ilamina (1:2) en forma de un sólido, MS (ISP) 333.3 (M+H)+. 24. clorhidrato de rae : -9, 10-dimetoxi-3beta- (3- metil-butil ) 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1- a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, MS (ISP) 333.4 (M+H)+. 25. clorhidrato de rac-3beta- (2-etil-buril) -9, 10- dimetoxi-1,3, 4, 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1- a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2) en forma de un sólido, MS (ISP) 347.5 ( +H)+. 26. clorhidrato de rac-3beta (2-etil-butil) -9, 10- dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1- a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forra de un sólido, MS (ISP) 347.4 (M+H)+. 27. clorhidrato de rac-3beta-ciclopropilmetil-9, 10- dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 317.3 (M+H)+. 28. clorhidrato de rac-3beta-ciclopropilmetil-9, 10- dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2alfa-ilamina- (1:2), p.f. =197-210°C, EM (ISP) 317.3 (M+H)+. 29. clorhidrato de rac-3beta-butil-9-metoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1] isoquinolina 2alfa- _ ilamina (1:2) p.f =197-210°C, EM (ISP) 289.3 (M+H)+. 30. clorhidrato de rac-3beta-butil- 1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2beta-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 259.3 (M+H)+. 31. clorhidrato de rac-3beta-butil- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 259.2 (M+H) + . 32. clorhidrato de rac-3beta-butil-8 , 9-dimetoxi-1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2beta-ilamina (1:2), p.f =116-120°C, EM (ISP) 319.5 (M+H)+. 33 clorhidrato de rac-3beta-butil-8 , 9-dimetoxi- 1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-alfa-ilamina (1:2)., p.f = 260-265°C, EM (ISP) 319.5 (M+H) + . 34. clorhidrato de rac-2beta-amino-3beta-butil-9-metoxi-1, 3,4, 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a]isoguinolin-10-ol (1:2, p.f. = 295-299°C, EM (ISP) 305.4 (M+H) + . 35. clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-9-metoxi-1, 3 , 4, 6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-10-ol (1:2, p.f: = 322-324°C, EM (ISP) 305.4 (M+H) + . 36. clorhidrato de rac-7beta-buril-ll, 12-dimetoxi-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8Beta-ilumina (1:2), p.f = 225-233°C, EM (ISP)
373.4 (M-H)+. 37. clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi- 2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-t] fenantridin-8alfa-ilumina (1:2), p.f = 215-222°C, EM (ISP)
373.5 (M-H)+. 38. clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1, 3 ,4, -6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] iso-quinolin-9-ol (1:2), p.f. = 230-237°C, EM (ISP) 305.5 (M+H)+. 39. clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1, 3 ,4,-6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoguinolin-9-ol (1:2), p.f: = 230-250°C, EM (ISP) 305.5 (M+H)+. 40. clorhidrato de rac-3beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2), EM (ISP) 289.3 (M+H)+. 41. clorhidrato de rac-3beta isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3 , 4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2), EM (ISP) 319.4 (M+H)+. 42. clorhidrato de rac-3beta-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] iso-quinolin 2alfa-ilarnina (1:2), EM (ISP) 319.4 (M+H)+. Ejemplo 43 Una solución de 500 mg de oxima de rac-9-benciloxi-3beta-butil-10-metoxi-l, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona en 60 mi de etanol se trata con 1 g de una aleación de níquel-aluminio y se agita a fondo durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separa por filtración el catalizador, se lava con etanol/agua (1:1) y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano-metanol/hidróxido amónico al 25% (0-12%). Se obtuvo (a) 0.08 g de rac-2beta-amino-3beta-butil-10-metoxi-l,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol en forma de un sólido, EM (ISP) 305.4 (M+H)+ y (b) 0.24 g de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoguinolin-9-ol en forma de un sólido, EM (ISP) 305.4 (M+H)+. Los eductos utilizados en el ejemplo 43 se preparan de modo análogo a la preparación de oxima de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3 ,4,6, 7 , llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona y rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona como se ha descrito en el ejemplo 1: oxima de rac-9-benciloxi-3beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoguinolin-2ona, p.f = 148-149°C. rac-9-benciloxi-3beta-butil-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 118-119°C. Ejemplos 44 y 45 De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los compuestos siguientes : 44. rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil- 1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro--2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, EM (ISP) 339.4 (M+H)+. 45. rac-2alfa-amino-3beta-butil-9-metoxi-l, 3 ,4, 6, 7,llbBeta-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-8-ol en forma de una resina, EM (ISP) 305.4 (M+H)+.
Los eductos utilizados en los ejemplos 44 y 45 (compuestos de fórmulas II y III) que no se han descrito antes pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descrito a continuación o de modo análogo. Derivados de oxima (compuestos de fórmula II) Se prepara el compuesto que sigue de todo análogo al procedimiento para la preparación de oxima de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3 , 4 , 6, 7 , llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona descrito en el ejemplo 1 anterior: oxima de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f = 232-234°C. Derivados de cetona (compuestos de fórmula III) Los compuestos que siguen se preparan de modo análogo al procedimiento para la preparación de rac-3Beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona descrito en el ejemplo 1 anterior: rac-9, 10-dimetoxi-3Beta-fenil-l, 3 ,4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f. = 232-234°C. 3beta-butil-8-hidroxi-9-metoxi-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, p.f. = 232-234°C. Ejemplo 46 Una mezcla de 4.82 g de rac-3beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina en 23 mi de una solución de HBr al 48% acuosa se agita 7 horas bajo reflujo. Se enfría la mezcla hasta 0°C y se adiciona una solución de NH40H al 20% acuosa hasta alcanzar un pH = 9 seguido de NaCl hasta saturación. Se extrae el producto con diclororaetano. Se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S04) y se evapora el disolvente para obtener 4.80 g de rac-2alfa-amino-3Beta-butil-l, 3 , 4 , 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] -isoquinolin-9-ol en forma de un sólido, EM (ISP) 275.4 (M+H) +. Ejemplo 47 Clorhidrato de rac-3beta-butil-9-fenetiloxi- 1,3,4,5,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) (i) A una solución de 4.50 g de rac-2alfa-amino- 3beta-butil-l , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-9-ol en 36 mi de DMF anhidro se adiciona Et3N (12.78 mi) y di-t-butil dicarbonato (4.44 g) . Después de 3 horas de agitación se adiciona agua (180 mi) y se extrae el ( producto con 3 porciones de éter. Se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S04) y se evapora el disolvente para obtener el producto crudo que se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo puro). Se obtienen 3.92 g de rae- (3beta- butil-9-hidroxi-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2alfa-il) -carbámico en forma de un sólido> punto de fusión = 105°C.
