ES2264780T3 - Derivados de 3-(ciclopenten-1-il)-bencil- o 3-(ciclopenten-1-il)-heteroarilmetil-aminas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia. - Google Patents
Derivados de 3-(ciclopenten-1-il)-bencil- o 3-(ciclopenten-1-il)-heteroarilmetil-aminas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general (1): (Ver fórmula) en la que: - (a) representa un enlace sencillo o un doble enlace; - W representa un grupo CH, CH2, CHCH3, CCH3 o C(CH3)2, un grupo C(CH2)2 (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos entre sí para formar una unidad espiro-ciclopropano), o o ungrupo C(CH2)3 (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos a otro grupo metileno para formar una unidad espiro-ciclobutano), con la condición, sin embargo, de que cuando (a) es un doble enlace, entonces W representa exclusivamente un grupo CH o CCH3, y de que cuando (a) es un enlace sencillo, entonces W representa exclusivamente un grupo CH2, CHCH3, C(CH3)2, C(CH2)2 o C(CH2)3; - X es un átomo de carbono que comprende un átomo de hidrógeno (CH) ó un átomo de nitrógeno; - Y es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; sus sales de adición y opcionalmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus formas tautoméricas, los enantiómeros puros y las mezclas de enantiómeros racémicos o no racémicos.
Description
Derivados de
3-(ciclopenten-1-il)-bencil-
o
3-(ciclopenten-1-il)-heteroarilmetil-aminas
y su uso como medicamentos para el tratamiento de la
esquizofrenia.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave
e incapacitante que afecta a más de 50 millones de personas en el
mundo (Sciences 2002, 296 (5598), 692-5). Los
mecanismos que sustentan la psicosis esquizofrénica son complejos.
Sin embargo, parece establecido que una disfunción en la transmisión
dopaminérgica está involucrada en sus sintomatologías (Nature 1988,
336, 783-87; Pharmacol. Rev. 2001, 53 (1),
119-33). En efecto, los antagonistas de los
receptores dopaminérgicos centrales, en particular de los receptores
del subtipo D_{2} (por ejemplo, haloperidol, cloropromazina,
etc.), constituyen un enfoque convencional y clínicamente eficaz
para el tratamiento de psicosis esquizofrénicas, en particular de
los también llamados síntomas positivos o productivos (Nature 1976,
261, 717-19). Sin embargo, los compuestos que poseen
tal mecanismo de acción inducen efectos secundarios, no
correlacionados con la acción terapéutica, tales como síntomas de
tipo parkinsoniano (Pharmacotherapy 1996, 16, 160), dísquinesia
tardía, trastornos endocrinos, etc. (Drug Metab. Dispos. 1997, 25
(6), 675-84).
Más recientemente, se ha introducido otra clase
de agentes antipsicóticos, denominados atípicos (ID 2002, 3 (7),
1073-80). En términos de ventajas terapéuticas, el
interés de estos agentes novedosos comparado con los agentes
convencionales reside en:
- -
- una menor tendencia a provocar efectos secundarios de orden neurológico, en particular efectos extrapiramidales (J. Clin. Psychiatry 2000, 61 (S3), 10-5);
- -
- una actividad antideficiencia aumentada (CNS Drugs 2002, 16 (4), 249-61);
- -
- una eficacia mayor en ciertas formas de esquizofrenia refractarias (CNS Drugs 2002, 16 (7), 473-84).
Estos compuestos atípicos (por ejemplo,
clozapina, risperidona, olanzapina, etc.) actúan generalmente tanto
como antagonistas dopaminérgicos como antagonistas serotoninérgicos,
particularmente a nivel de los receptores del tipo
5-HT_{2} (Psychopharmacol. Bull. 1989, 25,
390-92; Psychopharmacology 1993, 112,
S40-S54). Cada uno de estos medicamentos posee, sin
embargo, un perfil de afinidad diferente, no solamente a nivel de
los subtipos de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, sino
también a nivel de los receptores muscarínicos, adrenérgicos e
histamínicos. Así, no parece surgir una característica de perfil de
afinidad de un estado "atípico".
Sin embargo, a partir de diversos estudios
clínicos (Br. Med. J. 2000, 321, 1360-61 y
1371-76), es evidente que, en general:
- -
- los agentes atípicos no son más eficaces que los agentes denominados convencionales, al menos desde el punto de vista de los síntomas positivos (o productivos); siendo el impacto sobre los síndromes de deficiencia (o negativos) más difícil de objetivizar en medicina clínica humana;
- -
- los agentes atípicos presentan una mejor tolerancia neurológica que los agentes convencionales, pero inducen además efectos secundarios propios de ellos (por ejemplo, ganancia de peso, diabetes, trastornos sexuales, toxicidad hematológica y/o cardíaca, etc.); siendo algunos de estos efectos secundarios tan serios como los efectos extrapiramidales algunas veces asociados con tratamientos con agentes convencionales (Br. Med. J. 2002, 325, 243-5).
Globalmente, los enfoques terapéuticos que
existen para el tratamiento de psicosis esquizofrénica no son por
lo tanto completamente satisfactorios (J. Med. Chem. 2001, 44 (4)
477-501). Por lo tanto, es sumamente deseable el
descubrimiento de nuevos tratamientos más efectivos y mejor
tolerados.
Se ha mostrado en animales que los antagonistas
del 5-HT1_{A} son, entre otras cosas, capaces de
oponerse a la catalepsia (J. Neural Transm. 1991, 83
(1-2), 43-53; J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1993, 265 (1), 207-17; Eur. J. Pharmacol.
1998, 356, 189-92) y de atenuar el aumento del
porcentaje plasmático de prolactina (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989,
249, 23641), inducido por antagonistas del D_{2}. Los agonistas
del 5-HT1_{A} tienen también la capacidad de
aumentar la liberación de dopamina y de acetilcolina en la corteza
prefrontal (Brain Res. 2002, 939, 34-42);
propiedades que no poseen los agentes convencionales y las cuales
suponen contribuir a la actividad antideficiencia de los agentes
denominados "atípicos" (J. Psychopharmacol. 2001, 15 (1)
37-46). Finalmente, los efectos anxiolíticos y
antidepresivos de los agonistas del 5-HT1_{A}
constituyen una ventaja durante el tratamiento de psicosis
esquizofrénicas. La asociación, en un mismo medicamento, de una
actividad del tipo antagonista de los receptores D_{2} y del
agonista de los receptores del subtipo 5-HT1_{A}
es, por lo tanto, en teoría, muy deseable ya que conferirá a la vez
un espectro de actividad más amplio (por ejemplo, síntomas
positivos, actividad antideficiencia, antidepresiva, etc.) y una
mejor tolerancia que los agentes convencionales (por ejemplo,
efectos extrapiramidales) y que la mayoría de los agentes atípicos.
