JP2009504599A - Dpp−iv阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I):
R1は、H又はCNであり、
R2は、−C(R3,R4)−(CH2)n−R5、−C(R3,R4)−CH2−NH−R6、−C(R3,R4)−CH2−O−R7;又はテトラリニル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロイソキノリニルであり、該テトラリニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル又はインドリルメチレンであり、
R4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
R3とR4は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成し、−R3−R4−は−(CH2)2-5−であり、
R5は、5員のヘテロアリール、二−若しくは三−環式ヘテロシクリル又はアミノフェニルであり;これらは場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN、CF3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、該フェニル、ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、CF3、CF3−O、CN及びNH−CO−低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6は、
a)アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているピリジニル又はピリミジニルであり、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、あるいは
b)5員のヘテロアリール又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルであり、該5員のヘテロアリール又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、カルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、該カルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN、CF3、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、アミノフェニル、ナフチル又はキノリニルであり、
Xは、C(R8,R9)又はSであり、
R8及びR9は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
nは、0、1又は2である]
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩であり得る。
(2S)−1−[((1R/S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[((2R/S)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[((2R/S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−シアノ−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(2−メチル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(3−メチル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−ブロム−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−ブロム−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(7−アザ−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(2−アザ−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−シアノ−2−メチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(2−フェニル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[((1S)−2−カルバゾール−9−イル−1−メチル−エチルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(6−ブロム−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(7−メチル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(7−ブロム−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4−クロル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5,6−ジメトキシ−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5,6−ジメトキシ−3−トリフルオロアセチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({(1S)−2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−1−メチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(キノリン−6−イルオキシ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(3−N,N−ジメチルアミノ−フェノキシ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1R)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(3−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
1−({2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン、
(2S)−1−({2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
1−({2−[5−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン、
(2S)−1−({2−[6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
1−({2−[4−(4−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン、
(2S)−1−({2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−メチル−フェニル)−5−メチル−チアゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−5−メチル−チアゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−メチル−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−チアゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[2−(3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロペンチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロブチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−シクロプロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1−(5−メチル−2−フェニル−チアゾール−4−イルメチル)−シクロブチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−シクロプロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1−[2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−シクロプロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1−[2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメチル]−シクロプロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(2−ピペリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[3−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−3−[5−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−3−[5−メチル−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[3−(5−エチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−1,1−ジメチル−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({3−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イル]−1,1−ジメチル−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({3−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イル]−1,1−ジメチル−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[3−(5−イソプロピル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−1,1−ジメチル−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−チオフェン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−3−[5−メチル−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾール−1−イル]−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリルメタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[3−(5−シクロプロピル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−1,1−ジメチル−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピラジン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({3−[3−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−メチル−ピラゾール−1−イル]−1,1−ジメチル−プロピルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−ピリジン−3−イル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−ピリジン−3−イル−5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピラジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−[(6R/S)−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−シアノ−2−メチル−インドール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({(1S)−2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−1−メチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({(1S)−2−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−1−メチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[2−([3,3′]ビピリジニル−6−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[5−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[2−([2,3′]ビピリジニル−6−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[6−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(6−m−トリル−ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(3−シアノ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−{[2−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、塩酸塩、
