CN1705653A - 3－(环戊烯－1－基)－苄基－或3－(环戊烯－1－基)－杂芳基甲基胺－衍生物及其作为治疗精神分裂症的药物的用途 - Google Patents

3－(环戊烯－1－基)－苄基－或3－(环戊烯－1－基)－杂芳基甲基胺－衍生物及其作为治疗精神分裂症的药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中：(a)表示单键或双键；W表示CH、CH2、CHCH3、CCH3或C(CH3) 2基团、C(CH2) 2基团(即带有连接在一起的两个亚甲基以形成螺－环丙烷单元的碳原子)或C(CH2) 3基团(即带有连接到另一个亚甲基的两个亚甲基以形成螺－环丁烷单元的碳原子)条件是，当(a)是双键时，则W仅仅表示CH或CCH3基团，和当(a)是单键时，则W仅仅表示CH2、CHCH3、C(CH3) 2、C(CH2) 2或C(CH2) 3基团；X是带有氢原子的碳原子(CH)或氮原子；Y是载有氢原子或氟原子的碳原子；它们的加成盐和非必要地加成盐与药用无机酸或有机酸的水合物和它们的互变体形式，纯对映体和外消旋或非外消旋对映体的混合物。

Description

3-(环戊烯-1-基)-苄基-或3-(环戊烯-1-基)-杂芳基甲基胺-衍生物及其作 为治疗精神分裂症的药物的用途
精神分裂症是影响全世界超过5千万人的严重和致人残疾的精神病(Sciences 2002，296(5598)，692-5)。成为精神分裂精神病基础的机理复杂。然而确定的是多巴胺能传递中的功能障碍涉及它们的症状学(Nature 1998，336，783-87，Pharmacol.Rev.2001，53(1)，119-33)。实际上，中枢多巴胺受体，特别地D2亚型受体的拮抗剂(如氟哌啶醇，氯丙嗪等)构成对精神分裂症精神病，特别地所谓阳性或生产性症状治疗的常规和临床有效方案(Nature 1976，261，717-19)。具有这样作用机制的化合物另外诱导不与治疗作用有关的副作用，如帕金森类型综合征(Pharmacotherapy 1996，16，160)，迟发性运动障碍，内分泌紊乱等(DrugMetab.Dispos.1997，25(6)，675-84)。
更近来引入另～类所谓的非典型抗精神病药物(ID 2002，3(7)，1073-80)。在治疗优点方面，与常规药物相比这些新颖药剂的优点在于：
-引起神经学级副作用，特别地锥体束外效果的更低倾向(J.Clin.Psychiatry 2000，61(S3)，10-5)；
-增加的抗缺陷活性(CNS Drugs 2002，16(4)，249-61)
-在精神分裂症某些顽固性形式中的更大效率(CNS Drugs 2002，16(7)，473-84)。
这些非典型化合物(如氯扎平，利培酮，奥氮平等)一般用作多巴胺能和血清素源性拮抗剂，特别地在5-HT2类型受体的水平下(Psychopharmacol.Bull.1989，25，390-92；Psychopharmacology 1993，112，S40-S54)。尽管这些药物的每一种不仅仅在多巴胺能和血清素源性受体亚型水平下，而且在毒蕈碱，肾上腺素能和组胺受体水平下具有不同的亲合力情况。因此，“非典型”状态的亲合力情况特性并不显现。
然而，从几个临床研究(Br.Med.J.2000，321，1360-61和1371-76)显然的是一般情况下：
-非典型药剂不比所谓的常规药剂更有效，至少从阳性(或生产性)症状的观点来看；对缺陷(或阴性)综合征的冲击更难以在人类临床药物中客观化；
-非典型药剂比常规药剂显示好的神经学耐受性，但另外诱导对它们特异的副作用(如重量增量，糖尿病，性功能障碍，血液和/或心脏毒性等)；这些副作用的一些和有时与采用常规药剂的治疗相关的锥体束外效果一样严重(Br.Med.J.2000，325，243-5)。
总之，用于精神分裂症精神病治疗的现有治疗方案不是完全令人满意的(J.Med.Chem.2001，44(4)，477-501)。非常需要发现新颖的更有效和更好忍受的治疗。
已经在动物中显示5-HT1A拮抗剂尤其能够对抗僵住症(J.NeuralTransm.1991，83(1-2)，43-53；J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，265(1)，207-17；Eur.J.Pharmacol.1998，356，189-92)和能够削弱由D2拮抗剂诱导的催乳素在血浆中水平的增加(J.Pharmacol.Exp.Ther.1989，249，23641)。5-HT1A拮抗剂也具有它们增加多巴胺和乙酰胆碱在额前皮质中的释放(BrainRes.2002，939，34-42)，常规药剂不具有和假定有益于所谓“非典型”药剂抗缺陷活性的性能(J.Psychopharmacol.2001，15(1)37-46)。最后，5-HT1A拮抗剂的抗焦虑和抗抑郁效果构成精神分裂症精神病治疗期间的优点。在相同的药物中，D2受体拮抗剂类型和5-HT1A拮抗剂亚型受体拮抗剂类型的结合因此，在理论上是非常所需的，这是由于它赋予比常规药剂和比大多数非典型药剂的更广谱活性(如阳性症状，抗缺陷活性，抗抑郁活性等)和更好耐受性(如锥体束外效应)。给定由D2受体拮抗剂和5-HT1A拮抗剂结合表示的潜在治疗益处，在文献中描述许多具有这样情况的化合物(J.Pharmacol.Exp.Ther.2000.295(3)，853-61)。通过例子，可以提及芳基哌嗪衍生物(如Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2345-49；J.Med.Chem.2001，44，486-97；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1679-82；Pharmazie 2001，56，803-07；J.Med.Chem.1998，41，2010-18；Pharmazie，1998，53，438-41；Arzneim-Forsch.1997，47，239-43；Med.Chem.Res.1997，7，76-86；Pharmzie 1997，52，423-8；J.Med.Chem.1994，37，99-104；DE10043659；WO0216354；WO9811068；WO9703067；J.Med.Chem.1992，35，552-58；J.Med.Chem.1995，38，1498-20；WO9955672；US63 10066；J.Med.Chem.Lett.2001，11，2345-49；Drugof the Future 2001，26，128-32；Exp.Opin.Ther.专利1998，8，737-40和EP900792；EP770066；WO9736893；WO971070和J.Med.Chem.1998，41，760-71；WO9818797；WO0168063)；氨基四氢萘衍生物(如Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1593-86；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，7，1263-71和2541-48；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，7，2541-48；J.Med.Chem.1993，36，1053-68)；苯并二噁烷衍生物(如EP707007；WO0172741；WO9840386；WO9829415；WO9723485；WO9507274和J.Med.Chem.1999，42，3342-55；WO9717343；EP669331)；芳氧基乙胺衍生物(如WO0198293；WO9808817；US5958965；WO9951576)。
