PT1708711E - Composições úteis em especial para o tratamento ou a prevenção da síndrome metabólica - Google Patents
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Description
ΡΕ1708711 1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ÚTEIS EM ESPECIAL PARA O TRATAMENTO OU A PREVENÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito à utilização de inibidores das amina oxidases sensíveis à semicarbazida (SSAO) para o tratamento ou a prevenção da síndrome metabólica e de doenças ou estados resultantes delas. A invenção também diz respeito à utilização da vitamina BI ou dos seus metabolitos como inibidores das SSAO.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A VAP-1 é uma molécula humana das células endoteliais que apresenta diversas propriedades únicas que a distinguem das outras moléculas de adesão relacionadas com a inflamação. Uma das características mais interessantes da VAP-1 é um domínio catalítico extracelular que apresenta uma actividade de monoamina oxidase (Smith, D. J., et al., J. Exp. Med. 188: 17-27 (1998)). A clonagem e a sequenciação do cADN de VAP-1 humana revelou que ele codifica para uma proteína transmembranar com homologia para uma classe de enzimas 2 ΡΕ1708711 denominados as amina oxidases contendo cobre (E.C. 1.4.3.6). Por determinações enzimáticas verificou-se que a VAP-1 possui uma actividade de monoamina oxidase (MAO) que se encontra presente no domínio extracelular da proteína (Smith, D. J., et al., J. Exp. Med. 188: 17-27 (1998)). Deste modo, a VAP-1 e um ecto-enzima. Uma análise da actividade de MAO da VAP-1 mostrou que a VAP-1 pertence à classe de MAO ligados a membranas, denominados amina oxidases sensíveis à semicarbazida (SSAO). Estas distinguem- -se das flavoproteínas MAO A e B mitocondriais largamente distribuídas, pela sua sequência de aminoácidos, pelo seu cofactor, pela sua especificidade para substratos e pela sua sensibilidade a determinados inibidores. No entanto, alguns substratos e inibidores são partilhados por ambas as actividades SSAO e MAO. As SSAO de mamíferos conseguem metabolizar diversas monoaminas endogenamente produzidas ou absorvidas a título de substâncias existentes na dieta, ou xenobióticas. Elas actuam principalmente sobre monoaminas primárias alifáticas ou aromáticas, tais como a metilamina ou a benzilamina (Lyles G. A., Int. J. Biochem. Cell Biol. , 28: 259-274 (1996)). Deste modo, a VAP-1 localizada na superfície da célula endotelial vascular endotelial pode actuar sobre monoaminas primárias circulantes, com o seguinte mecanismo reaccional. RNH2+02+H20 —► RCHO+H2O2+NH3
Os substratos fisiológicos da SSAO VAP-1 no homem ainda não foram pormenorizadamente identificados. No 3 ΡΕ1708711 entanto, a metilamina é um bom substrato para a SSAO VAP-1. A metilamina é um dos produtos de diversos caminhos bioquímicos humanos na degradação da creatinina, da sarcosina e da adrenalina, e existe em diversos tecidos dos mamíferos, incluindo o sangue. Pode também obter-se da dieta por degradação bacteriológica dos precursores que integram a dieta, nos intestinos. A concentração da metilamina no sangue pode ser incrementada em determinadas situações fisiológicas e patológicas tais como a diabetes. Outro substrato fisiológico potencial são as aminocetonas.
Foi proposto gue a actividade da SSAO VAP-1 esteja directamente envolvida no caminho da adesão de leucócitos a células endoteliais por um novo mecanismo envolvendo uma interacção directa com um substrato amina apresentado num ligando de VAP-1 expresso à superfície de um leucócito (Salmi et al., Immunity, 14, páginas 265-276 (2001)). Esta publicação descreve o envolvimento directo da actividade da SSAO VAP-1 no processo de adesão dos leucócitos ao endotélio. Deste modo, pode esperar-se que os inibidores da actividade da SSAO VAP-1 diminuam a adesão de leucócitos nas áreas de inflamação, e desse modo diminuam a migração de leucócitos para a região inflamada e portanto o processo inflamatório ele próprio.
