WO2001016105A1 - Derives de piperidine 4-substituee - Google Patents

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WO2001016105A1
WO2001016105A1 PCT/JP2000/005968 JP0005968W WO0116105A1 WO 2001016105 A1 WO2001016105 A1 WO 2001016105A1 JP 0005968 W JP0005968 W JP 0005968W WO 0116105 A1 WO0116105 A1 WO 0116105A1
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indanone
benzyl
dimethoxy
hydrate
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PCT/JP2000/005968
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Yoichi Iimura
Takashi Kosasa
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound useful as an acetylcholinesterase inhibitor, a salt thereof, a hydrate thereof, and a method for producing the same.
  • Conventional technology a novel compound useful as an acetylcholinesterase inhibitor, a salt thereof, a hydrate thereof, and a method for producing the same.
  • senile dementia such as waltz-Ima type 1 senile dementia, cerebrovascular dementia, and attention deficit hyperactivity disorder are accompanied by a decrease in cholinergic function of the brain.
  • acetylcholinesterase inhibitors has been recognized as a therapeutic agent for these diseases, and it has been applied clinically.
  • donezil hydrochloride is actually used clinically and has been recognized as having sufficient usefulness in terms of pharmacological activity, side effects, frequency of administration, dosage form, etc. for diseases.
  • no other clinically useful acetylcholinesterase inhibitors have been found.
  • Donedil hydrochloride is an excellent drug, but an acetylcholinesterase inhibitor with even better effects would expand clinical drug options.
  • R 3 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, 6 Al kill group, C 3 8 cycloalkyl group, C -! 6 alkoxy group, alkoxyalkoxy group, halogenated Cj_ 6 alkyl group , Hydroxy C! -E alkyl group, cyano
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 5 represents a halogen atom (excluding a fluorine atom), a hydroxy group, an alkyl group, or a 6 alkoxy group
  • M represents 0 or an integer of 1 to 6
  • n represents an integer of 1 to 4
  • p represents
  • R 2 is C 3 - 8 cycloalkylmethyl group, 2, 2 - (alkylene O carboxymethyl) Echiru radical or formula
  • ring A is a benzene ring or an heterocyclic ring;
  • R 6 is the same or phases different connexion hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, nitrile group, alkyl group, C 3 8 cyclo alkyl group, ⁇ bets 6 Alkoxy group, alkoxyalkoxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, halogenated Cj 6 alkyl group, hydroxyalkyl group, cyano C! S alkyl group, halogenated alkoxy group, hydroxy.
  • the compound represented by the formula (I), a salt thereof and a hydrate thereof have excellent acetylcholinesterase inhibitory activity. The present inventors have found that the objective of the present invention has been achieved and completed the present invention.
  • the first feature of the present invention is:
  • R 1 is a formula
  • R 3a and R 3b are the same or different and each represents an alkoxy group; R 5 and m have the same meanings as defined above.
  • R 3a and R 3b may be a methoxy group
  • R 5 may be a chlorine atom or a bromine atom
  • m may be 1;
  • R 2 is a formula
  • rings A, R 6 and Q have the same meanings as defined above).
  • ring A may be a benzene ring
  • ring A may be a pyridine ring
  • q may be an integer of 1 or 2
  • the compound is 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-chloro-1-indanone) -1-yl] methylbiperidine,
  • a medicament comprising the compound according to the above (1), a salt thereof, or a hydrate thereof, and
  • the drug according to (11) may be an acetylcholinesterase inhibitor
  • the medicament in the above (11) may be a therapeutic, preventive or ameliorating agent for various senile dementias, cerebrovascular dementia or attention deficit hyperactivity disorder,
  • the senile dementia in the above (13) may be Alzheimer-type senile dementia.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the compound according to the above (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention provides a method for administering pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the above (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a patient, wherein the acetylcholinesterase inhibition is effective.
  • a method for administering pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the above (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof to a patient, wherein the acetylcholinesterase inhibition is effective.
  • the present invention provides a compound according to the above (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or use of their hydrates for the manufacture of a preventive-therapeutic-ameliorating agent for diseases for which acetylcholinesterase inhibition is effective, use for manufacturing an acetylcholinesterase inhibitor, and various senile dementias
  • the present invention provides a use for producing an agent for preventing or treating cerebrovascular dementia or attention deficit hyperactivity disorder.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer or isotope for convenience, but in the present invention, all the geometric isomers and asymmetric carbons that occur in the structure of the compound are referred to as Including optical isomers, stereoisomers, tautomers and the like, isomer mixtures, and isotopes, and are not limited to the description of formulas for convenience.Either isomer or mixture of isomers Or any one of the isotopes. Therefore, a compound having an asymmetric carbon atom in a molecule and capable of existing as an optically active compound or a racemic compound is not limited in the present invention, and any of them is included. Further, there is a case where a polymorph is present, but the present invention is not limited thereto.
  • the crystal may be a single crystal or a mixture thereof, or may be a hydrate other than an anhydride.
  • the “halogen atom” represented by R 3 in the definition of R 1 represents, for example, an atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. Atom, bromine atom.
  • the ⁇ halogen atom '' represented by R 5 represents a halogen atom excluding a fluorine atom, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and preferably a chlorine atom and a bromine atom .
  • the “dialkyl group” represented by R 3 , R 4 and R 5 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group , N-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, hexyl, 1-methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, etc. And a straight-chain or branched alkyl group.
  • C 3 8 cycloalkyl group represented by R 3, means a cyclic ⁇ alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, shea: Examples thereof include a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the “. ⁇ 6 alkoxy group” represented by R 3 and R 5 means a group in which a group equivalent to the “C 6 alkyl group” in the above definition is bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group Straight-chain or branched alkoxy groups such as a group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group and hexyloxy group.
  • the “FC ⁇ e alkoxyalkoxy group represented by R 3 ” is a group having the same meaning as the C 6 alkoxy group in the above definition.
  • alkoxy group means a group to which a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, an ethoxypropoxy group, a propoxy-openpoxy group and the like are exemplified.
  • halogenated alkyl group represented by the above R 3 and R 5 means that one or more identical or different halogen atoms are bonded to the “alkyl group” having the same meaning as the alkyl group defined above. And include, for example, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, difluoroethyl group, trifluoroethyl group and the like.
  • hydroxyalkyl group represented by R 3 and R 5, means a definitive C, 1 under the same meanings as _ 6 alkyl group or two or more hydroxyl groups are bonded group as defined above, such as hydroxy Examples include a methyl group, a hydroxyethyl group, and a 2,3-dihydroxypropyl group.
  • Shiano C 6 alkyl group represented by R 3 and R 5, meaning a group in which one or two or more Shiano groups under the same meanings as C ⁇ _ 6 alkyl group that put the definition bound Taste, specifically, for example, a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a cyanopropyl group, and the like.
  • halogenated 6 alkoxy group represented by the above R 3 is a “halogenated Ci_ 6 alkyl group” having the same meaning as the halogenated C, _ 6 alkyl group in the above definition, is an oxygen atom
  • a "hydroxy- 6 alkoxy group” means a group in which a "hydroxyalkyl group” equivalent to the hydroxy C ⁇ e alkyl group in the above definition is bonded to an oxygen atom;
  • cyano 6 alkoxy group means a group in which the “cyano alkyl group” having the same meaning as the above-mentioned cyano C 6 alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • the “lower acetyl group” represented by R 3 means a linear or branched acetyl group derived from a fatty acid having 1 to 6 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group. And an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group and the like.
  • the “optionally substituted amino group” represented by the above R 3 and R 5 means an amino group in which a nitrogen atom may be substituted with a group such as an alkyl group. Also includes a cyclic amino group. Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, an amino group (one NH 2 ), a methylamino group (one NHCH 3 ), a dimethylamino group (_N (CH 3 ) 2 ), a pyrrolidinyl group, a birazolinyl group, a piperidyl group And piperazinyl groups.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” represented by R 3 and R 5 means an amide group in which a nitrogen atom may be substituted with a group such as an alkyl group.
  • the groups also include the amide groups of cyclic amines.
  • Examples of the “optionally substituted amide group” include an amide group (1-C ⁇ NH 2 ), an N-methylamide group
  • the “ ⁇ 6 thioalkoxy group” represented by the above R 3 and R 5 means a group in which a group equivalent to the C 6 alkyl group in the above definition is bonded to a sulfur atom, for example, a methylthio group ( — SCH 3 ), ethylthio group (one SC 2 H 5 ) and the like.
  • the symbol m represents 0 or an integer of 1 to 6, and m is preferably 0 or an integer of 1 to 5, more preferably 0 or an integer of 1 to 3. And more preferably 0 or an integer of 1 to 2, and both are preferably 0 or 1.