然而，大量描述为D2拮抗剂和5-HT1A拮抗剂的化合物，仅一种是临床可利用的(即萘莫必利：RN75272-39-8)和三种物质报导为在抑制精神适应症的活跃开发中(PJB Publications Ltd.2002)即SSR-181507(Sanofi-Synthelabo)，联苯洛芬和SLV-313(Solvay)。在侯选物数目和临床医疗中化合物数目之间的对比尤其说明，从两种不同系统的伴随作用通过简单的化学个体获得另外效应中的难度。在此方面，申请人发现衍生自(3-(环戊烯-1-基)-[苄基-或吡啶-3-基甲基])-(2-芳氧基乙基)胺的几种化合物，选择性地与D2/D3亚型的多巴胺胺体和5-HT1A亚型血清素源性受体，在它们分别作为拮抗剂和激动药的水平下相互作用。作为常规的药剂，不象所谓的“非典型”化合物，本发明的化合物如下优点：体内有效阻断D2类型受体和因此在精神分裂症生产性症状的治疗中是潜在活性的。然而，不象常规药剂和某些非典型药剂，本发明的化合物在动物中甚至在更高于药理学剂量的剂量下不引起僵住症。动物中僵住症的诱导已知是锥体束外效应的代替，该效应自身在动物中表现。本发明化合物的活性情况因此，在此方面，是相当显著的。同样地，本发明的化合物因此潜在用于治疗精神分裂症精神病，对于精神分裂症精神病需要极大的治疗需求。最接近的现有技术由如下通式的专利JP05255302和JP05125024中描述的化合物表示：
其中：
R1，R2，R5和R6可以是氢原子或简单烷基；
R3和R4尤其表示氢原子或简单烷基；
m是1-5；
n是1-4。
讨论的化合物要求为是5-HT1A受体的选择性配体，它用于治疗影响中枢神经系统的病症。
专利US6121307和WO9951575要求如下通式的N-[(芳氧基)乙基]吲哚基烷基胺：
其中
R1可以是氢原子；
X和Y可形成呋喃基或二氢呋喃基类型的杂环；
n是2-5；
在血清素源性系统的水平下，特别对5-HT1A受体的活性药剂，它用于治疗抑郁症。
本发明的化合物因此在如下两方面不同于现有技术的衍生物：
-它们的作用机理和它们的化学结构式。例如，片段[3-环戊烯-1-基苄基氨基]仅出现在用作络合剂的4-(1-环戊烯-1-基)-2-[(二烷基氨基)甲基]苯酚类型衍生物中(Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.Khim.Tekhnol.1980，23(4)，406-11)。在血清素源性和多巴胺体系的水平下，本发明化合物的主要益处因此在于它们的补充作用，或甚至在一些协同情况下使用。实际上，我们体内显示本发明某些化合物的剂量-效应曲线(即由于多巴胺受体活化的刻板的规格化)在选择性5-HT1A拮抗剂WAY-100635(RN162760-96-5)的存在下移动到右侧。因此，这些相同的产物在WAY-100635存在下是高度僵硬的。该活性的此协同作用按照现有技术的化合物的结果是意想不到的，该化合物要求相似、混合的作用机理(Psychopharmaol.1999，144(1)，20-29)在人临床医药中，在对于其现有药物不是完全令人满意的领域中，开启新颖的治疗前景。
更具体地，本发明的主题是对应于通式(1)的[(苯并呋喃基-7-氧基)乙基]-[(环戊烯-1-基)-{芳基或杂芳基}-甲基]胺类型的衍生物，该衍生物的形式为碱：
Figure A20038010167600081
其中：
-(a)表示单键或双键；
-W表示CH、CH2、CHCH3、CCH3或C(CH3)2基团、C(CH2)2基团(即带有连接在一起的两个亚甲基以形成螺-环丙烷单元的碳原子)或C(CH2)3基团(即带有连接到另一个亚甲基的两个亚甲基以形成螺-环丁烷单元的碳原子)，然而其前提条件是，当(a)是双键时，则W仅仅表示CH或CCH3基团，和当(a)是单键时，则W仅仅表示CH2、CHCH3、C(CH3)2、C(CH2)2或C(CH2)3基团；
-X是带有氢原子的碳原子(CH)或氮原子；
-Y是氢原子或氟原子；
它们的加成盐和非必要地加成盐与药用无机酸或有机酸的水合物和它们的互变体形式，纯对映体和外消旋或非外消旋对映体的混合物。
本发明的一些化合物在它们的结构中包含不对称碳原子。因此，它们以对映体的形式存在。本发明涉及如下两者：每种纯对映体，即与小于5％的其它对映体结合，和它们以任何比例的混合物。本发明的化合物因此可用作纯对映体或外消旋或非外消旋混合物。
本发明最后涉及通式(1)的衍生物的制备方法。通式(1)的衍生物可以由方案A中描述的方法获得。
                        方案A
Figure A20038010167600091
方案A
由如下两种物质之间的常规还原胺化反应制备通式(1)的化合物：通式(2)的醛，其中X和Y具有以上相同的意义，和通式(3)的伯胺，其中(a)和W具有以上相同的意义。表述“常规还原胺化反应”表示通式(2)的醛和通式(3)的伯胺在适当的溶剂中反应和然后根据有机化学家公知的方法将试剂(2)和(3)的混合物经受还原剂。
根据一种或多种选自结晶和/或液相色谱技术的方法精制通式(1)的化合物。如需要，可以通过药用酸将它们成盐。
通式(2)的醛的制备依赖于基团X和Y的本质。因此，在方案B中描述其中X表示带有氢原子的碳原子(CH)和Y是氢原子的醛(2a)的制备。
                            方案B
Figure A20038010167600092
Figure A20038010167600093
方案B
直接从市购的3-碘苯甲酸乙酯和环戊烯，通过由三(二苄叉基丙酮)二钯(RN52409-22-0)催化的Heck反应获得通式(4a)的3-环戊烯-1-基苯甲酸乙酯。通过氢化物给予剂例如，氢化锂铝的通式(4a)化合物酯官能团的还原导致通式(5a)的醇。然后通过二氧化锰在氯仿中在热状态下进行伯醇官能团到通式(2a)的希望醛的氧化。
在方案C中描述其中X表示(CH)基团和Y表示氟原子的醛(2b)的制备。
                            方案C
Figure A20038010167600101
Figure A20038010167600102
方案C
