JP2004502682A - 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血管接着タンパク質−1(VAP−1)として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ(SSAO)を含む、SSAOとして一般に知られる銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤として機能する1,3,4−オキサジアジン化合物に関する。これらのSSAO阻害剤は、非制限的に、多くの炎症性症状及び疾患(特に、慢性炎症性症状、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎)、炭水化物代謝、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、並びに血管疾患を含む、症状及び疾患を治療するための医薬としての治療的用途をもつ。本化合物は、一般式(I){式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 、及びR8 は本明細書中に定義するものである。}を有し、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
Description
【0001】
本発明は、製薬化学の分野にあり、そして1,3,4−オキサジアジン化合物、並びに銅含有アミン・オキシダーゼ(E.C.1.4.3.6)及びそれとほぼ同一の酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、非制限的に、炎症性症状及び疾患(特に、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚疾患)並びに炭水化物代謝関連疾患、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常を含む疾患を治療するための医薬としての治療用途を有する。
【0002】
本発明の背景
VAP−1は、それを、他の炎症関連接着分子と区別するいくつかのユニークな特性をもつヒト内皮細胞接着分子であり、それらは以下のように記載されている。VAP−1は、ユニークな、かつ、制限された発現パターンをもち、そして血管内皮へのリンパ球の結合を仲介する(Salmi, M., and Jalkanen, S., Science 257 : 1407−1409 (1992))。炎症は、血管内皮細胞の表面へのVAP−1のアップレギュレーションを誘導し、白血球が皮膚、消化管、及び炎症滑膜に侵入することを仲介する。(Salmi, M., and Jalkanen, S., Science 257 : 1407−1409 (1992); Salmi, M., et al., J. Exp. Med 178 : 2255−2260 (1993); Arvillomi, A., et al., Eur. J. Immunol. 26 : 825−833 (1996); Salmi, M., et al., J. Clin. Invest. 99 : 2165−2172 (1997))。VAP−1は、炎症の部位において、血管内皮上に速やかに移動する(Salmi, M., and Jalkanen, S., J. Exp. Med. 183 : 569−579 (1996); J. Exp. Med. 186 : 589−600 (1997))。最後に、VAP−1は、モノアミン・オキシダーゼ活性を有する触媒細胞外ドメインをもつ(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。
【0003】
ヒトVAP−1 cDNAのクローニング及びシークエンシングは、それが、銅含有アミン・オキシダーゼといわれる一連の酵素(E.C.1.4.3.6)にホモロジーをもつトランスメンブラン・タンパク質をコードしていることを明らかにした。酵素アッセイは、VAP−1が、上記タンパク質の細胞外ドメイン内に存在するモノアミン・オキシダーゼ(MAO)活性を有することを示している(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。したがって、VAP−1は、外酵素(ecto−enzyme)である。VAP−1 MAO活性の分析は、VAP−1が、セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ(SSAO)といわれる一連の膜結合MAOに属することを示した。これらは、アミノ酸配列、補因子、基質特異性、及び特定阻害剤に対する感受性により、広く分布するミトコンドリアMAO−A及びBフラボプロテインから区別される。しかしながら、特定の基質及び阻害剤は、SSAO活性とMAO活性の両者に共通している。哺乳動物のSSAOは、食事性の又は生体異物の基質として内因的に生成され又は吸収されるさまざまなモノアミンを代謝することができる。それらは、第1脂肪族又は芳香族モノアミン、例えば、メチルアミン又はベンジルアミンに対して主に作用する(Lyles, G.A., Int. J. Biochem. Cell Biol. 28 : 259−274 (1996))。したがって、血管内皮細胞表面上に配置されたVAP−1は、以下の反応経路:
RNH2 +O2 +H2 O → RCHO+H2 O2 +NH3
にしたがって、循環第1モノアミンに対して作用することができる。
【0004】
ヒトの臨床組織サンプルにおいては、VAP−1の発現は、炎症の部位において誘導される。VAP−1の上記上昇レベルは、血液中に存在するモノアミンに対するVAP−1 SSAO細胞外ドメインの作用から生成するH2 O2 の高められた生産を導くことができる。内皮細胞の局在化した環境内でのH2 O2 のこのような生成は、他の細胞事件を開始させることができる。H2 O2 は、他の接着分子をアップレギュレートすることができる知られたシグナリング分子であり、そして上記の高められた接着分子の発現は、その内でVAP−1が発現されているところの領域内に白血球の輸送を強化することを導くことができる。このことを支持する予備的なデータが、インビトロ・モデルを使用して得られており、このモデルにおいては、培養されたヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)上での高められたE−Selectin、VCAM−1、及びICAM−1の発現が、その細胞培地への精製されたVAP−1 SSAOタンパク質及びベンジルアミン(SSAO基質)の添加後に観察されることができた。接着分子発現のこのような上昇は、突然変異した(酵素として失活した)VAP−1 SSAOタンパク質が、その天然タンパク質の代わりに添加されたときに、低下した。
【0005】
多くの1,3,4−オキサジアジンが、文献中に記載されている(例えば、Schmitz, e., et al., Liebigs Ann. Chem. (6) : 1043−1046 (1983); Samitov, Y.Y., et al., Zh. Org. Khim. 22 (11) : 2271−2277 (1986); Potekhin, A.A., et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. (11) : 1461−1468 (1973); Potekhin, A.A., and Zaitsev, B.D., Khim. Geterotsikl. Soedin. 7 (3) : 301−308 (1971); Ioffe, B.V., and Potekin, A.A., Tetrahedron Lett. (36) : 3505−3508 (1967);及びKaneko、日本国特許出願第63−256951号(1988)を参照のこと)。しかしながら、特異的SSAO阻害剤としての上記化合物の使用は、明らかに、開示されていない。
【0006】
水性溶液中では、1,3,4−オキサジアジンは、互変異性体のヒドラゾンとして存在しうる。例えば、Potekhin, A.A., and Zaitsev, B.D., Khim. Geterotsikl. Soedin. 7 (3) : 301−308 (1971)、及びIoffe, B.V., and Potekin, A.A., Tetrahedron Lett. (36) : 3505−3508 (1967)を参照のこと。
【0007】
Takahashi, H., et al., Yakugaku Zasshi 101 (12) : 1154−1156 (1981)は、N−(イソプロピリデンアミノ)−エフェドリン(又はR,S−(t)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)メチルヒドラゾン−2−プロパノン)を含む、多数のN−アルキルアミノエフェドリンの合成を報告している:
【化12】
【0008】
上記のヒドラゾン化合物は、気管支筋系に対するそれらの効果を評価するために合成され、そして有意な活性を示さないことが判明した。上記の報告されたヒドラゾンに対応する1,3,4−オキサジアジンへの言及は、本文献中には存在しない。
【0009】
Grifantini, M., et al., Farmaco, Ed. Sci. 23 (3) : 197−203 (1968)は、抗うつ特性とモノアミン・オキシダーゼ阻害特性をもつ、N−アミノ−1−エフェドリンとN−アミノ−d−シュードエフェドリンのいくつかのアルキル−及びアシル−誘導体の合成について報告している。開示された化合物の中には、以下の構造:
【化13】
をもつ、ヒドラゾン・エリスロ−(β−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル)メチルヒドラゾン・シクロヘキサノンがある。
【0010】
VAP−1活性を調節する特異的VAP−1 SSAO阻害剤の開発は、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎、並びに(糖尿病及び糖尿病からの合併症を含む)炭水化物代謝、脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞機能の異常(特に、アテローム性動脈硬化症)、及びさまざまな血管疾患に関連する疾患の治療のために有用であろう。
【0011】
本発明の要約
本発明は、血管接着タンパク質−1(Vascular Adhesion Protein−1(VAP−1))として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ(semicarbazide−sensitive amine oxidases (SSAO))を含む、SSAOとして知られる一連の銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤としての、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物の使用に広く関する。VAP−1 SSAO阻害剤として、本発明に係る化合物は、SSAO活性を通じて調節される白血球接着事件を防ぐように働くことができる。それゆえ、本発明に係る化合物は、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎の如き症状を含む、結合組織、皮膚、及び胃腸、中枢神経系、及び肺系の、多くの炎症性症状及び疾患を治療するために有用である。本化合物は、炭水化物代謝(例えば、糖尿病)、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能(例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満)、並びにさまざまな血管疾患(例えば、アテローム性及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、及び末梢動脈閉塞症)に関連する疾患を治療するためにも有用である。
【0012】
本発明のさらなる局面は、1以上の医薬として許容される担体又は希釈剤と混合されて、有効量の式(I)の化合物を含有する、SSAO活性の低下に応答性の障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
本発明において有用な多くの化合物は、これまで報告されていない。したがって、本発明は、新規な、式(I)の1,3,4−オキサジアジンにも関する。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【0013】
態様の詳細な説明
本発明の1の局面は、銅含有アミン・オキシダーゼを阻害するための医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式(I)をもつ1,3,4−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【0014】
本発明の他の局面は、炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式(I)をもつ1,3,4−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【0015】
本発明のさらなる局面は、銅含有アミン・オキシダーゼの阻害方法であって、上記アミン・オキシダーゼを、有効量の以下の式(I):
【化14】
{式中、
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、アラルキル、C2 −C6 アルカノイル、C3 −C6 アルケノイル、又はC7 −C11アロイルであって場合により置換されたものであり;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたアリールであり;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩と、接触させる前記方法に関する。
【0016】
1の態様においては、上記接触は、インビトロにおいて生じる。他の態様においては、上記接触はインビボにおいて生じる。
【0017】
本発明は、炎症性疾患又は症状の治療又は予防方法であって、以下の式(I):
【化15】
{式中、
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、アラルキル、C2 −C6 アルカノイル、C3 −C6 アルケノイル、又はC7 −C11アロイルであって場合により置換されたものであり;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたアリールであり;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を使用することによる前記方法に関する。
【0018】
1の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、結合組織の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び骨関節炎の如き症状又は疾患を治療するために使用されうる。
【0019】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、胃腸炎症性疾患又は症状、特にCrohn’s病、潰瘍性結腸炎、及び過敏腸症候群のようなものを治療するために使用される。
【0020】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、中枢神経系の炎症性疾患又は症状であって、多発性硬化症、Alzheimer’s病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷を含むものを治療するために使用される。
【0021】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、肺の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、喘息、及び成人呼吸困難症候群の如き症状又は疾患を治療又は予防するために使用されうる。
【0022】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、慢性の炎症性皮膚症状、特に乾癬、扁平苔癬、アレルギー性病変及びバラ色粃糠(ひこう)疹、の如き慢性皮膚症状を治療又は予防するために使用される。
【0023】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、炭水化物代謝及びその合併症に関連する疾患、例えば、糖尿病及び糖尿病からの合併症、微小血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害に関連する疾患を治療又は予防するために使用される。
【0024】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症又は肥満を治療又は予防するために使用される。
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、平滑筋細胞機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために使用される。
【0025】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、血管疾患、例えば、アテローム性及び非アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、及びRaynaud’s病及び兆候を治療又は予防するために使用される。
【0026】
本発明の他の局面は、先に記載したような、新規の、式(I)の化合物、並びにその互変異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩に関する;但し、R7 及び/又はR8 がC1 −C4 アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はR7 とR8 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって非置換C5 −C7 シクロアルキル基を形成するとき、R3 とR4 は、水素又はC1 −C4 アルキルではない。
【0027】
本発明は、式(I)の上記新規化合物の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法にも関する。
【0028】
好ましい化合物は、式中、R1 が水素又はC1 −C4 アルキル、好ましくは水素であり;そしてR2 が水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであり、その中のいずれも場合により置換されることができ、そしてR2 は、好ましくは、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたフェニルである、式(I)の化合物である。R2 のベンジル基のための好ましい置換基は、低級アルキル、特にメチル、及びニトロ、メトキシ及びハロゲン、特に塩素である。置換されたベンジル基の特に好ましい態様は、p−トルイル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、及びp−クロロベンジルである。R1 の好適な価は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、及びt−ブチルである。R2 の好適な価は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、p−トルイル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、及びp−クロロベンジルを含む。
【0029】
好ましい式(I)の化合物は、式中、R3 ,R4 ,R5 、及びR6 が同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換されたC1 −C4 アルキル、又は場合により置換されたフェニルである化合物をも含む。R3 ,R4 ,R5 、及びR6 のための好ましい置換基は、水素、及び場合により置換されたフェニルである。好ましい置換フェニル基は、低級アルキル、特にメチル、又はハロゲン、例えば、塩素又はフッ素により置換されたものである。特に好ましい置換されたフェニル基は、o−トルイル、m−トルイル、p−フルオロフェニル、及びp−クロロフェニルを含む。
【0030】
好ましい式(I)の化合物の他の群は、上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が、一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成するものである。