  • the symbol n represents an integer of 1 to 4, and n is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably an integer of 1 or 2.
  • the symbol p represents an integer of 1 or 2, and is preferably 1.
  • preferred groups for R 1 are
  • R 3a, R 3b, R 5 and m is. Of the same meanings as defined above, is a group represented by, as a more preferred group in this case, 11 33 Oyobi 1 313 methoxy It is a group that is a group.
  • the most preferred groups for R 1 are [(5,6-dimethoxy-12-chloro-11-indanone) -12 per] methyl group, [(5,6-dimethoxy-12-one promoter 1-indanone) -12 [Yl] methyl group and the like.
  • 3 _ 8 cycloalkyl group means a group attached to the methyl group. Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclooctylmethyl group and the like.
  • the “2,2- (alkylenedioxy) ethyl group” represented by R 2 means a group (acetal group) in which the terminal carbon atom of the ethyl group is substituted by a cyclic alkylenedioxy group.
  • 2,2- (ethylenedioxy) ethyl group (alias: (1,3-dioxolan-2-yl) methyl group), 2,2- (propylenedioxy) ethyl group (alias: (1,3-dioxane) -2-yl) methyl group) and 2,2- (butylenedioxy) ethyl group (alias: (1,3-dioxepane-2-yl) methyl group) and the like.
  • 2,2 -(Ethylenedioxy) ethyl groups are more preferred.
  • the “aryl group” in the “aryloxy group” for R 6 means a hydrocarbon ring group constituting an aromatic ring, for example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptenylenyl group, an anthenyl group And monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups such as a phenanthrenyl group.
  • the “aryloxy group” means a group in which the aryl group is bonded to an oxygen atom, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • Arirukiruokishi group represented by R 6, wherein the Ariru group group as defined bonded to CI_ 6 alkyl group means a group bound to the ⁇ reel alkyl group are more oxygen atoms, Tatoebabe And a phenyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, and a naphthylmethoxy group.
  • halogen atom represented by R 6, ". ⁇ 6 alkyl group”, “C 3 _ 8 Shikuroa alkyl group”, ". Preparative 6 alkoxy group”, “C] _ 6 alkoxyalkoxy group”, “C androgenic of CI_ 6 alkyl group ",” hydroxy C Medicine 6 alkyl group “,” Shiano alkyl group “,” halogenated 6 alkoxy group “,” hydroxy C ⁇ 6 an alkoxy group “,” Shiano C ⁇ - 6 alkoxy group, “ lower Ashiru group ", a” good substituted I Amino group ",” optionally substituted amide group “and” ⁇ Chioarukokishi group ", halogen atom in the definition, C 6 alkyl group, C 3 8 a cycloalkyl group, Ci-s alkoxy group, C ⁇ s alkoxyalkoxy group, a halogenated alkyl group, hydroxyalkyl group, Shiano alkyl group, halogenated alky
  • the alkoxycarbonyl group means a group in which the above-mentioned alkoxy group is bonded to a carbonyl group. Specifically, for example, a methoxycarbonyl group (1-C ⁇ OCH 3 ), an ethoxycarbonyl group (1-CO ⁇ C 2 H 5 ) And the like.
  • examples of the formation of an alicyclic ring between two R 6 include, for example, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring and the like.
  • examples of the formation of an aromatic ring include a benzene ring.
  • hetero ring formation examples include, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrroyl ring, an imidazole ring, an oxazole ring, a thiazolyl ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and tetrahydrofuran.
  • Ring tetrahydropyran ring, dioxane ring, dioxolan ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like.
  • alkylenedioxy ring examples include, for example, a methylenedioxy group , An ethylenedioxy group, a propylenedioxy group and the like.
  • the “heterocycle” represented by ring A means a ring having 1 to 4 tilted hetero atoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, and a “5 to 14-membered aromatic heterocycle”. Ring "and" 5- to 10-membered non-aromatic heterocycle ".
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” for example, a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5- to 1-membered group containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • 4-membered aromatic heterocycles include (1) pyrrole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazole, imidazole, indole, isoindole, indolizine, purine, indazole, quinoline, isoquinoline, Nitrogen-containing aromatic heterocycles such as quinolidine, furazine, naphthyridine, oxoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, imidazotriazine, villa dinopyridazine, acridine, phenanthridine, carbazole, carbazoline, perimidine, phenanthine, and phen
  • furan, pyran, and shik Oxygen-containing aromatic heterocycles such as pyran, benzofuran, and isobenzofuran rings; (4) thiazole, isothiazole, benzothiazole, benzthiadiazole, phenothiazine, isoxazolyl, furazan, phenoxazine, pyrazo-performant xazole, imidazo
  • An aromatic heterocycle containing two or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, such as a thiazole, a thienofuran, a floppyrrole, a pyridoxazine ring and the like can be mentioned.
  • “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” means a hydrocarbon ring in which 1 to 4 carbon atoms are substituted with any one of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It is intended to further include unsaturated condensed rings.
  • Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, pyrrolidine, pyrroline, piperidine, piperazine, imidazoline, virazolidine, imidazolidine, morpholine, tetrahydropyran, aziridine, oxosilane, oxathiolane ring, Even imide, succinimide and the like can be mentioned.
  • Preferred rings in ring A include benzene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazin, and morpholine rings.
  • a preferable group for R 2 is a group represented by the formula
  • Preferred embodiments of the compound represented by the formula (I) according to the present invention include, for example, 1-benzyl-4- ⁇ 5,6-dimethoxy-2-chloro-1-indanone) -1-yl] methyl Rubiperidine, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-bromo-1-indanone)- 2-yl] methylbiperidine, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-iodidodandanone) -2-yl] methylbiperidine, 1-benzyl-4-[(5,6 -Dimethoxy-2-hydroxy-1-indanone) -2-iryl] methylbiperidine, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-methyl-1-indanone) -2-yl] methylpiperidine, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-ethyl-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine,
  • Examples include any compound selected from 2-dichloro-1-propanone and the like, but it goes without saying that the present invention is not limited to these embodiments.
  • the “pharmacologically acceptable salt” in the present invention is not particularly limited as long as it forms an addition salt with the compound of the present invention.
  • Examples thereof include hydrofluoric acid, hydrochloric acid, and hydrogen bromide.
  • Acid salts hydrohalides such as hydroiodide; sulfates, nitrates, Inorganic salts such as perchlorates, phosphates, carbonates and bicarbonates; organic carboxylate salts such as acetate, oxalate, maleate, tartrate and fumarate; methanesulfonate; Organic sulfonates such as trifluorosulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and camphorsulfonate; amino acid salts such as asparaginate and glutamate; trimethylamine salt Salts with amines such as thiamine salts, proforce salts, pyridine salts and phenethylbenzy
  • the starting compound in the reaction may be in the form of a salt or hydrate, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Not something.
  • the compound (I) according to the present invention When the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • Various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention can be purified and isolated by using ordinary separation means (for example, recrystallization, chromatography and the like).
  • an optically active form of the compound of the present invention when required, it can be obtained by, for example, a method using an optically active reagent (asymmetric synthesis), a method of optically resolving a racemate, or the like.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be prepared by a commonly used method using tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, It can be formulated into suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like.
  • Excipients can be used, and are generally formulated into pharmaceutical preparations by mixing components generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and an excipient and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, After adding a flavoring agent, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are made in the usual manner.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glyceride; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher alcohols such as behenyl alcohol; silicone resins; silicone oils; polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, dalyserine fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyshetylene hardened castor oil, polyoxetylene polio Surfactants such as xypropylene block copolymer; hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcell Water-soluble polymers such as glucose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as g
  • ⁇ -Yl sugars such as glucose and sucrose
  • examples include inorganic powders such as aluminum magnesium silicate and aluminum silicate, and purified water.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, Gelatin, shellac, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, propylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, meglumine, etc.
  • disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carbonic acid Calcium, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oils, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, while cocoa powder, heart-shaped brain, Arosan, heart oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used. These tablets and granules may be sugar-coated, and may be coated as needed. I can't.
  • a liquid preparation such as a syrup or an injection preparation
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is added with a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, and the like. If necessary, add a solubilizing agent, stabilizing agent, etc., and formulate the drug in the usual manner.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and it can be produced by an ordinary method. That is, as a base material used in the preparation of a drug, it is possible to use various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like. Specific examples of base materials used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water.If necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, and fragrances can be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these.
  • components having a differentiation-inducing action can also be added.
  • the amount of the base material to be added is an amount which usually gives a concentration set in the production of an external preparation.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof is administered as an active ingredient, the form thereof is not particularly limited, and the form is orally administered by a commonly used method. Alternatively, parenteral administration may be used.