(2S)−1−{[2−(4−ベンゾイル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−シアノ−フェニル)−5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(4−ピリジン−3−イル−チアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(6−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[2−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−({2−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
(2S)−1−{[3−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−m−トリル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−メチル−2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(1−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(1,5−ジメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−p−トリル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、及び
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[2−(3−アセトアミドフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群より選択されるDPP−IV阻害剤、及びその薬学的に許容し得る塩を含む。
(2S)−1−({2−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−シアノ−2−メチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[((2R/S)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(4−シアノ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−メトキシ−2−メチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[4−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−チアゾール−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−1−メチル−2−(2−メチル−インドール−1−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(2,3−ジメチル−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−({2−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[(1S)−2−(5−シアノ−インドール−1−イル)−1−メチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピラジン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(6−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[2−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−2−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル及び
(2S)−1−({1,1−ジメチル−2−[3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミノ]−エチルアミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
及びそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される。
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、又は
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
式(II):
R1は、−C(O)n(R5)R6又は−N(R5)R6であり;
R2、R3及びR4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルで置換されてもよく;
R5は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであるか;あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−又は7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び/又はシアノで一−、二−又は三−置換されている)
で示される化合物、
及びその薬学的に許容し得る塩であり得る。
(RS,RS,RS)−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(RS,RS,RS)−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
(RS,RS,RS)−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−アゼチジン−1−イル−メタノン、
(SS)−1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボニトリル、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピペリジン−2−オン、
(−)−(S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピペリジン−2−オン、
(+)−(R,R,R)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピペリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−2−オン、
(RS,RS,RS)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピロリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−エチル−ピロリジン−2−オン、
(RS,RS,RS)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−アゼパン−2−オン、
(RS,RS,RS)−3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン,
(RS,RS,RS)−3−(1,1−ジオキソ[1,2]チアジナン−2−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン,
(S,S,S)−3−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン,
(SR)−1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(RS,RS,RS,RS)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(R)−1−((S,S,S)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(S)−1−((R,R,R)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(S,S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(R,R,R,R)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−メチル−ピペリジン−2−オン、
(RS,RS,RS)−N−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−プロピオンアミド、
(RS,RS,RS)−N−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−アミド、
(SR)−1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(RS,RS,RS,RS)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(R)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
3−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−オキサゾリジン−2−オン、
3−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[1,3]オキサジナン−2−オン、
1−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン、
3−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−フルオロメチル−オキサゾリジン−2−オン、
1−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−3−メチル−ピロリジン−2−オン、及び
3−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン
からなる群より選択されるDPP−IV阻害剤、及びその薬学的に許容し得る塩を含む。
(RS,RS,RS)−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
(−)−(S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−ピペリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(RS,RS,RS)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン、