置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2とそれらがそれに付着されるところの炭素原子により形成される環は、好ましくは、5〜7員の単環又はさらなる環がそれに縮合された環(すなわち、環系)である。上記5〜7員環は、上記オキサジアジン環にシス又はトランス縮合され、そしてスピロ又は縮合されたものであることができる。上記環は、複素環式又は炭素環式環であり、そして上記環は飽和であり又は2重結合を含みうる。上記環又は環系は不飽和又は飽和であることができ、ここで、上記置換基はアルキル、好ましくはメチルであることができる。好ましくは、上記環は飽和炭素環式環である。好適な環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、4−メチル−シクロヘキサン、シクロヘプタン又はアダマンタン環系内に含まれる環を含む。
【0031】
置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が環を形成する場合、2つの残った置換基は水素であることが好ましい。
好ましい化合物の他の群は、式中、R2 とR3 が一緒になって、場合により置換される複素環式環を形成する式(I)の化合物である。
好ましくは、置換基R2 とR3 により形成される複素環式環は、5〜6員の窒素含有飽和環である。上記環は、非置換又は置換であることができる。好ましい態様によれば、上記置換基はアルキルである。他の態様によれば、5〜6員の窒素含有環は、他の環と縮合して、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又は2,3−ジヒドロインドール構造を形成することができる。特に好ましい態様として、ピペリジン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを挙げることができる。
【0032】
R2 とR3 が一緒になって複素環式環が形成される場合、R4 が水素であることが好ましい。
好ましい化合物は、式中、R7 とR8 が、同一でも相違してもよく、C1 −C4 アルキル、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルである式(I)の化合物をも含む。R7 とR8 の好ましい価は、C1 −C4 アルキル、特にメチルとエチルである。
【0033】
好ましい式(I)の化合物の他の群においては、R7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。この5〜12員環は、飽和又は不飽和の、炭素環式又は複素環式であり、そしてその環は、非置換又は置換でありうる。置換基は、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルでありうる。特に好ましい置換基はベンジルである。飽和環が好ましい。特に好ましいスピロ−縮合環は、N−ベンジルピペリジンである。
【0034】
好ましい化合物の亜群は、以下の式(Ia):
【化16】
{式中、
R12が、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル(C1 −C3 )アルキルであり;
R13が、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニルであり;又は
R15が、水素、又はC1 −C4 アルキルであり;
R13とR15が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R14とR16は、独立に水素又はC1 −C4 アルキルであり;そして
R17は、C1 −C4 アルキルであり、そしてR18は、C1 −C4 アルキルであり、又はR17とR18は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により1の環窒素原子(NR19)(ここで、R19は、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル(C1 −C3 )アルキルである。)を含む5又は6員の飽和環を形成する。}を有し、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【0035】
本発明の他の好ましい亜群は、以下の式(Ib)又は式(Ic):
【化17】
{式中、
R22は、水素、C1 −C4 アルキル又はベンジル、好ましくはメチル又はベンジルであり;
R23は、水素又はC1 −C4 アルキル、好ましくは水素又はメチルであり;
R24は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R25は、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル、好ましくは水素又はフェニルであり;
R26は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R27は、C1 −C4 アルキルであり;
R28は、C1 −C4 アルキルであり;そして
Xは、共有結合、−CH2 −又は−NR19−(ここで、R19は、水素、C1 −C4 アルキル又はベンジルである。)である。}のいずれかを有する化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【0036】
本発明に係る、及び本発明において有用な化合物の例は:
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕−ウンデカン;
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
(4aR* ,8aS* )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;
【0037】
(4aR* ,8aR* )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;
(4aR* ,8aR* )−4−ベンジル−2−エチル−2−メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;及び
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4,5−b〕イソキノリン;並びに例えば、塩酸塩又はジヒドロクロリド塩を含む医薬として許容されるその塩を含む。
【0038】
用語「アルキル」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、12までの炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルをいう。例えば、C1 −C4 アルキルは、直鎖又は分枝アルキルであり、そしてそれゆえ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びイソブチルを含みうる。
【0039】
用語「アルケニル」は、本明細書中に使用するとき、鎖長を特に限定しない場合、2〜20炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、その他を含む。好ましくは、アルケニル鎖は、2〜10炭素原子長、より好ましくは、2〜8炭素原子長、最も好ましくは2〜4炭素原子長である。
【0040】
用語「アリール」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、その環部分内に6〜12炭素、好ましくはその環部分内に6〜10炭素を含有する単環式又は2環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルをいう。
【0041】
用語「アラルキル」とは、本明細書中に使用するとき、アルキルに付着されたアリールであって、上記アルキルは、1〜6炭素原子の鎖であり、そして次に直鎖又は分枝でありうる。好ましくは、上記鎖は、1〜3炭素原子を含む。好ましいアリール基はフェニルであり、これは置換又は非置換でありうる。好ましい置換基は、低級アルキル(すなわち、C1 −C4 アルキル)、特にメチル、又はハロゲンである。特に好ましい態様としては、ベンジル、p−メチルベンジル、p−クロロベンジル、2−フェニルエチル、及び3−フェニルプロピルが挙げられる。
【0042】
用語「アルカノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルキル基の中のいずれかが付着されるところのカルボニル成分をいう。例えば、用語「C2 −C6 アルカノイル」は、非制限的に、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチル−プロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルを含む。
【0043】
用語「アルケノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルケニル基のいずれかが付着されるところのカルボニル成分を意味する。例えば、用語「C2 −C6 アルケノイル」とは、非制限的に、エテノイル、1−プロペノイル、2−プロペノイル、2−メチル−1−プロペノイル、1−ブテノイル、2−ブテノイル、等をいう。好ましくは、アルケニル鎖は、2〜10炭素原子長、より好ましくは2〜6炭素原子長である。
【0044】
用語「炭素環式環」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、先に定義したような、その環部分内に6〜12炭素を含む単環式又は2環式芳香族環又は環系を、又は3−〜9−員の単環又は7−〜10−員の2環の炭素環系をいい、そのいずれの環も飽和又は不飽和でありうる。典型的な例は、フェニル、ナフチル、及びシクロヘキシルを含む。
【0045】
用語「複素環式環」は、本明細書中に使用するとき、安定した5−〜7−員の単環又は2環の又は安定した7−〜12−員の2環の複素環式環系を表し、その中のいずれの環も、飽和又は不飽和であることができ、そして炭素原子と、N,O、及びSから成る群から選ばれる1〜3個の複素原子から成り、ここで窒素と硫黄の複素原子は場合により酸化されることができ、そして窒素の複素原子は、場合により4級化されることができ、そして先に定義した複素環の中のいずれかがベンゼン環に縮合されているような2環基を含む。特に有用なのは、1の酸素又は硫黄、1〜3の窒素原子、又は1〜2の窒素原子とともに1の酸素又は硫黄を含む環である。複素環式環は、いずれかの複素原子又は炭素原子に付着されることができ、これは、安定した構造の生成をもたらす。
【0046】
このような複素環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、N−ベンジルピペリジン、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロールイル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾールイル、ピラゾリジニル、イミダゾールイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾールイル、オキサゾリジニル、イソキサゾールイル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾールイル、チアゾリジニル、イソチアゾールイル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドールイル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンズイミダゾールイル、チアジアゾールイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、ベンゾ〔2,3−c〕1,2,5−オキサジアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、フリール、テトラヒドロフリール、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルフォリニル・スルホキシド、チアモルフォリニル・スルホン、及びオキサジアゾールイルを含む。モルフォリノは、モルフォリニルと同じである。
【0047】
用語「複素アリール」は、本明細書中に使用するとき、5〜14環原子;環アレイ内に共有された6,10、又は14B電子をもち;そして炭素原子と、1,2又は3の酸素、窒素又は硫黄の複素原子を含有する基をいい(ここで、複素アリール基の例は:チエニル、ベンゾ〔b〕チエニル、ナフト〔2,3−b〕チエニル、チアントレニル、フリール、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾールイル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、2H−ピロールイル、ピロールイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドールイル、3H−インドールイル、インドールイル、インダゾールイル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフキリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4αH−カルバゾールイル、カルバゾールイル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾールイル、フェノチアジニル、イソキサゾールイル、フラザニル、及びフェノキサジニル基である。)。
【0048】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【0049】
用語「置換された」とは、本明細書中に、特に提供されない限り、得られる化合物が安定である限り、ハロ、ハロ(C1 −C6 )アルキル、アル(C1−6 )アルキル、アリール、ニトロ、C1−6 アルコキシ、及びC1−6 アルキルから成る群から独立に選ばれる1以上の基をいう。好ましい任意的置換基は:ハロ、アル(C1−6 )アルキル、アリール、及びC1−6 アルキルを含む。
【0050】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中に、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、3〜9炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上のヒドロキシル成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上のカルボン酸成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
【0051】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素により置換された上記アルキル基のいずれかをいい、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、及び2−クロロエチルをいう。
【0052】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書中に使用するとき、酸素原子に結合された上記ハロアルキルのいずれかをいい、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、等をいう。
【0053】
用語「アルコキシ」は、本明細書中に使用するとき、その鎖長を限定しない限り、酸素原子に結合された、1〜20炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、1〜10炭素原子長、より好ましくは1〜8炭素原子長である。
【0054】
本発明に係る化合物は、一般に、それらの他の互変異性形態と平衡して存在するであろう。例えば、式(I)の化合物は、以下の環(Id)互変異性体と鎖(Ie)後変異性:
【化18】
{式中、R1 〜R8 は先に定義したものである。}の混合物として溶液中で存在しうる。式(I)の化合物の互変異性体の全て、並びにその可能な混合物の全てが、本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【0055】
VAP−1に結合し、そしてそのSSAO活性を阻害するのは、開示する化合物のヒドラジノ・アルコール型であるという証拠がある。したがって、開示する化合物のこのようなヒドラジノ・アルコール分解産物も、それらがVAP−1 SSAO活性を阻害し、そして本明細書中に記載する各種VAP−1に仲介される疾患及び症状を治療するために使用されるとき、式(I)の化合物の範囲内に包含されるとさらに理解すべきである。
【0056】
本明細書中に開示する化合物のいくつかは、1以上の不斉中心をもつことができ、そしてそれゆえエナンチオマー、ジアステレオマー、その他の立体異性形態を生じうる。本発明は、ラセミ混合物、その分割形態及び混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分割されうる個々のエナンチオマーをも包含すると理解される。本明細書中に記載する化合物が、オレフィン2重結合又は他の幾何不斉中心を含むとき、そして別段の定めなき限り、E及びZの両者の幾何異性体を含むと意図される。
【0057】
本明細書中に使用するとき、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ相違する個々の分子の全ての異性体に関する一般用語である。それは、互いの像を鏡に写さない2以上のキラル中心をもつ化合物のエナンチオマー及び異性体(ジアステレオマー)を包含する。
【0058】
用語「不斉中心」又は「キラル中心」は、4つの異なる群がそれに付着するところの炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」又は「エナンチオマーの」とは、その鏡像上に、重ね合わせることができず、そしてそれゆえ、光学的に活性である分子をいい、ここで、このエナンチオマーは、1の方向に偏光面を回転させ、そしてその鏡像は他の方向に偏光面を回転させる。
【0059】
用語「ラセミ」とは、等部のエナンチオマーの混合物をいい、そして光学的に不活性である。
用語「分割(離)(resolution)」とは、1の分子の2つのエナンチオマー形態の中の1の分離又は濃縮又は消費をいう。句「エナンチオマー過剰」とは、1のエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在するような混合物をいう。
【0060】
いずれかの構成成分又は式(I)内で2回以上変化が発生したとき、その発生に関するその定義は、それぞれの他の発生におけるその定義から独立している。また、置換基及び/又は変化の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容しうる。
【0061】
本発明の他の局面は、式(I)の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、以下の経路の中の1により製造されうる。
【0062】
式(I)の化合物(化合物I)の合成は、ヒドラジノ・アルコール(II)から出発し、そして縮合剤として、ケトン(IV)又はケトン等価物、例えば、アセタール(V)(R9 は好ましくはメチル又はエチル基である)を使用する。
【0063】
【化19】
【0064】
縮合は、20〜120℃において、酸又は塩基触媒又は水の吸着剤を用いて又は用いずに行われる。「酸触媒」の例は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、及び酒石酸及びシュウ酸である。「酸触媒」は、非水性触媒、例えば、Amberlist(商標)15のために好適な強酸樹脂イオン交換樹脂をも含む。「塩基触媒」の例は、トリエチルアミンである。用語「水吸着剤」は、乾燥した硫酸マグネシウム、シリカ、及び分子ふるい4Åを含む。
【0065】
化合物(I)の合成のための代替手順は、アミノ・アルコール(III)とオキサジリジン(VI)を使用する(Schmitz, E., et al., Liebigs Ann. Chem. : 1043−1046 (1983))。
【化20】
【0066】
ヒドラジノ・アルコール(II)は、文献から知られており又はアミノ・アルコール前駆体(III)から出発することにより、文献の手順に従って調製されうる(Taguchi, T. et al., J. Org. Chem. 29 : 1097−1103 (1964); Takahashi, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 39 : 836−842 (1991); Shen, J.K., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 : 2087−2097 (1993); Rosling, A., et al., Heterocycles 45 : 95−106 (1997); Rosling, A., et al., J. Chem. Res. (S) : 492 (1998); J. Chem. Res. (M) : 2237−2250 (1998))。R3 ≠R4 、及びR5≠R6 の場合、ヒドラジノ・アルコール(II)は、単一のジアステレオマーとして使用される。化合物(I)のエナンチオマーの合成は、文献から知られており又は文献の手順に従って製造されうる、エナンチオマーとして純粋なヒドラジノ・アルコール(II)から出発する(Trepanier, D.L., et al, J. Org. Chem. 29 : 668−672 (1964))。濃縮は、ラセミ化を伴わずに生じる。エナンチオマーとして純粋な生成物(I)は、(I)のラセミ体から標準的なエナンチオマー分離技術により、製造されることもできる。