Em amostras clínicas de tecidos humanos a expressão da VAP-1 é induzida nos locais da inflamação. Este teor incrementado de VAP-1 pode levar a uma maior produção de H2C>2 gerada por actuação do domínio 4 ΡΕ1708711 extracelular da SSAO VAP-1 sobre as monoaminas presentes no sangue. Esta geração de H2O2 na vizinhança local da célula endotelial poderia iniciar outros acontecimentos celulares. 0 H2O2 é conhecido como sendo uma molécula de sinalização que pode regular em alta outras moléculas de adesão, e este aumento da expressão de moléculas de adesão pode levar a um aumento da migração de leucócitos para áreas nas quais a VAP-1 está expressa. Também pode acontecer que outros produtos da reacção da SSAO VAP-1 possam ter efeitos biológicos que também contribuam para o processo inflamatório. Assim, os produtos da actividade da SSAO VAP- 1 podem estar envolvidos numa escalada do processo inflamatório que poderia ser bloqueada por inibidores específicos das SSAO.
As SSAO VAP-1 podem estar envolvidas em diversos outros estados patológicos associados com um teor incrementado de substratos amina circulantes de SSAO VAP-1. A desaminação oxidativa destes substratos levaria a um aumento do teor em aldeídos tóxicos e em radicais oxigenados na vizinhança local da célula endotelial que podem danificar as células levando a lesões vasculares. Tem sido proposto que as vasculopatias tais como a retinopatia, a neuropatia e a nefropatia poderiam ser tratadas com inibidores específicos da actividade das SSAO.
Takahashi, H, et al., Yakugaku Zasshi 101(12): 1154-1156 (1981) reportam a síntese de diversas N-alquilaminoefedrinas, incluindo a N-(isopropilidenoamino)- 5 ΡΕ1708711 efedrina, ou R, S-( + )- (2-hidroxi-l-metil-2-feniletil) metal-hidrazona-2-propanona. Estes compostos de hidrazona foram sintetizados para se avaliar o seu efeito sobre a musculatura dos brônquios, e verificou-se que não apresentavam nenhuma actividade significativa.
Grifantini, M., et al., Farmaco Ed. Sei. 23(3): 197-203 (1968), reportam a síntese de diversos derivados alquílicos e acílicos da N-amino-l-efedrina e da N-amino-d-pseudoefedrina que apresentam propriedades antidepressivas e inibidoras da monoamina oxidase.
Jeffrey 0'Sullivan et al., Biochimica et Biophysica Acta 1647 (2003) 367-371 reportam a inibição das amina oxidases sensíveis à semicarbazida por determinadas aminohexoses, nomeadamente pela glucosamina, pela galacto-samina e pela manosamina.
As publicações internacionais de patente WO 02/020.290 e WO 03/006.003 descrevem determinados compostos de hidrazina úteis a título de inibidores específicos de SSAO VAP-1 que modulam a actividade da VAP-1. Estes compostos são descritos como sendo úteis para o tratamento de estados ou doenças inflamatórias agudas e crónicas ou de doenças relacionadas com o metabolismo dos hidratos de carbono, com aberrações na diferenciação ou a função dos adipócitos e com a função das células do músculo liso, para além de diversas doenças vasculares. ΡΕ1708711 6
OBJECTOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Com base num estudo recente a que se fará referência adiante neste documento, os inventores verificaram que ratinhos transgénicos que sobre-expressam a proteína-1 de adesão vascular (VAP-1), quando perturbados cronicamente com um substrato adicional das SSAO ou com uma dieta aterogénica, evidenciam um consumo maior de glucose, em comparação com ratinhos não transgénicos. Um produto final do metabolismo das SSAO, o peróxido de hidrogénio, pode produzir efeitos do tipo dos da insulina, aumentando o consumo de glucose. Com base nestas observações, os inventores propõem que a actividade enzimática da amina oxidase é incrementada na sindrome metabólica para tentar regular os teores de glucose no sangue, e que as complicações resultantes da sindrome metabólica são subsequentemente promovidas em consequência do aumento da actividade enzimática.
De acordo com um aspecto, esta invenção diz respeito à utilização de um inibidor do enzima amina oxidase para a manufactura de uma preparação farmacêutica útil no tratamento ou na prevenção da sindrome metabólica e de doenças ou estados que dela resultem.