  • the dose of the medicament according to the present invention can be appropriately selected depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, administration form, type of salt, specific type of disease, and the like.
  • the following Reference Examples and Examples (further, pharmacologically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and pharmaceuticals or pharmaceutical compositions comprising them) and Test Examples are illustrative, The compounds according to the invention are in no way restricted to the following specific examples.
  • Reference example 1
  • the temperature was gradually raised from room temperature to 178, and after stirring for 4 hours, 30 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution 30 m 1, it was purified by dry (Mg S0 4) after concentration under reduced pressure and the residue obtained by preparative thin layer chromatography (methylene chloride / methanol), pale A free product of the title compound (0.058 g, 51%) was obtained as yellow oil.
  • This free form was converted into a hydrochloride by a conventional method, and recrystallized from ethanol- t- butyl methyl ether to obtain the target compound as pale yellow crystals.
  • the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof according to the present invention shows significant acetylethylcholinesterase inhibitory activity.
  • the compound (I) of the present invention is useful as a therapeutic, preventive and ameliorating agent for various senile dementias, cerebrovascular dementia, and attention deficit hyperactivity disorder in terms of activity, side effects, number of administrations, administration form, etc. It is useful as an agent for treating, preventing and improving Alzheimer's senile dementia.

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Description

4 -置換ピぺリジン誘導体 技術分野
本発明は、 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用な新規化合物、 その塩、 その水和物およびその製造法に関する。 従来技術
ァルツ Λイマ一型老年痴呆等の老年痴呆、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害等は 脳のコリン作動性機能低下を伴うことが知られている。 現在、 これらの疾患の治療 薬としてァセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有用性が認められており、 実際に臨 床でも応用されている。 例えば、 その代表的な治療薬である塩酸ドネぺジル
(Donepezil Hydrochloride, 1 -ベンジリレ - 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 1 -インダノン) - 2 - ィル]メチルビペリジン '塩酸塩)をはじめ、 リバスティグミン (Rivastigmine, N- ェチル -N-メチルカルバミン酸 3 -[ 1 - (ジメチルァミノ）ェチル]フエ二ル)、メトリフ ォネート (Metrifonate, ( 2 , 2 , 2 -トリクロ口- 1 -ヒドロキシェチル）リン酸ジメチル)、 塩酸夕クリン (Tacrine Hydrochloride, 1， 2 , 3 , 4 -テトラヒドロ- 9 -ァクリジナミ ン）、 臭化水素酸ガラン夕ミン (Galanthamine Hydrobromide), ネオスティグミン (Neostigmine), フィゾスチグミン (Physostigmine)等が知られている。
しかしながら、 前記治療薬の中で、 実際に臨床で使用され、 かつ、 疾患に対する 薬理活性、 副作用、 投与回数、 投与形態等の点で充分な有用性が認められているの は塩酸ドネぺジルだけであり、 これ以外には臨床上有用性のあるァセチルコリンェ ステラ一ゼ阻害剤は見出されていない。 塩酸ドネぺジルは優れた薬剤であるが、 さ らに優れた効果を有するァセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、 臨床におけ る薬剤選択肢が広がることから、 塩酸ドネぺジルの他にも、 優れた効果を有し有用 性の高いァセチルコリンエステラーゼ阻害剤の提供が切望されている。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑みて、 より優れた効果を有し、 かつ安全性もより高 い薬剤を開発すべく、 永年にわたって精力的に研究を重ねた結果、 式
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1は式
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
および (式中、 R3は同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 6アル キル基、 C3 8シクロアルキル基、 C!— 6アルコキシ基、 アルコキシアルコ キシ基、 ハロゲン化 Cj_6アルキル基、 ヒドロキシ C!-eアルキル基、 シァノじ卜
6アルキル基、 ァミノ アルキル基、 ハロゲン化 — 6アルコキシ基、 ヒドロキ シ Ci 6アルコキシ基、 シァノ〇〗— 6アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 メルカプト 基または チォアルコキシ基を示す； R4は水素原子または アルキル基を 示す； R5はハロゲン原子（ただしフッ素原子を除く）、 ヒドロキシ基、 アルキ ル基、 6アルコキシ基、 シァノ基、 ハロゲン化 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ Ci 6アルキル基、 アミノ Ci 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 メルカプト基または C^eチォアルコキシ 基を示す；部分構造 zzzzは単結合または二重結合を示す； mは 0または 1ないし 6の整数を示す； nは 1ないし 4の整数を示す； pは 1または 2の整数を示す。 ） で表される基から選ばれたいずれかの基を示す；
R2は C3-8シクロアルキルメチル基、 2, 2 -（アルキレンジォキシ）ェチル基また は式
Figure imgf000004_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環または複素環を示す； R 6はそれぞれ同一または相異な つて水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 アルキル基、 C3 8シ クロアルキル基、 〇ト6アルコキシ基、 アルコキシアルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン化 Cj 6アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ C! sアルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキ シ。^ 6アルコキシ基、 シァノ アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基また は C卜6チォアルコキシ基を示し、 さらに、 R6は 2つの R6どうしで脂肪環、 芳香 環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環を形成してもよい； Qはそれぞれ 0また は 1ないし 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ） で表される新規化合物を合 成することに成功し、 さらに、 前記式 （I) で表わされる化合物、 その塩およびこ れらの水和物が優れたァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し所期の目的を 達することを見出して、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明の第一の特徴は、
(1) 前記式 （I) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩また はそれらの水和物にあり、 さらに、
(2) 前記 （1) において、 R1は式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R3aおよび R3bはそれぞれ同一または相異なって アルコキシ基を示 す； R5および mは前記定義に同意義を示す。 ） で表わされる基であってもよく、
(3) 前記 2) において、 R3aおよび R3bはメトキシ基であってもよく、
(4) 前記 （1) ないし （3) において、 R5は塩素原子または臭素原子であっても よく、
(5) 前記 （1) ないし （4) において、 mは 1であってもよく、
(6) 前記 （1) において、 R2は式
Figure imgf000005_0002
(式中、 環 A、 R6および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基であって もよく、
(7) 前記 （6) において、 環 Aはベンゼン環であってもよく、
(8) 前記 （6) において、 環 Aはピリジン環であってもよく、 (9) 前記 （6) において、 qは 1または 2の整数であってもよく、
(10) 前記 （1) において、 化合物は、 1-ベンジル -4-[(5,6-ジメトキシ -2-ク ロロ- 1 -ィンダノン) - 1-ィル]メチルビペリジン、
1 -ベンジル - 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ブロモ - 1インダノン) - 2ィル]メチルピぺ リジン、
1-べンジル-4-[(5，6-ジメトキシ -2-ョード -1ィンダノン) -2-イリレ]メチルピぺ リジン、
1 -ベンジル -4-[(5,6-ジメトキシ -2-ヒドロキシ - 1-ィンダノン) -2-ィル]メチル ピペリジン、
1 -ベンジル -4-[(5，6-ジメトキシ -2-メチル -1 -ィンダノン) -2-ィル]メチルピぺ リジン、
1 -べンジル- 4 -[( 5 , 6 -ジメ卜キシ - 2 -ェチル- 1 -インダノン) - 2ィソレ]メチルピぺ
1 -ベンジル - 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -アジド - 1 -インダノン) - 2 -ィル]メチルピぺ リジン、
1 -べンジル- 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -アミノ-レインダノン) - 2ィル]メチルピぺ リジン、
1-ベンジル -4 -[(5, 6-ジメトキシ -2-メチルァミノ- 1ィンダノン) -2-ィル]メチ リレピペリジン、
1 -ベンジル - 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ジメチルァミノ- 1 -インダノン) - 2 - チルピペリジン、
1-ベンジル -4-[(5，6-ジメトキシ -2-ァセタミ ド -1-インダノン) -2
ピペリジン、
1 -ベンジル - 4 -[( 5， 6 -ジメトキシ - 2 -メタンスルホンアミ ド - 1 -インダノン) - 2 ィル]メチルビペリジン、
3 -( 1 -ベンジルピぺリジン- 4ィル) - 2 -クロ口- 1-( 2，3, 4, 5-テトラヒドロ- 1 H- 1 -ベンズァゼピン- 8 -ィル) - 1 -プロパノン、 3 -( 1 -ベンジルピぺリジン- 4ィル) - 2 , 2 -ジクロロ- 1 -( 2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒド 口- 1 H- 1 -ベンズァゼピン- 8 -ィル)- 1 -プロパノン、