【0067】
R7 ≠R8 、及びR3 ≠R4 又はR5 ≠R6 である式(I)の化合物に関しては、幾何異性化が可能である。濃縮に際して形成されるジアステレオマーは、必要により、標準的な有機分離方法により、分離されうる。
【0068】
本発明の化合物は、酸付加塩の形態において有用である。表現「医薬として許容される酸付加塩」とは、式(I)の塩基性化合物の非毒性の有機及び無機酸付加塩に適用されると意図される。好適な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸を含む。
【0069】
【化21】
【0070】
化合物(I)は、環(Id)互変異性体と鎖(Ie)互変異性体の混合物として溶液中に存在する。その平衡は、使用される置換基及び溶媒に強い依存性を示す(Dorman, L.C., J. Org. Chem. 29 : 255−260 (1967); potekhin, A.A. and Zaitsev, B.D., Chem. Heterocyclic Compounds 7 : 277−301 (1971); Potekhin, A.A. and Bogankova, E.A., Chem. Heterocyclic Compounds 9 : 1321−1461 (1973); Valters, R.E., et al., Adv. Heterocyclic Chem. 66 : 1−71 (1996))。他方、(I)の塩酸塩の結晶は、固相NMR計測により証明されるように、環形態でのみ存在する。
【0071】
本発明は、VAP−1 SSAO活性を選択的に阻害することによるVAP−1仲介症状の治療方法であって、その治療の必要な動物に、治療的有効量の、式(I)により表される化合物1群から選ばれる化合物を、投与することを含み、ここで、1以上の式(I)の化合物が、1以上の非毒性の、医薬として許容される担体、及び/又は希釈剤、及び/又はアジュバント、そして所望により他の活性成分とともに、投与される、前記方法を提供する。
【0072】
本発明の化合物は、炎症性症状及び疾患であって、非制限的に、結合組織炎症症状又は疾患、例えば、強直性脊椎炎、Reiter’s症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Sjoegren’s症候群、Behcet’s症候群、再発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Wegner’s肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎;胃腸炎症症状及び疾患、例えば、Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群(痙縮性結腸)、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症(口内炎)、及び再発性アフタ性口内炎;中枢神経系の炎症症状及び疾患、例えば、多発性硬化症、Alzheimer’s病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷;肺の炎症性症状及び疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群;並びに皮膚の炎症性症状及び疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠(ひこう)疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹を含むものを治療するために使用されうる。
【0073】
さらに、本発明の化合物は、炭水化物代謝に関連する疾患及びその合併症、例えば、糖尿病及び糖尿病の合併症であって、非制限的に、微細血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害及びネフローゼ症候群、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害、及び足潰瘍及び関節障害、並びに高い感染リスクを含むもの;脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満;並びに血管疾患、例えば、アテローム性の及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病であって、心筋梗塞、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎(Buerger’s病)、及びRaynaud’s病及び兆候を含むものを治療するために使用されうる。
【0074】
特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療するために使用されうる。VAP−1は、脂肪細胞、平滑筋細胞、内皮細胞上に発現され、そして炎症に関連することが知られている。アテローム性動脈硬化斑は、堆積した細胞内及び細胞外脂質、平滑筋細胞、結合組織、及びグリコサミノグリカンから成る。アテローム性動脈硬化症の最初に検出されうる病変は、(循環から内膜の内皮下層内に単球として移動したマクロファージである、脂肪含有泡細胞から成る)脂肪線条(fatty streak)であり、これはその後、(結合組織と細胞内及び細胞外脂質により取り囲まれた内膜の平滑筋細胞から成る)線維性斑に発達する。
【0075】
用語「炎症を治療する」とは、炎症の症状又は疾患の予防、改善、防止又は治癒を包含しうる、目的をもって患者に本発明の化合物を投与することを包含すると意図される。このような治療は、炎症性の症状又は疾患を完全に改善することを必ずしも必要としない。さらに、このような治療は、当業者に知られた炎症性症状を低減するための他の伝統的な処置とともに使用されることもできる。
【0076】
本発明の化合物は、約0.1μg/kg〜約300mg/kg体重、好ましくは、1.0μg/kg〜10mg/kg体重の投与範囲内の有効量で投与されうる。本発明の化合物は、単一日用量において投与されることができ、又は合計日用量は、一日当り2,3又は4回の分割された投与量で投与されることもできる。
【0077】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうる動物に、投与されうる。このような動物の中の第一のものは、ヒトである。但し、本発明はそのように限定されるべきではない。
本発明の医薬組成物は、それらの意図される目的を活性化するためのいずれかの手段により、投与されうる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射によるか、又は経皮、バッカル、又は眼経路によることができる。二者択一的に又は同時に、投与は、経口経路によることができる。特に好ましいのは、経口投与である。投与量は、受容者の年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
【0078】
薬理学的に活性な化合物に加えて、上記化合物の医薬製剤は、医薬として使用されうる製剤中への上記活性化合物の加工処理を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、好適な医薬として許容される担体を含有しうる。本発明の医薬製剤は、それ自体知られたやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖衣剤化、溶解、又は凍結乾燥プロセスにより、製造される。したがって、経口用の医薬製剤は、上記活性化合物を固体賦形剤と併合し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして所望により又は必要により、錠剤又は糖衣剤のコアを得るために、好適な補助剤を添加した後に、上記顆粒の混合物を加工することにより得られる。
【0079】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製品及び/又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸3カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えば、デンプン・ペーストであって、例えば、メイズ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカント、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニル・ピロリドンである。所望により、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを、添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び/又はポリエチレン・グリコールである。糖衣剤コアには、所望により、胃液に対して抵抗性である好適なコーティングが提供される。このためには、濃縮糖溶液であって場合によりアラビア・ガム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び/又は2酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうるものが使用されうる。胃液に耐性のコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレートの溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、活性化合物投与量を識別し、又はその組合せを特徴付けるために、上記錠剤又は糖衣剤コーティングに、添加されることができる。
【0080】
経口的に使用されうる他の医薬製剤は、ゼラチンから作られた押し込み適合カプセル、並びにゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔らかい密封されたカプセルを含む。この押し込み適合カプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、バインダー、例えば、デンプン、及び/又は潤滑剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、そして場合により、可塑剤と混合されうる顆粒の形態で上記活性化合物を含有しうる。柔らかいカプセル内では、上記活性化合物は、好ましくは、好適な液体、例えば、脂肪油又は液体パラフィン中に溶解又は懸濁される。
【0081】
非経口投与のために好適な配合品は、水溶性形態、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液中の上記活性化合物の水性溶液を含む。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、トリス、水酸化コリン、ビス−トリス・プロパン、N−メチルグルカミン、又はアルギニンを用いて調製されたアンモニウム塩である。さらに、適当な油状注射懸濁液として、上記活性化合物は投与されうる。
【0082】
好適な親油性溶媒又は媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレン・グリコール−400(上記化合物はPEG−400に可溶性である。)を含む。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ソルビトール、及び/又はデキストランを含有しうる。場合により、上記懸濁液は、可塑剤をも含有しうる。
【0083】
本発明に係る方法及び組成物の以下の実施例は、説明のためのものであり何ら限定するものではない。当業者が通常経験し、そして当業者に自明であるさまざまな症状及びパラメーターの他の好適な修正及び改良は、本発明の本質及び範囲内にある。
【0084】
実施例1
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法の各々を用いて合成した。
【0085】
方法1a: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノール(0.30g、3.3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加し、そして反応混合物を、24時間、室温に放置した。トルエン溶液を、分離した水の滴からデカンテーションにより分離し、そして蒸発乾固させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール(2ml)中に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロライド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ26.61,(broad),33.81,44.1,52.2,57.93,83.44(C−2),128.42,130.0,133.04。
【0086】
方法1b: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノールの溶液に(0.30g、3.3mmol)、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加した。この反応混合物を5時間還流させ、そしてその後、蒸発固化させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法1aを参照のこと。
【0087】
方法1c: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノール(0.30g、3.3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加した。この混合物を、Dean−Stark装置内で5時間還流し、そしてその後、蒸発乾固させた。この油状残渣を、エタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法1a参照。
【0088】
実施例2
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法の各々を使用して合成した。
方法2a: 乾燥トルエン(25ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)−1−フェニルエタノール(0.50g、3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.57g、3mmol)と触媒量(1滴)の氷酢酸を添加した。反応混合物を室温で24時間静置し、そして蒸発乾固させた。蒸発を、乾燥トルエン(10ml)の添加後に、繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ26.61,(broad),33.81,44.1,52.2,57.93,83.44(C−2),128.42,130.0,133.04。
【0089】
方法2b: 乾燥トルエン(25ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)−1−フェニルエタノール(0.50g、3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.57g、3mmol)と触媒量(1滴)のトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法2a参照。
【0090】
実施例3
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法の各々を用いて合成した。
【0091】
方法3a: 乾燥ベンゼン(30ml)中の(1R,2S)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.31g、1.6mmol)を添加した。この反応混合物を6時間室温において静置し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、そして2〜3分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ4.97,28.42,41.01,46.9,49.5,59.57,71.69,83.87(C−2),129.67。
【0092】
方法3b: 乾燥ベンゼン(30ml)中(1R,2S)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.31g、1.6mmol)、その後、22%塩化水素含有エタノール数滴を添加した。この反応混合物を、6時間室温で撹拌し、そしてその後、蒸発乾固させ、この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法3a参照。
【0093】
実施例4
(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の4つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0094】
方法4a: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)を添加した。この反応混合物を6時間室温において静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ4.28,24.0(broad),38.25,45.05,58.98,70.53,87.5(C−2),129.7。
【0095】
方法4b: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)と触媒量(数結晶)のp−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、6時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そしてその半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0096】
方法4c: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)とAmberlist(商標)15イオン交換樹脂(0.1g)を添加した。この反応混合物を、室温で5時間撹拌し、上記イオン交換樹脂をその後に濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0097】
方法4d: 乾燥塩化メチレン(25ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)と無水硫酸マグネシウム(5g)を添加した。この反応混合物を10時間室温で撹拌し、硫酸マグネシウムを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0098】
実施例5
(4aR * ,8aS * )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0099】
方法5a: ジエチル・エーテル(20ml)中の1−オキサ−2−アザスピロ〔2.5〕オクタン(0.60g、5.3mmol)の溶液に、ジエチル・エーテル(5ml)中のシス−2−(メチルアミノ)シクロヘキサノール(0.68g、5.3mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、30分間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ24.01(broad),42.6,60.1,65.9,86.86(C−2)。
【0100】
方法5b: 乾燥ベンゼン(40ml)中シス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(14.7g、15mmol)と分子篩4Å(8g)を添加した。この反応混合物を、10時間室温で撹拌し、次にこの分子篩を濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有するエタノール5mlに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法5a参照。
【0101】