Dado el interés terapéutico potencial representado por una
combinación del antagonista del D_{2} y del agonista
5-HT1_{A}, se describen en la bibliografía
numerosos compuestos que tienen tal perfil (J. Pharmacol. Exp. Ther.
2000, 295(3), 853-61). Se pueden citar, a
título de ejemplo, derivados de arilpiperazina (por ejemplo, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2345-49; J. Med. Chem.
2001, 44, 186-97; Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9,
1679-82; Pharmazie 2001, 56,
803-07; J. Med. Chem. 1998, 41,
2010-18; Pharmazie, 1998, 53,
438-41; Arzneim-Forsch. 1997, 47,
239-43; Med. Chem. Res. 1997, 7,
76-86; Pharmazie 1997, 52, 423-8; J.
Med. Chem. 1994, 37, 99-104; los documentos DE
10043659; WO 0216354; WO 9811068; WO 9703067; J. Med. Chem. 1992,
35, 552-58; J. Med. Chem. 1995, 38,
1498-20; los documentos WO 9955672; US nº
6.310.066; J. Med. Chem. 1998, 41, 760-71 y el
documento WO 09711070; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11,
2345-49; Drug of the Future 2001, 26,
128-32; Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8,
737-40, y los documentos EP 900792; EP 770066; WO
9736893; WO 9711070 y J. Med. Chem. 1998, 41,
760-71; los documentos WO 9818797; WO 0168063);
derivados de aminotetralina (por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett.
1999, 9, 1583-86; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 7,
1263-71 y 2541-48; Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1999, 7, 2541-48; J. Med. Chem. 1993,
36, 1053-68); derivados de benzodioxano (por ejemplo
los documentos EP 707007; WO 0172741; WO 9840386; WO 9829415; WO
9723485; WO 9507274 y J. Med. Chem. 1999, 42,
3342-55; los documentos WO 9717343; EP 669331);
derivados de ariloxietilamina (por ejemplo los documentos WO
0198293; WO 9808817; US 5958965; WO 9951576).
Sin embargo, a pesar de la abundancia de
compuestos descritos como antagonistas del D_{2} y agonistas del
5-HT1_{A}, solamente uno permanece disponible
clínicamente (es decir, nemonaprida: RN
75272-39-8), y se da a conocer que
tres están en desarrollo activo en indicación neuroléptica (PJB
Publications Ltd. 2002) es decir, SSR-181507
(Sanofi-Synthelabo), bifeprunox y
SLV-313 (Solvay). El contraste entre el número de
candidatos y el número de compuestos en medicina clínica ilustra,
entre otras cosas, las dificultades para obtener efectos
adicionales a partir de la acción concomitante de dos sistemas
distintos mediante una sola entidad química. A este respecto, se ha
descubierto que varios compuestos derivados de
(3-ciclopenten-1-il)-[bencil
o
pirid-3-ilmetil])-(2-ariloxietil)amina
interactúan selectivamente con los receptores dopaminérgicos de los
subtipos D_{2}/D_{3} y con los receptores serotoninérgicos del
subtipo 5-HT1_{A} a nivel de los cuales se
comportan como antagonistas y agonistas, respectivamente. Como
agentes convencionales, y a diferencia de los compuestos denominados
"atípicos", los compuestos de la invención presentan la
ventaja, in vivo, de bloquear efectivamente los receptores
del tipo D_{2}, y por lo tanto de ser potencialmente activos en
el tratamiento de los síntomas productivos de esquizofrenias. Sin
embargo, al contrario de los agentes convencionales y de ciertos
agentes atípicos, los compuestos de la invención no causan
catalepsia en animales, incluso a dosis mucho mayores que las dosis
farmacológicas. La inducción de catalepsia en animales se conoce
como representativa de los efectos extrapiramidales que se
manifiestan en el ser humano. El perfil de actividad de los
compuestos de la invención es por lo tanto, a este respecto,
realmente notable. Como tales, los compuestos de la invención son
por lo tanto potencialmente útiles para el tratamiento de psicosis
esquizofrénicas, para las cuales existe una gran necesidad
terapéutica.
El estado de la técnica más cercano está
representado por los compuestos descritos en las patentes JP
05255302 y JP 05125024 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que:
- R1, R2, R5 y R6 pueden ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo simple;
- R3 y R4 representan, entre otras cosas, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo simple;
- m está comprendido entre 1 y 5;
- n está comprendido entre 1 y 4.
Los compuestos en cuestión se reivindican como
ligandos selectivos de los receptores 5-HT1_{A}
útiles para el tratamiento de trastornos que afectan al sistema
nervioso central.
\newpage
Las patentes US nº 6.121.307 y WO 9951575
reivindican
N-[(ariloxi)etil]-indoilalquilaminas de
fórmula:
- en la que:
- R1 puede ser un átomo de hidrógeno;
- X e Y pueden formar un heterociclo del tipo furanilo o dihidrofuranilo;
- n está comprendido entre 2 y 5;
- como agentes activos al nivel del sistema serotoninérgico, en particular sobre los receptores 5-HT1_{A}, útiles en el tratamiento de la depresión.
La ilustración del estado de la técnica puede,
además, ser completada mediante la citación de la Solicitud
Internacional WO 99/58527 que describe derivados de benzofurano y
más particularmente de piperidin -y
piperazinil-alquilbenzofurano, útiles en el
tratamiento de afecciones cardíacas o del sistema nervioso central.
Sin embargo, no se trata de ningún modo de aminas bifuncionalizadas
mediante grupos de tipo arilo.
Por lo tanto, los compuestos de la invención
difieren de los derivados de la técnica anterior tanto en su
mecanismo de acción como en su fórmula química. Por ejemplo, el
fragmento
[3-ciclopenten-1-il-bencilamino]
sólo aparece en los derivados del tipo
4-(1-ciclopenten-1-il)-2-[(dialquilamino)metil]-fenol
utilizados como agentes complejantes (lzv. Vyssh. Uchebn. Zaved.,
Khim. Tekhnol. 1980, 23 (4), 406-11).
Por lo tanto, el mayor interés de los compuestos
de la invención reside en su acción complementaria, o incluso en
algunos casos sinérgicos, a nivel de los sistemas serotoninérgico y
dopaminérgico. En efecto, se muestra in vivo que la curva
dosis-efecto (es decir, normalización de los
estereotipismos que se debe a la activación de los receptores
dopaminérgicos) de ciertos compuestos de la invención se mueve a la
derecha en presencia del antagonista del
5-HT1_{A} selectivo WAY-100635 (RN
162760-96-5). A la inversa, estos
mismos productos llegan a ser altamente cataleptigénicos en
presencia de WAY-100635. Esta sinergia de actividad,
inesperada a la luz de los resultados para los compuestos de la
técnica anterior que reivindican un mecanismo de acción mezclado,
similar (Psychopharmacol. 1999, 144 (1), 20-29) abre
nuevas perspectivas terapéuticas en medicina clínica humana en un
campo para el cual los medicamentos que existen no son totalmente
satisfactorios.