(ii) Se prepara una mezcla de 100 mg de éster ter- huaico del ácido rae- (3beta-butil-9-hidroxi- 1,3,4,5, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , l-a] isoquinolin- 2alfa-il) -carbámico, alcohol benetílico (35 . µ?) y trifenilfosfina sobre una resina de poliestireno (222 mg, aprox. 3 mmol de trifenilfosfina/g de resina) en diclorometano (2.6 mi) y se adiciona di-t-butil azodicarboxilato. Se sacude la mezcla durante 18 horas, luego se separa por filtración el polímero y se lava con diclorometano y se adiciona ácido trifluoroacético (2 mi) . Después de 2 horas de agitación se neutraliza el ácido mediante adición de solución acuosa saturada de Na2C03. Se seca la fase orgánica (MgS0 ) y se evapora el disolvente. Se aisla el producto como su diclorhidrato mediante precipitación de una solución de HC1 1,5 M en acetato de etilo. Se obtienen 83 mg de clorhidrato de rac-3beta-buril-9- fenetiloxi-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2 , 1-_ a] soquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (IPS) 379.3 (M+H)+. Ejemplos 48-59 De modo análogo al ejemplo 47 pueden prepararse los siguientes compuestos: 48. clorhidrato de rac-3beta-butil-9-etoxi- 1,3,4,5,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, l-a] iscquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 303.4 (M+H) + .
49. clorhidrato de rac-3beta-butil-9-propoxi- 1,3,4,5,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 317.4 (M+H) + . 50. clorhidrato de rac-9-butoxi-3beta-butil- 1,3,4,5,6, 7, 1lb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 331.4 (M+H)+. 51. clorhidrato de rac-3beta-butil-9-isobutoxi- 1,3,4,5,6 , 7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 331.4 (M+H)+. 52. clorhidrato de rac-9-benciloxi-3beta-butil- 1,3,4,5,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 365.4 (M+H)+. 53. clorhidrato de rac-3beta-butil-9- [2- (4-( dimetilamino-fenil) -etoxi] -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H- pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 422.5 (M+H)+. 54. clorhidrato de rac-4- [2- (2alfa-amino-3beta- butil-1, 3 ,4,-6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-9-il-oxi) -etil] -benzonitrilo (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 404.6 (M+H)+. 55. clorhidrato de rac-3beta-butil-9- [2- (4-metil- tiazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H- pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 400.6 (M+H)+. 56. clorhidrato de rac-3beta-butil-9- (piridin 3-il- metoxi) -1,3,4,6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 366.4 (M+H)+. 57. clorhidrato de rac-3beta-butil-9- (piridin-2- ilmetoxi) -1,3,4,6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2alfa-ilamina en forma de un sólido, EM (ISP) 366.3 (M+H)+. 58. clorhidrato de éster etílico del ácido rac- (2alfa-amino-3beta-butil-l, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H- pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-'iloxi) -acético (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 361.4 (M+H)+. 59. clorhidrato de rac-3beta-butil-9- (2 -morfolin- 4-il-etoxi) -1,3,4, 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-ta] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 388.4 (M+H)+. Ejemplo 60 rac-9, 10-dimetoxi-3beta-pirrol-l-il- 1,3,4,6, 7, ll,bBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina (i) Ester etílico del ácido 2-amino-9, 10-dimetoxi- 1,6,7, llb-tetrahidro-4H-pirido [2, 1-a] isoguinolin-3-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 3- (1-etoxi-carbonilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -propiónico (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 17.1 g, 45.0 mmol) en ciclohexano (340 mi) se trató con etilato sódico (9.67 g, 135 mmol) y se calentó en un baño de aceite, y se separó el etanol formado durante la reacción mediante destilación durante 30 minutos, mientras se adicionaba mas ciclohexano para mantener el volumen de reacción constante. Después de enfriamiento se neutralizó la mezcla de reacción con ácido acético y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano/agua 1:1 y se llevó hasta pH 10 con solución concentrada de hidróxido amónico. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y se evaporó. Se disolvió el residuo en metanol (270 mi) y se adicionó acetato amónico (42.3 g, 548 mmol) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos se evaporó la mezcla de la reacción y se repartió el residuo entre diclorometano y solución de hidróxido sódico acuosa 1M. Se secó la fase orgánica (MgS04) , se evaporó y cromatografió (Si02, CH2Cl2/ eOH/NH4OH 97.5:2.5:0.25), lo que dio el compuesto del título (9.90 g, 66%). Sólido amarillo claro, EM (ISP) 333.2 ( +H)+. (ii) Ester etílico del ácido rac-3alfa-ter-butoxicarbonilamino-9 , 10-dimetoxi-1, 3 ,4,6 , 7, llbBetahexa-hidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-carboxílico.