方法5c: 乾燥トルエン(40ml)中シス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(1.47g、15mmol)とシリカ・ゲル(0.035−0.07mm、2g)を添加した。この反応混合物を8時間室温で撹拌し、次にそのシリカ・ゲルを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有するエタノール5mlに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法5a参照。
【0102】
実施例6
(4aR * ,8aR * )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0103】
方法6a: 乾燥アセトン(40ml)中のトランス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.35g、2.4mmol)の溶液を、6時間室温において静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして22%塩化水素を含有する5mlエタノールを添加した。数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ21.2,25.2,27.6,31.5,42.3,68.5,74.3,88.46(C−2)。
【0104】
方法6b: 乾燥アセトン(40ml)中のトランス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.35g、2.4mmol)と触媒量の、22%塩化水素を含有するエタノール(1滴)の混合物の溶液を、72時間室温で静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、メタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法6a参照。
【0105】
実施例7
(4aR * ,8aR * )−4−ベンジル−2−エチル−2メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
方法7a: 2−ブタノン(25ml)中のトランス−2−(N1 −ベンジルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.66g、3mmol)の溶液に、触媒量のシュウ酸を添加した。この反応混合物を、24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ7.98,16.9,23.4,26.2,30.1,59.9,67.2,90.49(C−2),128.1,139.3。
【0106】
実施例8
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4.5−b〕イソキノリン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
方法8a: 2,2−ジメトキシプロパン(25ml)中の2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール(0.53g、3mmol)の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、24時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ15.1,20.7,27.8,56.14,63.0,89.90(C−2),127.4,130.1。
【0107】
方法8b: 乾燥アセトン(25ml)中の2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール(0.53g、3mmol)の溶液に、触媒量のL−酒石酸(数結晶)を添加した。反応混合物を24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物を、メタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法8a参照。
【0108】
方法8c: 2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール・ヒドロクロリド(0.64g、3mmol)を、乾燥アセトン(40ml)中に懸濁させた。この反応混合物を、36時間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。半固体残渣が、メタノール/ジエチル・エーテルによる処理の間に結晶化した。この結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法8a参照。
【0109】
実施例9
トランス−2−〔1−メチル−2−(4−ピリジルメチレン)ヒドラジノ〕−1−シクロヘキサノール
乾燥メタノール(15ml)中のトランス2−(1−メチルヒドラジノ)−1−シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.33g、3mmol)を添加した。この反応混合物を、2時間室温で静置し、その後、真空下で蒸発させた。油状残渣が、n−ヘキサンとジエチル・エーテルの混合物による処理の間に結晶化した。分離した結晶を、濾別し、そしてジイソプロピル・エーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶化した。物理データを表3中に与える。
【0110】
【化22】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
実施例10
VAP−1 SSAO活性のインビトロ阻害
VAP−1 SSAO活性を、モノアミン・オキシダーゼ及び関連酵素に関して本質的に記載されたカップル化比色計測法を用いて計測した(Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244 : 384−392 (1997))。チャイニーズ・ハムスター・オバリー(CHO)細胞内で発現された組換えヒトVAP−1 SSAOを、活性計測のためのVAP−1 SSAO源として使用した。天然CHO細胞は、SSAO活性をほとんどもっていない。上記細胞及びそれらのカルチャーは、先に記載されている(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。細胞溶解産物を、25ml溶解バッファー(150mM NaCl、10mM Tris−Base pH7.2、1.5mM MgCl2 、1% NP4O、1%アプロチニン、及び1mM PMSF)中に約3.6×108 細胞を懸濁させ、そして回転テーブル上、4℃で一夜インキュベートすることにより調製した。この溶解産物を、4℃で30分間21,200gで遠心分離することにより清澄化し、そしてこの上清を、上記アッセイにおいて直接使用した。VAP−1 SSAOアッセイを、以下のように96ウェル・マイクロタイター・プレート内で行った。各ウェルに、必要により、所定量の阻害剤を添加した。阻害剤の量は、各アッセイにおいて変化したが、一般に、10nM〜2.5mMの間の最終濃度にあった。対照は、阻害剤を欠いていた。阻害剤は、水中20:lの全体容量にあった。次に、以下の試薬を添加した。200μlの全体反応容量に対し0.2Mリン酸カリウム・バッファーpH7.6、1mM 2,4−ジクロロフェノール、500μM 4−アミノアンチピリン、及び4:g/mlホースラディシュ・ペルオキシダーゼを含有する新たに調製した発色溶液45μl、並びに0.6A490 /時の変化を引き起こす、VAP−1 SSAOを含有する一定量のCHO細胞溶解産物。
【0111】
これは、上記アッセイの線形応答範囲内にあった。このプレートを37℃で30分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸光度を、Wallac Victor IIマルチラベル・カウンターを用いて490nmにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、20μlの10mMベンジルアミン(最終濃度=1mM)を添加し、そして上記プレートを37℃で1時間インキュベートした。VAP−1 SSAO活性を反映する、吸光度の上昇を、490nmにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照に比較したパーセント阻害として表した。
【0112】
実施例11
VAP−1 SSAO活性対全ヒトMAO活性の比較
ヒトMAOを、ハンドヘルドTen Broeckホモジェナイザーを用いて氷冷リン酸カリウム・バッファー(0.2M、pH7.6)中で肝サンプル1:25(w/v)をホモジェナイズすることにより、ヒト肝から調製した。15分間1,000g及び4℃で遠心分離した後、上清を注意して吸引し、そしてMAO源として使用した。全MAO活性を、VAP−1 SSAOと類似のやり方で計測した。但し、2,4−ジクロロフェノールを、1mMバニラ酸(vanillic acid)により置き替えた。各ウェルに、必要により所定量の阻害剤を添加した。各アッセイにおいて阻害剤の量は変化したが、一般に、10nM〜2.5mMの間の最終濃度にあった。阻害剤は、水中20:lの合計容量にあった。次に以下の試薬を添加した。300μlの全体反応容量のための0.2Mリン酸カリウム・バッファーpH7.6、50μlの新たに調製した発色溶液(上記のもの)、及び50μlのMAO調製物。上記プレートを、37℃で30分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸収を、Wallac Victor IIマルチラベル・カウンターを用いて490nmにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、20μlの5mMチラミン(最終濃度0.5mM)を添加し、そして上記プレートを、37℃で1時間インキュベートした。MAO活性を反映する、吸光度の上昇を490nmにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照と比較したパーセント阻害として表した。0.5μMにおけるクロルジリン(clorgyline)とパルジリン(pargyline)(それぞれ、MAO−AとMAO−Bの阻害剤)を、MAO阻害のポジティブ・コントロールとして、いくつかのウェルに添加した。
【0113】
ヒトMAO上のVAP−1 SSAOについての特異性をもって、VAP−1 SSAO活性を阻害する実施例1〜8の化合物の能力を、表3中に示す。結果は、本発明に係る化合物(又はそれらのヒドラジノ・アルコール分解産物)が、ヒトVAP−1 SSAO活性の特異的阻害剤であり、そしてセミカルバジドの如き、VAP−1 SSAOの先に知られた阻害剤よりもより強力な、VAP SSAOの阻害剤であることを示している。それゆえ、本発明に係る化合物は、ヒト接着分子VAP−1のSSAO活性が一定の役割を演じているところの疾患及び症状の治療において、治療的利用性を有すると推定される。
【0114】
【表5】
【0115】
これまで、本発明を十分に説明してきたが、当業者は、本発明の範囲又はそのいずれの態様に影響を及ぼさずに、条件、配合、その他のパラメーターの広くかつ均等の範囲内で、本発明を実施しうるということを理解するであろう。本明細書中に引用する特許及び刊行物の全てを、全体として本明細書中に援用する。
本発明は、製薬化学の分野にあり、そして1,3,4−オキサジアジン化合物、並びに銅含有アミン・オキシダーゼ(E.C.1.4.3.6)及びそれとほぼ同一の酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、非制限的に、炎症性症状及び疾患(特に、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚疾患)並びに炭水化物代謝関連疾患、及び脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞の機能の異常を含む疾患を治療するための医薬としての治療用途を有する。
【0002】
本発明の背景
VAP−1は、それを、他の炎症関連接着分子と区別するいくつかのユニークな特性をもつヒト内皮細胞接着分子であり、それらは以下のように記載されている。VAP−1は、ユニークな、かつ、制限された発現パターンをもち、そして血管内皮へのリンパ球の結合を仲介する(Salmi, M., and Jalkanen, S., Science 257 : 1407−1409 (1992))。炎症は、血管内皮細胞の表面へのVAP−1のアップレギュレーションを誘導し、白血球が皮膚、消化管、及び炎症滑膜に侵入することを仲介する。(Salmi, M., and Jalkanen, S., Science 257 : 1407−1409 (1992); Salmi, M., et al., J. Exp. Med 178 : 2255−2260 (1993); Arvillomi, A., et al., Eur. J. Immunol. 26 : 825−833 (1996); Salmi, M., et al., J. Clin. Invest. 99 : 2165−2172 (1997))。VAP−1は、炎症の部位において、血管内皮上に速やかに移動する(Salmi, M., and Jalkanen, S., J. Exp. Med. 183 : 569−579 (1996); J. Exp. Med. 186 : 589−600 (1997))。最後に、VAP−1は、モノアミン・オキシダーゼ活性を有する触媒細胞外ドメインをもつ(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。
【0003】
ヒトVAP−1 cDNAのクローニング及びシークエンシングは、それが、銅含有アミン・オキシダーゼといわれる一連の酵素(E.C.1.4.3.6)にホモロジーをもつトランスメンブラン・タンパク質をコードしていることを明らかにした。酵素アッセイは、VAP−1が、上記タンパク質の細胞外ドメイン内に存在するモノアミン・オキシダーゼ(MAO)活性を有することを示している(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。したがって、VAP−1は、外酵素(ecto−enzyme)である。VAP−1 MAO活性の分析は、VAP−1が、セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ(SSAO)といわれる一連の膜結合MAOに属することを示した。これらは、アミノ酸配列、補因子、基質特異性、及び特定阻害剤に対する感受性により、広く分布するミトコンドリアMAO−A及びBフラボプロテインから区別される。しかしながら、特定の基質及び阻害剤は、SSAO活性とMAO活性の両者に共通している。哺乳動物のSSAOは、食事性の又は生体異物の基質として内因的に生成され又は吸収されるさまざまなモノアミンを代謝することができる。それらは、第1脂肪族又は芳香族モノアミン、例えば、メチルアミン又はベンジルアミンに対して主に作用する(Lyles, G.A., Int. J. Biochem. Cell Biol. 28 : 259−274 (1996))。したがって、血管内皮細胞表面上に配置されたVAP−1は、以下の反応経路:
RNH2 +O2 +H2 O → RCHO+H2 O2 +NH3
にしたがって、循環第1モノアミンに対して作用することができる。
【0004】
ヒトの臨床組織サンプルにおいては、VAP−1の発現は、炎症の部位において誘導される。VAP−1の上記上昇レベルは、血液中に存在するモノアミンに対するVAP−1 SSAO細胞外ドメインの作用から生成するH2 O2 の高められた生産を導くことができる。内皮細胞の局在化した環境内でのH2 O2 のこのような生成は、他の細胞事件を開始させることができる。H2 O2 は、他の接着分子をアップレギュレートすることができる知られたシグナリング分子であり、そして上記の高められた接着分子の発現は、その内でVAP−1が発現されているところの領域内に白血球の輸送を強化することを導くことができる。このことを支持する予備的なデータが、インビトロ・モデルを使用して得られており、このモデルにおいては、培養されたヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)上での高められたE−Selectin、VCAM−1、及びICAM−1の発現が、その細胞培地への精製されたVAP−1 SSAOタンパク質及びベンジルアミン(SSAO基質)の添加後に観察されることができた。接着分子発現のこのような上昇は、突然変異した(酵素として失活した)VAP−1 SSAOタンパク質が、その天然タンパク質の代わりに添加されたときに、低下した。
【0005】
多くの1,3,4−オキサジアジンが、文献中に記載されている(例えば、Schmitz, e., et al., Liebigs Ann. Chem. (6) : 1043−1046 (1983); Samitov, Y.Y., et al., Zh. Org. Khim. 22 (11) : 2271−2277 (1986); Potekhin, A.A., et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. (11) : 1461−1468 (1973); Potekhin, A.A., and Zaitsev, B.D., Khim. Geterotsikl. Soedin. 7 (3) : 301−308 (1971); Ioffe, B.V., and Potekin, A.A., Tetrahedron Lett. (36) : 3505−3508 (1967);及びKaneko、日本国特許出願第63−256951号(1988)を参照のこと)。しかしながら、特異的SSAO阻害剤としての上記化合物の使用は、明らかに、開示されていない。
【0006】
水性溶液中では、1,3,4−オキサジアジンは、互変異性体のヒドラゾンとして存在しうる。例えば、Potekhin, A.A., and Zaitsev, B.D., Khim. Geterotsikl. Soedin. 7 (3) : 301−308 (1971)、及びIoffe, B.V., and Potekin, A.A., Tetrahedron Lett. (36) : 3505−3508 (1967)を参照のこと。
【0007】
Takahashi, H., et al., Yakugaku Zasshi 101 (12) : 1154−1156 (1981)は、N−(イソプロピリデンアミノ)−エフェドリン(又はR,S−(t)−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル)メチルヒドラゾン−2−プロパノン)を含む、多数のN−アルキルアミノエフェドリンの合成を報告している:
【化12】
【0008】
上記のヒドラゾン化合物は、気管支筋系に対するそれらの効果を評価するために合成され、そして有意な活性を示さないことが判明した。上記の報告されたヒドラゾンに対応する1,3,4−オキサジアジンへの言及は、本文献中には存在しない。
【0009】
Grifantini, M., et al., Farmaco, Ed. Sci. 23 (3) : 197−203 (1968)は、抗うつ特性とモノアミン・オキシダーゼ阻害特性をもつ、N−アミノ−1−エフェドリンとN−アミノ−d−シュードエフェドリンのいくつかのアルキル−及びアシル−誘導体の合成について報告している。開示された化合物の中には、以下の構造:
【化13】
をもつ、ヒドラゾン・エリスロ−(β−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル)メチルヒドラゾン・シクロヘキサノンがある。
【0010】
VAP−1活性を調節する特異的VAP−1 SSAO阻害剤の開発は、慢性炎症性症状又は疾患、例えば、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎、並びに(糖尿病及び糖尿病からの合併症を含む)炭水化物代謝、脂肪細胞の分化又は機能及び平滑筋細胞機能の異常(特に、アテローム性動脈硬化症)、及びさまざまな血管疾患に関連する疾患の治療のために有用であろう。
【0011】
本発明の要約
本発明は、血管接着タンパク質−1(Vascular Adhesion Protein−1(VAP−1))として知られるヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ(semicarbazide−sensitive amine oxidases (SSAO))を含む、SSAOとして知られる一連の銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤としての、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物の使用に広く関する。VAP−1 SSAO阻害剤として、本発明に係る化合物は、SSAO活性を通じて調節される白血球接着事件を防ぐように働くことができる。それゆえ、本発明に係る化合物は、慢性関節炎、炎症性腸疾患、及び慢性皮膚炎の如き症状を含む、結合組織、皮膚、及び胃腸、中枢神経系、及び肺系の、多くの炎症性症状及び疾患を治療するために有用である。本化合物は、炭水化物代謝(例えば、糖尿病)、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能(例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満)、並びにさまざまな血管疾患(例えば、アテローム性及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、及び末梢動脈閉塞症)に関連する疾患を治療するためにも有用である。
