JP2004502682A5

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Publication number: JP2004502682A5
Application number: JP2002507795A
Authority: JP
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2005-03-03

Claims

ヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）の阻害用医薬組成物であって、以下の式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ¹ は、水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり；
Ｒ² は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、アラルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル、Ｃ₃ −Ｃ₆ アルケノイル、又はＣ₇ −Ｃ₁₁アロイルであって場合により置換されたものであり；
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又は場合により置換されたアリールであり；
又は上記置換基Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ² とＲ³ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；Ｒ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、又はアラルキルであり；
又はＲ⁷ とＲ⁸ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝により表されるオキサジアジン化合物、又はその互変異性体、異性体、ヒドラジノ・アルコール分解産物、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩を含む前記医薬組成物。
炎症性疾患又は症状、炭水化物代謝関連疾患、脂肪細胞の分化又は機能又は平滑筋細胞機能の異常に関連する疾患又は血管疾患の治療用医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む前記医薬組成物。
式中、Ｒ² が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
式中、Ｒ² が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項３に記載の医薬組成物。
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中の２が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
式中、Ｒ⁴ とＲ⁶ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてＲ³ とＲ⁵ は各々水素である、請求項５に記載の医薬組成物。
前記５〜７員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項６に記載の医薬組成物。
式中、Ｒ² とＲ³ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
式中、前記置換基Ｒ² とＲ³ が、一緒になって、５〜６員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項８に記載の医薬組成物。
式中、Ｒ² とＲ³ は、一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項８に記載の医薬組成物。
式中、Ｒ⁷ とＲ⁸ が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記炭素環式又は複素環式環が、Ｎ−ベンジルピペリジンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患又は症状が、結合組織の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の医薬組成物。
前記結合組織の炎症性疾患又は症状が、強直性脊椎炎、Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は変性関節疾患、リウマチ様関節炎、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ症候群、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリトマトーデス、円板状エリトマトーデス、全身性硬化症、エオシン好性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、血管炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ肉芽腫症、混合結合組織疾患、並びに若年性リウマチ様関節炎から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患又は症状が、胃腸炎症疾患又は症状である、請求項２に記載の医薬組成物。
前記胃腸炎症性疾患又は症状が、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病、潰瘍性結腸炎、過敏腸症候群（痙縮性結腸）、肝臓の線維性症状、口腔粘膜の炎症（口内炎）、及び再発性アフタ性口内炎から成る群から選ばれる、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患又は症状が、中枢神経系の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の医薬組成物。
前記中枢神経系の炎症性疾患又は症状が、多発性硬化症、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、及び虚血性発作に関連する虚血−再灌流損傷から成る群から選ばれる、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患又は症状が、肺の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の医薬組成物。
前記の肺の炎症性疾患又は症状が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸困難症候群から成る群から選ばれる、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患又は症状が、皮膚の炎症性疾患又は症状である、請求項２に記載の医薬組成物。
前記の皮膚の炎症性疾患又は症状が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、バラ色粃糠（ひこう）疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色ひこう疹から成る群から選ばれる、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記の炭水化物代謝に関連する疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管網膜症、網膜症、腎障害、ネフローゼ症候群、多発神経障害、モノニューロパシー、自律神経障害、足潰瘍、関節障害、及び高い感染リスクから成る群から選ばれる、請求項２に記載の医薬組成物。
前記の脂肪細胞分化又は機能又は平滑筋細胞の機能に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症及び肥満から成る群から選ばれる、請求項２に記載の医薬組成物。
前記の血管疾患が、アテローム性の動脈硬化症、非アテローム性の動脈硬化症、虚血性心臓病、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎（Ｂｕｅｒｇｅｒ’ｓ病）、並びにＲａｙｎａｕｄ’ｓ病及び兆候から成る群から選ばれる、請求項２に記載の医薬組成物。
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の：
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕−ウンデカン、
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（４ａＲ^* ，８ａＳ^* ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ^* ，８ａＲ^* ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ^* ，８ａＲ^* ）−４−ベンジル−２−エチル−２−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４，５−ｂ〕イソキノリン、及び
２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン；
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記式（Ｉ）の化合物が、（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、（３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、又は医薬として許容されるその塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
ヒト・セミカルバジド感受性アミン・オキシダーゼ（ＳＳＡＯ）を、阻害有効量の、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の１，３，４−オキサジアジン化合物と、接触させることを含み、そして上記接触が、インビトロにおいて生じる、上記アミン・オキシダーゼの阻害方法。
以下の式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ¹ は、水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり；
Ｒ² は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケノイル、又はベンゾイルであってそれらのいずれも場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンで置換されることができ；
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、同一であっても相違してもよく、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換されており；
又は上記置換基Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中のいずれか２は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ² とＲ³ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、複素アリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、複素アリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
又はＲ⁷ とＲ⁸ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝
により表される化合物、又はその互変異性体、異性体、又は医薬として許容される溶媒和物、ヒドレート、又は塩。但し、Ｒ⁷ 及び／又はＲ⁸ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又は場合により置換されたフェニルであるとき、又はＲ⁷ とＲ⁸ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、非置換Ｃ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基を形成するとき、Ｒ³ とＲ⁴ は、水素又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルではない。
式中、Ｒ² が、アルキル、ニトロ、メトキシ、又はハロゲンにより置換されたベンジルである、請求項３０に記載の化合物。
式中、Ｒ² が、パラ位において、メチル、ニトロ、メトキシ、又は塩素で置換されたベンジルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中の２が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項３０に記載の化合物。
式中、Ｒ⁴ とＲ⁶ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、５〜７員の炭素環式又は複素環式環を形成し、そしてＲ³ とＲ⁵ は各々水素である、請求項３３に記載の化合物。
前記５〜７員環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、及びシクロヘプタンから成る群から選ばれる、請求項３４に記載の化合物。
式中、Ｒ² とＲ³ が、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基を形成する、請求項３０に記載の化合物。
式中、前記置換基Ｒ² とＲ³ が、一緒になって、５〜６員、飽和、窒素含有複素環式環であって場合によりアルキルで置換されるものを形成する、請求項３６に記載の化合物。
式中、Ｒ² とＲ³ は、一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロインドール、ピペリジン、及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから成る群から選ばれる場合により置換された複素環式環を形成する、請求項３６に記載の化合物。
式中、Ｒ⁷ とＲ⁸ が、一緒になって、場合により置換された炭素環式又は複素環式環を形成する、請求項３０に記載の化合物。
前記炭素環式又は複素環式環が、アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルで置換される、請求項３９に記載の化合物。
前記炭素環式又は複素環式環が、Ｎ−ベンジルピペリジンである、請求項４０に記載の化合物。
以下の：
９−ベンジル−２−メチル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
９−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕−ウンデカン、
（３Ｓ，４Ｒ）−９−ベンジル−２，３−ジメチル−４−フェニル−５−オキサ−１，２，９−トリアザスピロ〔５．５〕ウンデカン、
（４ａＲ^* ，８ａＳ^* ）−４−メチル−２，２−ペンタメチレン−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ^* ，８ａＲ^* ）−２，２，４−トリメチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、
（４ａＲ^* ，８ａＲ^* ）−４−ベンジル−２−エチル−２−メチル−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，３，４−ベンゾキサジアジン、及び
２，２−ジメチル−１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ，１０Ｈ−１，３，４−オキサジアジノ〔４，５−ｂ〕イソキノリン、
から成る群から選ばれ、又はその医薬として許容される塩である、請求項３０に記載の化合物。
請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
治療用途のための請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項３０に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（II）：