通过通式(6)的环氧化物的重排(J.Org.Chem 1996，61(5)，1877-79和Synth.Commun.1990，20(12)，1751-56)获得通式(7)的3-(2-氧代环戊基)苯甲酸乙酯，该环氧化物自身通过有机过酸，例如间氯过苯甲酸，由中间体(4a，方案B)双键的环氧化而制备。通式(7)化合物的酮官能团到偕二氟官能团的转化，随后在碱性介质中HF的脱除(Tetrahedron1990，46(12)，4255-60)得到通式(4b)的衍生物。化合物(4b)的酯官能团到伯醇的还原，和然后根据相似于上述的顺序的氧化(参照方案B)，导致希望的通式(2b)的醛。
在方案D中描述其中X表示氮原子和Y是氢原子的醛(2c)的制备。
                            方案D
方案D
1，4-双(溴镁)丁烷(RN23708-47-6)向5-溴烟酸甲酯(RN 29681-44-5)的加成，它根据相似于Eur.J.Med.Chem.1991，26，563中描述相似的过程进行，导致通式(8)的1-(5-溴吡啶-3-基)环戊醇。脱水反应得到不饱和衍生物(9)，它然后可以通过应用相似于Tetrahedron Lett.2002，43，4285-87中描述的方法转化成希望的醛(2c)。
通式(3)的伯胺，其中W和(a)如以上所定义，可以根据相似于专利US6121307，WO0058282和WO0032557中描述的那些的方法制备(方案E)：
                            方案E
Figure A20038010167600113
因此，通过市购的1-溴-2-氯乙烷，合适取代羟基化衍生物(10)的单烷基化，导致通式(11)的醚。然后通过适当的试剂例如叠氮化钠或邻苯二甲酰亚胺钾，由化合物(11)的氯原子的取代引入氮原子。然后通过还原叠氮基官能团或通过邻苯二甲酰亚氨基官能团的肼解释放伯胺官能团，以得到相应的伯胺(3)。
通式(10)的羟基化衍生物，它在通式(11)的化合物合成中用作原材料，采用如下方式获得：
-其中W是C(CH3)2基团和(a)表示单键的化合物(10a)可市购(RN1563-38-8)；
-其中W是CHCH3基团和(a)表示单键的化合物(10b)描述于专利US3547955，WO8700840和WO9630367；
-其中W是CH基团和(a)表示双键的化合物(10c)根据专利US6121307制备；
-其中W是CCH3基团和(a)表示双键的化合物(10d)根据描述于Tetrahedron 1996，52(28)，9499-9508中所述的方法制备；
-其中W是CH2基团和(a)表示单键的化合物(10e)根据法国专利申请No.0103877制备；
-其中W是C(CH2)2基团和(a)表示单键的化合物(10f)根据以下方案F说明的方法制备。
                            方案F
Figure A20038010167600121
Figure A20038010167600122
方案F
首先以甲硅烷基化醚的形式保护通式(12)，EP50957的化合物的羟基(在方案F中，缩写TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基)。然后可以通过氢化物给予剂将通式(13)的化合物的醚官能团还原成伯醇(J.Pharm.Pharmacol.1999，51(4)，427-34)。在转化化合物(14)的羟基成氯原子之后，还原重排反应(Tetrahedron Lett.2001，42，923-41)使得可以获得外亚甲基衍生物(16)。根据J.Org.Chem.1992，57(19)，5271-76进行的环丙烷化反应提供螺-丙烷化合物(17)，化合物(17)然后解保护以得到希望的化合物(10f)。
本发明的主题也是包含如下物质的药物组合物：作为活性成分的至少一种通式(1)的衍生物或一种它的盐或它的盐与一种或多种惰性载体或其它药用赋形剂结合的水合物。
根据本发明的药物组合物可以是，通过例子，可以口服、鼻内、舌下、直肠或胃肠外给药的化合物。通过可以口服给药的组合物的例子，可以提及片剂、明胶胶囊、颗粒、粉末和口服溶液或悬浮液。对于选择的给药形式适当的制剂是已知的和例如描述于：Remington，药学科学和实践，第19版，1995，Mack Publishing Company。
本发明的化合物的有效剂量根据许多参数例如选择的给药途径，体重，年龄，性别，要治疗的病理学进展状态和要治疗的个体的敏感性。因此，必须根据由本领域技术人员判断为相关的参数确定最优剂量。尽管本发明的化合物的有效剂量可以在大比例内变化，每日剂量可以为0.001mg-100mg每kg要治疗的个体体重。然而优选0.010mg-50mg每kg要治疗的个体体重的本发明化合物每日剂量。
根据本发明的药物组合物用于治疗精神分裂症精神病。
实施例
如下实施例说明本发明，然而不限制本发明的范围。
在以下实施例中：
(i)由薄层色谱(TLC)监测反应的进展和因此反应时间仅提及为指导。
(ii)各种晶型可得到不同的熔点，在本申请中报导的熔点是根据所述方法制备的产物和未校正的那些。
(iii)根据本发明获得的产物的结构由核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱和百分比分析确认，最终产物的纯度由TLC检查。
(iv)在指示的溶剂中记录NMR光谱。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的每百万分之一份(ppm)表达。信号的多重性指示如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰，b，宽峰。
(v)单位的各种符号具有它们通常的意义：mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)。
(vi)缩写具有如下意义：m.p.(熔点)；b.p.(沸点)。
(vii)在本申请中，压力值以毫巴给出；表述“室温”理解为表示20℃-25℃的温度。
实施例1：3-环戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)
将如下物质连续引入圆底烧瓶：7g的3-碘苯甲酸乙酯(25mmol)，11.2ml环戊烯(127mmol)，21ml乙醇，1.16g的Pd2dba3配合物(1.27mmol)，8.8g碳酸钾(63mol)和8.17g的nBu4NBr(25mmol)。将介质在80℃下加热16小时和然后通过celite过滤黑色混合物。将沉淀物采用乙酸乙酯洗涤。将滤液采用水洗涤和然后采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和然后在减压下浓缩。以淡黄色油的形式获得标题产物，它由球管到球管蒸馏分离(5.2g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；2.04(m，2H)；2.54(m，2H)；2.73(m，2H)；4.34(q，J＝7.1Hz，2H)；6.27(s，1H)；7.35(t，J＝7.7Hz，1H)；7.61(d，J＝7.8Hz，1H)；7.88(d，J＝7.8Hz，1H)；8.06(s，1H).