Se adicionó ácido trifluomacético (18 mi) a 0°C a una solución de éster etílico del ácido 2-amino-9, 10-dimetoxi-l , 6 , 7, llb-tetrahidro-4H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-carboxílico (1.00 g, 3.01 mmol) en tetrahidrofurano (9 mi), luego después de 30 minutos se trató la solución homogénea con borohidruro sódico (237 mg, 6.02 mol) y se agitó durante otros 45 minutos . Se vertió la mezcla de la reacción sobre solución de hidróxido sódico acuosa 2M y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano (10 mi) , se adicionó di-ter-butil-dicarbonato (711 mg, 319 mmol) , se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se evaporó. La cromatografía del residuo (Si02, CH2Cl2/Me0H/NH0H 97.5:2.5:0.25) produjo el compuesto del título (1.14 g, 87%). Sólido amarillo claro, EM (ISP) 435.4 (M+H)+. (iii) Ester bencílico del ácido rae- (2alfa-ter-butoxicarbonilamino-9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2,1-a] isoquinolin-3beta-il) -carbámico Una solución de éster etílico del ácido rac-2alfa-ter-butoxicarbonilamino-9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-3beta-carboxílico (1.00 g, 2.30 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con solución de hidróxido sódico acuosa 1M (2.30 mi, 2.30 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente.-Después de 16 horas se adicionó otra porción de solución de hidróxido sódico acuosa 1M (0.23 mi, 0.23 mmol) y se prosiguió la agitación durante 4 horas. Luego se evaporo el disolvente, se suspendió el residuo dos veces en tolueno (50 mi) y se concentró para separar azeotrópicamente el agua residual. Se suspendió el residuo en tolueno (20 mi) y se trató con difenilfosforil-azida (669 mg, 2.30 mmol) y trietilamina (234 mg, 2.30 mmol). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 80 °C durante 45 minutos, luego se adicionó alcohol bencílico (374 mg, 3.47 mmol) y se calentó la mezcla de la reacción a 100°C durante 72 horas. Después de enfriamiento y reparto entre diclorometano y agua, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó. La cromatografía del residuo (S02, CH2Cl2MeOH/NH4OH 95:5:0.25) produjo el compuesto del título (278 mg, 24%) . Sólido blanco, E (ISP) 512.5 (M+H)+. (iv) Ester ter-butílico del ácido rae- (3b-amino-9, 10-dimetoxi-l, 3 , , 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il) -carbámico. Una solución de éster bencílico del ácido rac- (2alfa-ter-butoxicarbanilamino-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4 ,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-3beta-il) -carbámico (275 mg, 0.538 mmol) en ácido acético (10 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de paladio (10% sobre carbón activado, 15 mg) .
Después de 30 minutos se evaporo el disolvente, se trató el residuo con tolueno (20 mi) , se concentró la suspensión y se secó el residuo en vacío para dar el compuesto del título (247 mg, pureza de alrededor del 85%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. Sólido amarillo claro, EM (ISP) 378.4 (M+H)+. (v) Ester ter-butílico del ácido rae- (9, 10-dimetoxi-3beta-pirrol-l-il-l, 3 , 4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il) -carbámico Se adicionó 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano (41 mg,
0.30 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido rae- (3beta-amino-9, 10-dimetoxi-l , 3 ,4, 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il) -carbámico (120 mg, 0.27 =l/pureza del 85%) en ácido acético (1.2 mi, 21 mmol) y piridina (0.76 mi, 9.5 mmol). Se calentó la solución homogénea a 100 °C durante 105 min, luego se evaporó y se cromatografió el residuo (Si02, heptano/acetato de etilo de gradiente) para dar el compuesto del título (87 mg, 75%) . Sólido blanco, EM (ISP) 428.3 (M+H)+. (vi) rac-9, 10-dimetoxi-3beta-pirido-l-il-l,3,4, 6,
7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il-amino Se disolvió éster ter-butílico del ácido rae- (9, 10-dimetoxi-3beta-pirrol-l-il-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il) -carbámico (86 mg, 0.20 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1 mi) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. La cromatografía del residuo (S02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25) produjo el compuesto del título (58 mg, 88%). Sólido blanco, E (ISP) 328.3 (M+H) +. Ejemplos 61 y 62 De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los compuestos siguientes : 61. rac-9, 10-dimetoxi-3beta-p-toril-l, 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina en forma de un polvo amarillo, EM (ISP) 353.3 (M+H)+. 62. rac-9, 10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro 2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina en forma de un polvo amarillo, EM (ISP) 353.3 (M+H)+. Los eductos utilizados en los ejemplos 61 y 62
(compuestos de fórmulas I, III y VI) que no se han descrito ames pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descritos a continuación o de modo análogo. Derivado de oxima (compuesto de fórmula II) De modo análogo al procedimiento para la preparación de oxima de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexa-hidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona descrita en el ejemplo 1 anterior se prepara el compuesto siguiente: oxima de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-p-tolil-1,3,4,6, 7, llbBeta- exa-hidro-pirido [2 , 1-a] isoguinolin-2-ona en forma de un polvo amarillento, EM (ISP) 367.2 (M+H)+. Derivado de cotona (compuesto de fórmula III) De modo análogo al procedimiento para la preparación de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-l, 3 , 4 ,
6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona descrita en el ejemplo 1 anterior se prepara el compuesto siguiente: rae-9, 10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l, 3, , 6, 7, 11b-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona en forma de un polvo desteñido, EM (ISP) 352.3 (M+H)+. Derivado de yoduro amónico (compuesto de fórmula V) Una mezcla de 4-metilfenilacetona (3.01 g) , paraformaldehido (0.489 g) y clorhidrato de dimetilamina (1.49 g) en MeOH (2 mi) 'se agita bajo reflujo durante 3 horas. Se diluye la mezcla de la reacción con 20 mi de agua y se extrae el producto con dos porciones de éter. Después de la adición de solución de NaOH acuosa 1 M, se extrae la fase acuosa con dos porciones más de éter. Se secan las fases orgánicas combinarlas (Na2S04) y se evapora el disolvente para obtener 4-dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-ona (compuesto de fórmula VI) en forma de un líquido amarillento, EM (ISP) 206.2 (M+H)+. Se disuelve 4-dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-ona en AcOEt (17 mi) y se adiciona yodometano (1.46) . Después de 1 hora se recoge por filtración el sólido formado, se lava con AcOEt y se seca sobre vacío. Se obtienen 2.61 g de trimetil- (3-oxo-2-p-tolil-butil) -amonio en forma de un sólido desteñido, E (ISP) 220.3 M+. Ejemplos 63 y 64 (i) 21.5 mg de acetato de paladio, 276 mg de ter- butóxido sódico ' y 23 mg de triterbutilfosfina se disponen en un matraz, que se evapora y carga con argón tres veces. Se adicionan 2 mi de tetrahidrofurano bajo argón. A esta solución se adicionan 177 mg de 4-bromoxileno y 250 mg de ras-9, 10-dimetoxi-l, 3,4, 6, 7, llb-hexahidro-2H- benzo ta] quinolizin-2-ona (D, Beke, C Szantay, Chem Ber. 95, 2132 (1962) disuelto en 1 mi de tetrahidrofurano. Se agita la reacción a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. Se diluye la reacción cruda con éter dietílico, se lava con agua y solución saturada de cloruro sódico acuosa. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter dietílico) para dar 92.0 mg de f rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3, -dimetilfenil) -1 , 3 , 4 , 6, 7 , llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] -isoquinolin-2-ona en forma de un sólido amarillo claro. RM ¾ (CDC13) : delta = 7.16-6,90 (m, 3 H) , 6.64 (s, 1 H) , 6.59 (s, 1 H) , 3.93-3.71 (m, 8 H, 2 MeO + 2H) 3.40 - 3.36 (m, 1H) , 3.17-2.6 (m, 7 H) , 2.4-2.2 (m, 6 H, 2 Ar-CH3) . EM (ISP): 366.2 (M+H) +. (ii) A una suspensión amarilla de 86 mg de rac- 9, 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3 , 4 , 6, 7, 11 ,bBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona en 4 mi de etanol se adicionó 21-2 mg de acetato sódico y 18-0 mg de clorhidrato de hidroxilamina Se agita la mezcla de la reacción durante cuatro horas a temperatura ambiente . Se adicionan 4 mi de agua y 150 mg de aleación de níquel-aluminio . Se adiciona a gotas 0-7 mi de una solución acuosa de hidróxido sódico al 32%. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se filtra y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol (amoníaco acuoso saturado : 97/3/0,3). Se obtienen dos productos . Estos se disuelven independientemente en diclorometano y se adiciona solución de ácido clorhídrico etéreo saturada hasta que precipita un sólido. 63. clorhidrato de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) -1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2) Se obtienen 14.4 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Se eluye este producto primero durante cromatografía MN XH (CDC13) : delta = 7.17 -6.95 (m, 3H) , 6.70 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 3.85 (s, 3 H, MeO) , 3.84 (s, 3H, MeO) , 3.6-2.2 (m, 17 H) , 2.0-1.8 (m, 1H) .· EM (ISP) : 367.3 ( +H)+.
64. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) --1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H~pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) Se obtienen 39.5 mg del compuesto del título en forma de un solido amarillo claro. Este producto se eluye segundo durante la cromatografía R E (CDC13) : delta = 7.15-6.99 (m, 3H) , 6.75 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.85 (s, 3 H, Ar-CH3) , 3.83 (s, 3 E, eO) , 3.4-2.9 (m, 5 H) , 2.7-2.2 (m, 12 H) . EM (???) : 367.3 ( +H)+. Ejemplos 65-68 De modo análogo a los ejemplos 63 y 64 se preparan los compuestos siguientes : 65. clorhidrato de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- (3 -metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoguinolin-2beta-ilamina (1:2). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Este producto se eluye primero durante la cromatografía RMN XH (CDC13) : delta = 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.84-6.74 (m, 3 H) , 6.70 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 3.94-3.82 (m, 10 H, 3 MeO+ 1H) , 3.60-2.36 (m, 10 H) , 2.00-1.95 (m, 1H) . EM (ISP) : 369.3 (M+H)+. 66. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-alfa-ilamina (1:2). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Este producto se eluye segundo durante la cromatografía RMN a? (CDC13) : delta = 7.30-7.24 (m, 1H) , 6.89-6.79 (m, 3 H) , 6.75 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 3.85-3. ,82 (m, 6
H, 2 MeO) , 3.82 (m, 4 H, 1 Meo + 1 H) , 3.4-2.2 (m, 11H) . EM (ISP) : 369.3 (M+H)+. 67. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin- I, 3,4,6, 7, ll-bBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2). Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Este producto se eluye primero durante la cromatografía RMN ¾ (CDC13) : delta = 8.60-8.57 (m, 1H) , 7.68-7.63 (m, 1 H) , 7.27-7.15 (m, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.85-3.84 (m, 7 H, 2 MeO), 3.8-3.0 (m, 7 H) , 2.8-2.6 (m, 1H) , 2.45-2.39 (m, 1H) , 2-1.92 (m, 1H) . EM (ISP): 340.3 (M+H)+. 68. clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexandro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) . Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Este producto se eluye segundo durante la cromatografía RMN ¾ (CDC13) : delta = 8.63-8.61 (m, 1H) , 7.68-7.62 (m, 1H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 6.75 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1H) , 3.87-3.80 (m, 7H) , 3.5-2.5 (m, 11H) . EM (ISP): 340.3 (M+H) + . De modo análogo al procedimiento utilizado para la preparación de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) - 1,3,4, 6, 7, llbBeta- exahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2 -ona descrita antes en los ejemplos 63 y 64 se preparan los compuestos siguientes: rac-9, 10-dimetoxi-3beta-(3-metoxi-fenil) -1, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona obtenida como un sólido amarillo. RM XH (CDC13) : delta = 7.43-6.56 (ra, 5H) , 3.95-3.72 (m, 11 H, 3 MeO + 2 H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.2-2.6 (m, 8 H) . E (ISP) : 368.3 (M+H) + . rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin-2-il-l, 3 ,4,6,7, llbeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona obtenida como un sólido naranja RMN ¾ (CDC13) : delta = 8.38 - 8.35 (m, 1 H) , 7.72-7.67 (m, 1H) ) , 7.07-6.96 (m 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.62 (s, 1 H) , 3.93-3.75 (m, 8 H, 2 Meo + 2 H) , 3.65-3.60 (m, 1H) , 3.40-3.26 (m 7H) . EM (ISP): 339.3 (M+H)+. Ejemplos 69 - 81 De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los compuestos siguientes : 69. rac-4- (2beta-amino-3Beta-butil-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-7beta-il) -fenol, EM (ISP) 411.5 (M+H)+. 70. rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ilamina, EM (ISP) 333.4 (M+H)+. 71. rac-3beta-butil-7beta- (4-cloro-fenil) -9, 10-· dimetoxi-1 , 3 , 4 , -6, 7 , llbBeta-hexahidruro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa--ilamina, EM (ISP) 429.6 (M+H)+. 72. rac-3beta-butil-7alfa- (4-cloro-fenil) -9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, -6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilatnina, EM (ISP) 429.6 (M+H)+. 73. rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil) - 9 , 10-dimetoxi--l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, EM (ISP) 455.6 (M+H)+. 74. rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1,3,4,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, EM (ISP) 347.5 (M+H)+. 75. rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1,3,4,6,7, llb-Beta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilaraina, EM (ISP) 347.5 (M+H)+. 76. rac'-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2 , 3 , 4 , 4aBeta, 6, 7, 8, 9, 9aAlfa, 13bBeta-dexahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, EM (ISP) 373.5 (M+H)+. 77. rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3 , 4, 4aBeta, 6,7,8,9, 9a-alfa, 13bBeta-dexahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8alfa-ilamina, EM (ISP) 373.5 (M+H)+. 78. rac-3beta-butil-7alfa- (3 , 4-dimetoxi-fenil) - 9, 10-dimetoxi-6alfa-metil-l, 3 ,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, EM (ISP) 411.5 (M+H)+. 79. rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-13b-metil- 2, 3,4, 4aBeta, -6, 7, 8, 9, 9a, 13b-decahidro-lH-pirido [1,2-t] fenantridin-8beta-ilamina, EM (ISP) 387.4 (M+H)+.
80. rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3,4, 6, 7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, E (ISP) 339.3 (ra+H)+. 81. rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1 3 , , 6, 7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-il-amina, EM (ISP) 339.4 (m+H)+.
Derivados de oxima (Compuesto de fórmula II) De modo análogo al procedimiento utilizado para la preparación de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona descrita antes en el ejemplo 1 se preparan los compuestos siguientes : Oxima de rac-3alfa-butil-9 , 10-dimetoxi-7alfa- (4-metoxi-fenil) -1 , 3 , 4 , 6 , 7 , llbAlfa-hexahidropirido [2,1-a]-isoguinolin-2-ona, EM (ISP) 439.5 (M+H)+. oxima de rac-7beta-butil-ll , 12-dimetoxi- 2,3,4, 4aBeta, 6,7,8,-9, 9aAlfa, l3bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8-ona, EM (ISP) 439.5 (M+H) + . Oxima de rac-3-butil-7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-6-metil-l, 3 ,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 483.5 (M+H) + . Derivados de cetona (Compuestos de fórmula III) De modo análogo al procedimiento utilizado para la preparación de rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-1,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona descrita antes en el ejemplo 1 se preparan los compuestos siguientes : rac-3beta-butil-7beta- (4-hidroxi-fenil) -9,10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 410.5 (M+H)+. rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-6-metil-l , 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 332.5 (M+H)+. rac-3beta-butil-7beta- (4-cloro-fenil) -9, 10-dime-toxi-1,3,4,6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 438.5 (M+H)+. rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil} 9, 10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 454.5 (M+H) + . rac-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi-7beta- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 424.5 (M+H)+. rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7 , 7-dimetil-1,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona, EM (ISP) 346.5 (M+H)+. rae-7-butil-11, 12 -dimetoxi-1, 2, 3, 4, 4a, 6, 7, 9, 9a, -decahidro-pirido [1,2-f] fenantridin-8-ona, EM (ISP: 372.5 (M+H) + . rac-3beta-butil-7alfa- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-6alfa-metil-l, 3 , 4 , 6, 7 , llbBeta- exahidropirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona, ? (ISP) 467.5 (?+?) + . rae-7beta-butil-11, 12 -dimetoxi-13b-metil-2, 3 ,4, 4abeta, 6,7,8,9, 9a, 13b-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8-ona, E (ISP) 386.5 (M+H)+. Síntesis de dihidroisoquinolinas (compuestos de fórmula IV) De modo análogo a N-Sotomayor, E. Domínguez y E.Lete; Tetrahedron 51; 12721 (1995) . rac-6, 7-dimetoxi- , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-isoguinolina Se trata una solución de 1.0 g de 1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-4 , 4-dimetilisoquinolina en 100 mi de etanol con 2.3 g de yodo y 0,49 g de acetato sódico y se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de la reacción y se adicionan 30 mi de una solución de tiosulfato sódico al 10%. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con diclorometano (2 x 100 mi) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se concentra en vacío. Se purifica el residuo espumoso mediante cromatografía (Si02, diclorometano-1% de amoniaco en metano] , 0-12%) para dar el compuesto del título en forma, de un aceite amarillento (0.72 g) , EM (ISP) 220.4 (M+H)+. rac-4- (4-cloro-fenil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dih.idro-isoquinolina, EM (ISP) 302.3 (M+H)+.