5 , 7 -ジヒドロ- 3 -{ クロ口- 2 -[ 1 - (フエニルメチル) - 4 -ピぺリジニル]ェチルト 6 H-ピロ口 [4 , 5 - f ]- 1 , 2 -ベンズイソォキサゾ一ル- 6 -オン、
5 , 7 -ジヒドロ- 3 -{ 1 , 1 -ジクロロ- 2 -[ 1 - (フェニルメチル)- 4 -ピぺリジニル]ェ チルト 6 H-ピロ口 [4， 5 - Π- 1 , 2 -ベンズィソォキサゾ一ル- 6 -オン、
1 -( 2 -メチル- 6 -ベンゾチアゾリル) - 3 -[ 1 -(フエニルメチル) - 4 -ピぺリジニル] - 2 -クロ口- 1 -プロパノンおよび
1 -( 2 -メチル- 6 -ベンゾチアゾリル) - 3 -[ 1 -(フエニルメチル) - 4 -ピぺリジニル] - 2， 2 -ジクロロ- 1 -プロパノンから選ばれたいずれかの化合物であってもよい。 また、 本発明の第二の特徴は、
( 1 1) 前記 （1) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有して なる医薬にあり、 さらに、
( 12) 前記 （11) における医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であっても よく、
(13) 前記 （11) における医薬は各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠 陥多動障害の治療 ·予防 ·改善剤であってもよく、
( 14) 前記 （13) における老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆症であっても よい。
本発明は、 前記 （1) 記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩または それらの水和物の薬理学上有効量および薬理上許容できる担体を含む医薬組成物 を提供する。
また、 本発明は、 前記 （1) 記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 ァセチルコリンエステラ ーゼ阻害が有効な疾患を予防 ·治療 ·改善する方法および各種老人性痴呆症、 脳血管 性痴呆または注意欠陥多動障害を治療 ·予防 ·改善する方法を提供する。
更に、 本発明は、 前記 （1) 記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩 またはそれらの水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患の予防-治 療-改善剤を製造することに用いる用途、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤を製 造することに用いる用途および各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多 動障害の予防 '治療'改善剤を製造することに用いる用途を提供する。
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意味を説明し、 本発明を詳 細に説明する。
なお、 本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体 を表すことがあるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての、 幾何異性体、 不斉 炭素に基づく光学異性体、 立体異性体、 互変異性体などの異性体、 異性体混合物お よび同位体を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の 異性体でも混合物でもよく、 また、 いずれか一の同位体でもよい。 したがって、 分 子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得る 力^ 本発明においては限定されず、 いずれもが含まれる。 さらに結晶多形が存在す ることもあるが同様に限定されず、 いずれかの結晶形単一あるいは混合物であって もよく、 無水物以外に水和物であってもよい。
前記式 （I ) 中、 R 1の定義において R 3で示される 「ハロゲン原子」 とは、 例え ばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の原子を示し、 好ましくはフッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子である。 また、 R 5で示される 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子を除いたハロゲン原子を示し、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等の原子があげられるが、 好ましくは塩素原子、 臭素原子である。
前記 R 3、 R 4および R 5で示される 「じ ^アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 i -プロピ ル基、 n -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル基、 n -ペンチル基、 i -ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 1 -メチルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2 -メ チルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
前記 R 3で示される 「C 3 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 8の環状ァ ルキル基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シ： シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等があげられる。
前記 R 3および R 5で示される「。^6アルコキシ基」とは、前記定義における「C 卜 6アルキル基」 に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、 例えばメトキシ 基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキ シ基、 t-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の直鎖または分枝 状アルコキシ基があげられる。
前記 R3で示される FC^eアルコキシアルコキシ基」 とは、 前記定義における C 卜6アルコキシ基に同意義の基にさらに
Figure imgf000009_0001
アルコキシ基」 が結合した基を意 味し、 例えばメトキシメトキシ基、 メトキシェトキシ基、 メトキシプロボキシ基、 エトキシメトキシ基、 エトキシエトキシ基、 エトキシプロポキシ基、 プロポキシプ 口ポキシ基等があげられる。
前記 R3および R5で示される 「ハロゲン化 アルキル基」 とは、 前記定義に おける アルキル基に同意義の 「じ！ アルキル基」 に 1または 2個以上の同 一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、 例えばクロロメチル基、 ジ クロロメチル基、 トリクロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフルォロェチル基、 トリフルォロェ チル基等があげられる。
前記 R3および R5で示される 「ヒドロキシ アルキル基」 とは、 前記定義に おける C , _ 6アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上の水酸基が結合した基を 意味し、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 2, 3-ジヒドロキシプ 口ピル基等があげられる。
前記 R3および R5で示される 「シァノ C 6アルキル基」 とは、 前記定義におけ る C〗 _6アルキル基に同意義の基に 1または 2個以上のシァノ基が結合した基を意 味し、 具体的には例えばシァノメチル基、 シァノエチル基、 シァノプロピル基等が あげられる。
前記 R3で示される 「ハロゲン化 6アルコキシ基」 とは、 前記定義におけるハ ロゲン化 C,_6アルキル基に同意義の 「ハロゲン化 Ci_6アルキル基」 が酸素原子 に結合した基を意味し、 「ヒドロキシ〇 _6アルコキシ基」 とは、 前記定義におけ るヒドロキシ C^eアルキル基に同意義の 「ヒドロキシ アルキル基」 が酸素 原子に結合した基を意味し、 また、 「シァノ 6アルコキシ基」 とは、 前記定義 におけるシァノ C卜 6アルキル基に同意義の 「シァノ アルキル基」 が酸素原 子に結合した基を意味する。
前記 R 3で示される 「低級ァシル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の脂肪酸から誘導 される直鎖または分枝状ァシル基を意味し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロ ィル基、 へキサノィル基等があげられる。
前記 R3および R5で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 窒素原子 が アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、 さらに、 当 該ァミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えばアミノ基 （一 NH2) 、 メチルァミノ基 （一 NHCH3) 、 ジメチ ルァミノ基 （_N (CH3) 2) 、 ピロリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基等があげられる。
前記 R3および R5で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 とは、 窒 素原子が アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、 さら に、 当該アミド基には環状ァミンのアミド基も含まれる。 当該 「置換されていても よいアミド基」 としては、 例えばアミド基 （一 C〇NH2) 、 N-メチルアミド基
(一 C〇NHCH3) 、 N, N-ジメチルアミド基 （― C〇N (CH3) 2) 、 N-ェチル アミド基 （一 C〇NHC2H5) 、 N, N-ジェチルアミド基 （一 CON (C2H5) 2) 、 N-メチル -N-ェチルアミド基 （― CON (CH3) C2H5) 、 ピロリジニルカルボ二 ル基、 ビラゾリ二ルカルポニル基、 ピペリジルカルボニル基、 ピペラジニルカルボ ニル基等があげられる。
前記 R 3および R 5で示される 「 ^ 6チォアルコキシ基」 とは、 前記定義におけ る C卜6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、 例えばメチル チォ基 （― SCH3) 、 ェチルチオ基 （一 SC2H5) 等があげられる。 前記式 （I) 中、 R1において、 記号 mは 0または 1ないし 6の整数を示すが、 mとして好ましくは 0または 1ないし 5の整数であり、 より好ましくは 0または 1 ないし 3の整数であり、 さらに好ましくは 0または 1ないし 2の整数であり、 もつ とも好ましくは 0または 1である。 また、 記号 nは 1ないし 4の整数を示すが、 n として好ましくは 1ないし 3の整数であり、 より好ましくは 1または 2の整数であ る。 また、 記号 pは 1または 2の整数を示すが、 pとして好ましくは 1である。 前記式 （I) において、 R1における好ましい基としては
Figure imgf000011_0001
(式中における各記号は前記定義に同意義を示す。 ） で表わされる基である。 より 好ましくは式
Figure imgf000011_0002
(式中、 R3a、 R3b、 R 5および mは前記定義に同意義を示す。 ) で表される基で あり、かかる場合におけるさらに好ましい基としては、 1133ぉょび1 313がメトキシ 基である基である。 R1におけるもっとも好ましい基としては、 [(5,6—ジメトキ シ一 2—クロロー 1一インダノン）一 2 Γル]メチル基、 [(5，6—ジメトキシ一 2 一プロモー 1—ィンダノン）一 2一ィル]メチル基等である。
前記式 （I) において、 R2で示される 「じ3_8シクロアルキルメチル基」 におけ る 「じ3_8シクロアルキル基」 とは、 前記定義におけるじ3_8シクロアルキル基に 同意義の基を意味し、 当該 「C3— 8シクロアルキルメチル基」 とは、 前記。3_8シ クロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。 例えばシクロプロピルメチル 基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基等があげられ、 これらの中でも シクロへキシルメチル基がより好ましい。 前記 R2で示される 「2， 2- (アルキレンジォキシ）ェチル基」 とは、 ェチル基の 末端炭素原子が環状アルキレンジォキシ基で置換された基（ァセタール基）を意味 し、 例えば 2, 2- (エチレンジォキシ）ェチル基 （別名： （1, 3-ジォキソラン- 2- ィル）メチル基） 、 2， 2- (プロピレンジォキシ）ェチル基 （別名： （1， 3-ジォキサ ン- 2-ィル）メチル基） 、 2, 2 -(プチレンジォキシ）ェチル基 （別名： （1, 3-ジォ キセパン- 2-ィル）メチル基） 等があげられ、 これらの中でも 2, 2- (エチレンジォ キシ）ェチル基がより好ましい。