【0012】
本発明のさらなる局面は、1以上の医薬として許容される担体又は希釈剤と混合されて、有効量の式(I)の化合物を含有する、SSAO活性の低下に応答性の障害を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
本発明において有用な多くの化合物は、これまで報告されていない。したがって、本発明は、新規な、式(I)の1,3,4−オキサジアジンにも関する。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【0013】
態様の詳細な説明
本発明の1の局面は、銅含有アミン・オキシダーゼを阻害するための医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式(I)をもつ1,3,4−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【0014】
本発明の他の局面は、炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造のための、以下に定義する一般式(I)をもつ1,3,4−オキサジアジン化合物の特定群を使用することである。
【0015】
本発明のさらなる局面は、銅含有アミン・オキシダーゼの阻害方法であって、上記アミン・オキシダーゼを、有効量の以下の式(I):
【化14】
{式中、
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、アラルキル、C2 −C6 アルカノイル、C3 −C6 アルケノイル、又はC7 −C11アロイルであって場合により置換されたものであり;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたアリールであり;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩と、接触させる前記方法に関する。
【0016】
1の態様においては、上記接触は、インビトロにおいて生じる。他の態様においては、上記接触はインビボにおいて生じる。
【0017】
本発明は、炎症性疾患又は症状の治療又は予防方法であって、以下の式(I):
【化15】
{式中、
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、アラルキル、C2 −C6 アルカノイル、C3 −C6 アルケノイル、又はC7 −C11アロイルであって場合により置換されたものであり;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたアリールであり;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を使用することによる前記方法に関する。
【0018】
1の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、結合組織の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び骨関節炎の如き症状又は疾患を治療するために使用されうる。
【0019】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、胃腸炎症性疾患又は症状、特にCrohn’s病、潰瘍性結腸炎、及び過敏腸症候群のようなものを治療するために使用される。
【0020】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、中枢神経系の炎症性疾患又は症状であって、多発性硬化症、Alzheimer’s病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷を含むものを治療するために使用される。
【0021】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、肺の炎症性疾患又は症状を治療又は予防するために使用される。特に、上記化合物は、喘息、及び成人呼吸困難症候群の如き症状又は疾患を治療又は予防するために使用されうる。
【0022】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、慢性の炎症性皮膚症状、特に乾癬、扁平苔癬、アレルギー性病変及びバラ色粃糠(ひこう)疹、の如き慢性皮膚症状を治療又は予防するために使用される。
【0023】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、炭水化物代謝及びその合併症に関連する疾患、例えば、糖尿病及び糖尿病からの合併症、微小血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害に関連する疾患を治療又は予防するために使用される。
【0024】
さらに他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症又は肥満を治療又は予防するために使用される。
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、平滑筋細胞機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために使用される。
【0025】
他の態様においては、式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物は、血管疾患、例えば、アテローム性及び非アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、及びRaynaud’s病及び兆候を治療又は予防するために使用される。
【0026】
本発明の他の局面は、先に記載したような、新規の、式(I)の化合物、並びにその互変異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩に関する;但し、R7 及び/又はR8 がC1 −C4 アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はR7 とR8 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって非置換C5 −C7 シクロアルキル基を形成するとき、R3 とR4 は、水素又はC1 −C4 アルキルではない。
【0027】
本発明は、式(I)の上記新規化合物の医薬組成物、並びに新規化合物の製造方法にも関する。
【0028】
好ましい化合物は、式中、R1 が水素又はC1 −C4 アルキル、好ましくは水素であり;そしてR2 が水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであり、その中のいずれも場合により置換されることができ、そしてR2 は、好ましくは、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたフェニルである、式(I)の化合物である。R2 のベンジル基のための好ましい置換基は、低級アルキル、特にメチル、及びニトロ、メトキシ及びハロゲン、特に塩素である。置換されたベンジル基の特に好ましい態様は、p−トルイル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、及びp−クロロベンジルである。R1 の好適な価は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、及びt−ブチルである。R2 の好適な価は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、p−トルイル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、及びp−クロロベンジルを含む。
【0029】
好ましい式(I)の化合物は、式中、R3 ,R4 ,R5 、及びR6 が同一であっても相違してもよく、水素、場合により置換されたC1 −C4 アルキル、又は場合により置換されたフェニルである化合物をも含む。R3 ,R4 ,R5 、及びR6 のための好ましい置換基は、水素、及び場合により置換されたフェニルである。好ましい置換フェニル基は、低級アルキル、特にメチル、又はハロゲン、例えば、塩素又はフッ素により置換されたものである。特に好ましい置換されたフェニル基は、o−トルイル、m−トルイル、p−フルオロフェニル、及びp−クロロフェニルを含む。
【0030】
好ましい式(I)の化合物の他の群は、上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が、一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成するものである。
置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2とそれらがそれに付着されるところの炭素原子により形成される環は、好ましくは、5〜7員の単環又はさらなる環がそれに縮合された環(すなわち、環系)である。上記5〜7員環は、上記オキサジアジン環にシス又はトランス縮合され、そしてスピロ又は縮合されたものであることができる。上記環は、複素環式又は炭素環式環であり、そして上記環は飽和であり又は2重結合を含みうる。上記環又は環系は不飽和又は飽和であることができ、ここで、上記置換基はアルキル、好ましくはメチルであることができる。好ましくは、上記環は飽和炭素環式環である。好適な環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、4−メチル−シクロヘキサン、シクロヘプタン又はアダマンタン環系内に含まれる環を含む。
【0031】
置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が環を形成する場合、2つの残った置換基は水素であることが好ましい。
好ましい化合物の他の群は、式中、R2 とR3 が一緒になって、場合により置換される複素環式環を形成する式(I)の化合物である。
好ましくは、置換基R2 とR3 により形成される複素環式環は、5〜6員の窒素含有飽和環である。上記環は、非置換又は置換であることができる。好ましい態様によれば、上記置換基はアルキルである。他の態様によれば、5〜6員の窒素含有環は、他の環と縮合して、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又は2,3−ジヒドロインドール構造を形成することができる。特に好ましい態様として、ピペリジン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを挙げることができる。
【0032】
R2 とR3 が一緒になって複素環式環が形成される場合、R4 が水素であることが好ましい。
好ましい化合物は、式中、R7 とR8 が、同一でも相違してもよく、C1 −C4 アルキル、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルである式(I)の化合物をも含む。R7 とR8 の好ましい価は、C1 −C4 アルキル、特にメチルとエチルである。
【0033】
好ましい式(I)の化合物の他の群においては、R7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。この5〜12員環は、飽和又は不飽和の、炭素環式又は複素環式であり、そしてその環は、非置換又は置換でありうる。置換基は、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルでありうる。特に好ましい置換基はベンジルである。飽和環が好ましい。特に好ましいスピロ−縮合環は、N−ベンジルピペリジンである。
【0034】
好ましい化合物の亜群は、以下の式(Ia):
【化16】
{式中、
R12が、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル(C1 −C3 )アルキルであり;
R13が、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニルであり;又は
R15が、水素、又はC1 −C4 アルキルであり;
R13とR15が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R14とR16は、独立に水素又はC1 −C4 アルキルであり;そして
R17は、C1 −C4 アルキルであり、そしてR18は、C1 −C4 アルキルであり、又はR17とR18は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により1の環窒素原子(NR19)(ここで、R19は、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル(C1 −C3 )アルキルである。)を含む5又は6員の飽和環を形成する。}を有し、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【0035】
本発明の他の好ましい亜群は、以下の式(Ib)又は式(Ic):
【化17】
{式中、
R22は、水素、C1 −C4 アルキル又はベンジル、好ましくはメチル又はベンジルであり;
R23は、水素又はC1 −C4 アルキル、好ましくは水素又はメチルであり;
R24は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R25は、水素、C1 −C4 アルキル又はフェニル、好ましくは水素又はフェニルであり;
R26は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R27は、C1 −C4 アルキルであり;
R28は、C1 −C4 アルキルであり;そして
Xは、共有結合、−CH2 −又は−NR19−(ここで、R19は、水素、C1 −C4 アルキル又はベンジルである。)である。}のいずれかを有する化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩である。
【0036】
本発明に係る、及び本発明において有用な化合物の例は:
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕−ウンデカン;
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
(4aR* ,8aS* )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;
【0037】
(4aR* ,8aR* )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;
(4aR* ,8aR* )−4−ベンジル−2−エチル−2−メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン;及び
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4,5−b〕イソキノリン;並びに例えば、塩酸塩又はジヒドロクロリド塩を含む医薬として許容されるその塩を含む。
【0038】
用語「アルキル」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、12までの炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルをいう。例えば、C1 −C4 アルキルは、直鎖又は分枝アルキルであり、そしてそれゆえ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びイソブチルを含みうる。
【0039】
用語「アルケニル」は、本明細書中に使用するとき、鎖長を特に限定しない場合、2〜20炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、その他を含む。好ましくは、アルケニル鎖は、2〜10炭素原子長、より好ましくは、2〜8炭素原子長、最も好ましくは2〜4炭素原子長である。
【0040】
用語「アリール」は、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、その環部分内に6〜12炭素、好ましくはその環部分内に6〜10炭素を含有する単環式又は2環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルをいう。
【0041】
用語「アラルキル」とは、本明細書中に使用するとき、アルキルに付着されたアリールであって、上記アルキルは、1〜6炭素原子の鎖であり、そして次に直鎖又は分枝でありうる。好ましくは、上記鎖は、1〜3炭素原子を含む。好ましいアリール基はフェニルであり、これは置換又は非置換でありうる。好ましい置換基は、低級アルキル(すなわち、C1 −C4 アルキル)、特にメチル、又はハロゲンである。特に好ましい態様としては、ベンジル、p−メチルベンジル、p−クロロベンジル、2−フェニルエチル、及び3−フェニルプロピルが挙げられる。
【0042】
用語「アルカノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルキル基の中のいずれかが付着されるところのカルボニル成分をいう。例えば、用語「C2 −C6 アルカノイル」は、非制限的に、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチル−プロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルを含む。
【0043】
用語「アルケノイル」とは、本明細書中に使用するとき、それに上記アルケニル基のいずれかが付着されるところのカルボニル成分を意味する。例えば、用語「C2 −C6 アルケノイル」とは、非制限的に、エテノイル、1−プロペノイル、2−プロペノイル、2−メチル−1−プロペノイル、1−ブテノイル、2−ブテノイル、等をいう。好ましくは、アルケニル鎖は、2〜10炭素原子長、より好ましくは2〜6炭素原子長である。
【0044】
用語「炭素環式環」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、先に定義したような、その環部分内に6〜12炭素を含む単環式又は2環式芳香族環又は環系を、又は3−〜9−員の単環又は7−〜10−員の2環の炭素環系をいい、そのいずれの環も飽和又は不飽和でありうる。典型的な例は、フェニル、ナフチル、及びシクロヘキシルを含む。
【0045】
用語「複素環式環」は、本明細書中に使用するとき、安定した5−〜7−員の単環又は2環の又は安定した7−〜12−員の2環の複素環式環系を表し、その中のいずれの環も、飽和又は不飽和であることができ、そして炭素原子と、N,O、及びSから成る群から選ばれる1〜3個の複素原子から成り、ここで窒素と硫黄の複素原子は場合により酸化されることができ、そして窒素の複素原子は、場合により4級化されることができ、そして先に定義した複素環の中のいずれかがベンゼン環に縮合されているような2環基を含む。特に有用なのは、1の酸素又は硫黄、1〜3の窒素原子、又は1〜2の窒素原子とともに1の酸素又は硫黄を含む環である。複素環式環は、いずれかの複素原子又は炭素原子に付着されることができ、これは、安定した構造の生成をもたらす。
【0046】
このような複素環式基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、N−ベンジルピペリジン、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロールイル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾールイル、ピラゾリジニル、イミダゾールイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾールイル、オキサゾリジニル、イソキサゾールイル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾールイル、チアゾリジニル、イソチアゾールイル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドールイル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、ベンズイミダゾールイル、チアジアゾールイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、ベンゾ〔2,3−c〕1,2,5−オキサジアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、フリール、テトラヒドロフリール、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルフォリニル・スルホキシド、チアモルフォリニル・スルホン、及びオキサジアゾールイルを含む。モルフォリノは、モルフォリニルと同じである。