De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de vitamina BI ou de um seu metabolito para a manufactura de uma preparação farmacêutica para utilização a titulo de inibidor do enzima 7 ΡΕ1708711 amina oxidase, no tratamento ou na prevenção da sindrome metabólica e de doenças ou estados que dela resultem.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A expressão "sindrome metabólica" deve ser entendida como incluindo as seguintes anormalidades: obesidade central, dislipidémia incluindo em especial hipertriacilglicerolémia, colesterol HDL baixo, pequenas partículas de LDL densas e lipidémia pós-prandial; intolerância à glucose tal como glucose em jejum comprometida; resistência à insulina e hipertensão. A expressão "complicações relacionadas com a sín-drome metabólica" deve ser entendida como incluindo qualquer doença ou patologia que provenha da sindrome referida. Tais doenças são em especial diferentes tipos de micro-albuminúria; fibrinólise comprometida e coagulabilidade aumentada PAI-1 elevado, fibrinogénio elevado e valores aumentados do factor de von Willebrand; sinais de inflamação crónica tais como CRP elevado; uma disfunção endotelial tal como uma vasodilatação dependente do endotélio comprometida; doença de fígado gordo e micro-angiopatia. A título de exemplos não limitativos de doenças e de patologias específicas podem mencionar-se a aterosclerose, as retinopatias vasculares, a retinopatia, a glomerulosclerose, a nefropatia, a sindrome nefrótica, a polineuropatia, as mononeuropatias, a neuropatia autonômica, o glaucoma, a catarata cinzenta, as úlceras nos pés, os problemas articulares, e um maior risco de infecção. ΡΕ1708711
De acordo com Bo Isomaa, Life Sciences 73 (2003) 2395-2411, uma pessoa sofre da sindrome metabólica quando preencha três das seguintes cinco condições:
1. Glucose no plasma em jejum >6,1 mmol/L
2. Hipertriacilglicerolémia; triacilgliceróis > 1,7 mmol/L 3. Valor baixo do colesterol de HDL; < 1,0 mmol/L (sexo masculino) e < 1,3 mmol/L (sexo feminino) 4. Hipertensão; tensão sanguínea > 130/85 e/ou medicação 5. Obesidade central; circunferência na cintura > 102 cm (sexo masculino) e > 88 cm (sexo feminino). O termo "prevenção" deve ser entendido como incluindo a prevenção completa, a profilaxia, bem como a diminuição do risco em que o indivíduo incorre de se declarar nele a doença ou o estado a que se refere. Deve também entender-se que o termo inclui o alívio dos sintomas já desenvolvidos. 0 termo "tratamento" ou "tratar" deve ser entendido como incluindo a cura completa de uma doença ou de um estado, bem como a melhoria ou o alívio da doença ou do estado referidos. 9 ΡΕ1708711 O termo "individual" refere-se a um sujeito que seja um ser humano ou a um animal. 0 termo "inibidor de enzima amina oxidase" deve ser entendido como incluindo qualquer composto já conhecido ou ainda desconhecido, que possua esta actividade. Deve também entender-se que se refere a qualquer isómero, mistura isomérica, e a qualquer sal fisiologicamente aceitável de um tal composto. 0 inibidor do enzima amina é especialmente útil no tratamento ou na prevenção das complicações derivadas das sindromes metabólicas.
Quando for utilizado numa composição farmacêutica destinada à prevenção ou ao tratamento da sindrome metabólica e de doenças e estados que dela resultem, o inibidor do enzima amina oxidase, o seu isómero, mistura isomérica ou o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, podem ser administrados por diversas vias. Por exemplo, a administração pode ser levada a cabo por injecção parenteral, subcutânea, endovenosa, intra-articular, intratecal, intramuscular, intraperitoneal, ou intradérmica, ou pelas vias transdérmica, bucal, oro-mucosal, ocular, ou por inalação. Em alternativa, ou adicionalmente, a administração pode ser feita pela via oral. É especialmente preferida a administração por via oral. Incluem-se nas formulações orais aceitáveis, por exemplo, os comprimidos e as cápsulas de gelatina, convencionais ou de libertação prolongada. 10 ΡΕ1708711 A dosagem necessária dos compostos variará com a doença ou estado específicos que se pretendem tratar, com a severidade do estado, com a duração do tratamento, com a via de administração e com o composto especifico que se utilizar.