Más específicamente, la presente invención tiene
por objeto los nuevos derivados del tipo
[(benzofuranil-7-oxi)etil]-[(ciclopenten-1-il)-{aril
o heteroaril}-metil]amina que, en forma de una base,
corresponde a la fórmula general (1):
- en la que:
- -
- (a) representa un enlace sencillo o un doble enlace;
- -
- W representa un grupo CH, CH_{2}, CHCH_{3}, CCH_{3} o C(CH_{3})_{2}, un grupo C(CH_{2})_{2} (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos entre sí para formar un motivo espiro-ciclopropano) o un grupo C(CH_{2})_{3} (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos a otro grupo metileno para formar un motivo espiro-ciclobutano), con la condición, sin embargo, de que cuando (a) sea un doble enlace, entonces W representa exclusivamente un grupo CH o CCH_{3}, y de que cuando (a) sea un enlace sencillo, entonces W representa exclusivamente un grupo CH_{2}, CHCH_{3}, C(CH_{3})_{2}, C(CH_{2})_{2} o C(CH_{2})_{3};
- -
- X es un átomo de carbono que lleva un átomo de hidrógeno (CH) o un átomo de nitrógeno;
- -
- Y es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
sus sales de adición y opcionalmente los
hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los
ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas
tautoméricas, los enantiómeros puros y las mezclas de enantiómeros
racémicos o no racémicos.
Algunos compuestos de la invención contienen un
átomo de carbono asimétrico en su estructura. Por eso, existen en
la forma de enantiómeros. La invención se refiere tanto a cada
enantiómero puro, es decir, asociados con menos de 5% del otro
enantiómero, como a sus mezclas en cualquier proporción. Por lo
tanto, los compuestos de la invención se pueden usar como
enantiómeros puros o mezclas racémicas o no racémicas.
La invención se extiende finalmente al
procedimiento de preparación de derivados de fórmula general
(1).
Los derivados de fórmula general (1) se pueden
obtener mediante el procedimiento descrito en el Esquema A.
Esquema
A
Esquema
A
El compuesto de fórmula (1) se prepara mediante
una reacción clásica de aminación reductora entre el aldehído de
fórmula (2), en el que X e Y tienen el mismo significado que antes,
y la amina primaria de fórmula (3), en la que (a) y W tienen el
mismo significado que antes. La expresión "una reacción clásica de
aminación reductora" significa que el aldehído de fórmula (2) y
la amina primaria de fórmula (3) se hacen reaccionar en un
disolvente apropiado, y que la mezcla de los reactivos (2) y (3) se
somete posteriormente al agente reductor según un método bien
conocido por el químico orgánico.
Los compuestos de fórmula (1) se purifican según
uno o más métodos elegidos entre la cristalización y/o las técnicas
de cromatografía en fase líquida. Después, se pueden, si se desea,
salificar mediante un ácido farmacéuticamente aceptable.
La preparación de los aldehídos de fórmula (2)
depende de la naturaleza de los grupos X e Y.
Así, la preparación del aldehído (2a), en el que
X representa un átomo de carbono que lleva un átomo de hidrógeno
(CH) e Y es un átomo de hidrógeno, se describe en el Esquema B.
Esquema
B
\newpage
Esquema
B
El
3-ciclopenten-1-il-benzoato
de etilo de fórmula (4a) se obtiene directamente a partir de
3-yodobenzoato de etilo y ciclopenteno, los cuales
están comercialmente disponibles, mediante una reacción de Heck
catalizada por tris(dibencilidenacetona)dipaladio (RN
52409-22-0). La reducción de la
función éster del compuesto de fórmula (4a) mediante un agente
donante de hidruro tal como, por ejemplo, hidruro de litio y
aluminio, conduce al alcohol de fórmula (5a). La oxidación de la
función alcohol primario al aldehído esperado de fórmula (2a) se
lleva a cabo después mediante dióxido de manganeso en cloroformo en
el estado caliente.
La preparación del aldehído (2b), en el que X
representa un grupo (CH) e Y representa un átomo de flúor, se
describe en el Esquema C.
Esquema
C
Esquema
C
El
3-(2-oxo-ciclopentil)-benzoato
de etilo de fórmula (7) se obtiene mediante transposición (J. Org.
Chem. 1996, 61 (5), 1877-79, y Synth. Commun. 1990,
20 (12), 1751-56) del epóxido de fórmula (6), el
cual se prepara mediante la epoxidación del doble enlace del
intermedio (4a, Esquema B) mediante un perácido orgánico tal como,
por ejemplo, el ácido m-cloroperbenzoico. La
conversión de la función cetona del compuesto de fórmula (7) a una
función gem-diflúoro, seguida de la eliminación de
HF en un medio básico (Tetrahedron 1990, 46 (12),
4255-60), da el derivado de fórmula (4b). La
reducción de la función éster del compuesto (4b) a un alcohol
primario, y después su oxidación según una secuencia análoga a
aquélla descrita anteriormente (véase el Esquema B), conduce al
aldehído esperado de fórmula (2b).
La preparación del aldehído (2c), en el que X
representa un átomo de nitrógeno e Y es un átomo de hidrógeno, se
describe en el Esquema D.
Esquema
D
Esquema
D
La adición del
1,4-bis(bromomagnesio)butano (RN
23708-47-6) al éster metílico del
ácido 5-bromo-nicotínico (RN
29681-44-5), efectuada según un
protocolo análogo al descrito en Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 563,
conduce al
1-(5-bromo-piridin-3-il)ciclopentanol
de fórmula (8). Una reacción de deshidratación da el derivado (9)
insaturado que se puede convertir después en el aldehído esperado
(2c) aplicando un método análogo al descrito en Tetrahedron Lett.
2002, 43, 4285-87.
Las aminas primarias de fórmula (3), en las que
W y (a) son tales como se definen anteriormente, se pueden preparar
según un método análogo a aquéllos descritos en las patentes US nº
6.121.307; WO 0058282 y WO 0032557 (Esquema E):
Esquema
E
así, la monoalquilación de un
derivado hidroxilado (10), sustituido adecuadamente, mediante
1-bromo-2-cloro-etano,
comercialmente disponible, conduce al éter de fórmula (11).
Después, el átomo de nitrógeno se introduce mediante sustitución
del átomo de cloro del compuesto (11) por medio de un reactivo
apropiado tal como, por ejemplo, azida sódica o ftalimida potásica.
Después, la función amina primaria se libera ya sea reduciendo la
función azido o mediante hidrazinolisis de la función ftalimido,
para dar las aminas primarias correspondientes
(3).