【0047】
用語「複素アリール」は、本明細書中に使用するとき、5〜14環原子;環アレイ内に共有された6,10、又は14B電子をもち;そして炭素原子と、1,2又は3の酸素、窒素又は硫黄の複素原子を含有する基をいい(ここで、複素アリール基の例は:チエニル、ベンゾ〔b〕チエニル、ナフト〔2,3−b〕チエニル、チアントレニル、フリール、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾールイル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、2H−ピロールイル、ピロールイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドールイル、3H−インドールイル、インドールイル、インダゾールイル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフキリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4αH−カルバゾールイル、カルバゾールイル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾールイル、フェノチアジニル、イソキサゾールイル、フラザニル、及びフェノキサジニル基である。)。
【0048】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、本明細書中、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【0049】
用語「置換された」とは、本明細書中に、特に提供されない限り、得られる化合物が安定である限り、ハロ、ハロ(C1 −C6 )アルキル、アル(C1−6 )アルキル、アリール、ニトロ、C1−6 アルコキシ、及びC1−6 アルキルから成る群から独立に選ばれる1以上の基をいう。好ましい任意的置換基は:ハロ、アル(C1−6 )アルキル、アリール、及びC1−6 アルキルを含む。
【0050】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中に、それ自身に又は他の基の一部として使用するとき、3〜9炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上のヒドロキシル成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上のカルボン酸成分により置換された上記アルキル基のいずれかをいう。
【0051】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中に使用するとき、1以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素により置換された上記アルキル基のいずれかをいい、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、及び2−クロロエチルをいう。
【0052】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書中に使用するとき、酸素原子に結合された上記ハロアルキルのいずれかをいい、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、等をいう。
【0053】
用語「アルコキシ」は、本明細書中に使用するとき、その鎖長を限定しない限り、酸素原子に結合された、1〜20炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖を意味し、非制限的に、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、1〜10炭素原子長、より好ましくは1〜8炭素原子長である。
【0054】
本発明に係る化合物は、一般に、それらの他の互変異性形態と平衡して存在するであろう。例えば、式(I)の化合物は、以下の環(Id)互変異性体と鎖(Ie)後変異性:
【化18】
{式中、R1 〜R8 は先に定義したものである。}の混合物として溶液中で存在しうる。式(I)の化合物の互変異性体の全て、並びにその可能な混合物の全てが、本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【0055】
VAP−1に結合し、そしてそのSSAO活性を阻害するのは、開示する化合物のヒドラジノ・アルコール型であるという証拠がある。したがって、開示する化合物のこのようなヒドラジノ・アルコール分解産物も、それらがVAP−1 SSAO活性を阻害し、そして本明細書中に記載する各種VAP−1に仲介される疾患及び症状を治療するために使用されるとき、式(I)の化合物の範囲内に包含されるとさらに理解すべきである。
【0056】
本明細書中に開示する化合物のいくつかは、1以上の不斉中心をもつことができ、そしてそれゆえエナンチオマー、ジアステレオマー、その他の立体異性形態を生じうる。本発明は、ラセミ混合物、その分割形態及び混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分割されうる個々のエナンチオマーをも包含すると理解される。本明細書中に記載する化合物が、オレフィン2重結合又は他の幾何不斉中心を含むとき、そして別段の定めなき限り、E及びZの両者の幾何異性体を含むと意図される。
【0057】
本明細書中に使用するとき、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ相違する個々の分子の全ての異性体に関する一般用語である。それは、互いの像を鏡に写さない2以上のキラル中心をもつ化合物のエナンチオマー及び異性体(ジアステレオマー)を包含する。
【0058】
用語「不斉中心」又は「キラル中心」は、4つの異なる群がそれに付着するところの炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」又は「エナンチオマーの」とは、その鏡像上に、重ね合わせることができず、そしてそれゆえ、光学的に活性である分子をいい、ここで、このエナンチオマーは、1の方向に偏光面を回転させ、そしてその鏡像は他の方向に偏光面を回転させる。
【0059】
用語「ラセミ」とは、等部のエナンチオマーの混合物をいい、そして光学的に不活性である。
用語「分割(離)(resolution)」とは、1の分子の2つのエナンチオマー形態の中の1の分離又は濃縮又は消費をいう。句「エナンチオマー過剰」とは、1のエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在するような混合物をいう。
【0060】
いずれかの構成成分又は式(I)内で2回以上変化が発生したとき、その発生に関するその定義は、それぞれの他の発生におけるその定義から独立している。また、置換基及び/又は変化の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容しうる。
【0061】
本発明の他の局面は、式(I)の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、以下の経路の中の1により製造されうる。
【0062】
式(I)の化合物(化合物I)の合成は、ヒドラジノ・アルコール(II)から出発し、そして縮合剤として、ケトン(IV)又はケトン等価物、例えば、アセタール(V)(R9 は好ましくはメチル又はエチル基である)を使用する。
【0063】
【化19】
【0064】
縮合は、20〜120℃において、酸又は塩基触媒又は水の吸着剤を用いて又は用いずに行われる。「酸触媒」の例は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、及び酒石酸及びシュウ酸である。「酸触媒」は、非水性触媒、例えば、Amberlist(商標)15のために好適な強酸樹脂イオン交換樹脂をも含む。「塩基触媒」の例は、トリエチルアミンである。用語「水吸着剤」は、乾燥した硫酸マグネシウム、シリカ、及び分子ふるい4Åを含む。
【0065】
化合物(I)の合成のための代替手順は、アミノ・アルコール(III)とオキサジリジン(VI)を使用する(Schmitz, E., et al., Liebigs Ann. Chem. : 1043−1046 (1983))。
【化20】
【0066】
ヒドラジノ・アルコール(II)は、文献から知られており又はアミノ・アルコール前駆体(III)から出発することにより、文献の手順に従って調製されうる(Taguchi, T. et al., J. Org. Chem. 29 : 1097−1103 (1964); Takahashi, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 39 : 836−842 (1991); Shen, J.K., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 : 2087−2097 (1993); Rosling, A., et al., Heterocycles 45 : 95−106 (1997); Rosling, A., et al., J. Chem. Res. (S) : 492 (1998); J. Chem. Res. (M) : 2237−2250 (1998))。R3 ≠R4 、及びR5≠R6 の場合、ヒドラジノ・アルコール(II)は、単一のジアステレオマーとして使用される。化合物(I)のエナンチオマーの合成は、文献から知られており又は文献の手順に従って製造されうる、エナンチオマーとして純粋なヒドラジノ・アルコール(II)から出発する(Trepanier, D.L., et al, J. Org. Chem. 29 : 668−672 (1964))。濃縮は、ラセミ化を伴わずに生じる。エナンチオマーとして純粋な生成物(I)は、(I)のラセミ体から標準的なエナンチオマー分離技術により、製造されることもできる。
【0067】
R7 ≠R8 、及びR3 ≠R4 又はR5 ≠R6 である式(I)の化合物に関しては、幾何異性化が可能である。濃縮に際して形成されるジアステレオマーは、必要により、標準的な有機分離方法により、分離されうる。
【0068】
本発明の化合物は、酸付加塩の形態において有用である。表現「医薬として許容される酸付加塩」とは、式(I)の塩基性化合物の非毒性の有機及び無機酸付加塩に適用されると意図される。好適な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸を含む。好適な塩を形成する例示的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸を含む。
【0069】
【化21】
【0070】
化合物(I)は、環(Id)互変異性体と鎖(Ie)互変異性体の混合物として溶液中に存在する。その平衡は、使用される置換基及び溶媒に強い依存性を示す(Dorman, L.C., J. Org. Chem. 29 : 255−260 (1967); potekhin, A.A. and Zaitsev, B.D., Chem. Heterocyclic Compounds 7 : 277−301 (1971); Potekhin, A.A. and Bogankova, E.A., Chem. Heterocyclic Compounds 9 : 1321−1461 (1973); Valters, R.E., et al., Adv. Heterocyclic Chem. 66 : 1−71 (1996))。他方、(I)の塩酸塩の結晶は、固相NMR計測により証明されるように、環形態でのみ存在する。
【0071】
本発明は、VAP−1 SSAO活性を選択的に阻害することによるVAP−1仲介症状の治療方法であって、その治療の必要な動物に、治療的有効量の、式(I)により表される化合物1群から選ばれる化合物を、投与することを含み、ここで、1以上の式(I)の化合物が、1以上の非毒性の、医薬として許容される担体、及び/又は希釈剤、及び/又はアジュバント、そして所望により他の活性成分とともに、投与される、前記方法を提供する。
【0072】
本発明の化合物は、炎症性症状及び疾患であって、非制限的に、結合組織炎症症状又は疾患、例えば、強直性脊椎炎、Reiter’s症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Sjoegren’s症候群、Behcet’s症候群、再発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Wegner’s肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎;胃腸炎症症状及び疾患、例えば、Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群(痙縮性結腸)、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症(口内炎)、及び再発性アフタ性口内炎;中枢神経系の炎症症状及び疾患、例えば、多発性硬化症、Alzheimer’s病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷;肺の炎症性症状及び疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群;並びに皮膚の炎症性症状及び疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠(ひこう)疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹を含むものを治療するために使用されうる。
【0073】
さらに、本発明の化合物は、炭水化物代謝に関連する疾患及びその合併症、例えば、糖尿病及び糖尿病の合併症であって、非制限的に、微細血管及び巨大血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害及びネフローゼ症候群、ニューロパシー、例えば、多発神経障害、モノニューロパシー、及び自律神経障害、及び足潰瘍及び関節障害、並びに高い感染リスクを含むもの;脂肪細胞の分化又は機能の異常に関連し又はそれにより引き起こされる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症及び肥満;並びに血管疾患、例えば、アテローム性の及び非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病であって、心筋梗塞、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎(Buerger’s病)、及びRaynaud’s病及び兆候を含むものを治療するために使用されうる。
【0074】
特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療するために使用されうる。VAP−1は、脂肪細胞、平滑筋細胞、内皮細胞上に発現され、そして炎症に関連することが知られている。アテローム性動脈硬化斑は、堆積した細胞内及び細胞外脂質、平滑筋細胞、結合組織、及びグリコサミノグリカンから成る。アテローム性動脈硬化症の最初に検出されうる病変は、(循環から内膜の内皮下層内に単球として移動したマクロファージである、脂肪含有泡細胞から成る)脂肪線条(fatty streak)であり、これはその後、(結合組織と細胞内及び細胞外脂質により取り囲まれた内膜の平滑筋細胞から成る)線維性斑に発達する。
【0075】
用語「炎症を治療する」とは、炎症の症状又は疾患の予防、改善、防止又は治癒を包含しうる、目的をもって患者に本発明の化合物を投与することを包含すると意図される。このような治療は、炎症性の症状又は疾患を完全に改善することを必ずしも必要としない。さらに、このような治療は、当業者に知られた炎症性症状を低減するための他の伝統的な処置とともに使用されることもできる。
【0076】
本発明の化合物は、約0.1μg/kg〜約300mg/kg体重、好ましくは、1.0μg/kg〜10mg/kg体重の投与範囲内の有効量で投与されうる。本発明の化合物は、単一日用量において投与されることができ、又は合計日用量は、一日当り2,3又は4回の分割された投与量で投与されることもできる。
【0077】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうる動物に、投与されうる。このような動物の中の第一のものは、ヒトである。但し、本発明はそのように限定されるべきではない。
本発明の医薬組成物は、それらの意図される目的を活性化するためのいずれかの手段により、投与されうる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射によるか、又は経皮、バッカル、又は眼経路によることができる。二者択一的に又は同時に、投与は、経口経路によることができる。特に好ましいのは、経口投与である。投与量は、受容者の年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
【0078】
薬理学的に活性な化合物に加えて、上記化合物の医薬製剤は、医薬として使用されうる製剤中への上記活性化合物の加工処理を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、好適な医薬として許容される担体を含有しうる。本発明の医薬製剤は、それ自体知られたやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖衣剤化、溶解、又は凍結乾燥プロセスにより、製造される。したがって、経口用の医薬製剤は、上記活性化合物を固体賦形剤と併合し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして所望により又は必要により、錠剤又は糖衣剤のコアを得るために、好適な補助剤を添加した後に、上記顆粒の混合物を加工することにより得られる。
【0079】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製品及び/又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸3カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えば、デンプン・ペーストであって、例えば、メイズ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカント、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニル・ピロリドンである。所望により、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを、添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び/又はポリエチレン・グリコールである。糖衣剤コアには、所望により、胃液に対して抵抗性である好適なコーティングが提供される。このためには、濃縮糖溶液であって場合によりアラビア・ガム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び/又は2酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうるものが使用されうる。胃液に耐性のコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレートの溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、活性化合物投与量を識別し、又はその組合せを特徴付けるために、上記錠剤又は糖衣剤コーティングに、添加されることができる。
【0080】
経口的に使用されうる他の医薬製剤は、ゼラチンから作られた押し込み適合カプセル、並びにゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔らかい密封されたカプセルを含む。この押し込み適合カプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、バインダー、例えば、デンプン、及び/又は潤滑剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、そして場合により、可塑剤と混合されうる顆粒の形態で上記活性化合物を含有しうる。柔らかいカプセル内では、上記活性化合物は、好ましくは、好適な液体、例えば、脂肪油又は液体パラフィン中に溶解又は懸濁される。