rac-4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -6, 7-dimetoxi-3,4- dihidro-isoguinolina, E (ISP) 328.4 (M+H)+. rac-6, 7-diraetoxi-4- (4-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro- isoquinolina, EM (ISP) 298.4 (M+H)+. rac-4alfa- (3,4-dimetoxi-fenil) -6, 7-dimetoxi-3 lfa- metil-3 , 4-dihidro-isoquinolina, EM (ISP) 342.3 (M+H)+. rac-8, 9-dimetoxi-10b-metil-l72 , 3 , , 4a, 10b- hexahidro-fenantridina, EM (ISP) 250.4 ( +H)+. Ejemplos 82-85 Se obtuvieron las siguientes aminas ' enantiopuras a partir de las cetonas enantiopuras de modo análogo al ejemplo 1. 82. 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3 ,4,6,7, llbAlfa- hexahidro-2H pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alf -ilamina, EM (ISP) 339.3 (M+H)+. 83. 9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-l,3,4, 6, 7,llbAlfa- hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, EM (ISP)
# 339.3 (M+H)+. 84. 9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3, 4 , 6, 7, llbBeta hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, EM (ISP)
339.3 (M+H)+. 85. 9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3 ,4, 6, 7, llbBeta- hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, EM (ISP) 339.3 (M+H)+. Derivados de cetona (compuestos de fórmula III) Mediante separación quiral de la mezcla racémica correspondiente rae- 9 , 10 -dimetoxi - 3 -fenil - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 - ona, utilizando Chiracel OD (20 µt?, 25 cm x 5 cm) , eluyéndose con Heptan/EtOH/DEA x(80/20/0,01 a 80 ml/min), se obtuvo (- /trans )- 9 , 10 -dimetoxi - 3 - fenil - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,l-a]isoquinolin-2- ona ([alfa]D20 = -46.8 (c 0.28, CHC13, ? = 436 nm) y (+/trans) -9 , 10 -dimetoxi- 3 - fenil- 1 ,3, 4, 6, 7, libhexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona ([alfa]D20 = + 44.8 (c 0.28, CHC13 ? = 436 nm) . Ejemplo 86 A partir de ( 6S )- 3 -butil - 6 -hidroximet il - 9 , 10 - dimetoxi -1,3,4,6,7, llb-hexahidropirido [2,1- a] isoquinolin-2 -ona , de modo análogo al ejemplo 1, se obtuvo (6S) - (2 -amino-3 -butil - 9 , 10 -dimetoxi - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-_ 6 - il ) -metano . ( 6S ) - 3 -butil - 6 -hidroximetil - 9,10- dimetoxi - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinol in- 2 - ona (i) Se trata una solución de 1.4 g (S)-6,7- dimetoxi- 3 - er-butildimetoxisiloximetil - 3 , 4 -dihidro- isoquinolina (Y. Haraguchi, Kozima, S. Yamaguchi, R Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 443) en 8.5 mi de metanol con 1.37 g de yoduro de (2-acetilhexil ) trimet ilamonio y se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo se adicionan otros 0.7 g de yoduro de (2 -acetilhexil ) trimetil amonio y se agita la mezcla de la reacción bajo reflujo durante otras 20 horas. Se enfría la mezcla de la reacción y se trata con una solución de 0.76 g de hidróxido potásico en .70 mi de agua Se evapora el etanol y se extrae la solución acuosa tres veces con 15 mi de diclorometano . Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acet to de etilo 0-100%) para dar 1.95 g de ( 6S ) - 3 -butil -3 -hidroxi - 6 -ter-but idimetoxisiloximetil - 9 , 10 -dimetoxi -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,l-a]isoquinolin-2-ona en forma de una mezcla de díasteómeros , EM (ISP) 462.5 (M+H)+. (ii) A una solución de 0.40 g de (6S)-3-butil-3 -hidroxi-6- ter-butildimetoxisioximetil -9 ,10-dimetoxi- 1 ,3,4,6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoguinolin-2 -ona en 13 mi de THF a 0°C se adicionó lentamente una solución de 1.78 mi de fluoruro de tetrabutilamonio (1 en THF) . Se agitó la mezcla de la reacción durante 2 horas manteniendo la temperatura entre 0-5°C. Se vertió la mezcla de la reacción en agua enfriada por hielo (49 mi) y luego se extrajo dos veces con 30 mi de acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 0-70%) para dar 0.30 g de (6S) -3 -butil-6-hidroximetil-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4 ,6,7, libhexahidropirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona, EM (ISP) 348.3 (M+H)+. Ejemplos 87 - 102 En analogía con el ejemplo 19 se prepararon los compuestos siguientes : 87. clorhidrato de rac-4- (2beta-amino-3beta-butil- 9, 10-dimetoxi-l, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-7-il) -fenol, EM (ISP) 411.5 (M+H)+. 88. clorhidrato de rac-4- (2beta-amino-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-7beta-il) -fenol, EM (ISP) 411.4 (M+H)+. 89. clorhidrato de rac-3Beta-butil-9 , 10-dimnetoxi-6-metil-l, 3, 4, 6, 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina, EM (ISP) 333.4 (M+H)+. 90. clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (4-cloro-fenil) -9, 10-dimetoxi-l, 3,4, 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 2alfa-ilairiina, E (ISP) 429.6 (M+H)+. 91. clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (4-cloro-fenil) - 9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llbBeta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin- 2alfa-ilamina, EM (ISP) 429.6 (M+H)+. 92. clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (3,4-dimetoxi- fenil) -9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido- [2, 1-a] isoguinolin-2alfa-il-amina, EM (ISP) 455.6 ( +H)+. 93. clorhidrato de rac-3alfa-butil-7beta- (3,4-dimetoxi- fenil) -9,10-<±Ítnetoxi-l,3,4,6,7,llbBeta-hexa dro-2H-pirido- [2,1- a] EM (ISP) 455.6 (M+H)+. 94. clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (3,4-dirnetoxi- fenil) -9,10-ciinietoxi-l,3,4,6,7,llbBeta-hexaMá:o-2H-pirido- [2,1- a] isoquinolin-2beta-ilamina, EM (ISP) 455.6 (M+H)+. 95. clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (3, -dimetoxi- fenil) -9,10-diriKtQxi-l,3,4,6,7,llbP^ta-hexahidro-2H-pirido- [2,1- a] isog^iinolin-2alfa-ilamina, EM (ISP) 455.6 (M+H)+. 96. clorhidrato de rac-3beta-butil-9,10-dimetoxi-7beta- (4-^ metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, ljJDBeta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] iscquinolin- 2alfa-ilaniina, EM (ISP) 425.5 (M+H)+. 97. clorhidrato de rac-3beta-butil-9,10-dimstoxi-7beta- (4- metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoo^iinolin- 2beta-ilanana, EM (ISP) 425.5 ( +H)+. 98. clorhidrato de rac-3beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7- dim=til-l,3,4,6,7,llbP^ta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-2alfa- ilamina, BM (ISP) 347.5 (M+H)+.