Los derivados hidroxilados de fórmula (10),
utilizados como materia prima en la síntesis de los compuestos de
fórmula (11), se obtienen de la siguiente manera:
- -
- el compuesto (10a), en el que W es un grupo C(CH_{3})_{2} y (a) representa un enlace sencillo, está disponible comercialmente (RN 1563-38-8);
- -
- el compuesto (10b), en el que W es un grupo CHCH_{3} y (a) representa un enlace sencillo, se describe en las patentes US nº 3.547.955; WO 8700840 y WO 9630367;
- -
- el compuesto (10c), en el que W es un grupo CH y (a) representa un doble enlace, se prepara según la patente US nº 6.121.307;
- -
- el compuesto (10d), en el que W es un grupo CCH_{3} y (a) representa un doble enlace, se prepara según el método descrito en Tetrahedron 1996, 52 (28), 9499-9508;
- -
- el compuesto (10e), en el que W es un grupo CH_{2} y (a) representa un enlace sencillo, se prepara según la patente francesa nº de presentación: 01 03877;
- -
- el compuesto (10f), en el que W es un grupo C(CH_{2})_{2} y (a) representa un enlace sencillo, se prepara según el procedimiento ilustrado en el Esquema F siguiente.
Esquema
F
Esquema
F
El grupo hidroxilo del compuesto de fórmula
(12), documento EP 50957, se protege en primer lugar en forma de un
éter sililado (en el Esquema F, la abreviatura TBS significa
terc-butildimetilsililo). Entonces, la función
éster del compuesto de fórmula (13) se puede reducir a un alcohol
primario mediante un agente donante de hidruro (J. Pharm.
Pharmacol. 1999, 51 (4), 427-34). Después de
convertir el grupo hidroxilo del compuesto (14) en un átomo de
cloro, una reacción de transposición reductora (Tetrahedron Lett.
2001, 42, 939-41) permite obtener un derivado de
exo-metileno (16). Una reacción de ciclopropanación,
efectuada según J. Org. Chem. 1992, 57 (19),
5271-76, provee el compuesto
espiro-propano (17), que después se desprotege para
dar el compuesto esperado (10f).
La invención tiene también por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo,
por lo menos uno de los derivados de fórmula general (1) o una de
sus sales o hidratos de sus sales, en combinación con uno o más
soportes inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden ser, a título de ejemplo, compuestos que se pueden
administrar por vía oral, nasal, sublingual, rectal o
parenteral.
A título de ejemplo de composiciones que se
pueden administrar por vía oral, se pueden citar comprimidos,
cápsulas de gelatina, gránulos, polvos y disoluciones o suspensiones
orales.
Las formulaciones apropiadas para la forma
elegida para administración se conocen y se describen por ejemplo
en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición,
1995, Mack Publishing Company.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención
varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo,
la vía de administración elegida, el peso, edad, sexo, estado de
progresión de la patología a tratar y la sensibilidad del individuo
a tratar. En consecuencia, la posología óptima tendrá que ser
determinada en función de los parámetros que se juzguen relevantes
por el especialista en la materia. Aunque las dosis eficaces de un
compuesto de la invención pueden variar en grandes proporciones, las
dosis diarias podrán estar comprendidas entre 0,001 mg y 100 mg por
kg de peso corporal del individuo a tratar. Sin embargo, se prefiere
una dosis diaria de un compuesto de la invención comprendida entre
0,010 mg y 50 mg por kg de peso corporal del individuo a
tratar.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son útiles en el tratamiento de psicosis
esquizofrénicas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitar su alcance.
En los ejemplos siguientes:
- (i)
- el transcurso de las reacciones se monitoriza mediante cromatografía de capa fina (CCF), y en consecuencia los tiempos de reacción sólo se mencionan a título indicativo.
- (ii)
- diversas formas cristalinas pueden dar diferentes puntos de fusión; los puntos de fusión dados en la presente Solicitud son los de los productos preparados según el método descrito, y no están corregidos.
- (iii)
- la estructura de los productos obtenidos según la invención se confirma mediante resonancia magnética nuclear (RMN), espectros infrarrojos (IR), y análisis de porcentaje; la pureza de los productos finales se verificó mediante CCF.
- (iv)
- los espectros de RMN se registraron en el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos (\delta) se expresan en partes por millón (ppm), con relación al tetrametilsilano. La multiplicidad de las señales se indica mediante: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; l, amplio.
- (v)
- los diversos símbolos para las unidades tienen sus significados habituales: mg (miligramo); g (gramo); ml (mililitro); ºC (grados Celsius); mmol (milimol); nmol (nanomol); cm (centímetro).
- (vi)
- las abreviaturas tienen el siguiente significado: p.f. (punto de fusión); p.e. (punto de ebullición).
- (vii)
- en la presente Solicitud, los valores de presión se dan en milibares; mediante la expresión "temperatura ambiente", se entiende una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
Se introdujeron sucesivamente en un matraz de
fondo redondo: 7 g de 3-yodobenzoato de etilo (25
mmoles), 11,2 ml de ciclopenteno (127 mmoles), 21 ml de etanol,
1,16 g de complejo de Pd_{2}dba_{3} (1,27 mmoles), 8,8 g de
carbonato de potasio (63 mmoles) y 8,17 g de
nBu_{4}NBr (25 mmoles). Se calentó a 80ºC durante 16 horas, y
después la mezcla negra se filtró en celita. El precipitado se lavó
con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y después con
una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y después se concentró a presión
reducida. El producto del título, el cual se aisló mediante
destilación bulbo a bulbo (5,2 g), se obtuvo en forma de un aceite
amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,39 (t, J =
7,1 Hz, 3H); 2,04 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 4,34 (q, J =
7,1 Hz, 2H); 6,27 (s, 1H); 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,61 (d, J =
7,8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,06 (s, 1H).
Se agregó gota a gota una disolución de
3-ciclopenten-1-il-benzoato
de etilo (4a) (2,5 g, 12 mmoles) en éter (25 ml) a una suspensión a
0ºC de LiAlH_{4} (0,57 g, 15 mmoles) en éter etílico (30 ml). La
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se enfrió hasta 0ºC, y después se agregaron gota a gota
4,1 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. El
precipitado blanco formado se filtró a vacío, el sólido se lavó con
éter, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). El producto del título (1,35 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). El producto del título (1,35 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,02 (m, 2H);
2,53 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (s, 1H); 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
6,21 (s, 1H); 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H);
7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H).
Se introdujeron 1,35 g (8 mmoles) de
(3-ciclopenten-1-il-fenil)-metanol
(5a) y 80 ml de cloroformo en un matraz de fondo redondo. Después,
se añadieron 6,8 g de MnO_{2}, y la suspensión se calentó a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla se filtró en el estado caliente, el
precipitado se lavó con cloroformo y después el filtrado se
concentró a presión reducida. El producto del título (1,05 g) se
obtuvo en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,06 (m, 2H);
2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 6,30 (s, 1H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H);
7,71 (m, 2H); 7,91 (s, 1H); 10,02 (s, 1H).