【0081】
非経口投与のために好適な配合品は、水溶性形態、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液中の上記活性化合物の水性溶液を含む。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、トリス、水酸化コリン、ビス−トリス・プロパン、N−メチルグルカミン、又はアルギニンを用いて調製されたアンモニウム塩である。さらに、適当な油状注射懸濁液として、上記活性化合物は投与されうる。
【0082】
好適な親油性溶媒又は媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレン・グリコール−400(上記化合物はPEG−400に可溶性である。)を含む。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ソルビトール、及び/又はデキストランを含有しうる。場合により、上記懸濁液は、可塑剤をも含有しうる。
【0083】
本発明に係る方法及び組成物の以下の実施例は、説明のためのものであり何ら限定するものではない。当業者が通常経験し、そして当業者に自明であるさまざまな症状及びパラメーターの他の好適な修正及び改良は、本発明の本質及び範囲内にある。
【0084】
実施例1
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法の各々を用いて合成した。
【0085】
方法1a: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノール(0.30g、3.3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加し、そして反応混合物を、24時間、室温に放置した。トルエン溶液を、分離した水の滴からデカンテーションにより分離し、そして蒸発乾固させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール(2ml)中に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロライド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ26.61,(broad),33.81,44.1,52.2,57.93,83.44(C−2),128.42,130.0,133.04。
【0086】
方法1b: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノールの溶液に(0.30g、3.3mmol)、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加した。この反応混合物を5時間還流させ、そしてその後、蒸発固化させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法1aを参照のこと。
【0087】
方法1c: 乾燥トルエン(10ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)エタノール(0.30g、3.3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.63g、3.3mmol)を添加した。この混合物を、Dean−Stark装置内で5時間還流し、そしてその後、蒸発乾固させた。この油状残渣を、エタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法1a参照。
【0088】
実施例2
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法の各々を使用して合成した。
方法2a: 乾燥トルエン(25ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)−1−フェニルエタノール(0.50g、3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.57g、3mmol)と触媒量(1滴)の氷酢酸を添加した。反応混合物を室温で24時間静置し、そして蒸発乾固させた。蒸発を、乾燥トルエン(10ml)の添加後に、繰り返した。薄黄色の油状生成物を、エタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ26.61,(broad),33.81,44.1,52.2,57.93,83.44(C−2),128.42,130.0,133.04。
【0089】
方法2b: 乾燥トルエン(25ml)中の2−(N1 −メチルヒドラジノ)−1−フェニルエタノール(0.50g、3mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.57g、3mmol)と触媒量(1滴)のトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。乾燥トルエン(10ml)の添加後に、蒸発を繰り返した。薄黄色の油状生成物をエタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてエタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法2a参照。
【0090】
実施例3
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ジヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法の各々を用いて合成した。
【0091】
方法3a: 乾燥ベンゼン(30ml)中の(1R,2S)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.31g、1.6mmol)を添加した。この反応混合物を6時間室温において静置し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、そして2〜3分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ4.97,28.42,41.01,46.9,49.5,59.57,71.69,83.87(C−2),129.67。
【0092】
方法3b: 乾燥ベンゼン(30ml)中(1R,2S)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン(0.31g、1.6mmol)、その後、22%塩化水素含有エタノール数滴を添加した。この反応混合物を、6時間室温で撹拌し、そしてその後、蒸発乾固させ、この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そしてその残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法3a参照。
【0093】
実施例4
(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の4つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0094】
方法4a: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)を添加した。この反応混合物を6時間室温において静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ4.28,24.0(broad),38.25,45.05,58.98,70.53,87.5(C−2),129.7。
【0095】
方法4b: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)と触媒量(数結晶)のp−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、6時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そしてその半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0096】
方法4c: 乾燥ベンゼン(40ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)とAmberlist(商標)15イオン交換樹脂(0.1g)を添加した。この反応混合物を、室温で5時間撹拌し、上記イオン交換樹脂をその後に濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0097】
方法4d: 乾燥塩化メチレン(25ml)中の(1S,2R)−N−アミノエフェドリン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(0.83g、8.5mmol)と無水硫酸マグネシウム(5g)を添加した。この反応混合物を10時間室温で撹拌し、硫酸マグネシウムを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法4a参照。
【0098】
実施例5
(4aR * ,8aS * )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0099】
方法5a: ジエチル・エーテル(20ml)中の1−オキサ−2−アザスピロ〔2.5〕オクタン(0.60g、5.3mmol)の溶液に、ジエチル・エーテル(5ml)中のシス−2−(メチルアミノ)シクロヘキサノール(0.68g、5.3mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、30分間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有する5mlエタノールに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ24.01(broad),42.6,60.1,65.9,86.86(C−2)。
【0100】
方法5b: 乾燥ベンゼン(40ml)中シス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(14.7g、15mmol)と分子篩4Å(8g)を添加した。この反応混合物を、10時間室温で撹拌し、次にこの分子篩を濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有するエタノール5mlに溶解し、数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法5a参照。
【0101】
方法5c: 乾燥トルエン(40ml)中シス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、シクロヘキサノン(1.47g、15mmol)とシリカ・ゲル(0.035−0.07mm、2g)を添加した。この反応混合物を8時間室温で撹拌し、次にそのシリカ・ゲルを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させた。この残渣を、22%塩化水素を含有するエタノール5mlに溶解し、数分後、その溶液を蒸発乾固させ、そして半固体を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から結晶化した。13C−NMR:方法5a参照。
【0102】
実施例6
(4aR * ,8aR * )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の2つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
【0103】
方法6a: 乾燥アセトン(40ml)中のトランス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.35g、2.4mmol)の溶液を、6時間室温において静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして22%塩化水素を含有する5mlエタノールを添加した。数分後、この溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、エタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ21.2,25.2,27.6,31.5,42.3,68.5,74.3,88.46(C−2)。
【0104】
方法6b: 乾燥アセトン(40ml)中のトランス−2−(N1 −メチルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.35g、2.4mmol)と触媒量の、22%塩化水素を含有するエタノール(1滴)の混合物の溶液を、72時間室温で静置した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を、メタノール/ジエチル・エーテル混合物から再結晶化した。13C−NMR:方法6a参照。
【0105】
実施例7
(4aR * ,8aR * )−4−ベンジル−2−エチル−2メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン・ヒドロクロリド
方法7a: 2−ブタノン(25ml)中のトランス−2−(N1 −ベンジルヒドラジノ)シクロヘキサノール(0.66g、3mmol)の溶液に、触媒量のシュウ酸を添加した。この反応混合物を、24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いてその結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。この結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ7.98,16.9,23.4,26.2,30.1,59.9,67.2,90.49(C−2),128.1,139.3。
【0106】
実施例8
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4.5−b〕イソキノリン・ヒドロクロリド
標題化合物を、以下の3つの合成方法のそれぞれを用いて合成した。
方法8a: 2,2−ジメトキシプロパン(25ml)中の2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール(0.53g、3mmol)の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、24時間室温で静置し、そしてその後、蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物をメタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)とジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR(500MHz 、固相):δ15.1,20.7,27.8,56.14,63.0,89.90(C−2),127.4,130.1。
【0107】
方法8b: 乾燥アセトン(25ml)中の2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール(0.53g、3mmol)の溶液に、触媒量のL−酒石酸(数結晶)を添加した。反応混合物を24時間室温で静置し、そして次に蒸発乾固させた。薄黄色の油状生成物を、メタノール(2ml)に溶解し、そして22%塩化水素(1ml)及びジエチル・エーテルを含有するエタノールを用いて、その結晶性ジヒドロクロリド塩に変換した。結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法8a参照。
【0108】
方法8c: 2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン3−メタノール・ヒドロクロリド(0.64g、3mmol)を、乾燥アセトン(40ml)中に懸濁させた。この反応混合物を、36時間室温で撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。半固体残渣が、メタノール/ジエチル・エーテルによる処理の間に結晶化した。この結晶を濾別し、そしてメタノール/ジエチル・エーテルから再結晶化した。13C−NMR:方法8a参照。
【0109】
実施例9
トランス−2−〔1−メチル−2−(4−ピリジルメチレン)ヒドラジノ〕−1−シクロヘキサノール
乾燥メタノール(15ml)中のトランス2−(1−メチルヒドラジノ)−1−シクロヘキサノール(0.43g、3mmol)の溶液に、4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.33g、3mmol)を添加した。この反応混合物を、2時間室温で静置し、その後、真空下で蒸発させた。油状残渣が、n−ヘキサンとジエチル・エーテルの混合物による処理の間に結晶化した。分離した結晶を、濾別し、そしてジイソプロピル・エーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶化した。物理データを表3中に与える。
【0110】
【化22】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
実施例10
VAP−1 SSAO活性のインビトロ阻害
VAP−1 SSAO活性を、モノアミン・オキシダーゼ及び関連酵素に関して本質的に記載されたカップル化比色計測法を用いて計測した(Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244 : 384−392 (1997))。チャイニーズ・ハムスター・オバリー(CHO)細胞内で発現された組換えヒトVAP−1 SSAOを、活性計測のためのVAP−1 SSAO源として使用した。天然CHO細胞は、SSAO活性をほとんどもっていない。上記細胞及びそれらのカルチャーは、先に記載されている(Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188 : 17−27 (1998))。細胞溶解産物を、25ml溶解バッファー(150mM NaCl、10mM Tris−Base pH7.2、1.5mM MgCl2 、1% NP4O、1%アプロチニン、及び1mM PMSF)中に約3.6×108 細胞を懸濁させ、そして回転テーブル上、4℃で一夜インキュベートすることにより調製した。この溶解産物を、4℃で30分間21,200gで遠心分離することにより清澄化し、そしてこの上清を、上記アッセイにおいて直接使用した。VAP−1 SSAOアッセイを、以下のように96ウェル・マイクロタイター・プレート内で行った。各ウェルに、必要により、所定量の阻害剤を添加した。阻害剤の量は、各アッセイにおいて変化したが、一般に、10nM〜2.5mMの間の最終濃度にあった。対照は、阻害剤を欠いていた。阻害剤は、水中20:lの全体容量にあった。次に、以下の試薬を添加した。200μlの全体反応容量に対し0.2Mリン酸カリウム・バッファーpH7.6、1mM 2,4−ジクロロフェノール、500μM 4−アミノアンチピリン、及び4:g/mlホースラディシュ・ペルオキシダーゼを含有する新たに調製した発色溶液45μl、並びに0.6A490 /時の変化を引き起こす、VAP−1 SSAOを含有する一定量のCHO細胞溶解産物。
【0111】
これは、上記アッセイの線形応答範囲内にあった。このプレートを37℃で30分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸光度を、Wallac Victor IIマルチラベル・カウンターを用いて490nmにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、20μlの10mMベンジルアミン(最終濃度=1mM)を添加し、そして上記プレートを37℃で1時間インキュベートした。VAP−1 SSAO活性を反映する、吸光度の上昇を、490nmにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照に比較したパーセント阻害として表した。
【0112】
実施例11
VAP−1 SSAO活性対全ヒトMAO活性の比較