前記 R 6で示される 「ァリールォキシ基」 における 「ァリール基」 とは、 芳香環 を構成した炭化水素環基を意味し、 例えばフエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 アンスニル基、 フエナントレニル基等の単環式、 二環式または三環式のァリール基があげられる。 当該 「ァリールォキシ基」 とは、 前記ァリール基が酸素原子と結合した基を意味し、 例えばフエノキシ基、 ナフチル ォキシ基等があげられる。
前記 R 6で示される 「ァラルキルォキシ基」 とは、 前記ァリール基に同意義の基 が Ci_6アルキル基と結合し、 当該ァリールアルキル基がさらに酸素原子と結合し た基を意味し、 例えばべンジルォキシ基、 フエニルエトキシ基、 フエニルプロポキ シ基、 ナフチルメトキシ基等があげられる。
前記 R6で示される 「ハロゲン原子」 、 「。^ 6アルキル基」 、 「C3_8シクロア ルキル基」 、 「。ト 6アルコキシ基」 、 「C】_6アルコキシアルコキシ基」 、 「ハ ロゲン化 Ci_6アルキル基」 、 「ヒドロキシ Cい 6アルキル基」 、 「シァノ アルキル基」 、 「ハロゲン化 6アルコキシ基」 、 「ヒドロキシ C ^ 6アルコキ シ基」 、 「シァノ C〗— 6アルコキシ基、 「低級ァシル基」 、 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 、 「置換されていてもよいアミド基」 および 「 ^チォアルコキシ 基」 とは、 前記定義におけるハロゲン原子、 C 6アルキル基、 C3 8シクロアル キル基、 Ci-sアルコキシ基、 C^sアルコキシアルコキシ基、 ハロゲン化 6 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、 シァノ アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキシ アルコキシ基、 シァノ Ci 6アルコキシ基、 低級ァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基お よび チォアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。 アルコキシカルボ二 ル基とは、 前記 アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、 具体的 には例えばメトキシカルボニル基 （一 C〇O C H 3) 、 エトキシカルボニル基 （一 C O〇C 2 H 5) 等を挙げることができる。
前記 R 6の定義において、 2つの R 6どうしで脂肪環を形成した例としては、 例え ばシクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等 があげられる。 また、 芳香環を形成した例としては、 例えばベンゼン環等があげら れる。 さらに、 ヘテロ環を形成した例としては、 例えばフラン環、 チォフェン環、 ピロ一ル環、 イミダゾ一ル環、 ォキサゾール環、 チアゾ一ル環、 卜リアゾール環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピ ラン環、 ジォキサン環、 ジォキソラン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリ ン環、 チオモルホリン環等があげられ、 アルキレンジォキシ環を形成した例として は、 例えばメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基等が あげられる。
前記 R 2において、 環 Aで示される 「複素環」 とは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素 原子等のへテロ原子を 1ないし 4傾含む環を意味し、 「5ないし 1 4員芳香族複素 環」 および 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 が含まれる。 「5ないし 1 4員芳香 族複素環基」 としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原 子を 1ないし 4個含む単環式、 二環式または三環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環 があげられ、 例えば（1) ピロ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピラゾール、 イミダゾ一ル、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 プリン、 インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 フ夕ラジン、 ナフチリジン、 キソキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 プテリジン、 イミダゾトリアジン、 ビラ ジノピリダジン、 ァクリジン、 フエナントリジン、 カルバゾール、 カルバゾリン、 ペリミジン、 フエナント口リン、 フエナシン環等の含窒素芳香族複素環； （2)チォ フェン、 ベンゾチォフェン環等の含硫黄芳香族複素環； （3) フラン、 ピラン、 シク 口ペン夕ピラン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； （4) チアゾール、 イソチアゾール、 ベンズチアゾール、 ベンズチアジアゾール、 フエノ チアジン、 イソキサゾ一ル、 フラザン、 フエノキサジン、 ピラゾ口才キサゾール、 イミダゾチアゾール、 チエノフラン、 フロピロール、 ピリ ドォキサジン環等のよう な窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 2個以上の異種原子を含んでな る芳香族複素環があげられる。 「5ないし 10員非芳香族複素環」 とは、 1ないし 4個の炭素原子が窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのへテ 口原子で置換された炭化水素環を意味し、 さらに不飽和縮合環をも含む意である。 当該 「5ないし 10員非芳香族複素環」 としては、 例えばピロリジン、 ピロリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 イミダゾリジン、 モルフ ォリン、 テトラヒドロピラン、 アジリジン、 ォキシラン、 ォキサチオラン環や、 フ 夕ルイミド、 スクシンイミド等があげられる。 環 Aにおける好ましい環としては、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 モルフォリン環があげられる。
前記式 （I) において、 R 2における好ましい基としては式
Figure imgf000014_0001
(式中、 環 A、 R 6および qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基があげら れ、 より好ましくは式 (R6)q
Figure imgf000014_0002
(式中、 R 6および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である。
本発明にかかる前記式 （I) で表される化合物における好ましい態様には、 例え ば 1-ベンジル- 4- Π5, 6-ジメトキシ- 2-クロ口- 1-インダノン）- 1-ィル]メチ ルビペリジン、 1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 2-ブロモ -1-インダノン）- 2 -ィル]メチルビペリジン、 1-ベンジル- 4- [(5, 6 -ジメトキシ -2-ョ一ド-卜ィ ンダノン） -2-ィル]メチルビペリジン、 1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ -2- ヒドロキシ- 1-インダノン）- 2-イリレ]メチルビペリジン、 1-ベンジル- 4- [(5， 6 -ジメトキシ- 2 -メチル - 1 -インダノン）- 2 -ィル]メチルピぺリジン、 1 -ベンジル -4-[(5, 6-ジメトキシ- 2-ェチル - 1-ィンダノン）- 2-ィル]メチルビペリジン、 1 -ベンジル- 4 - [( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -アジド - 1 -インダノン）- 2 -ィル]メチル ピぺリジン、 1-ベンジル- 4- [(5， 6-ジメトキシ- 2-ァミノ- 1-インダノン） - 2 - ィル]メチルビペリジン、 1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 2_メチルアミノ- 1 -インダノン） -2-ィル]メチルピペリジン、 1-ベンジル- 4-[(5, 6-ジメトキシ - 2 -ジメチルァミノ- 1 -インダノン）- 2 -ィル]メチルピぺリジン、 1 -ベンジル- 4 - [(5, 6-ジメトキシ- 2-ァセタミド -1-インダノン） -2-ィル]メチルビペリジン、
1 -ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ -2 -メタンスルホンアミド -1-ィンダノン） -
2-ィル]メチルビペリジン、 3- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -2-クロロ- 1 -（2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンズァゼピン- 8-ィル） -1-プロパノン、
3- (1-ベンジルピペリジン- 4-イリレ）- 2, 2-ジクロロ- 1- (2, 3, 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H-1-ベンズァゼピン- 8-ィル） -卜プロパノン、 5, 7—ジヒドロ- 3 -クロ口- 2- [1- (フエ二ルメチル）- 4-ピペリジニル]ェチル卜 6 H-ピロ口 [4, 5 -f ]-1, 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、 5, 7-ジヒドロ- 3-は， 1-ジクロ 口— 2— [1— (フエ二ルメチル）— 4-ピペリジニル]ェチル卜 6 H—ピロ口 [4, 5- f ]- 1, 2-ベンズイソォキサゾール -6-オン、 1-(2-メチル - 6-ベンゾチアゾリル）- 3- [1— (フエ二ルメチル）— 4—ピペリジニル ]— 2—クロ口— 1—プロパノン、 1— (2 - メチル- 6 -ベンゾチアゾリル）- 3 - [ 1 - (フエニルメチル） - 4 -ピペリジニル] - 2 ,
2 -ジクロロ- 1 -プロパノン等から選ばれるいずれかの化合物があげられが、 本発 明がこれらの態様に限定されないことはいうまでもないことである。
また本発明における 「薬理学的に許容される塩」 とは、 本発明にかかる化合物と 付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、 例えばフッ化水素酸塩、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸 塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；ァ スパラギン酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ酸塩； トリメチルァミン塩、 トリェ チルァミン塩、 プロ力イン塩、 ピリジン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などのァ ミンとの塩；ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、 好ましくは塩酸塩、 シユウ 酸塩である。
本発明にかかる前記式 （ I ) で表される化合物の製造においては、 反応における 原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、 反応を阻害しないものであれば特 に限定されるものではない。 本発明に係る化合物 （I ) がフリー体として得られる 場合は、 前記の化合物 （I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換す ることができる。 本発明に係る化合物 （I ) について得られる種々の異性体は、 通 常の分離手段 （例えば再結晶、 クロマトグラフィー等） を用いることにより精製し、 単離することができる。 特に、 本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、 例え ば光学活性な試薬を用いる方法 （不斉合成） や、 ラセミ体を光学分割する方法等に よって得ることができる。