Se introdujeron 5 g (23 mmoles) de
3-ciclopent-1-il-benzoato
de etilo (4a) y 100 ml de cloruro de metileno en un matraz de fondo
redondo. La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron en
porciones 9 g (28 mmoles) de ácido
meta-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó durante 30
minutos a 0ºC, y después durante 4 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con una
disolución de tiosulfato de sodio acuosa saturada, una disolución
de bicarbonato de sodio acuosa saturada y después con una disolución
de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 95/5). El producto del título
se obtuvo en forma de un aceite incoloro (4,8 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (t, J =
7,2 Hz, 3H); 1,62 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 2,13 (m, 1H); 2,24 (m,
2H); 3,57 (s, 1H); 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,7 Hz,
1H); 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,06 (s,
1H).
Se introdujeron 4 g (17,2 mmoles) de
3-(6-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)benzoato
de etilo (6) y 50 ml de cloruro de metileno en un matraz de fondo
redondo. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y después se agregó gota a
gota 2,2 ml (17,2 mmoles) de BF_{3}\cdotEt_{2}O. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y después se agregaron 25
ml de una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La
mezcla se separó mediante sedimentación, y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo:
80/20). El producto del título se obtuvo en forma de un aceite
amarillo pálido (3,4 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J =
7,2 Hz, 3H); 1,98 (m, 1H); 2,17 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 2,51 (m,
2H); 3,38 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 7,39
(m, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,93 (m, 1H).
Se agregaron 4 g de
3-(2-oxociclopentil)benzoato de etilo (7)
(17,2 mmoles) y 8 ml de tolueno a un matraz de fondo redondo.
Después, se añadieron gota a gota 9 ml de DAST (69 mmoles), y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 16 horas. La disolución se vertió
en una mezcla de hielo/bicarbonato de sodio, y después la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua,
con una disolución de cloruro de sodio saturada acuosa, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante filtración sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10). El aceite marrón
obtenido (2,9 g) se recogió en tetrahidrofurano (50 ml), y la
disolución se enfrió hasta -15ºC. Se añadieron lentamente 34 ml de
terc-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 34
mmoles), y la mezcla se agitó a -15ºC durante 3 horas. La mezcla se
vertió en agua, se extrajo con éter, y después las fases orgánicas
combinadas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. Se obtuvo un aceite marrón (2,5 g) el cual se utilizó en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregó gota a gota una disolución del
derivado (4b) (2 g, 9 mmoles) en éter etílico a una suspensión de
LiAlH_{4} (0,8 g, 21 mmoles) en éter (20 ml), mantenida a 0ºC. La
mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura
ambiente, y después se agitó durante 16 horas. Después, se agregó
una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (4 ml) a 0ºC. El
precipitado blanco formado se filtró a vacío, se lavó con éter, y
después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 70/30). El producto del título se
obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1,62 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,58 (s, 1H);
2,02 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,34 (t, J
= 7,7 Hz, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,45 (m, 1H).
Una suspensión de MnO_{2} (1,6 g) y
3-(2-fluorociclopenten-1-il)metanol
(5b) (0,64 g, 3,3 mmoles) en 15 ml de coloroformo se calentó a 60ºC
durante 5 horas. La mezcla se filtró en estado caliente, el
precipitado se lavó con cloroformo, y después el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato
de etilo: 80/20). El producto del título se obtuvo en forma de un
aceite amarillo (0,56 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,04 (m, 2H);
2,74 (m, 4H); 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H);
7,93 (s, 1H); 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 10,02 (s, 1H).
Se agregaron unas cuantas gotas de
1,4-dibromobutano y 25 ml de tetrahidrofurano a un
matraz de fondo redondo que contenía 2,25 g de virutas de magnesio
(92,6 mmoles) y un cristal de yodo. La mezcla se calentó a 65ºC
hasta obtenerse la decoloración, y después se agregó gota a gota una
disolución de 1,4-dibromobutano (10 g, 46,3
mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
calentó a 65ºC durante 4 horas, y después se enfrió hasta 0ºC.
Después, se agregó una disolución de
2-bromonicotinato de etilo (10 g, 46,3 mmoles) en
60 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se vertió lentamente a 0ºC en una disolución de cloruro de
amonio acuosa saturada, y después el medio se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y después con una
disolución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 70/30). El producto del
título (3,6 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.
P.f. = 74ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,76 (m, 2H);
1,87 (m, 6H); 2,73 (m, 2H); 3,93 (s, 1H); 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H);
8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,64 (s, 1H).
Se calentó a 120ºC una disolución de
1-(5-bromo-piridin-3-il)ciclopentanol
(8) (1,7 g, 11,3 mmoles) en 50 ml de tolueno, que contiene 5 ml de
ácido clorhídrico concentrado, durante 12 horas con arrastre
continuo del agua formada. Después, la mezcla se vertió en una
disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua y después con una disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato
de etilo: 60/40). El producto del título se obtuvo en forma de un
sólido beige (1,65 g).
p.f. = 43ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,05 (m, 2H);
2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 6,31 (s, 1 H); 7,82 (m, 1 H); 8,49 (d,
J = 2,0 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Se agregó una disolución de
3-bromo-5-ciclopenten-1-il-piridina
(9) (1 g, 4,5 mmoles), en 25 ml de éter, a una disolución de
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 4,2
ml, 6,7 mmoles) en 25 ml de éter, mantenida a -60ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 h 30 min. a -60ºC, y después se
añadieron 1,4 ml de 4-morfolincarboxaldehído (13,4
mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora a -60ºC, y después se
vertió en agua, la fase orgánica se lavó con una disolución de
cloruro de sodio acuosa saturada, se seco sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). El producto del título se
obtuvo en forma de un sólido beige (0,38 g).
P.f. = 50ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,10 (m, 2H);
2,61 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 6,49 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,89 (s,
1H); 8,93 (s, 1H); 10,10 (s, 1H).
Se agregaron 1,61 g de
terc-butil-dimetilsilano (10,7
mmoles) y 0,73 g de imidazol (10,7 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-benzofuran-2-metoxicarbonilo
(1,96 g, 10,2 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), mantenida a 0ºC.
La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después,
la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de cloruro
de sodio acuosa saturada, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato
de etilo: 95/5). El producto del título se obtuvo en forma de un
aceite amarillo pálido (3,1 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,27 (s, 6H);
1,05 (s, 9H); 3,95 (s, 3H); 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,14 (t, J =
7,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,49 (s, 1 H).