ヒトMAOを、ハンドヘルドTen Broeckホモジェナイザーを用いて氷冷リン酸カリウム・バッファー(0.2M、pH7.6)中で肝サンプル1:25(w/v)をホモジェナイズすることにより、ヒト肝から調製した。15分間1,000g及び4℃で遠心分離した後、上清を注意して吸引し、そしてMAO源として使用した。全MAO活性を、VAP−1 SSAOと類似のやり方で計測した。但し、2,4−ジクロロフェノールを、1mMバニラ酸(vanillic acid)により置き替えた。各ウェルに、必要により所定量の阻害剤を添加した。各アッセイにおいて阻害剤の量は変化したが、一般に、10nM〜2.5mMの間の最終濃度にあった。阻害剤は、水中20:lの合計容量にあった。次に以下の試薬を添加した。300μlの全体反応容量のための0.2Mリン酸カリウム・バッファーpH7.6、50μlの新たに調製した発色溶液(上記のもの)、及び50μlのMAO調製物。上記プレートを、37℃で30分間インキュベートし、そしてバックグラウンド吸収を、Wallac Victor IIマルチラベル・カウンターを用いて490nmにおいて計測した。上記酵素反応を開始させるために、20μlの5mMチラミン(最終濃度0.5mM)を添加し、そして上記プレートを、37℃で1時間インキュベートした。MAO活性を反映する、吸光度の上昇を490nmにおいて計測した。阻害を、バックグラウンド吸収について補正した後、対照と比較したパーセント阻害として表した。0.5μMにおけるクロルジリン(clorgyline)とパルジリン(pargyline)(それぞれ、MAO−AとMAO−Bの阻害剤)を、MAO阻害のポジティブ・コントロールとして、いくつかのウェルに添加した。
【0113】
ヒトMAO上のVAP−1 SSAOについての特異性をもって、VAP−1 SSAO活性を阻害する実施例1〜8の化合物の能力を、表3中に示す。結果は、本発明に係る化合物(又はそれらのヒドラジノ・アルコール分解産物)が、ヒトVAP−1 SSAO活性の特異的阻害剤であり、そしてセミカルバジドの如き、VAP−1 SSAOの先に知られた阻害剤よりもより強力な、VAP SSAOの阻害剤であることを示している。それゆえ、本発明に係る化合物は、ヒト接着分子VAP−1のSSAO活性が一定の役割を演じているところの疾患及び症状の治療において、治療的利用性を有すると推定される。
【0114】
【表5】
【0115】
これまで、本発明を十分に説明してきたが、当業者は、本発明の範囲又はそのいずれの態様に影響を及ぼさずに、条件、配合、その他のパラメーターの広くかつ均等の範囲内で、本発明を実施しうるということを理解するであろう。本明細書中に引用する特許及び刊行物の全てを、全体として本明細書中に援用する。
Claims (55)
- 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害用医薬組成物の製造における、以下の式(I):
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、アラルキル、C2 −C6 アルカノイル、C3 −C6 アルケノイル、又はC7 −C11アロイルであって場合により置換されたものであり;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又は場合により置換されたアリールであり;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;R8 は、C1 −C4 アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩の使用。 - 炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患又は血管疾患の治療用医薬組成物の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 式中、R2 が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項1又は2に記載の使用。
- 式中、R2 が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項3に記載の使用。
- R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項1又は2に記載の使用。
- 式中、R4 とR6 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてR3 とR5 は各々水素である、請求項5に記載の使用。
- 前記5〜7員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、4−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項6に記載の使用。
- 式中、R2 とR3 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項1又は2に記載の使用。
- 式中、前記置換基R2 とR3 が、一緒になって、5〜6員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項8に記載の方法。
- 式中、R2 とR3 は、一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、2,3−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項8に記載の使用。
- 式中、R7 とR8 が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項10に記載の使用。
- 前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項11に記載の使用。
- 前記炭素環式又は複素環式環が、N−ベンジルピペリジンである、請求項12に記載の使用。
- 前記炎症性疾患又は症状が、結合組織の炎症性疾患又は症状である、請求項2に記載の使用。
- 前記結合組織の炎症性疾患又は症状が、強直性脊椎炎、Reiter’s症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Sjoegren’s症候群、Behcet’s症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Wegener’s肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎から成る群から選ばれる、請求項14に記載の使用。
- 前記炎症性疾患又は症状が、胃腸炎症疾患又は症状である、請求項2に記載の使用。
- 前記胃腸炎症性疾患又は症状が、Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群(痙縮性結腸)、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症(口内炎)、及び再発性アフタ性口内炎から成る群から選ばれる、請求項16に記載の使用。
- 前記炎症性疾患又は症状が、中枢神経系の炎症性疾患又は症状である、請求項2に記載の使用。
- 前記中枢神経系の炎症性疾患又は症状が、多発性硬化症、Alzheimer’s病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷から成る群から選ばれる、請求項18に記載の使用。
- 前記炎症性疾患又は症状が、肺の炎症性疾患又は症状である、請求項2に記載の使用。
- 前記の肺の炎症性疾患又は症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群から成る群から選ばれる、請求項20に記載の使用。
- 前記炎症性疾患又は症状が、皮膚の炎症性疾患又は症状である、請求項2に記載の使用。
- 前記の皮膚の炎症性疾患又は症状が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠(ひこう)疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹から成る群から選ばれる、請求項22に記載の使用。
- 前記の炭水化物代謝に関連する疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害、ネフローゼ症候群、多発神経障害、モノニューロパシー、自律神経障害、足潰瘍、関節障害、及び高い感染リスクから成る群から選ばれる、請求項2に記載の使用。
- 前記の脂肪細胞分化又は機能又は平滑筋細胞の機能に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症及び肥満から成る群から選ばれる、請求項2に記載の使用。
- 前記の血管疾患が、アテローム性の動脈硬化症、非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎(Buerger’s病)、並びにRaynaud’s病及び兆候から成る群から選ばれる、請求項2に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物が、以下の:
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕−ウンデカン、
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、
(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、
(4aR* ,8aS* )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、
(4aR* ,8aR* )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、
(4aR* ,8aR* )−4−ベンジル−2−エチル−2−メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4,5−b〕イソキノリン、及び
2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン;
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項1又は2に記載の使用。 - 前記式(I)の化合物が、(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、(3R,4S)−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、又は医薬として許容されるその塩である、請求項1又は2に記載の使用。
- 銅含有アミン・オキシダーゼを、阻害有効量の、請求項1〜28のいずれか1項に記載の式(I)の1,3,4−オキサジアジン化合物と、接触させることを含む、上記アミン・オキシダーゼの阻害方法。
- 前記接触が、インビトロにおいて生じる、請求項29に記載の方法。
- 前記接触が、インビボにおいて生じる、請求項29に記載の方法。
- 炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患、又は血管疾患の治療又は予防が必要な動物に、有効量の、請求項1〜28のいずれか1項に記載の式(I)のオキサジアジン化合物を投与することを含む、上記疾患又は症状の治療方法。
- 以下の式(I):
R1 は、水素又はC1 −C4 アルキルであり;
R2 は、水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであってそれらのいずれも場合によりC1 −C4 アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンで置換されることができ;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、C1 −C4 アルキル又はC6 −C10アリールであり、それらのいずれかは、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換されており;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中のいずれか2は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、複素アリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、複素アリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}
により表される化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩。但し、R7 及び/又はR8 がC1 −C4 アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はR7 とR8 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、非置換C5 −C7 シクロアルキル基を形成するとき、R3 とR4 は、水素又はC1 −C4 アルキルではない。 - 式中、R2 が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項33に記載の化合物。
- 式中、R2 が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項34に記載の化合物。
- R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- 式中、R4 とR6 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、5〜7員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてR3 とR5 は各々水素である、請求項36に記載の化合物。
- 前記5〜7員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、4−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項37に記載の化合物。
- 式中、R2 とR3 が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項33に記載の化合物。
- 式中、前記置換基R2 とR3 が、一緒になって、5〜6員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項39に記載の化合物。
- 式中、R2 とR3 は、一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、2,3−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項39に記載の化合物。
- 式中、R7 とR8 が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- 前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項42に記載の化合物。
- 前記炭素環式又は複素環式環が、N−ベンジルピペリジンである、請求項43に記載の化合物。
- 以下の:
9−ベンジル−2−メチル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、
9−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕−ウンデカン、
(3S,4R)−9−ベンジル−2,3−ジメチル−4−フェニル−5−オキサ−1,2,9−トリアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、
(4aR* ,8aS* )−4−メチル−2,2−ペンタメチレン−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、
(4aR* ,8aR* )−2,2,4−トリメチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、
(4aR* ,8aR* )−4−ベンジル−2−エチル−2−メチル−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2H−1,3,4−ベンゾキサジアジン、及び
2,2−ジメチル−1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H,10H−1,3,4−オキサジアジノ〔4,5−b〕イソキノリン、
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項33に記載の化合物。 - 請求項33〜45のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療用途のための請求項33〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項33に記載の1,3,4−オキサジアジン化合物の製造方法であって:
以下の式(II):
R1 が水素又は(C1 −C4 )アルキルであり;
R2 が水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、C1 −C4 アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、又はC1 −C4 アルキル又はC6 −C10アリールであり、それらのいずれかは、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンにより置換されており;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。 - 請求項33に記載の1,3,4−オキサジアジン化合物の製造方法であって:
以下の式(II):
R1 が水素又は(C1 −C4 )アルキルであり;
R2 が水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、C1 −C4 アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、又はC1 −C4 アルキル又はC6 −C10アリールであり、それらのいずれかは、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンにより置換されており;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。 - 前記反応が、酸触媒又は塩基触媒の存在下で行われる、請求項48又は請求項49に記載の方法。
- 前記反応が、水の吸着剤の存在下で行われる、請求項48又は請求項49に記載の方法。
- 前記酸性触媒が、塩酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸又はシュウ酸である、請求項50に記載の方法。
- 前記酸性触媒が、非水性触媒のために好適な酸イオン交換樹脂である、請求項50に記載の方法。
- 前記塩基触媒が、トリエチルアミンである、請求項50に記載の方法。
- 請求項33に記載の1,3,4−オキサジアジン化合物の製造方法であって:
以下の式(III):
R1 が水素又は(C1 −C4 )アルキルであり;
R2 が水素、C1 −C4 アルキル、C2 −C4 アルケニル、C6 −C10アル(C1 −C4 )アルキル、C2 −C6 アルカノイル、C2 −C6 アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合によりC1 −C4 アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ;
R3 ,R4 ,R5 、及びR6 は、同一であっても相違してもよく、水素、又はC1 −C4 アルキル又はC6 −C10アリールであり、それらのいずれかは、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンにより置換されており;
又は上記置換基R3 ,R4 ,R5 、及びR6 の中の2は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C4 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
又はR2 とR3 は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はハロゲンで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成し;そして
R7 は、水素、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
R8 は、C1 −C4 アルキル、C6 −C10アリール、置換C6 −C10アリール、ヘテロアリール、又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルであり;
又はR7 とR8 は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりC1 −C6 アルキル又はC6 −C10アル(C1 −C4 )アルキルで置換された5〜12員の炭素環式又は複素環式環を形成する。}、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
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