本発明にかかる前記式 （I ) で表される化合物は、 慣用されている方法により錠 剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸 入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 口 ーション剤等の剤に製剤化することができる。 製剤化には通常用いられる賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸 収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化され る。 例えば経口製剤を製造するには、 本発明にかかる化合物またはその薬理学的に 許容される塩と賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯 味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 力 プセル剤等とする。 これらの成分としては例えば、 大豆油、 牛脂、 合成グリセライ ド等の動植物油；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素；ミ リスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸ィソプロピル等のエステル油；セトス テアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シ リコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキ シェチレン硬化ひまし油、 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレンブロックコポ リマー等の界面活性剤； ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキ シビニルポリマー、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 メチルセル ロースなどの水溶性高分子；エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコー ル；グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビ! ^一ル などの多価アルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ゲイ酸アルミ ニゥムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、 精製水などがあげられ る。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトー ル、 ソルビット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えば ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロー ス、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリプロ ピレンダリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、 メグルミンなどが、 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 カルボ キシメチルセルロース ·カルシウム等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マ グネシゥム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 コ コア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠 剤 ·顆粒剤には糖衣、 その他必要により適宜コ一ティングすることはもちろん差支 えない。 また、 シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、 本発明にかか る化合物またはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤などを加えて、 常法により製剤化する。 外用剤 を製造する際の方法は限定されず、 常法により製造することができる。 すなわち製 剤化にあたり使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使 用される各種原料を用いることが可能である。 使用する基剤原料として具体的には、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性 高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げられ、 さらに必要に応じ、 pH調整 剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加することができ るが、 本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。 また必要に応じ て分化誘導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミ ン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤等の成分を配合することもできる。 なお上記 基剤原料の添加量は、 通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。 本発明にかかる前記式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物を有効成分とする剤を投与する場合、 その形態は特に限定されず、 通常用いら れる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤などの剤として製剤化し、 投与 することができる。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体 重、 投与形態 ·塩の種類、 疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。 以下に示す参考例、 実施例 （さらにその薬理学的に許容される塩、 それらの水和 物、 それらを含んでなる医薬または医薬組成物） 、 試験例は例示的なものであって、 本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 参考例 1
1一べンジルー 4一 [ ( 5—エトキシ一 6—メトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィ ル] メチルビペリジン
Figure imgf000019_0001
1—ベンジル一 4一 [ (5—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 1—インダノン） 一 2 —ィル] メチルビペリジン 0. 2 0 g (0. 5 5 mmo 1 ) を THF 2 Om 1に溶解 し、 エタノール 0. 064m 1 (l. lmmo l ) 、 トリフエニルフォスフィン 0. 2 9 g (1. 1 mmo 1 ) 、 ジェチルァゾジカルボキシレ一卜 0. 1 7m 1 (1. 1 mmo 1 ) を加えた。 室温にて一晩攪拌後、 減圧濃縮し得られた残渣に水 30m 1 を加え、 酢酸ェチル 3 Om 1にて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 3 Om lにて洗浄し、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （NH_シリカゲル； n—へキサン/酢酸エヂル） に て精製し、 淡黄オイルとして標題化合物の遊離体 0. 1 9 g (8 6 %) を得た。 Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.25-1.45 (4Η, m) , 1.52 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.65-1.77 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 1.96-2.06 (2H, m) , 2.65-2.73 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3. 2 (1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz) , 3.54 (2H, s), 3.89 (3H, s) , 4.18 (2H, Q, J=7.2Hz ), 6.84 (1H, s) , 7.16 (1H, s) , 7.23-7.35 (5H, m) .
ESI -MS ： m/z = 394 讓 +).
実施例 1
1 -ベンジル- 4- [(5. 6-ジメトキシ- 2-クロ口- 1-インダノン）- 2-イソレ]メチル ピぺリジン ·塩酸塩
Figure imgf000019_0002
以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。
特開平 1— 7 9 1 5 1号公報の実施例 4に従って得た 1-ベンジル- 4- [(5, 6 ジメトキシ- 1-ィンダノン）- 2-ィル]メチルビペリジン 0.25g(0.66mmol)をテト ラヒドロフラン（THF) 10mlに溶解し、 -78でに冷却後、 1.0M-リチウム ·ビス（ト チルシリル）アミド /THF溶液 0.99ml (0.99mmol)を注入した。 30分間かけて- 78で から- 1(TCまで昇温した後、 再び- 78 に冷却し、 N-クロロコハク酸イミド 0.13g(0.97mmol)ZTHF(2ml)溶液とへキサメチルホスホルアミド (匿 A) 0.5ml溶液 を注入した。 -78でから徐々に室温まで昇温し、 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液（50ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 50ralにて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン Z酢酸ェチル系）、 次いで分取用薄層ク ロマ卜グラフィー（塩化メチレン/メタノール系）にて精製し、 淡黄色オイル状の標 題化合物の遊離体 0.17g(62¾)を得た。 これを常法により塩酸塩とし、 エタノール / t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点； 202- 204で.
Ή-NMR (400Mz, CDC13)； δ (ppm) 1.66-2.28 (7H, m) , 2.60-2.74 (2Η, m)、 3.37-3.53 (4H,m)、3.92 (3H, s) , 3.98 (3H, s),4.13 (2H, dd, J=13.2Hz, J=25.2Hz) , 6.80 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.42-7.47 (3H, m) , 7.58-7.65 (2H, m) , 12.42 (1H, bs) .
ESI -MS； m/z=414(M+H+).
実施例 2
1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 2-ブロモ - 1 -ィンダノン） -2-ィル]メチル ピペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000020_0001
以下の反応は窒素雰囲気下にて行つた。
1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 1-ィンダノン）- 2_ィル]メチルビベリジ ン 0.25g(0.66隱 ol)を THF 10mlに溶解し、 -78でに冷却後、 1.0M-リチウム ·ビス（卜 リメチルシリル）アミド /THF溶液 0.99ral (0.99mmol)を注入した。 30分間かけて - 78T:から - 10 まで昇温した後、 再び- 78でに冷却し、 臭素 0.051ml (1. OOminol)/ THF (2ml)溶液を注入した。 -78 から徐々に室温まで昇温し、 一晩攪拌後、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液（50ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 有機層を飽和 塩化ナトリウム水溶液（50ml)にて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮した。 残渣を N H-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン Z酢酸ェチル系）、 次いで分 取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール系） にて精製し、 淡黄色 オイル状の標題化合物の遊離体 Q.071g(24¾)を得た。 これを常法により塩酸塩とし、 エタノール t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題化合物 を得た。
融点； 164-165で.
'Η-丽 R OOMz, CDC13)； δ ( ρπι) 1.74 (1Η, dd, J=6.4Hz, J=14.8Hz)、 1.89 (1H, d,
J-13.2Hz)> 2.04-2.28 (4H, m) > 2.33 (IE d, J=14.8Hz) , 2.65-2.80 (2H, m)、
3.42-3.68 (4H, ra)、 3.92 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 4.13-4.26 (2H, m), 6.81 (1H, s)、7.22
(1H, s)«7.45 (3H, bs) , 7.58-7.66 (2H, m), 12.05 (1H, bs) .
ESI -MS； m/z=458 (M+H+) .