Se agregó gota a gota una disolución de
LiAlH_{4} (8,4 ml, 8,4 mmoles) en éter etílico (1,0 M) a una
disolución de
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofuran-2-metoxicarbonilo
(13) (2,15 g, 7 mmoles) en éter (14 ml), mantenida a 0ºC. La mezcla
se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se
enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con una disolución acuosa
de hidróxido de sodio al 10% (1,6 ml). El precipitado formado se
filtró a vacío, y se lavó con éter. El filtrado se concentró a
presión reducida para dar un líquido incoloro (1,8 g), utilizado en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,24 (s, 6H);
1,04 (s, 9H); 1,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
6,64 (s, 1H); 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H);
7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Se agregaron 2,5 g (9,5 mmoles) de
trifenilfosfina y 0,92 ml (9,5 mmoles) de tetracloruro de carbono a
una disolución de
[7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzofuran-2-il]-metanol
(14) (1,78 g, 6,4 mmoles) en cloruro de metileno (9 ml), mantenida
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
recogió en 30 ml de ciclohexano y se agitó durante 1 hora. El
precipitado formado se filtró, y el filtrado se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 95/5). El producto del
título se obtuvo en forma de un líquido amarillo pálido (1,5
g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,25 (s, 6H);
1,04 (s, 9H); 4,70 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Se agregó gota a gota LiAlH_{4} (1,0 M en
tetrahidrofurano, 4,5 ml, 4,5 mmoles) a una suspensión de CrCl_{3}
(1,4 g, 8,85 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), mantenida a 0ºC,
y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, la disolución se
diluyó con dimetilformamida (18 ml) e isopropanol (1,35 ml). Se
agregaron
terc-butil-dimetil-(2-clorometil-benzofuran-7-iloxi)-silano
(15) (1,05 g, 3,54 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) a la
disolución obtenida, mantenida a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, y después se vertió en agua y
se extrajo con pentano. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
obtuvo un líquido incoloro (0,78 g), el cual se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,21 (s, 6H);
1,00 (s, 9H); 3,89 (s, 2H); 4,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 4,69 (d, J =
2,0 Hz, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,79 (m, 1H).
Se agregó una disolución de dietilzinc en
tolueno (1,1 M, 6,8 ml, 7,48 mmoles) a una disolución de
terc-butildimetil-(2-metilen-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-silano
(16) (0,78 g, 2,97 mmoles) en dicloroetano (15 ml), mantenida a
0ºC. Después de la adición, se agregaron 1,1 ml de cloroyodometano
(15 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y después a
50ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se agregó
una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml).
Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con
cloruro de metileno, se lavó con agua y después con una disolución
de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 98/2). El producto del
título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (0,75 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,15 (s, 6H);
0,67 (s, 2H); 0,96 (s, 9H); 1,16 (s, 2H); 3,28 (s, 2H); 6,69 (m,
2H); 6,77 (m, 1 H).
Se agregó una disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 3,1 ml, 3,1 mmoles) a
una disolución de
terc-butil-dimetil-(2-espirociclopropan-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-silano
(17) (0,57 g, 2,06 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La
disolución se agitó a 0ºC durante 2 horas, y después se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
una disolución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). El producto del
título (0,3 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.
p.f. = 85-86ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,71 (t, J =
6,4 Hz, 2H); 1,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,34 (s, 2H); 4,77 (s, 1H);
6,76 (m, 3H).
Se agregaron 1,5 g de sulfato de magnesio a una
disolución de
3-ciclopenten-1-il-benzaldehído
(2a) (0,56 g, 3,26 mmoles) y de
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)]-etilamina
(3a) (0,68 g, 3,26 mmoles) en 15 ml de
1,2-dicloroetano, y la mezcla se calentó a 60ºC
durante 17 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, el sólido se filtró y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se diluyó con 15 ml de metanol, y después se
enfrió hasta 0ºC. Después, se introdujeron 0,35 g de borohidruro de
potasio (6,52 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante
tres horas a 0ºC. Después, la mezcla se vertió en agua enfriada con
hielo, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una disolución
de cloruro de sodio acuosa saturada. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso: 98/1,5/0,5). El producto del
título (0,61 g) se aisló en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,48 (s, 6H);
2,00 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 3,01 (s, 2H); 3,04 (t, J
= 5,6 Hz, 2H); 3,85 (s, 2H); 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,18 (s, 1H);
6,74 (m, 3H); 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H);
7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H).
Fumarato del compuesto del título:
p.f. = 146ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,39 (s,
6H); 1,96 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,96 (t, J = 5,6 Hz,
2H); 2,99 (s, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,27 (s,
1H); 6,56 (s, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,31 (m, 2H); 7,37
(d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H).
IR (KBr) \nu: 3060, 2967, 1719, 1463
cm^{-1};
Análisis elemental para
C_{24}H_{29}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 70,13 | H 6,94 | N 2,92 | |
| Encontrado: | C 69,92 | H 6,93 | N 2,89 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero usando la
2-(benzofuran-7-iloxi)etil-amina
de fórmula (3c) en lugar de
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)]-etilamina
de fórmula (3a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 2,04 (m, 2H); 2,53 (m,
2H); 2,70 (m, 2H); 3,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,90 (s, 2H); 4,33 (t,
J = 5,2 Hz, 2H); 6,19 (s, 1H), 6,76 (s, 1H); 6,83 (d, J = 7,6 Hz,
1H); 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,29 (m, 2H); 7,33 (d,
J = 7,5 Hz, 1 H); 7,44 (s, 1H); 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Fumarato del producto del título:
p.f. = 126ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,95 (m,
2H); 2,49 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,91 (s,
2H); 4,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,26 (s, 1H); 6,57 (s, 2H); 6,93 (m,
2H); 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 (m, 3H); 7,36 (d, J = 7,2 Hz,
1H); 7,49 (s, 1H); 7,95 (s, 1H).
IR (KBr) \nu: 3498, 2952, 2842, 1701, 1486
cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{22}H_{23}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 69,47 | H 6,05 | N 3,12 | |
| Encontrado: | C 69,25 | H 6,08 | N 3,05 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero utilizando la
2-(2-metilbenzofuran-7-iloxi)etilamina
de fórmula (3d) en lugar de
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)]-etilamina
de fórmula (3a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,01 (m, 2H);
2,45 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 3,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H);
3,89 (s, 2H); 4,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,20 (s, 1H); 6,36 (s, 1H);
6,76 (m, 1H); 7,07 (m, 2H); 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,28 (m, 2H);
7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,43 (s, 1 H).
Fumarato del producto del título:
p.f. = 133ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,96 (m,
2H); 2,43 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,02 (t, J = 5,6 Hz,
2H); 3,89 (s, 2H); 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,26 (s, 1H); 6,55 (s,
1H); 6,57 (s, 2H); 6,84 (m, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,35
(d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H).
IR (KBr) \nu: 3421, 3048, 2952, 2846, 1709,
1587 cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{23}H_{25}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 69,96 | H 6,31 | N 3,02 | |
| Encontrado: | C 70,04 | H 6,30 | N 2,98 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero utilizando la
2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-etilamina
de fórmula (3e) en lugar de
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)]-etilamina
de fórmula (3a).