Assim, uma dose tipica encontra-se na gama de dosagem de entre cerca de 0,1 micrograma/kg e cerca de 300 mg/kg, preferivelmente entre 1,0 micrograma/kg e 10 mg/kg de massa corporal. Os compostos da invenção presente podem ser administrados numa única dose ao dia, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses repartidas, duas, três, ou quatro vezes ao dia. A titulo de exemplos das doenças ou dos estados inflamatórios, podem mencionar-se • doenças ou estados inflamatórios do tecido conjuntivo tais como espondilite anquilo-sante, síndroma de Reiter, artrite pso-riática, osteoartrite ou doença degenerativa das articulações, artrite reumatóide, síndroma de Sjõgren, síndroma de Bechet, poli-condrite com recaídas, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discóide, esclerose sistémica, fasciite eosinofílica, polimiosite e dermatomiosite, polimialgia reumática, vas-culite, arterite temporal, poliarterite nodo- ΡΕ1708711 11 sa, granulomatose de Wegner, doenças mistas do tecido conjuntivo, e artrite reumatóide j uvenil, • doenças ou estados inflamatórios gastrointestinais, tais como a doença de Crohn, a colite ulcerosa, a sindrome de intestino irritável (cólon espástico), condições fibróticas do figado, inflamação da mucosa oral (estoma-tite), e estomatite aftosa recorrente, • doenças ou estados inflamatórios do sistema nervoso central, tais como a esclerose múltipla, a doença de Alzheimer, e as lesões de isquémia-reperfusão associadas com a apoplexia isquémica, • doenças ou estados pulmonares inflamatórios, tais como a asma, a doença pulmonar crónica obstrutiva, ou a sindrome de insuficiência respiratória do adulto, • doenças ou estados inflamatórios da pele, tais como a dermatite de contacto, a dermatite atópica, a psoríase, a pitiríase rósea, o lichen planus, e a pitiríase rubra pilaris, • estados de inflamação relacionados com traumatismos dos tecidos ou resultantes de trans- 12 ΡΕ1708711 plantes de órgãos ou de outras operações cirúrgicas. A titulo de exemplos de doenças que levam a aberrações na diferenciação dos adipócitos ou na função das células de músculo liso, podem mencionar-se a aterosclerose e a obesidade. A título de exemplos de doenças vasculares podem mencionar-se a aterosclerose ateromatosa, a aterosclerose não ateromatosa, a doença cardíaca isquémica, a oclusão arterial periférica, a thromboangiitis obliterans (doença de Buerger), ou a doença e o fenómeno de Raynaud. A invenção será ilustrada pela seguinte Secção Experimental não limitativa.
SECÇÃO EXPERIMENTAL
OBJECTIVOS ESPECÍFICOS
Neste trabalho investiga-se a significância in vivo da oxidação de aminas elevada sensível à semicarbazida (SSAO). Para se investigar a capacidade de mimetização da insulina da actividade da VAP-1 e para testar a sua capacidade para provocar e/ou para exacerbar as complicações vasculares, sobre-expressou-se a VAP-1, uma molécula da superfície das células endoteliais que é solúvel e possui actividade como SSAO, em ratinhos 13 ΡΕ1708711 transgénicos, e depois perturbaram-se cronicamente os ratinhos durante 15 meses com adição de substrato para as SSAO ou com uma dieta aterogénica.
OBSERVAÇÕES PRINCIPAIS 1) A sobre-expressão crónica em VAP-1 humana promove a obesidade.
Apesar de um consumo diminuído de calorias, os ratinhos transgénicos haviam aumentado de peso, de índice de massa corporal, e de depósitos de tecido adiposo branco subcutâneo abdominal e epididimal (WAT), em comparação com os controlos. 2) A glucose no sangue é regulada pela actividade da VAP-1. A combinação do transgene com metilamina aumentou a absorção de glucose quando se jejuaram os ratinhos e em seguida se provocaram com glucose (Figura IA). Este aumento podia ser bloqueado com uma pequena molécula inibidora de SSAO (Figura 1B) . Os teores de glucose em jejum também diminuíram por causa do transgene e os teores em HbAlc diminuíram pelo transgene e/ou por suplementação com metilamina (Figura 1C). Esta melhoria da tolerância à glucose e do teor em glucose no plasma pode ser explicada, pelo menos em parte, por uma melhor resposta à insulina por parte dos músculos esqueletais (Figura 1D). 14 ΡΕ1708711 3) A sobre—expressão da VAP—1 aumenta a formação de produto final de glicação avançada (AGE).