实施例2：(3-环戊烯-1-基苯基)甲醇(5a)
在0℃下将3-环戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)(2.5g，12mmol)在醚(25ml)中的溶液滴加到LiAlH4(0.57g，15mmol)在乙醚(30ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却到0℃和然后滴加4.1ml的10％氢氧化钠水溶液。在真空下过滤形成的白色沉淀物，将固体采用醚洗涤和然后在减压下浓缩滤液。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：90/10)精制。以无色油的形式获得标题产物(1.35g)。
1H RMN(CDCl3)：δ2.02(m，2H)；2.53(m，2H)；2.72(m，2H)；3.74(s，1H)；4.68(d，J＝6.0Hz，2H)；6.21(s，1H)；7.20(d，J＝7.4Hz，1H)；7.29(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38d，J＝7.7Hz，1H)；7.44(s，1H).
实施例3：3-环戊烯-1-基苯甲醛(2a)
将1.35g(8mmol)的(3-环戊烯-1-基苯基)甲醇(5a)和80ml氯仿引入圆底烧瓶。然后加入6.8g的MnO2和将悬浮液在60℃下加热2小时。将混合物在热状态下过滤，将沉淀物采用氯仿洗涤和然后在减压下浓缩滤液。以黄色油的形式获得标题产物(1.05g)，该标题产物用于下一步骤而没有进一步的精制。
1H RMN(CDCl3)：δ2.06(m，2H)；2.57(m，2H)；2.72(m，2H)；6.30(s，1H)；7.49(t，J＝7.6Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.91(s，1H)；10.02(s，1H).
实施例4：3-(6-氧代双环[3.1.0]己-1-基)苯甲酸乙酯(6)
将5g(23mmol)的3-环戊烯-1-基苯甲酸乙酯(4a)和100ml二氯甲烷引入圆底烧瓶。将溶液冷却到0℃和分部分加入9g(28mmol)间氯过苯甲酸。将混合物在0℃下搅拌30分钟和然后在室温下搅拌4小时。过滤混合物。将滤液采用饱和硫代硫酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和然后采用氯化钠水溶液连续洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：95∶5)精制。以无色油的形式获得标题产物(4.8g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；1.62(m，1H)；1.78(m，2H)；2.13(m，1H)；2.24(m，2H)；3.57(s，1H)；4.38(q，J＝7.2Hz，2H)；7.41(t，J＝7.7Hz，1H)；7.56(d，J＝7.7Hz，1H)；7.96(d，J＝7.7Hz，1H)；8.06(s，1H).
实施例5：3-(2-氧代环戊基)苯甲酸乙酯(7)
将4g(17.2mmol)的3-(6-氧代双环[3.1.0]己-1-基)苯甲酸乙酯(6)和50ml二氯甲烷引入圆底烧瓶。将混合物冷却到0℃和然后滴加2.2ml(17.2mmol)的BF3.Et2O。将反应混合物在0℃下搅拌1小时和然后加入25ml饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物通过沉淀分离和采用二氯甲烷萃取水相。将结合的有机相通过MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：80/20)精制。以淡黄色油的形式获得标题产物(3.4g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；1.98(m，1H)；2,17(m，2H)；2.31(m，1H)；2.51(m，2H)；3.38(dd，J＝11.2；8.6Hz，1H)；4.36(q，J＝7.2Hz，2H)；7.39(m，2H)；7.86(s，1H)；7.93(m，1H).
实施例6：3-(2-氟环戊烯-1-基)苯甲酸烷基酯(4b)
将4g的3-(2-氧代环戊基)苯甲酸乙酯(7)(17.2mmol)和8ml甲苯加入到圆底烧瓶中。然后滴加8ml的DAST(69mmol)和将混合物在60℃下加热16小时。将溶液倾入冰/碳酸氢钠混合物和然后将混合物采用二氯甲烷萃取。将有机相采用水，采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和然后在减压下浓缩。由在硅胶上的过滤(环己烷/乙酸乙酯：90/10)精制残余物。将获得的棕色油(2.9g)在四氢呋喃(50ml)中吸收和将溶液冷却到-15℃。缓慢加入34ml叔丁醇钾(在四氢呋喃中的1M，34mmol)和将混合物在-15℃下搅拌3小时。将混合物倾入水中，采用醚萃取和然后采用将结合的有机相采和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过MgSO4干燥和在减压下浓缩。获得棕色油(2.5g)，它用于下一步骤而没有进一步的精制。
实施例7：3-(2-氟环戊烯-1-基)甲醇(5b)
将衍生物(4b)(2g，9mmol)在乙醚中的溶液滴加到保持在0℃下在醚(20ml)中的LiAlH4(0.8g，21mmol)的悬浮液。将反应混合物缓慢加热到室温和然后搅拌16小时。然后在0℃下加热10％氢氧化钠水溶液(4ml)。将形成的白色沉淀物在真空下过滤，采用醚洗涤和然后在减压下浓缩滤液。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：70/30)精制。以淡黄色油的形式获得标题产物(1.62g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.58(s，1H)；2.02(m，2H)；2.70(m，4H)；4.70(s，2H)；7.23(m，1H)；7.34(t，J＝7.7Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.45(m，1H).