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,95 (m,
2H); 2,40 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,13 (t,
J = 8,8 Hz, 2H); 3,74 (s, 2H); 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 4,46 (t, J
= 8,8 Hz, 2H); 6,25 (s, 1H), 6,79 (m, 3H); 7,27 (m, 3H); 7,42 (s,
1H).
Fumarato del producto del título:
p.f. = 118ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,92 (m,
2H); 2,49 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,16 (t,
J = 8,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 4,50 (t, J
= 8,8 Hz, 2H); 6,27 (s, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,81 (m, 3H); 7,24 (d, J
= 6,9 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H);
7,48 (s, 1 H).
IR (KBr) \nu: 3536, 3448, 2949, 2851, 1612,
1466 cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 69,16 | H 6,47 | N 3,10 | |
| Encontrado: | C 68,99 | H 6,55 | N 3,32 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero utilizando la
2-(2-espirociclopropil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)etilamina
de fórmula (3f) en lugar de
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)]etilamina
de fórmula (3a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,69 (t, J =
6,4 Hz, 2H); 1,22 (t, J= 6,4 Hz, 2H); 1,23 (s, 1H); 2,01 (m, 2H);
2,51 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 3,01 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,31 (s, 2H);
3,84 (s, 2H); 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,83 (m, 3H);
7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,31 (d, J= 7,6
Hz, 1H); 7,40 (s, 1H).
Maleato del producto del título:
p.f. = 180ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 0,78 (t, J =
6,4 Hz, 2H); 1,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,51 (m, 2H);
2,67 (m, 2H); 3,32 (m, 4H); 4,23 (m, 4H); 6,02 (s, 2H); 6,32 (s,
1H); 6,83 (m, 3H); 7,38 (m, 2H); 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,60 (s,
1H).
IR (KBr) \nu: 3454, 2998, 2957, 2841, 1621,
1461 cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{24}H_{27}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 70,42 | H 6,54 | N 2,93 | |
| Encontrado: | C 70,27 | H 6,59 | N 3,14 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero utilizando
3-(2-fluorociclopenten-1-il)-benzaldehído
de fórmula (2b) en lugar de
3-ciclopenten-1-il-benzaldehído
de fórmula (2a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,48 (s, 6H);
1,97 (s, 1H); 2,01 (m, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,00 (s, 2H); 3,03 (t, J
= 5,2 Hz, 2H); 3,86 (s, 2H); 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 6,78 (m, 3H);
7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J =
7,6 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H).
Fumarato del producto del título:
p.f. = 145ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,39 (s,
6H); 1,95 (m, 2H); 2,67 (m, 4H); 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,03 (s,
2H); 3,87 (s, 2H); 4,09 (t, J= 5,6 Hz, 2H); 6,57 (s, 2H); 6,72 (m,
1H); 6,79 (m, 2H); 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,47 (s,
1H).
IR (KBr) \nu: 3426, 2962, 1675, 1463
cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{24}H_{28}NFO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 67,59 | H 6,48 | N 2,82 | |
| Encontrado: | C 67,44 | H 6,59 | N 2,88 |
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el procedimiento como en el Ejemplo 18, pero utilizando
5-ciclopenten-1-il-piridin-3-il-carboxaldehído
de fórmula (2c) en lugar de
3-ciclopenten-1-il-benzaldehído
de fórmula (2a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,74 (s, 6H);
2,06 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 3,01 (m, 4H); 3,86 (s,
2H); 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,75 (m, 3H); 7,71 (s,
1 H); 8,49 (s, 1H); 8,57 (s, 1 H).
Fumarato del producto del título:
p.f. = 141ºC.
RMN ^{1}H (DMSOd^{6}): \delta 1,39 (s,
6H); 1,98 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,92 (t, J = 5,6 Hz,
2H); 2,98 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,42 (s,
1H); 6,59 (s, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,78 (m, 2H); 7,84 (s, 1H); 8,50
(s, 1 H); 8,59 (s, 1H).
IR (KBr) \nu: 3036, 2973, 2847, 1715, 1618,
1491 cm^{-1}.
Análisis elemental para
C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| % teórico: | C 67,48 | H 6,71 | N 5,83 | |
| Encontrado: | C 67,14 | H 6,72 | N 5,79 |
La afinidad in vitro de los compuestos de
la invención por los receptores del tipo D_{2} se determinó
midiendo el desplazamiento de (^{3}H)
YM-09151-2 (NET-1004
70-87 Ci/mmol), según el método descrito en
Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods,
1985, 329, 333. Los valores pKi, (pKi = -log Ki), se dan en forma de
la media \pm SEM de al menos 3 experimentos.
La afinidad in vitro de los compuestos de
la invención por los receptores del subtipo
5-HT_{1A} se determinó midiendo el desplazamiento
de [^{3}H]8-OH-DPAT (TRK
850; 160-240 Ci/mmoles). El estudio de la unión al
receptor 5-HT_{1A} se llevó a cabo como se
describe en Sleight y Peroutka
(Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991, 343,
106).
Los valores pKi, (pKi = -log Ki), se dan en
forma de la media \pm SEM de al menos 3 experimentos.
El ensayo que demuestra la actividad
antidopaminérgica in vivo de los compuestos de la invención
se basa en la inhibición del comportamiento inducido por fenidato
de metilo, medida en ratas, según el método descrito en J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181.
El ensayo que permite evaluar la propensión de
los productos de la invención a provocar efectos secundarios de
naturaleza extrapiramidal se basa en su poder cataleptigénico,
medido en ratas, según el método descrito en Eur. J. Pharmacol,
1996, 313, 25.
La tabla a continuación proporciona, a título de
ejemplo, los valores pKi, medidos en los receptores D_{2} y
5-HT1_{A}, así como las dosis eficaces (ED_{50})
obtenidas después de la administración de ciertos productos de la
invención mediante la vía oral en animales. Las propiedades de los
compuestos de la invención se comparan con aquellas de las
sustancias elegidas como referencia, las cuales se utilizan en
medicina clínica humana, es decir, nemonaprida (compuesto mixto:
antagonista del D_{2} y agonista del 5-HT1_{A}),
risperidona (antipsicótico atípico) y haloperidol (antipsicótico
convencional).
| Compuesto | pKi D_{2} | pKi 5-HT1_{A} | Normalización | Catalepsia |
| ED_{50} mg/kg | ED_{50} mg/kg | |||
| 1a | 9,5 | 8,2 | 1,3 | >40 |
| 1f | 9,2 | 8,2 | 0,63 | >40 |
| Nemonaprida | 9,9 | 8,4 | 1,5 | 5,0 |
| Risperidona | 8,7 | 6,0 | 6,5 | 3,5 |
| Haloperidol | 9,0 | 5,8 | 0,46 | 0,92 |
Destaca de este estudio que los compuestos de la
invención poseen una alta afinidad por los receptores de los
subtipos D_{2} y 5-HT1_{A}. La relación de los
valores pKi, la cual es prácticamente idéntica para los compuestos
de la invención y la nemonaprida [pKi
(D_{2})/pKi(5-HT1_{A}) \cong 1,3],
muestra que los compuestos de la invención y la nemonaprida tienen
perfiles de afinidad comparables (D_{2} y
5-HT1_{A}). La risperidona y el haloperidol
poseen, por su parte, una buena afinidad por los receptores D_{2},
pero presentan sólo una baja afinidad por los receptores
5-HT1_{A}.