実施例 3
1 -ベンジル- 4- ί (5, 6-ジメトキシ -2-ヒドロキシ -1-インダノン）- 2-ィル]メ チルピペリジン ·塩酸塩 · HCI
Figure imgf000021_0001
以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。
1-ベンジル- 4-[(5, 6-ジメトキシ- 1-インダノン） -2-ィル]メチルビベリジ ン 0.25g(0.66關 ol)を THF 10mlに溶解し、 - 78でに冷却後、 1.0M-リチウム■ビス（卜 リメチルシリル）アミド ZTHF溶液 0.99ml (0.99mmol)を注入した。 30分間かけて - 78 から- 10でまで昇温した後、 再び- 78でに冷却し、 （10_カンファースルホニ ル）ォキサジリジン 0.22g(0.96iMol)/THF(2ml)溶液を注入した。 -78でから徐々に 室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（50ml)を加え、 酢酸 ェチル（50ml)で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液（50ml)にて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ
(n -へキサンノ酢酸ェチル系）にて精製し、 淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.26g (定量的）を得た。 これを常法により塩酸塩とし、 ジェチルエーテルを用いて 固化し、 淡黄色アモルファス状の標題化合物を得た。
Ή-NMR (400MZ, CDC13)； δ ( pm) 1.56-2.20 (7H, m)、 2.58-2.74 (2H, m)、 3.06-3.50 (5H. m) , 3.89 (3H, s) , 3.97 (3H, s) > 4.14 (2H, bs) , 6.82 (1H, s)、7.11 (1H, s) .7.42 (3H, bs) , 7.60 (2H, bs) , 12.04 (1H, bs) .
ESI -MS； m/z=396 (M+H+) - 実施例 4
1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 2-メチル -1-ィンダノン） -2-ィル 1メチル ピぺリジン ·塩酸塩の合成
Figure imgf000022_0001
以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。
1_ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 1 -ィンダノン） -2-ィル]メチルビペリジ ン 0.25g(0.66腿 ol)を THF 10mlに溶解し、 - 78でに冷却後、 1.0M-リチウム ·ビス（卜 リメチルシリル）アミド ZTHF溶液 0.99ml (0.99匪 ol)を注入した。 30分間かけて - 78でから- 10でまで昇温した後、 再び- 78 :に冷却し、 ョードメタン
0.062ml (0.99mmol)を注入した。 -78でから徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（50ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml)にて洗浄し、 乾燥 (MgSO^後、 減圧濃縮した。 残 渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール系）にて精製し、 淡 黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.16g(62 )を得た。 これを常法により塩酸塩 とし、 エタノール/ t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題 化合物を得た。
融点 ： 194- 195で. Ή-NMR (400Mz, CDC13)； δ (ppm) 1.19 (3H, s) , 1.50-1.85 (5H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.44-2.60 (2E m) , 2.83 (1H, d, J=17.2Hz) , 2.99 (1H, d, J=17.2H)、 3.35 (2H, bt, J-14H),3.90 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.08 (2H, bs)、 6.82 (1H, s) , 7.13 (1H, s)、 7.35-7.50 (3H, in) , 7.58 (2H, bs) , 12.25 (1H, bs).
ESI -MS； m/z=394 (M+H+) .
実施例 5
1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメ卜キシ- 2-アジド -1-インダノン）- 2-ィル]メチル ピぺリジン ·塩酸塩の合成 ， HCI
Figure imgf000023_0001
実施例 2で得た 1-ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 2-ブロモ -卜ィンダノ ン）- 2-ィル]メチルビペリジン 0.30g(0.65raraol)を N, N-ジメチルホルムアミド (9ml)に溶解し、 酢酸（3ml)とアジ化ナトリウム 0.21g (3.23腿 ol) 水（6ml)溶液を 加えた。 70でにて 3時間攪拌後、室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリゥム水溶液（50ml) を加え、 酢酸ェチル (50ml)で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50πι1) にて洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（塩化メチレン/メタノール系）にて精製し、 淡黄色オイル状の標題化合物の 遊離体 0.18g(65 を得た。 これを常法により塩酸塩とし、 エタノール/ t-ブチル メチルエーテルから再結晶して、 淡黄色結晶の標題化合物を得た。
融点 ： 153- 154で.
Ή-NMR ( 00Mz, CDC13)； δ (ppm) 1.64-1.74 (1H, s) , 1.82-1.94 (2H, m) , 1.97-2.24 (4H, m) , 2.64-2.78 (2H, m) , 3.01 (1H, d, J=17.2Hz) > 3.13 (1H, d, J-17.2H) > 3.40-3.56 (2H, m).3.91 (3H, s)、3.98 (3H, s) , 4.20 (2H, dd, J=13.2Hz, J=19.6Hz) , 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, s) , 7.40-7.47 (3H, in) , 7.58-7.67 (2H, m) .
ESI -MS； m/z=421賺）.
実施例 6 1一ベンジル一 4— [ (5， 6—ジエトキシ一 2—クロ口 _ 1—インダノン） 一2 一ィル] メチルビペリジン '塩酸塩
-HCI
Figure imgf000024_0001
本反応は窒素雰囲気下行った。 1一べンジルー 4一 [ (5， 6—ジェトキシー 1 —インダノン） 一 2—^ fル] メチルビペリジン 0.1 0 g (0.2 6mmo 1 ) を T HF 6m 1に溶解し、 一 7 8 に冷却後、 1.0 M—リチウム ·ビス （トリメチルシ リル） アミド THF溶液 0.3 8m 1 (0.3 8 mm o 1 ) を注入した。 3 0分間 かけて一 7 8でから— 1 0でまで昇温した後、 再び一 7 8 に冷却し、 N—クロ口 コハク酸イミド 0.0 5 1 g (0.3 8mmo 1 ) の THF 4 m 1溶液を注入した。 一 7 8でから徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0m lを加え、 酢酸ェチル 3 0m 1にて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液 30m 1にて洗浄し、 乾燥 （Mg S04) 後、 減圧濃縮して得られた残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール） にて精製し、 淡黄ォ ィルとして標題化合物の遊離体 0.0 5 8 g (5 1 %) を得た。
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.34-1.48 (2Η, ra), 1. 7 (3H, t, J=7.2Hz), 1.51 (3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.81 (4H, m) , 1.90-2.03 (2H, m), 2.21 (1H, dd, J=4Hz, J = 14.他）, 2.80-2.89 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.48 (2H, s) , 4. 11 (2H, q, J=7.2Hz) , 4. 18(2H, Q, J-7.2Hz ), 6.79 (1H, s) , 7.21 (1H, s) , 7.22-7.33 (5H, m) .
このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、 エタノール t一ブチルメチルエー テルから再結晶し、 淡黄結晶として目的化合物を得た。
融点： 1 66— 1 67 .
ESI-MS ： m/z = 442 闘.
実施例 7
1一ベンジル一 4— [ (5—エトキシ _ 6—メトキシー 2—クロ口一 1—インダノ ン） 一 2—ィル] メチルビペリジン ·塩酸塩
Figure imgf000025_0001
本反応は窒素雰囲気下行った。 参考例 1で得た 1一べンジルー 4一 [ (5—エト キシ一 6—メトキシ一 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルビペリジン 0. 1 4 g (0. 3 5mmo 1 ) を THF 6m 1に溶解し、 一 7 8でに冷却後、 1. 0M—リチ ゥム · ビス （トリメチルシリル） アミドノ THF溶液 0. 52m l (0. 5 2mm o 1 ) を注入した。 30分間かけて一 7 8でから一 1 0でまで昇温した後、 再び— 7 8でに冷却し、 N—クロロコハク酸イミド 0. 0 7 0 g (0. 52mmo 1 ) の T HF 6m 1溶液を注入した。 — 7 8でから徐々に室温まで昇温し、 4時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 Om 1を加え、 酢酸ェチル 3 0m lにて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 3 Om 1にて洗浄し、 乾燥 （Mg S〇4) 後、 減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （塩化メチレンノメ夕 ノール） にて精製し、 淡黄オイルとして標題化合物の遊離体 0. 07 7 g (52%) を得た。
Ή-NMR (400Mz:CDCl3) δ ： 1.35-1.50 (2Η, m) , 1.53 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.64-1.82 (4H, m), 1.92-2.04 (2H, m) , 2.21 (1H, dd, J=4Hz, J=14.4Hz), 2.82-2.90 (2H, m) , 3.46 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3. 91 (3H, s) , 4. 19 (2H, Q, J=7. 2HZ), 6. 80 (1H, s) , 7. 23 (1H, s) , 7. 24-7. 33 (5H, ra) .
このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、 エタノール/ t一ブチルメチルエー テルから再結晶し、 淡黄結晶として目的とする標題化合物を得た。
融点： 1 6 5— 1 67で.
ESI-MS ： m/z = 428 围 .