实施例8：3-(2-氟环戊烯-1-基)苯甲醛(2b)
将MnO2(1.6g)和3-(2-氟环戊烯-1-基)甲醇(5b)(0.64g，3.3mmol)在15ml氯仿中的悬浮液在60℃下加热5小时。将混合物在热状态下过滤，将沉淀物采用氯仿洗涤和然后在减压下浓缩滤液。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：80/20)精制。以黄色油的形式获得标题产物(0.56g)。
1H RMN(CDCl3)：δ2.04(m，2H)；2.74(m，4H)；7.51(t，J＝7.7Hz，1H)；7.73(d，J＝7.6Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.79(d，J＝7.7Hz，1H)；10.02(s，1H).
实施例9：1-(5-溴吡啶-3-基)环戊醇(8)
将几滴1，4-二溴丁烷和25ml四氢呋喃加入到包含2.25g镁碎片(92.6mmol)和碘晶体的圆底烧瓶中。将混合物在65℃下加热直到获得脱色和然后滴加1，4-二溴丁烷(10g，46.3mmol)在50ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在65℃下加热4小时和然后冷却到0℃。然后加入2-溴烟酸乙酯(10g，46.3mmol)在60ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物冷却到室温和搅拌16小时。将反应混合物在0℃下缓慢倾入饱和氯化铵水溶液和然后采用乙酸乙酯萃取介质。将有机相采用水和然后采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：70/30)精制。以白色固体的形式获得标题产物(3.6g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.76(m，2H)；1.87(m，6H)；2.73(m，2H)；3.93(s，1H)；7.15(d，J＝5.0Hz，1H)；8.38(d，J＝5.0Hz，1H)；8.64(s，1H).
实施例10：3-溴-5-环戊烯-1-基吡啶(9)
将包含5ml浓盐酸的1-(5-溴吡啶-3-基)环戊醇(8)(1.7g，11.3mmol)在50ml甲苯中的溶液在120℃下加热12小时及连接带走形成的水。然后将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液和采用乙酸乙酯萃取。将结合的有机相采用水和然后采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：60/40)精制。以米色固体的形式获得标题产物(1.65g)。
m.p.＝43℃
1H RMN(CDCl3)：δ2.05(m，2H)；2.57(m，2H)；2.72(m，2H)；6.31(s，1H)；7.82(m，1H)；8.49(d，J＝2.0Hz，1H)；8.59(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例11：5-环戊烯-1-基吡啶-3-甲醛(2c)
将3-溴-5-环戊烯-1-基吡啶(9)(1g，4.5mmol)在25ml醚中的溶液加入到保持在-60℃下的正丁基锂(在己烷中的1.6M，4.2ml，6.7mmol)在25ml醚中的溶液中。将反应混合物在-60℃下搅拌2h 30min和然后加入1.4ml的4-吗啉甲醛(13.4mmol)。将反应在-60℃下搅拌1小时和然后倾入水中，将有机相采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：80/20)精制。以米色固体的形式获得标题产物(0.38g)。
m.p.＝50℃
1H RMN(CDCl3)：δ2.10(m，2H)；2.61(m，2H)；2.72(m，2H)；6.49(s，1H)；8.32(s，1H)；8.89(s，1H)；8.93(s，1H)；10.10(s，1H).
实施例12：7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-甲氧基羰基(13)
将1.61g叔丁基二甲基硅烷(10.7mmol)和0.73g咪唑(10.7mmol)加入到保持在0℃下，7-羟基苯并呋喃-2-甲氧基羰基(1.96g，10.2mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物倾入水中，采用乙酸乙酯萃取和将结合的有机相采用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过MgSO4干燥和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：95/5)精制。以淡黄色油的形式获得标题产物(3.1g)。
1H RMN(CDCl3)：δ0.27(s，6H)；1.05(s，9H)；3.95(s，3H)；6.92(d，J＝7.7Hz，1H)；7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；7.25(d，J＝7.8Hz，1H)；7.49(s，1H).
实施例13：[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-基]甲醇(14)
将LiAlH4(8.4ml，8.4mmol)在乙醚(1.0M)中的溶液滴加到保持在0℃下，7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-甲氧基羰基(13)(2.15g，7mmol)在醚(14ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时和然后冷却到0℃和由滴加10％氢氧化钠水溶液(1.6ml)处理。将形成的沉淀物在真空下过滤和采用醚洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到用于下一步骤而没有进一步精制的无色液体(1.8g)。
1H RMN(CDCl3)：δ0.24(s，6H)；1.04(s，9H)；1.85(t，J＝6.4Hz，1H)；4.76(d，J＝6.0Hz，2H)；6.64(s，1H)；6.76(d，J＝7.7Hz，1H)；7.04(t，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例14：叔丁基二甲基-(2-氯甲基苯并-呋喃-7-基氧基)硅烷(15)
将2.5g(9.5mmol)三苯基膦和0.92ml(9.5mmol)四氯化碳加入到保持在0℃下，[7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-基]甲醇(14)(1.78g，6.4mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时和然后在减压下蒸发溶剂。将残余物在30ml环己烷中吸收和搅拌1小时。将形成的沉淀物过滤和浓缩滤液。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：95/5)精制。以淡黄色液体的形式获得标题产物(1.5g)。
1H RMN(CDCl3)：δ0.25(s，6H)；1.04(s，9H)；4.70(s，2H)；6.70(s，1H)；6.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.07(t，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝7.2Hz，1H).
实施例15：叔丁基二甲基-(2-亚甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(16)
将LiAlH4(在四氢呋喃中的1.0M，4.5ml，4.5mmol)滴加到保持在0℃下，CrCl3(1.4g，8.85mmol)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中和将混合物搅拌15分钟。然后将溶液采用二甲基甲酰胺(18ml)和异丙醇(1.3ml)稀释。将在二甲基甲酰胺(15ml)中的叔丁基二甲基-(2-氯甲基苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(15)(1.05g，3.54mmol)加入到保持在0℃下获得的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时和然后倾入水中和采用戊烷萃取。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。获得无色液体(0.78g)，它用于下一步骤而没有进一步的精制。。
1H RMN(CDCl3)：δ0.21(s，6H)；1.00(s，9H)；3.89(s，2H)；4.26(d，J＝2.0Hz，1H)；4.69(d，J＝2.0Hz，1H)；7.72(m，1H)；7.79(m，1H).