Mediram-se os teores de péptidos AGE por espectroscopia de fluorescência nos soros dos ratinhos com 64 semanas de idade. A intensidade da fluorescência especifica para os AGE (ex 360, em 465) aumentava em presença do transgene (Figura 2). A fluorescência devida ao triptofano (ex 280, em 333), um padrão interno para a concentração em proteina, não variava significativamente entre os grupos. 4) A suplementação com metilamina promove a hipertensão.
Mediram-se a tensão sanguínea sistólica e o ritmo cardiaco em todos os grupos utilizando o método do pletismógrafo caudal. A suplementação com metilamina aumentava significativamente a tensão sanguínea mas não afectava o ritmo cardíaco. Observou-se também uma tendência para valores elevados da tensão sanguínea apenas com o transgene. 5) A suplementação com metilamina e o transgene mTIEhVAP-1 modificam a progressão da aterosclerose. A percentagem da superfície da aorta gue era positiva para a contrastação com Vermelho de Óleo 0 foi determinada para os ratinhos de cada um dos grupos. A suplementação com metilamina aumentava a percentagem da 15 ΡΕ1708711 formação de lesão quando comparada com os controlos não tratados. 0 transgene diminuía o número de lesões encontradas em cada aorta, deixando a área total da formação de lesão inalterada, o que sugere que as lesões individuais eram maiores. 6) O transgene mTIEhVAP-1 inibe a hipertrofia renal e glomerular enquanto promove em simultâneo a glomerulosclerose. A glomerulosclerose é a principal lesão renal na diabetes humana e experimental. A sua patogénese é controversa e o papel da hipertrofia renal e glomerular na patogénese da glomerulosclerose não é claro. Neste estudo, desacoplaram-se estas duas patologias renais. A massa total dos rins diminuiu com o transgene. 0 aumento da massa renal induzida pela dieta aterogénica também era inibido pelo transgene. Uma análise morfométrica revelou além disto que existia uma diminuição significativa da responsabilidade do transgene, das superficiais totais dos glomérulos, bem como uma inibição da hipertrofia glomerular induzida pela dieta aterogénica.
Em contraste, uma análise histológica de secções renais revelou glomerulosclerose (espaço capilar diminuído, aumento do número de células, aumento da matriz extracelular, e caule glomerular mais espesso) nos ratinhos transgénicos alimentados com a dieta aterogénica. Observaram-se lesões glomerulares ligeiras nos ratinhos não 16 ΡΕ1708711 transgénicos alimentados com a dieta aterogénica, mas de menor extensão que nos ratinhos transgénicos. Para além disto, estavam presentes quistos glomerulares ocasionais nos ratinhos transgénicos alimentados com a dieta aterogénica, os quais não se encontravam presentes nos ratinhos não transgénicos submetidos a uma alimentação idêntica.
CONCLUSÕES E SIGNIFICANCIA
Trabalho anterior havia mostrado que a actividade de SSAO é elevada no soro dos pacientes com falha cardíaca congestiva e com doenças inflamatórias do fígado bem determinadas. Neste estudo muito largo, nós mostramos pela primeira vez dados in vivo que indicam que este aumento da actividade das SSAO não é apenas um resultado colateral benigno dos diversos estados de doença, mas que ele provoca diversas alterações fisiológicas e patológicas. Ao levar a cabo estas experiências em ratinhos transgénicos nós revelamos as consequências do aumento das SSAO sem as complicações adicionais provenientes dos estados de doença nos quais se verifica existir normalmente um valor elevado para a SSAO. Nós sugerimos que estas alterações provêm dos produtos finais do metabolismo dos substratos das SSAO: peróxido de hidrogénio, amoníaco, e aldeídos. Por um lado o peróxido de hidrogénio pode originar efeitos semelhantes aos da insulina que podem ser importantes tanto para a 17 ΡΕ1708711 obesidade (promoção da génese de lípidos e inibição da lipólise) e a sindrome metabólica (aumento de absorção da glucose) , e por outro lado o peróxido de hidrogénio é uma espécie reactiva de oxigénio chave (ROS) que está implicada na toxicidade para as células endoteliais e na patologia cardiovascular. Para além disto, o amoniaco e o formaldeido são produtos quimicos extremamente reactivos e citotóxicos que podem promover a glicação aberrante, não enzimática, de proteínas e podem contribuir quer directa, quer subsequentemente para as complicações tardias da diabetes, tais como a hipertensão, a aterosclerose e a nefropatia.