(S,S,S)−3−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルアミン、
(R)−1−((S,S,S)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(S,S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
1−((RS,RS,RS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−メチル−ピペリジン−2−オン、
(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(R)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
3−((2RS,3RS,11bRS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−5−メチル−オキサゾリジン−2−オン、
及びその薬学的に許容し得る塩からなる郡より選択される。
(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、又は
(S,S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
及びその薬学的に許容し得る塩である。(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、及びその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
式(IIIA)又は式(IIIB):
で示される化合物の遊離形態、又は薬学的に許容し得る酸付加塩形態であり得る。
ピロリジン、1−[[(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[(3−エチル−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[(3−メトキシ−1−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[[3−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[[3−[[[(4−メトキシフェニル)アミノ]−カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[[(3−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[(3−アセチルオキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[[3−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
ピロリジン、1−[[[3−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;及び
ピロリジン、1−[[(3−エトキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;
又は、各場合におけるその薬学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選択されることが好ましい。
式(IV):
xは、0又は1であり、yは、0又は1であるが、但し
y=0のときx=1であり、
y=1のときx=0であり;
nは、0又は1であり;
Xは、H又はCNであり;
R1、R2、R3及びR4は、同一であるか又は異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルから独立して選択され;これらは全て、場合により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルから選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;またR1とR3は、場合により、一緒になって−(CR5R6)m−を形成してもよく、ここで、mは、2〜6であり、R5及びR6は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され、あるいはR1とR4は、場合により、一緒になって−(CR7R8)P−を形成してもよく、ここで、pは、2〜6であり、
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、あるいは場合により、R1とR3は、
下記:
下記:
で示される化合物であり、その全立体異性体を含み;
並びにその薬学的に許容し得る塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体であり得る。
式(V):
Arは、非置換であるか又は1〜5個のR3で置換されているフェニルであり、ここで、R3は:
(1)ハロゲン、
(2)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1-6アルキル、
(3)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されているOC1-6アルキル、及び
(4)CN;
からなる群より独立して選択され、
Xは、:
(1)N、及び
(2)CR2;
からなる群より選択され、
R1及びR2は:
(1)水素、
(2)CN、
(3)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲン若しくはフェニルで置換されるC1-10アルキル、ここで、該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、該CO2C1−6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、
(4)非置換であるか又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されるフェニル、ここで、該CO2C1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、並びに
(5)飽和又は不飽和であり得、N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又はオキソ、OH、ハロゲン、C1-6アルキル及びOC1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される5員又は6員の複素環、ここで、該C1-6アルキル及びOC1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状であり、場合により、1〜5個のハロゲンで置換されている;
からなる群より独立して選択され、
R4は、直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又はハロゲン、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の基で置換されるC1-6アルキルであり、ここで、該CO2C1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である]
で示される化合物であり得る。
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(S,S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、
(S)−1−[2−((5S,7S)−3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(1S,3S,5S)−2−[(S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル、及び
(R)−3−アミノ−1−(3−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オン、
並びにその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される。
DPP−IV阻害剤の生物活性を測定するために、以下の試験を実施し得る。
実施例1
下の表に示す組成物を用いるコートされる錠剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のDPP−IV阻害剤は、上記する他のDPP−IV阻害剤で置き換えられ得る。
下の表に示す組成物を用いるコートされるカプセル剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のDPP−IV阻害剤は、上記する他のDPP−IV阻害剤で置き換えられ得る。
下の表に示す組成物を用いるコートされるペレットを伴うカプセル剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のDPP−IV阻害剤は、上記する他のDPP−IV阻害剤で置き換えられ得る。
下の表に示す組成物を用いる二層錠剤は、標準的な手順により製造される。表に記載する特定のDPP−IV阻害剤は、上記する他のDPP−IV阻害剤で置き換えられ得る。
最多9人までの健康な男性又は女性志願者において、胃腸管の4つの異なる部位:胃、近位小腸、回腸及び上行結腸への投与後、(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリルメシレートの、局所薬物吸収及び薬力学の薬物シンチグラフィー評価を実施した。試験は、各々少なくとも4日間のウオッシュアウト期間により分離される、約2〜3日間の4つの試験期間からなる非盲検(open label)、4方向クロスオーバーデザインとして実施された。
OGTT後の、効果曲線下の平均血糖域(AUEC)は、DPPIV阻害剤の胃及び回腸の両方への送達後、対照に対して実質的に低下した。これら血糖の低下は、血中インスリンレベルの増大によるものではないと思われた。しかしながら、回腸送達のみが、主要な機構的生物マーカー、活性グルカゴン−様ペプチド1の持続的な組織的増大を示した。
試験は、インハウスのカニクイザルモデルで実施され、該モデルには永久カニューレをその腸の様々な部分に外科的に取り付けてあった。この動物モデルは、化合物を無傷動物の腸の正確な領域へインビボで送達させることができる。3匹の動物で、単一用量クロスオーバー試験を実施し、5mg/kgの(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリルを、溶液にて、各々、チューブ(gavage)により胃へ、又はカニューレを介して、十二指腸、空腸−回腸連結部又は上行結腸上部へ送達した(間に十分なウオッシュアウト期間を含む)。化合物(及び予備試験対照)の投与2時間後、各処置に関して、各動物で、経口グルコースチャレンジを実施した。各処置に関して、完全な血漿PK及びDPPIV阻害プロファイルを得た。グルコースチャレンジ後、血糖プロファイルを3時間測定した。
Claims (33)
- DPP−IV阻害剤が下部胃腸管内で放出されることを特徴とする、該DPP−IV阻害剤を含有する医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が回腸内で放出される、請求項1記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、7.0を越えるpHで放出される、請求項1〜2のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 組成物がコーティングを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 組成物が錠剤又はカプセル剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセル剤がコーティングを含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセル剤がコートされるペレットを含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 少なくとも80%のDPP−IV阻害剤が下部胃腸管内で放出される、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、pH7.0で30〜60分間の遅延にて放出される、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤10〜1000mgを含有する、請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤100〜400mgを含有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、10μM未満のIC50値により特徴付けられる生物活性を示す、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、