实施例16：叔丁基二甲基-(2-螺环丙烷-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(17)
将二乙基锌在甲苯中的溶液(1.1M，6.8ml，7.48mmol)加入到保持在0℃下，叔丁基二甲基-(2-亚甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(16)(0.78g，2.97mmol)在二氯乙烷(15ml)中的溶液中。在加入之后，加入1.1ml氯碘甲烷(15mmol)和将混合物在0℃下搅拌1小时和然后在50℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却到0℃和加入饱和氯化铵水溶液(10ml)。在搅拌15分钟之后，将混合物采用二氯甲烷稀释，采用水洗涤和然后采用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：98/2)精制。以无色油的形式获得标题产物(0.75g)。
1H RMN(CDCl3)：δ0.15(s，6H)；0.67(s，2H)；0.96(s，9H)；1.16(s，2H)；3.28(s，2H)；6.69(m，2H)；6.77(m，1H)。
实施例17：2-螺环丙烷-2，3-二氢苯并呋喃-7-醇(10f)
在0℃下，将氟化四丁基铵(在四氢呋喃中的1.0M，3.1ml，3.1mmol)加入到叔丁基二甲基-(2-螺环丙烷-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)硅烷(17)(0.57g，2.06mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液中。将溶液搅拌2小时和然后倾入水中和采用乙酸乙酯萃取。将有机相采用饱和氯化钠溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物由在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：80/20)精制。以白色固体的形式获得标题产物(0.3g)。
m.p.＝85-86℃
1H RMN(CDCl3)：δ0.71(t，J＝6.4Hz，2H)；1.20(t，J＝6.4Hz，2H)；3.34(s，2H)；4.77(s，1H)；6.76(m，3H).
实施例18：[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺(1a)
将1.5g硫酸镁加入到3-环戊烯-1-基苯甲醛(2a)(0.56g，3.26mmol)和[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)]乙胺(3a)(0.68g，3.26mmol)在15ml的1，2-二氯乙烷中的溶液中和将混合物在60℃下加热17小时。将混合物冷却到室温，过滤固体和将溶剂在减压下浓缩。将残余物采用15ml甲醇稀释和然后冷却到0℃。然后引入0.35g硼氢化钾(6.52mmol)和将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后将混合物倾入冰冷水中，采用乙酸乙酯萃取和采用饱和氯化钠水溶液洗涤。将结合的有机相通过硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸发溶剂。将残余物由在硅胶上的快速色谱(二氯甲烷/甲醇/含水氨：98/1.5/0.5)精制。以无色油的形式获得标题产物(0.61g)。
1H RMN(CDCl3)：δ1.48(s，6H)；2.00(m，2H)；2.54(m，2H)；2.69(m，2H)；3.01(s，2H)；3.04(t，J＝5.6Hz，2H)；3.85(s，2H)；4.18(t，J＝5.6Hz，2H)；6.18(s，1H)；6.74(m，3H)；7.19(d，J＝7.4Hz，1H)；7.25(t，J＝8.7Hz，1H)；7.32(d，J＝7.6Hz，1H)；7.41(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝146℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.39(s，6H)；1.96(m，2H)；2.51(m，2H)；2.65(m，2H)；2.96(t，J＝5.6Hz，2H)；2.99(s，2H)；3.91(s，2H)；4.11(t，J＝5.6Hz，2H)；6.27(s，1H)；6.56(s，2H)；6.71(m，1H)；6.79(m，2H)；7.31(m，2H)；7.37(d，J＝7.6Hz，1H)；7.50(s，1H)；
IR(KBr)ν：3060，2967，1719，1463cm-1；
C24H29NO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 70.13  H 6.94  N 2.92
发现值：  C 69.92  H 6.93  N 2.89
实施例19：[2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺(1c)
Figure A20038010167600211
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(3c)的2-(苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，获得标题化合物。
1H RMN(CDCl3)：δ2.04(m，2H)；2.53(m，2H)；2.70(m，2H)；3.12(t，J＝5.2Hz，2H)；3.90(s，2H)；4.33(t，J＝5.2Hz，2H)；6.19(s，1H)；6.76(s，1H)；6.83(d，J＝7.6Hz，1H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.19(m，2H)；7.29(m，2H)；7.33(d，J＝7.5Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.61(d，J＝2.0Hz，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝126℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.95(m，2H)；2.49(m，2H)；2.64(m，2H)；3.04(t，J＝5.6Hz，2H)；3.91(s，2H)；4.29(t，J＝5.6Hz，2H)；6.26(s，1H)；6.57(s，2H)；6.93(m，2H)；7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；7.26(m，3H)；7.36(d，J＝7.2Hz，1H)；7.49(s，1H)；7.95(s，1H)；
IR(KBr)ν：3498，2952，2842，1701，1486cm-1；
C22H23NO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 69.47  H 6.05  N 3.12
发现值：  C 69.25  H 6.08  N 3.05
实施例20：[2-(2-甲基苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺(1d)
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(3d)的2-(2-甲基苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，获得标题化合物。
1H RMN(CDCl3)：δ2.01(m，2H)；2.45(s，3H)；2.53(m，2H)；2.71(m，2H)；3.12(t，J＝5.6Hz，2H)；3.89(s，2H)；4.32(t，J＝5.6Hz，2H)；6.20(s，1H)；6.36(s，1H)；6.76(m，1H)；7.07(m，2H)；7.21(d，J＝7,4Hz，1H)；7.28(m，2H)；7.33(d，J＝7,6Hz，1H)；7.43(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝133℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.96(m，2H)；2.43(s，3H)；2.49(m，2H)；2.67(m，2H)；3.02(t，J＝5.6Hz，2H)；3.89(s，2H)；4.26(t，J＝5.6Hz，2H)；6.26(s，1H)；6.55(s，1H)；6.57(s，2H)；6.84(m，1H)；7.08(m，2H)；7.28(m，2H)；7.35(d，J＝7.3Hz，1H)；7.49(s，1H)；
IR(KBr)ν：3421，3048，2952，2846，1709，1587cm-1；
C23H25NO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 69.96  H 6.31   N 3.02
发现值：  C 70.04  H 6.30   N 2.98
实施例21：[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺(1e)
Figure A20038010167600221
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(3e)的2-(2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，获得标题化合物。
1H RMN(DMSOd6)：δ1.95(m，2H)；2.40(m，2H)；2.65(m，2H)；2.81(t，J＝5.6Hz，2H)；3.13(t，J＝8.8Hz，2H)；3.74(s，2H)；4.03(t，J＝5.6Hz，2H)；4.46(t，J＝8.8Hz，2H)；6.25(s，1H)；6.79(m，3H)；7.27(m，3H)；7.42(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝118℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.92(m，2H)；2.49(m，2H)；2.65(m，2H)；2.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.16(t，J＝8.8Hz，2H)；3.88(s，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)；4.50(t，J＝8.8Hz，2H)；6.27(s，1H)；6.56(s，2H)；6.81(m，3H)；7.24(d，J＝6.9Hz，1H)；730(t，J＝7.4Hz)；7.36(d，J＝7.3Hz，1H)；7.48(s，1H)；
IR(KBr)ν：3536，3448，2949，2851，1612，1466cm-1；
C22H25NO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 69.16  H 6.47  N 3.10
发现值：  C 68.99  H 6.55  N 3.32
实施例22：[2-(2-螺环丙基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺(1f)
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(3f)的2-(2-螺环丙基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)乙胺代替通式(3a)的[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7基氧基)]乙胺，获得标题化合物。
1H RMN(CDCl3)：δ0.69(t，J＝6.4Hz，2H)；1.22(t，J＝6.4Hz，2H)；1.23(s，1H)；2.01(m，2H)；2.51(m，2H)；2.70(m，2H)；3.01(t，J＝5.2Hz，2H)：3.31(s，2H)；3.84(s，2H)；4.17(t，J＝5.2Hz，2H)；6.18(s，1H)；6.83(m，3H)；7.18(d，J＝7.4Hz，1H)；7.25(t，J＝7.6Hz，1H)；7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40(s，1H).