Embora estes factos pareçam opor-se diametralmente, eles não se excluem uns aos outros. Nós propomos que a actividade da VAP-1 pode estar aumentada na sindrome metabólica a título de uma tentativa para regular os teores de glucose no sangue, e que as lesões vasculares são subsequentemente promovidas a título de consequência secundária desta actividade enzimática crónica. Isto sugere que a manipulação da VAP-1 tem potencial para servir como tratamento terapêutico em condições relacionadas com a sindrome metabólica. EXPERIÊNCIA:
Referência às Figuras 1A-1D: A sobre-expressão da VAP-1 humana e a suplemen-tação com metilamina aumentam a tolerância à glucose. Os 18 ΡΕ1708711 aumentos da glucose no sangue em relação aos teores de glucose no sangue em jejum, aos 30, 60, 90, e 120 minutos após o fornecimento de glucose (2,0 g IP de glucose/kg de massa corporal) são expressos sob a forma de valor médio ± EPM. (A) Fornecimento de glucose a ratinhos não transgé-nicos com 26 semanas de idade (simbolos claros) bem como a ratinhos transgénicos mTIEhVAP-1 (simbolos a cheio) com água normal da torneira (linhas a cheio) ou com água contendo suplemento de metilamina (linhas a tracejado). Identificaram-se efeitos significativos sobre a taxa de eliminação da glucose comparando as áreas sob a curva (AUC) para ratinhos individuais recorrendo a uma ANOVA (metilamina p=0,0002 e metilamina/interacção com o trans-gene p=0,046), e comparando os teores em glucose em pontos de tempo determinados recorrendo ao teste t de Student desemparelhado (asteriscos, p<0,01 em relação a ratinhos não transgénicos com água normal; cruzes, p<0,02 em relação a ratinhos não transgénicos com metilamina). (B) Fornecimento de glucose a ratinhos transgénicos com 10-12 semanas de idade com água da torneira normal (linha a cheio), seguindo-se 16 dias de tratamento com água suplementada com metilamina (quadrados e linhas a tracejado), e com água com suplemento de metilamina em conjunto com injecções de inibidor de SSAO (triângulos e linhas a tracejado). Identificaram-se os efeitos significativos com testes t de Student emparelhados em pontos de tempo determinados (asteriscos, p<0,01 e cruzes, p=0,037 em relação a ratinhos transgénicos com água normal) e para a AUC (água normal em relação a tratada com metilamina, p=0,006; 19 ΡΕ1708711 tratada com metilamina em relação a tratada com metilamina mais inibidor de SSAO, p=0,0005; água normal em relação a água tratada com metilamina mais inibidor de SSAO, p=0,0008). (C) 0 valor médio ± EPM porcento de hemoglobina glicosilada (HbAlc) foi determinado a partir do sangue de ratinhos jejuados, com 57-59 semanas de idade, não transgénicos (barras a branco) e transgénicos (barras negras), com (rectângulos cinzentos) ou sem suplementação oral com metilamina. Observaram-se efeitos significativos sobre os teores em HbAlc usando um ANOVA de modelo misto (transgene p=0,03 e suplementação com metilamina p<0,0001), e identificou-se uma interacção transgene/metilamina (p=0,01). Os asteriscos referem-se a testes t de Student desemparelhados, p<0,01 em relação a ratinhos não transgénicos com alimento e água normais. (D) Actividade de transporte de glucose em músculos de ratinhos não transgénicos e transgénicos mTIEhVAP-1. Utilizaram-se os músculos soleus de ratinhos não transgénicos (NT, barras brancas) e transgénicos (TG, barras negras), com (rectângulos cinzentos) ou sem, suplementação oral com metilamina, durante 14 dias, para a medição de taxas de base e estimuladas por insulina do transporte de 2—[1 — 14C] — desoxi-D-glucose. Representam-se os valores sob a forma de média ± EPM do número de vezes do aumento do transporte, em comparação com o transporte de base em ratinhos não transgénicos sem tratamento. Os asteriscos representam a p<0,05 em relação às amostras de base de não transgénicos. As cruzes representam as diferenças significativas em comparação com ratinhos não transgénicos tratados apenas 20 ΡΕ1708711 com insulina (p=0,02) ou com ratinhos não transgénicos tratados com insulina e com metilamina (p=0,01).