99. clorhidrato de rac-3beta-butil-9,10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilarnina, EM (ISP) 347.5 ( +H) + . 100. clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2,3,4, 4aBeta, 6,7,8 , 9, 9aAlf a, l3bBeta decandro-lH-pirido [1,2-f ] fenantridin-8beta-ilamina, EM (ISP) 373.5 (M+H)+. 101. clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dinietoxi-2,3,4, 4aBeta, 6,7,8 , 9, 9aAlf a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8alfa-ilamina, EM (ISP) 373.5 (M+H) + . 102. clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (3,4-dimetoxi-f enil) -9 , 10-dimetoxi-6alf a-metil-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]iscquinolin-2-ilamina, EM (ISP) 411.5 (M+H)+. Ejemplos galénicos Ejemplo A En forma convencional . pueden fabricarse comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes:
Ingredientes Por comprimido Núcleo: Ingredientes Por comprimido
Compuesto de fórmula 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristal 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidra 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico Estearato de magnesio (peso del núcleo) Recubrimiento de película: Hidroxxpropilmetil celulosa Polietileglicol 6000 Talco Oxido de hierro (amarillo) Dióxido de titanio
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 0 350 mg respectivamente. Los núcleos se enlacan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película antes citado. Ejemplo B De forma convencional pueden fabricarse cápsulas con los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Se tamizan los componentes y se mezclan y envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I-) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c. suficiente hasta pH 5.0 Agua para soluciones de inyección hasta 1.0 mi
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de Polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . Se ajusta el pH hasta 5.0 mediante ácido acético. Se ajusta el volumen hasta 1.0 mi con la adición de la cantidad residual de agua Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un medio apropiado y esterilizado. Ejemplo D Pueden fabricarse en forma convencional cápsulas de gelatina blanda conteniendo los ingredientes siguientes: Contenidos de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites de plantas parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina . 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg arion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una fusión caliente de los otros ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda llenadas de conformidad con los procedimientos usuales . ' Ejemplo E De forma convencional pueden fabricarse saquitos con los siguientes ingredientes : Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg
Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg
Estearato de magnesio 10.0 mg
Aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con lactosa, celulosa raicrocristalina y carboximetil celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se envasa en saquitos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (25)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque: R1 es alquilo inferior, arilo, heteroarilo o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , por arilo o por heteroarilo; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, ^alcoxilo inferior o alquenilo inferior, en donde alquilo inferior, alcoxilo inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por alcoxicarbonilo inferior, arilo o heterociclilo ; R5 es hidrógeno, flúor, alquilo inferior o arilo ; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi— alquilo inferior, o R5 y Re junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; R7 es hidrógeno, flúor o alquilo inferior; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la excepción de diclorhidrato de rae - 3beta- isobutil -9 , 10-dimetoxi-l ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina , diclorhidrato de rac-3beta-isobutil-9 , 10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, 3 -isobutil- 9 , 10-dimetoxi-l ,3,4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirado [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ilamina, diclorhidrato de rac-3beta-metil-9 , 10-dimetoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-p rido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina; diclorhidrato de rae - 3beta-metil - 9 , 10 -dimetoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina; 3-etil-9, 10-dimetoxi-l , 3,4,6,7, llb-hexahidro- 2H-pirido [2 , 1-a] isoquinol in- 2 - alamina ..
- 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo inferior, arilo, o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo o por arilo; R2 , R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o alquenilo inferior, en donde alquilo inferior, alcoxilo inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por alcoxicarbonilo inferior, arilo o heterociclilo ,- Rs y Re son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, arilo o, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros.
- 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 es alquilo inferior, fenilo o cicloalquilo-alquilo inferior .
- 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, caracterizados porque R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por cicloalquilo .
- 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un radical heteroarilo elegido entre pirrolilo y piridinilo.
- 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2, R3 y R4 son cada ¦ uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior; o alcoxilo inferior sustituido por arilo, heterociclilo o alcoxicarbonilo inferior.
- 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porgue R2 , R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo inferior sustituido por fenilo o fenilo sustituido por di-alquilamino inferior o ciano.
- 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R2 es alcoxilo inferior.
- 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3 es alcoxilo inferior, hidrógeno, hidroxilo; o alcoxilo inferior sustituido por arilo, por heterociclilo o por alcoxicarbonilo inferior.
- 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R3 es alcoxilo inferior, hidrógeno o hidroxilo.
- 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R4 es alcoxilo inferior, hidrógeno o hidroxilo.
- 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R5 y R6 son hidrógeno o, junto con los átomos de-carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de seis miembros.
- 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , caracterizados porgue se eligen de grupo constituido por: rae - 9,10 -dimetoxi -3beta-pro il- 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoguinolin-2beta-ilamina, rae- 9 , 10 -dimetoxi - 3beta- (3 -met il -butil ) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-ciclopropilmetil -9 , 10- dimetoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin- 2beta- ilamina , rac-7beta-butil-'ll , 12 -dimetoxi -2, 3, 4, 4a, 6, 7,8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro- lH-pirido [1,2-f ] fenantridin- 8bet a- i lamina , clorhidrato de rae - 3bet -but il - 9 , 10 -dimetoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) , clorhidrato de rae- 9 , 10 -dime oxi- 3beta-propil - 1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta ilamina (1:2), clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2 ,3,4,4a, -6, 7,8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro- 1H-pirido [1 , 2 -t] fenantridin-8beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-2beta-amino-3beta-butil-10 -metoxi- 1 ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10 -metoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), rae - 2beta- amino- 3beta-buti 1 - 10 -metoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol , rae -2 al fa-amino-3beta-butil -10 -metoxi - 1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] i soquinolin- 9 -ol y rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2 - ilamina .
- 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque se eligen del grupo constituido por: rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- ( 3 -metil -butil ) -1,3,4, 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rae- 7beta-butil -11 , 12 -dimetoxi-2 , 3 , , 4a , 6 , 7,8,9,9a, 13bBeta-decahidro- IH-pirido [1,2-f] fenantridin- 8beta- ilamina , clorhidrato de rae - 3beta-butil - 9 , 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2) , clorhidrato de rae - 7beta-butil - 11 , 12 -dimetoxi-2, 3,4, 4a, 6, 7, 8, 9, 9a, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [1,2 f] fenantridin-8beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-1, 3 , , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol (1:2), rac-2alfa-amino-3beta-butil-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9- ol y rac-9, 10-dimetoxi-3beta-fenil-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina .
- 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque se eligen del grupo constituido por: rac-9, 10-dimetoxi-3beta-pirrol-l-il-l , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l-il-l, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, rac-9,10-dimetoxi-3beta-p-tolil-l,3,4,6,7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-9 , 10-dimetoxi-3beta- (3 , 4-dimetil-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3,4-dimetil-fenil) -1, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1--a] isoguinolin-2alfa-ilamina (1:2) , clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta- (3-metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin-1,3,4,6,-7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina (1:2), clorhidrato de rac-9, 10-dimetoxi-3beta-piridin-1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina (1:2), rac-4- (2beta-amino-3beta-butil-9 , 10-dimetoxi- 1,3,4 , 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-7beta-il) -fenol, rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-6-metil-1,3 , 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-ilamina, rac-3beta-butil-7beta- (4-cloro-fenil) -9, 10-dimetoxi-1, 3 , 4 , 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-butil~7alfa- (4-cloro-fenil) -9, 10-dimetoxi-1,3,4, 6 , 7 , llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-1, 3 ,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil- 1,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1,3,4,6 , 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoguinolin-2 beta-ilamina, rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2 , 3 , 4 ,4abeta, 6,7,8,9, 9aAlfa, 13bBeta-decahidro-lH-pirido- [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2 ,3,4, 4abeta, 6,7,8, 9, 9aAlfa, 13bBeta-decahidro-lH-pirido- [1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, rac-3beta-butil-7alfa- (3 , -dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-6alfa-metil-1, 3 ,4, 6 , 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, rac-7beta-butil-ll , 12-dimetoxi-l3b-metil-2 ,3,4, 4a- Beta6, 7, 8, 9, 9a, 13b-decahidro-lH-pirido [1,2-f] fenantridin-8beta ilamina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-l,3,4, 6, 7,llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina, rac-9, 10-dimetoxi-3alfa-fenil-1, 3 , 4 , 6, 7,llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, 9 , 10-dimetoxi-3alf -fenil-1 , 3,4,6,7, llbAlfa-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-il amina , 9 , 10-dimetoxi -3alfa-fenil - 1,3,4,6,7, llbAlfa hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, 9 , 1 O -dimetoxi-3beta-fenil-1 ,3,4,6,7, llbBeta hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, 9 , 10 -dimetoxi -3beta-fenil -1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirado [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilatnina, (6S) - (2-amino-3-butil-9 , 10 -dimetoxi - 1,3,4,6,7, llb-hexahid o-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-6-il ) metanol , clorhidrato de rac-4 - ( 2beta- amino- 3beta butil-9 , 10 -dimetoxi- 1 ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-7-il} fenol , clorhidrato de rae - 4 - ( 2beta- amino- 3beta butil-9 , 10-dimetoxi -1,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1 -a] i soquinol in- 7 -beta- il ) -fenol , clorhidrato de rae - 3beta-but il - 9 , 10 -dimetoxi 6-metil-l,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin- -ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (4 cloro -fenil ) - 9 , 10 - dimetoxi - 1 , 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (4 cloro- fenil) -9 , 10 - dimetoxi - 1 ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] -isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil ) -9 , 10 - dimetoxi - 1 ,3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1 -a] isoquinolin-2alfa-ilamina, clorhidrato de rac-3alfa-butil -7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil ) - 9 , 10 - dimetoxi - 1 , 3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] - isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rae- 3beta-butil -7beta- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -9 , 10 - dimetoxi - 1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1 -a] -isoquinolin-2beta- ilamina , clorhidrato de rae- 3beta-butil - 7alfa- ( 3 , 4 -dimetoxi - fenil ) -9, 10-dimétoxi-1,3,4,6,7, llbBetahexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] -i soquinolin- 2alfa- ilamina , clorhidrato de rae - 3beta- 9 , 10 -dimetoxi - 7beta- (4 -metoxi-fenil) -1,3,4,6,7, 1 lbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2 al fa- alamina , clorhidrato de rae- 3beta-butil - 9 , 10 -dimetoxi - 7beta- (4-metoxi-fenil) -1,3,4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1, 3 ,4, 6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2alfa ilamina, clorhidrato de rac-3beta-butil-9, 10-dimetoxi-7, 7-dimetil-1, 3,4,6,7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2beta-ilamina, clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3, 4, 4aBeta, 6, 7, 8, 9, 9aAlfa, 13bBeta-decahidro-lH-pirido [ 1,2-f] fenantridin-8beta-ilamina, clorhidrato de rac-7beta-butil-ll, 12-dimetoxi-2, 3, 4, 4aBeta, -6,7,8,9, 9aAlfa-13bBeta-decahidro-lH-pirido [1, 2-f] fenantridin-8alfa-ilamina, y clorhidrato de rac-3beta-butil-7alfa- (3, 4-dimetoxi-fenil) -9, 10-dimetoxi-6alfa-metil-1, 3, 4, 6, 7, llbBeta-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina
- 16. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, procedimiento caracterizado porque comprende : (a) reducir una oxima de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R5 y R7 son como se ha definido en-la reivindicación 1; seguido opcionalmente de conversión en una sal farmacéuticamente aceptable respectiva; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en donde R1, R2, R , R5, R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1 y P representa un grupo protector amino; con un alcohol R-OH en donde R es alquilo inferior sustituido por arilo, heterociclilo o alcoxicarbonilo inferior; . en presencia de trifenilfosfina y di-t-butil azodicarboxilato, seguido de desprotección
- 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque se preparan con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 16.
- 18. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
- 19. Compuestos de fórmula (I), caracterizados porque R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como sustancias activas terapéuticas.
- 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque son para uso como sustancias activas terapéuticas.
- 21. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque son para uso como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV.
- 22. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV.
- 23. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl , Colitis Ulcerosa, orbus Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un-agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
- 24. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV.
- 25. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia de glucosa empeorada, enfermedad de Bowl , Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
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