Las actividades antidopaminérgicas in
vivo de los productos de la invención, y aquellas de los
compuestos de referencia, se expresan en intervalos de dosis
relativamente comparables. En base al criterio para la normalización
de los estereotipismos, la contribución aportada mediante una
activación del 5-HT1_{A}, por lo tanto, no
aparece de manera sorprendente. Sin embargo, se observa que entre
los compuestos del estudio, los productos que tienen una alta
afinidad por los receptores 5-HT1_{A} (es decir,
1a, 1f y nemonaprida) presentan una menor propensión a provocar
catalepsia. Esta tendencia se ilustra claramente mediante la
comparación de las relaciones de las dosis cataleptigénicas (efecto
indeseable) y aquellas necesarias para normalizar el comportamiento
(actividad farmacológica deseada); así, ED_{50}
(catalepsia)/ED_{50} (normalización) > 1 en el caso de los
productos 1a, 1f y nemonaprida, mientras que ED_{50}
(catalepsia)/ED_{50} (normalización) < 1 en el caso de
risperidona y haloperidol. En base a los resultados de la catalepsia
obtenidos con nemonaprida (ED_{50} = 5 mg/kg), es sorprendente
que los compuestos de la invención (es decir, 1a y 1f) estén, por su
parte, desprovistos de cualquier efecto cataleptigénico, incluso en
dosis altas (es decir, 40 mg/kg). Una vez más, es ventajoso
comparar las relaciones ED_{50}(catalepsia)/ED_{50}
(normalización); así, mientras esta relación es aproximadamente
igual a 3 en el caso de nemonaprida, ésta llega a ser mayor que 30
para los compuestos 1a y 1f. Por lo tanto, parece obvio que:
- -
- las actividades antidopaminérgica y serotoninérgica de los compuestos de la invención se expresan ambas in vivo en los intervalos de dosis ensayados.
- -
- las actividades en cuestión cooperan de tal manera que su combinación confiere una ventaja significativa sobre los compuestos de la invención, no solamente con respecto a los productos cuyo mecanismo de acción es a priori similar (por ejemplo, nemonaprida), sino también con relación a los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, risperidona) y antipsicóticos convencionales (por ejemplo, haloperidol).
Los compuestos de la invención, los cuales son
capaces de comportarse como antagonistas dopaminérgicos potentes y
efectivos que, sin embargo, no provocan efectos secundarios
característicos de los antagonistas dopaminérgicos (es decir,
catalepsia en animales), incluso a dosis mucho mayores que las dosis
farmacológicas, son por lo tanto potencialmente útiles en el
tratamiento de trastornos en los que está involucrada una disfunción
dopaminérgica, en particular psicosis esquizofrénicas.
La administración de los compuestos de la
invención se puede realizar por vía oral, nasal, sublingual, rectal
o parenteral. A título de ejemplos de formulación no limitantes, se
da más adelante una preparación de los compuestos de la invención.
Los ingredientes así como otros, terapéuticamente aceptables, se
pueden introducir en otras proporciones sin modificar el alcance de
la invención. Los términos "ingrediente activo" utilizados en
el ejemplo de la formulación aquí abajo se refieren a un compuesto
de fórmula (1) o a una sal de adición o eventualmente un hidrato de
una sal de adición del compuesto de fórmula (1), con un ácido
mineral o un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
que contienen cada uno 10 mg de ingrediente activo:
| ingrediente activo | 10 g |
| Lactosa | 100 g |
| Almidón de trigo | 10 g |
| Estearato de magnesio | 3 g |
| Talco | 3 g |
Claims (6)
1. Compuestos de fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- (a) representa un enlace sencillo o un doble enlace;
- -
- W representa un grupo CH, CH_{2}, CHCH_{3}, CCH_{3} o C(CH_{3})_{2}, un grupo C(CH_{2})_{2} (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos entre sí para formar una unidad espiro-ciclopropano), o un grupo C(CH_{2})_{3} (es decir, un átomo de carbono que lleva dos grupos metileno unidos a otro grupo metileno para formar una unidad espiro-ciclobutano), con la condición, sin embargo, de que cuando (a) es un doble enlace, entonces W representa exclusivamente un grupo CH o CCH_{3}, y de que cuando (a) es un enlace sencillo, entonces W representa exclusivamente un grupo CH_{2}, CHCH_{3}, C(CH_{3})_{2}, C(CH_{2})_{2} o C(CH_{2})_{3};
- -
- X es un átomo de carbono que comprende un átomo de hidrógeno (CH) ó un átomo de nitrógeno;
- -
- Y es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
sus sales de adición y
opcionalmente los hidratos de las sales de adición con los ácidos
minerales o los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así
como sus formas tautoméricas, los enantiómeros puros y las mezclas
de enantiómeros racémicos o no
racémicos.
2. Derivados según la reivindicación 1,
caracterizados porque se seleccionan de entre los siguientes
compuestos:
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-bencil)-amina;
[2-(benzofuran-7-iloxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-bencil)-amina;
[2-(2-metil-benzofuran-7-iloxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-bencil)amina;
[2-(2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)etil]-(3-ciclopenten-1-il-bencil)-amina;
[2-(2-espirociclopropil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-bencil)-amina;
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-etil]-[3-(2-fluoro-ciclopenten-1-il)-bencil]-amina;
[2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-iloxi)-etil]-(5-ciclopenten-1-il-piridin-3-ilmetil)-amina;
sus sales de adición y opcionalmente los
hidratos de las sales de adición con los ácidos minerales o los
ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sus isómeros
y sus tautómeros.
3. Compuestos de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y Y tienen el mismo
significado que en la fórmula (1), como intermedio de síntesis que
interviene en la preparación de los compuestos de fórmula
(1).
4. Compuesto según una de las
reivindicaciones 1 y 2, como medicamentos.
5. Composiciones farmacéuticas,
caracterizadas porque comprenden, como ingrediente activo, al
menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 2 asociado
a un soporte farmacéutico inerte u otros vehículos
farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente a otro
medicamento.
6. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, útiles en el tratamiento de esquizofrenia, o
útiles en el tratamiento de la evolución de esquizofrenia.
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