Referência às Figuras 2A-2B: (A) O produto da reacção das SSAO, formaldeido, promove a formação de AGE in vitro. Os espectros de fluorescência especificos para AGE (ex 360/em 465) de amostras de proteína (20 mg/mL de RNase), incubadas a 37°C com ou sem glucose 0,5 Me formaldeido a 0,008 % foram medidos periodicamente ao longo de 11 dias. AU, em unidades arbitrárias. (B) O transgene mTIEhVAP-1 aumenta os teores em péptidos AGE nos soros de ratinhos com 64 semanas de idade. Representam-se os espectros de fluorescência específicos para AGE (ex 360/em 465) de ratinhos não transgénicos (NT, barras em aberto) e transgénicos (TG, barras a cheio), após alimentação crónica com alimento normal (ração) e água (da torneira) , água suplementada com metilamina (Metil.), ou uma dieta aterogénica (atero.). Observou-se um aumento significativo da fluorescência específica para AGE com o transgene, numa análise conjunta de todos os tratamentos (ANOVA, efeito do transgene p=0,05), e quando se analisaram apenas os ratinhos a alimento normal e água (asterisco, teste t de Student desemparelhado, p=0,05). AU em unidades arbitrárias.
Propomos que a actividade das SSAO sofre um aumento na diabetes concretizando uma tentativa de regular os teores em glucose no sangue, e que as complicações 21 ΡΕ1708711 vasculares são subsequentemente promovidas a título de consequência secundária da actividade crónica das SSAO. Quando aumentam os teores em VAP-1 in vivo (em resposta à diabetes ou por sobre-expressão transgénica) o potencial para a actividade das SSAO também aumenta. A desaminação das aminas primárias, tais como a metilamina, pela VAP-1, origina os compostos biologicamente activos, peróxido de hidrogénio, amoníaco e aldeído. Estes compostos por sua vez podem originar efeitos benéficos semelhantes aos da insulina, enquanto em simultâneo promovem a formação de AGE e as lesões vasculares que são típicas da diabetes. A Vitamina Bl e os seus metabolitos como inibidores de VAP-1:
Detecção por Fluorometria da Formação de H2C>2 mediada por SSAO:
Mediu-se a actividade das SSAO nas células utilizando o reagente Vermelho Amplex (10-acetil-3,7-di-hidroxifenoxazina; Molecular Probes Europe BV) , que é uma sonda altamente sensível e estável para ο H202 . Lavaram-se células de cultura (células CHO transfectadas com VAP-1 e os seus controlos submetidos a uma transfecção em branco) com solução fosfato glucose de Krebs Ringer (KRPG; 145 mM em NaCl, 5,7 mM em fosfato de sódio, 4,86 mM em KC1, 0,54 mM em CaCl2, 1,22 mM em MgS04, 5,5 mM em glucose, pH 7,35) e incubaram-se previamente durante 30 minutos a 37°C em 200 yL de KRPG contendo tiamina, penicilina ou ampicilina (1 22 ΡΕ1708711 mg/mL). Iniciou-se a reacção catalítica por adição de benzilamina como substrato e uma mistura para detecção de H2O2 contendo peroxidase de raiz forte (concentração final de 0,8 U/mL) e reagente Vermelho Amplex (60 μΜ). Incubaram-se as placas durante 1-2 horas a 37°C no volume final de 250 pL, clarificou-se o meio em que estavam banhadas por centrifugação, e colocaram-se em alíquotas (de 200 pL) em microplacas brancas não fosforescentes (Cliniplate). Mediu-se a intensidade da fluorescência das amostra (excitação a 545 nm; emissão a 590 nm; fluoropolarómetro Tecan ULTRA), e calculou-se a concentração em H2O2 a partir de curvas de calibração geradas a partir de diluições em série, quer do padrão de H2O2, quer de resorrufina, produto da reacção do reagente Vermelho Amplex (Molecular Probes).