薬理試験例
以下に、 本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
[In vitroァセチルコリンエステラーゼ阻害作用]
アセチルコリンエステラーゼ源として、 ラット脳ホモジネートを用いて、 Ellman らの方法 "に準拠してエステラーゼ活性を測定した。 マウス脳ホモジネートに、 基 質としてァセチルチオコリン、 被検体及び DTNB[ 5，5 '-ジチォビス（2 -ニトロ安息 香酸)]を添加し、 インキュベーション後、 産生したチォコリンが DTNBと反応し、 生じる黄色産物を 412nmにおける吸光度変化として測定し、 ァセチルコリンエステ ラーゼ活性を求めた。各被験化合物のァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、 50% 阻害濃度（I C 5 ())として求めた。 なお、 被験化合物は、 それぞれ生理食塩水に溶解 して用いた。
1 )； Ellman.G丄.， Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88~95.
if>n果 実施例 I C 5 0 ( n M)
1 2. 0
6 2. 0
塩酸ドネへ °シ'ル 6. 7 上記試験例において、 本発明にかかる前記式 （I ) で表される化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物は、 有意なァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示し た。 本発明化合物 （I ) は、 活性、 副作用、 投与回数、 投与形態等の点から各種老 人性痴呆症、 脳血管性痴呆、 注意欠陥多動障害の治療 ·予防 ·改善剤として有用で あり、 特に、 アルツハイマー型老年痴呆の治療 ·予防 ·改善剤として有用である。

Claims

請求の範囲 式
Figure imgf000027_0001
で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物 式中、 R 1は式
Figure imgf000027_0002
(式中、 R3は同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 じ〗 アル キル基、 C3 8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルコ キシ基、 ハロゲン化 アルキル基、 ヒドロキシ δアルキル基、 シァノ C^ 6アルキル基、 アミノ 卜 6アルキル基、 ハロゲン化 アルコキシ基、 ヒドロキ シ 6アルコキシ基、 シァノ C】_6アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 メルカプト 基または Ci— 6チォアルコキシ基を示す； R4は水素原子または C^ 6アルキル基を 示す； R5はハロゲン原子 (ただしフッ素原子を除く）、 ヒドロキシ基、 Ci-sアルキ ル基、 Ci_6アルコキシ基、 シァノ基、 ハロゲン化 アルキル基、 ヒド□キシ 6アルキル基、 シァノ アルキル基、 アミノじぃ 6アルキル基、 ニトロ基、 アジド基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 メルカプト基または Ci_6チォアルコキシ 基を示す；部分構造二二は単結合または二重結合を示す； mは 0または 1ないし 6の整数を示す； nは 1ないし 4の整数を示す； pは 1または 2の整数を示す。 ） で表される基から選ばれたいずれかの基を示す；
R2は C3_8シクロアルキルメチル基、 2, 2- (アルキレンジォキシ）ェチル基また は式
Figure imgf000028_0001
(式中、 環 Aはベンゼン環または複素環を示す； R 6はそれぞれ同一または相異な つて水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 Ci_6アルキル基、 。3_8シ クロアルキル基、 Ci 6アルコキシ基、 C アルコキシアルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン化。い 6アルキル基、 ヒドロキシ Ci_6 アルキル基、 シァノ C 6アルキル基、 ハロゲン化じ卜 6アルコキシ基、 ヒドロキ シ Ci- 6アルコキシ基、 シァノ アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアミド基、 メルカプト基また は チォアルコキシ基を示し、 さらに、 R 6は 2つの R 6どうしで脂肪環、 芳香 環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環を形成してもよい； Qはそれぞれ 0また は 1ないし 5の整数を示す。 ） で表される基を示す。
2 . R 1が式
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 3 aおよび R 3 bはそれぞれ同一または相異なって アルコキシ基を示 す； R 5および mは前記定義に同意義を示す。 ） で表わされる請求項 1記載の化合 物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
3 . ！^ ぉょび！^ がメトキシ基である請求項 2記載の化合物もしくはその薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物。
4 . R 5が塩素原子または臭素原子である請求項 1ないし 3のいずれか 1項に記 載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
5 . mが 1である請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩ま たはそれらの水和物。
6 . R 2が式
Figure imgf000029_0002
(式中、 環 A、 R 6および Qは前記定義に同意義を示す。 ） で表される基である請 求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
7 . 環 Aがベンゼン環である請求項 6記載の化合物もしくはその薬理学的に許容 される塩またはそれらの水和物。
8 . 環 Aがピリジン環である請求項 6記載の化合物もしくはその薬理学的に許容 される塩またはそれらの水和物。
9 . qが 1または 2の整数である請求項 6記載の化合物もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物。
10. 化合物が 1-ベンジル -4-[(5,6-ジメトキシ -2-クロ口- 1ィンダノン )-レ
1 -べンジル- 4 -[( 5， 6 -ジメトキシ - 2 -ブロモ - 1 -インダノン) - 2ィル]メチルピぺ リジン、
1 -ベンジル -4 - [(5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ョード -1インダノン) - 2イリレ]メチルピぺ リジン、
1 -べンジル- 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ヒドロキシ- インダノン) - 2 -ィル]メチル ピペリジン、
1 -ベンジル- 4 - [( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -メチル- 1 -インダノン) - 2ィル]メチルピぺ リジン、
1-ベンジル -4 -[(5, 6-ジメトキシ -2-ェチル -1ィンダノン) -2ィル]メチルピぺ リジン、
1-べンジル-4-[(5,6-ジメトキシ -2-アジド- インダノン) -2-ィル]メチルピぺ リジン、
1 -ベンジル- 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ァミノ- インダノン) - 2ィル]メチルピぺ リジン、
1 -べンジル- 4 -[( 5 , 6 -ジメトキシ- 2 -メチルァミノ- 1 -インダノン) - 2ィル]メチ
1 -ベンジル -4 -[(5 , 6 -ジメトキシ - 2 -ジメチルァミノ- インダノン) - 2 チルピペリジン、
1 -ベンジル- 4 - [( 5， 6 -ジメトキシ - 2 -ァセタミド - 1インダノン) - 2ィル]メチル ピペリジン、
1 -ベンジル -4-[( 5 , 6 -ジメトキシ - 2 -メタンスルホンアミド- 1ィンダノン) - 2 - ィル]メチルビペリジン、
3-(1-ベンジルピペリジン- 4ィル) -2-クロ口- 1-( 2, 3,4， 5-テトラヒドロ- 1 H- 1 -ベンズァゼピン- 8ィル) - 1 -プロパノン、 3 -(1-ベンジルピペリジン- 4-ィル) -2, 2-ジクロロ- 1 -(2, 3，4, 5-テトラヒド 口 - 1 H-レベンズァゼピン- 8 -ィル) - 1 -プロパノン、
5 , 7 -ジヒドロ- 3 -{ 1 -クロ口- 2 -[ 1 - (フェニルメチル )-4 -ピぺリジニル]ェチリレ}- 6 H-ピロ口 [4,5- f]- 1,2-ベンズイソォキサゾ一ル -6-オン、
5 , 7 -ジヒドロ- 3 -{ 1 , ジクロ口 - 2 -[ 1 - (フェニルメチル) - 4 -ピペリジニル]ェ チルト 6 H-ピロ口 [4 , 5 - ί ]- 1 , 2 -ベンズィソォキサゾール- 6 -オン、
1 -( 2 -メチル- 6 -ベンゾチアゾリル) - 3 -[ 1 -(フエニルメチル) - 4 -ピぺリジニル] - 2 -クロ口- 1 -プロパノンおよび
1 -( 2 -メチル- 6 -ベンゾチアゾリル) - 3 -[ 1 - (フェニルメチル) - 4 -ピペリジニル] - 2 , 2 -ジクロロ - 1 -プロパノンから選ばれた一種である請求項 1記載の化合物もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
11. 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物を有効成分としてなる医薬。
12. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項 1 1記載の医薬。
13. 各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療 ·予防 · 改善剤である請求項 11記載の医薬。
14. 各種老人性痴呆症がアルッ八イマ一型老年痴呆である請求項 13記載の医 薬。
15. 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物の薬理学上有効量および薬理上許容できる担体を含む医薬組成物。
16. 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害が有 効な疾患を予防 ·治療 ·改善する方法。
17. 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物の薬理学上有効量を患者に投与し、 各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆また は注意欠陥多動障害の治療 ·予防 ·改善する方法。
18. 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害が有効な疾患の予防 '治療'改善剤を 製造することに用いる用途。
1 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物をァセチルコリンエステラーゼ阻害剤を製造することに用いる用途。
2 0 . 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物を各種老人性痴呆症、 脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予防 ·治療- 改善剤を製造することに用いる用途。
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