标题化合物的马来酸盐：
m.p.＝180℃
1H RMN(DMSOd6)：δ0.78(t，J＝6.4Hz，2H)；1.06(t，J＝6.4Hz，2H)；1.98(m，2H)；2.51(m，2H)；2.67(m，2H)；3.32(m，4H)；4.23(m，4H)；6.02(s，2H)；6.32(s，1H)；6.83(m，3H)；7.38(m，2H)；7.51(d，J＝7.6Hz，1H)；7.60(s，1H)；
IR(KBr)ν：3454，2998，2957，2841，1621，1461cm-1；
C24H27NO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 70.42  H 6.54  N 2.93
发现值：  C 70.27  H 6.59  N 3.14
实施例23：[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-[3-(2-氟环戊烯-1-基苄基)苄基]胺(1g)
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(2b)的3-(2-氟环戊烯-1-基氧基)苯甲醛代替通式(2a)的3-环戊烯-1-基苯甲醛，获得标题化合物。
1H RMN(CDCl3)：δ1.48(s，6H)；1.97(s，1H)；2.01(m，2H)；2.68(m，4H)；3.00(s，2H)；3.03(t，J＝5.2Hz，2H)；3.86(s，2H)；4.19(t，J＝5.2Hz，2H)；6.78(m，3H)；7.21(d，J＝7.5Hz，1H)；7.29(t，J＝7.6Hz，1H)；7.41(d，J＝7.6Hz，1H)；7.44(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝145℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.39(s，6H)；1.95(m，2H)；2.67(m，4H)；2.94(t，J＝5.6Hz，2H)；3.03(s，2H)；3.87(s，2H)；4.09(t，J＝5.6Hz，2H)；6.57(s，2H)；6.72(m，1H)；6.79(m，2H)；7.27(d，J＝7.5Hz，1H)；7.34(m，2H)；7.47(s，1H)；
IR(KBr)ν：3426，2962，1675，1463cm-1；
C24H28NFO2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 67.59  H 6.48  N 2.82
发现值：  C 67.44  H 6.59  N 2.88
实施例24：[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-[3-(2-氟环戊烯-1-基吡啶-3-基甲基)胺(1b)
Figure A20038010167600242
通过进行实施例18中的过程，但使用通式(2c)的5-环戊烯-1-基吡啶-3-基甲醛代替通式(2a)的3-环戊烯-1-基苯甲醛，获得标题化合物。
1H RMN(CDCl3)：δ1.74(s，6H)；2.06(m，2H)；2.54(m，2H)；2.70(m，2H)；3.01(m，4H)；3.86(s，2H)；4.19(t，J＝5.2Hz，2H)；6.28(s，1H)；6.75(m，3H)；7.71(s，1H)；8.49(s，1H)；8.57(s，1H).