Medições Radioguimicas da Actividade de Monoamina
Oxidase
Avaliou-se radioquimicamente a actividade da amina oxidase utilizando o cloridrato de [7 — 14C]-benzilamina (actividade específica de 57 mCi/mmol, Amersham) a título de substrato e 25 microlitros de soro. Iniciou-se a reacção por adição de 6 pmol/L da [14C]-benzilamina (40.000 dpm) e terminou-se passada 1 hora com ácido citrico. Extraíram-se os aldeídos para tolueno contendo difeniloxa-zole, e mediu-se quantitativamente a formação do benzal-deído marcado com [14C] por contagem de cintilações. Mediu-se a inibição potencial da actividade enzimática de VAP-1/SSAO do soro na presença das concentrações indicadas de 23 ΡΕ1708711 tiamina. Por último, mediu-se a actividade enzimática de VAP-l/SSAO no soro de seis voluntários, antes e depois de comerem vitamina BI a 100 mg/dia durante 5 a 9 dias.
Resultados A percentagem de inibição que se obteve com a tiamina depois de se tratarem células CHO transfectadas com VAP-1 foi de 37 % com 1 mg/mL, e de 38 % com 200 micro-gramas/mL, e de 7 % com 100 microgramas/mL na determinação fluorométrica, enquanto os controlos, penicilina e ampicilina, não inibiam a actividade. A tiamina in vitro diminuia a actividade de VAP-l/SSAO no soro, tal como se segue: a 1 mg/mL, 87 %; a 800 microgramas/mL, 70 %; a 400 microgramas/mL 39 %; a 200 microgramas/mL, 32 %. A resposta da actividade enzimática in vivo de VAP-l/SSAO à vitamina BI variou de indivíduo para indivíduo. Quatro dos seis voluntários respondiam à vitamina BI. A sua actividade enzimática de VAP-1 no final da experiência havia decrescido: 25, 2, 32 e 16 % (em média, 19 %).
Lisboa, 25 de Maio de 2010
Claims (5)
- ΡΕ1708711 1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um inibidor do enzima amina oxidase para a manufactura de uma preparação farmacêutica para utilização no tratamento ou na prevenção da sindrome metabólica e de doenças ou estados dela resultantes.
- 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual a doença seja uma complicação de uma sindrome metabólica.
- 3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, na qual a complicação seja a microalbuminúria; uma fibrinólise comprometida e uma coagulabilidade incrementada, incluindo um valor elevado de PAI-1, um valor elevado de fibrinogénio, e valores incrementados do factor de von Willebrand; sinais de inflamação crónica tais como valores de CRP elevados; disfunção endotelial tal como uma vasodilatação dependente do endotélio comprometida; doença de figado gordo e microangiopatia, ou qualquer estado ou doença que deles derivem.
- 4. A utilização de acordo com a reivindicação 2 ou a 3, na qual a complicação proveniente da sindrome metabólica seja seleccionada de entre o conjunto constituído por aterosclerose, retinopatias vasculares, retino-patia, glomerulosclerose, nefropatia, sindrome nefrótica, polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, 2 ΡΕ1708711 glaucoma, catarata cinzenta, úlceras nos pés, problemas nas articulações, e um maior risco d infecção.
- 5. A utilização da vitamina BI ou de um seu metabolito para a manufactura de uma preparação farmacêutica para utilização a titulo de inibidor do enzima amina oxidase, no tratamento ou na prevenção da sindrome metabólica ou de estados que dela resultem. Lisboa, 25 de Maio de 2010 PE1708711 1/3 glucose mg/dL glucose mg/dLtempo (minutos) FIG. IAtempo (minutos) FIG. 1B ΡΕ1708711 2/3 4.5 ι 4.3 i □ MT θ NT + Metil *TG ' TG + Metil < Λ X 4.1 3.9 3.7 4HG. 1CBasal Insulina FIO. PE1708711 3/3 D inFIG. 2A o n jji d) iij rl ϋ c <0) u (A (D O D 14500 glucose mg/dLIh FIG. 2B torneira metil. torneira ração atero. 1 ΡΕ1708711 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição Literatura que não é de patentes citada na Descrição
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