式(I):
[式中、
R1は、H又はCNであり、
R2は、−C(R3,R4)−(CH2)n−R5、−C(R3,R4)−CH2−NH−R6、−C(R3,R4)−CH2−O−R7;又はテトラリニル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロイソキノリニルであり、該テトラリニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル又はインドリルメチレンであり、
R4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
R3とR4は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成し、−R3−R4−は−(CH2)2-5−であり、
R5は、5員のヘテロアリール、二−若しくは三−環式ヘテロシクリル又はアミノフェニルであり;場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN、CF3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、該フェニル、ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、CF3、CF3−O、CN及びNH−CO−低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6は、
a)アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、ピリジニル又はピリミジニルであり、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、あるいは
b)5員のヘテロアリール、又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルであり、該5員のヘテロアリール、又は二−若しくは三−環式ヘテロシクリルは、場合により、低級アルキル、カルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、該カルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN、CF3、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよく、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、CN及びCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、アミノフェニル、ナフチル又はキノリニルであり、
Xは、C(R8,R9)又はSであり、
R8及びR9は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
nは、0、1又は2である]
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が、
式(II):
[式中、
R1は、−C(O)−N(R5)R6又は−N(R5)R6であり;
R2、R3及びR4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルで置換されてもよく;
R5は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであるか;あるいは
R5とR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−又は7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び/又はシアノで一−、二−又は三−置換されている]で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が、
式(IIIA)又は式(IIIB):
(式中、R′は、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、C1〜C8−アルカノイルオキシ又はR5R4N−CO−O−を表し、ここで、R4及びR5は、独立して、C1〜C7アルキル又は非置換であるか若しくはC1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されているフェニルであり、またR4は、更に水素であり;又はR4とR5は、一緒になって、C3〜C6アルキレンを表し;R″は、水素を表し;あるいはR′及びR″は、独立してC1〜C7アルキルを表す)
で示される化合物の遊離形態、又は薬学的に許容し得る酸付加塩の形態である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が、
式(IV):
[式中、
xは、0又は1であり、yは、0又は1であるが、但し
y=0のとき、x=1であり、
y=1のとき、x=0であり;
nは、0又は1であり;
Xは、H又はCNであり;
R1、R2、R3及びR4は、同一であるか又は異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルから独立して選択され;これらは全て、場合により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルから選択される1、2、3、4又は5個の基で置換され;またR1とR3は、場合により、一緒になって、−(CR5R6)m−を形成してもよく、ここで、mは、2〜6であり、R5及びR6は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され、あるいはR1とR4は、場合により、一緒になって、−(CR7R8)P−を形成してもよく、ここで、pは、2〜6であり、そして
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、あるいは場合により、R1とR3は、
下記:
と一緒になって、N、O、S、SO又はSO2から選択される全部で2〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の環を形成し;あるいは場合により、R1とR3は、
下記:
と一緒になって、4〜8員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、シクロヘテロアルキル環は、該環に縮合した任意のアリール環、又は該環に縮合した任意の3〜7員のシクロアルキル環を有する]
で示される化合物であり、その全立体異性体を含み;
並びにその薬学的に許容し得る塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が、
式(V):
[式中、
Arは、非置換であるか又は1〜5個のR3で置換されているフェニルであり、ここで、R3は:
(1)ハロゲン、
(2)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1-6アルキル、
(3)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されているOC1-6アルキル、及び
(4)CN;
からなる群より独立して選択され、
Xは:
(1)N、及び
(2)CR2;
からなる群より選択され、
R1及びR2は:
(1)水素、
(2)CN、
(3)直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又は1〜5個のハロゲン若しくはフェニルで置換されるC1-10アルキル、ここで、該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、該CO2C1−6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、
(4)非置換であるか又はハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されるフェニル、ここで、該CO2C1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である、並びに
(5)N、S及びOから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、非置換であるか又はオキソ、OH、ハロゲン、C1-6アルキル及びOC1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、飽和又は不飽和であり得る5員又は6員の複素環、ここで、該C1-6アルキル及びOC1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状であり、場合により、1〜5個のハロゲンで置換される;
からなる群より独立して選択され、
R4は、直鎖状又は分岐鎖状であり、非置換であるか又はハロゲン、CO2H及びCO2C1-6アルキルから独立して選択される1〜5個の基で置換されるC1-6アルキルであり、ここで、該CO2C1-6アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状である]
で示される化合物
及びその薬学的に許容し得る塩、並びにその個々のジアステレオマーである、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - DPP−IV阻害剤が、(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(2S)−1−{[1,1−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(S,S,S,S)−1−(2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(S)−1−[2−((5S,7S)−3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(1S,3S,5S)−2−[(S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が、(R)−3−アミノ−1−(3−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オン、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 胃又は上部腸内で放出されるDPP−IV阻害剤を更に含有する、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 40〜60%のDPP−IV阻害剤が、胃又は上部腸内で放出され、40〜60%のDPP−IV阻害剤が、下部胃腸管内で放出される、請求項25記載の医薬組成物。
- DPP−IV阻害剤が十二指腸内で放出されない、請求項26記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が二層錠剤である、請求項25〜27のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 高血糖値に関連する疾病の処置のための、請求項1〜28のいずれか一項記載の医薬組成物の製造のためのDPP−IV阻害剤の使用。
- 疾病が、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性である、請求項29記載の使用。
- 疾病がII型糖尿病である、請求項30記載の使用。
- 高血糖値に関連する疾病、好ましくは、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性の糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症又はインスリン抵抗性、特に、II型糖尿病を処置するための方法であって、請求項1〜28のいずれか一項記載の医薬組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 前記に記載するような発明。
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