标题化合物的富马酸盐：
m.p.＝141℃
1H RMN(DMSOd6)：δ1.39(s，6H)；1.98(m，2H)；2.51(m，2H)；2.69(m，2H)；2.92(t，J＝5.6Hz，2H)；2.98(s，2H)；3.89(s，2H)；4.08(t，J＝5.6Hz，2H)；6.42(s，1H)；6.59(s，2H)；6,71(m，1H)；6,78(m，2H)；7.84(s，1H)；8.50(s，1H)；8.59(s，1H)；
IR(KBr)ν：3036，2973，2847，1715，1618，1491cm-1；
C23H28N2O2.C4H4O4的元素分析
理论值％：C 67.48  H 6.71  N 5.83
发现值：  C 67.14  H 6.72  N 5.79
本发明化合物的药理学研究。
1-本发明化合物对于D2受体的亲合力测量
根据Naunyn-Schimiedeberg’s Arch.Pharmacol.Methods，1985，329，333中描述的方法，通过测量(3H)YM-09151-2(NET-100470-87 Ci/mmol)的位移，确定本发明化合物对于D2类型受体的体外亲合力。以至少3次试验的平均值±SEM的形式给出pKi值，(pKi＝-logKi)。
2-本发明化合物对于5-HT1A受体的亲合力测量
通过测量(3H)8-OH-DPAT(TRK850，160-240Ci/mmol)的位移，确定本发明化合物对于5-HT1A亚型受体的体外亲合力。如由Sleight和Peroutka所述进行结合到5-HT1A受体的研究(Naunyn-Schimiedeberg’sArch.Pharmacol.1991，343，106)。
以至少3次试验的平均值±SEM的形式给出pKi值，(pKi＝-logKi)。
3-D2受体体内拮抗剂活性的评价
展示本发明化合物体内抗多巴胺能活性的试验是基于由苯哌啶醋酸甲酯诱导的，根据J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，267，181中所述方法在小鼠中测量的行为抑制。
4-本发明化合物木僵源性效应的评价
使得可以评价本发明产物引起锥体束外本质的副作用的倾向的试验是基于根据Eur.J.Pharmacol，1996，313，25中所述方法，在鼠中测量的它们的木僵源性力。
通过例子，下表显示对D2和5-HT1A受体测量的pKi值，和在动物中由口服途径的本发明某些产物给药之后获得的有效剂量(ED50)。将本发明化合物的性能与作为参考物选择的物质的那些比较，该物质用于人临床医药，即萘莫必利(混合化合物：D2拮抗剂和5-HT1A激动药)，利培酮(非典型抗精神病药物)和氟哌啶醇(常规抗精神病药物)。
                                        表
  化合物    D2 pKi  5-HT1A pKi 规格化ED50 mg/kg 僵住症ED50 mg/kg
    1a     9.5     8.2      1.3     ＞40
    1f     9.2     8.2      0.63     ＞40
 萘莫必利     9.9     8.4      1.5     5.0
  利培酮     8.7     6.0      6.5     3.5
 氟哌啶醇     9.0     5.8      0.46     0.92
从此研究显然的是本发明的化合物对于D2和5-HT1A亚型受体具有高亲合力。pKi值的比例，它实际上对于本发明的化合物和萘莫必利相同 [ pKi ( D 2 ) / pKi ( % - HT 1 A ) ≅ 1.3 ] ，显示本发明的化合物和萘莫必利具有可比的亲合力情况(D2和5-HT1A)。利培酮和氟哌啶醇对于它们的部分，具有对于D2受体的良好亲合力，但仅显示对于5-HT1A受体的低亲合力。
在相对可比的剂量范围中表达本发明产物的体内抗多巴胺能活性和参考化合物的那些。根据刻板规格化的标准，由5-HT1A活化进行的贡献并不以惊人的方式显现。然而，我们观察到在研究的化合物中，对于5-HT1A受体具有高亲合力的产物(即1a，1f和萘莫必利)具有引起僵住症的更低倾向。此倾向由木僵源性剂量(不所需的效应)和必须规格化行为的那些(所需的药理学活性)的比例的比较清楚地说明；因此，在产物1a，1f和萘莫必利的情况下ED50(僵住症)/ED50(规格化)＞1，然而在利培酮和氟哌啶醇的情况下ED50(僵住症)/ED50(规格化)＜1。根据采用萘莫必利获得的僵住症的结果(ED50＝5mg/kg)，令人惊奇的是本发明的化合物(即1a和1f)的一部分没有任何木僵源性效应，甚至在高剂量(即40mg/kg)中。再次有利的是比较D50(僵住症)/ED50(规格化)比例，因此，而此比例在萘莫必利的情况下大约等于3，对于化合物1a和1f它大于30。因此显然的是：
-在测试的剂量范围中体内表达本发明的抗多巴胺能和血清素源性活性；
-讨论的活性合作使得它们的结合对本发明的化合物，不仅仅关于其作用机理是预先相似的产物(如萘莫必利)而且与非典型抗精神病药物(如利培酮)和常规抗精神病药物(如氟哌啶醇)相关，赋予显著的优点。
能够用作有效力和有效多巴胺能拮抗剂，然而不引起多巴胺能拮抗剂的副作用特性(即动物中的僵住症)，甚至在更高于药理学剂量的剂量下的本发明化合物，因此潜在用于治疗其中涉及多巴胺能功能障碍的病症，特别地精神分裂症精神病。
本发明的化合物的给药可以口服、鼻内、舌下、直肠或胃肠外进行。通过制剂的非限制性例子，以下给出本发明化合物的制剂。可以采用其它比例引入成分和药用的其它物质而不改进本发明的范围。用于以下配制剂实施例的术语“活性成分”表示通式(1)的化合物或加成盐或通式(1)化合物的加成盐与药用无机酸或有机酸的水合物。
药物组合物实施例
每个包含10mg活性成分的1000个片剂的制剂配方：
活性成分                10g
乳糖                    100g
小麦淀粉                10g
硬脂酸镁                3g
滑石                    3g

Claims (6)

1.通式(1)的化合物
Figure A2003801016760002C1
其中：
-(a)表示单键或双键；
-W表示CH、CH2、CHCH3、CCH3或C(CH3)2基团、C(CH2)2基团(即带有连接在一起的两个亚甲基以形成螺-环丙烷单元的碳原子)或C(CH2)3基团(即带有连接到另一个亚甲基的两个亚甲基以形成螺-环丁烷单元的碳原子)，然而其前提条件是，当(a)是双键时，则W仅仅表示CH或CCH3基团，和当(a)是单键时，则W仅仅表示CH2、CHCH3、C(CH3)2、C(CH2)2或C(CH2)3基团；
-X是带有氢原子的碳原子(CH)或氮原子；
-Y是氢原子或氟原子；
它们的加成盐和非必要地加成盐与药用无机酸或有机酸的水合物和它们的互变体形式，纯对映体和外消旋或非外消旋对映体的混合物。
2.权利要求1的衍生物，其特征在于它们选自如下的化合物：
[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺、
[2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺、
[2-(2-甲基苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺、
[2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺、
[2-(2-螺环丙基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-环戊烯-1-基苄基)胺、
[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(3-(2-氟环戊烯-1-基)苄基)胺、
[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基]-(5-环戊烯-1-基吡啶-3-基甲基)胺；
它们的加成盐和非必要地加成盐与药用无机酸或有机酸的水合物和它们的异构体和它们的互变体。
3.通式(2)的化合物
其中X和Y具有通式(1)中的相同意义，作为涉及通式(1)的化合物制备的合成中间体。
4.权利要求1和2任一项的化合物，作为药物。
5.一种药物组合物，其特征在于其包含作为活性成分的至少一种权利要求1和2任一项的化合物，该化合物与惰性药物载体或其它药用赋形剂和非必要地与另一种药物结合。
6.权利要求5的药物组合物，它用于治疗精神分裂症或用于治疗精神分裂症的进展。
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