により表されるヒドラジノ・アルコールを、以下の式（IV）：

により表されるケトンと反応させて、以下の式（Ｉ）：

により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ¹ が水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ² が水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ² とＲ³ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
又はＲ⁷ とＲ⁸ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
請求項３０に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（II）：

により表されるヒドラジノ・アルコールを、以下の式（Ｖ）：

により表されるアセタールと反応させて、以下の式（Ｉ）：

により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ¹ が水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ² が水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合により、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ² とＲ³ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
又はＲ⁷ とＲ⁸ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。
前記反応が、酸触媒又は塩基触媒の存在下で行われる、請求項４５又は請求項４６に記載の方法。
前記反応が、水の吸着剤の存在下で行われる、請求項４５又は請求項４６に記載の方法。
前記酸性触媒が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸又はシュウ酸である、請求項４７に記載の方法。
前記酸性触媒が、非水性触媒のために好適な酸イオン交換樹脂である、請求項４７に記載の方法。
前記塩基触媒が、トリエチルアミンである、請求項４７に記載の方法。
請求項３０に記載の１，３，４−オキサジアジン化合物の製造方法であって：
以下の式（III）：

により表されるアミノ・アルコールを、以下の式（VI）：

により表されるオキサジリジンと反応させて、以下の式（Ｉ）：

により表される１，３，４−オキサジアジン｛式中、
Ｒ¹ が水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ² が水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルケノイル、又はベンゾイルであって、それらのいずれも、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、ニトロ、メトキシ又はハロゲンにより置換されることができ；
Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、同一であっても相違してもよく、水素、又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリールであり、それらのいずれかは、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンにより置換されており；
又は上記置換基Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ の中の２は、それらがそれに付着されているところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又はＲ² とＲ³ は、それらがそれに付着されるところの原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はハロゲンで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成し；そして
Ｒ⁷ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
Ｒ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、置換Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、ヘテロアリール、又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルであり；
又はＲ⁷ とＲ⁸ は、それらがそれに付着されるところの炭素原子と一緒になって、場合によりＣ₁ −Ｃ₆ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀アル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルで置換された５〜１２員の炭素環式又は複素環式環を形成する。｝、又はその互変異性体、異性体、溶媒和物、ヒドレート、又は医薬として許容される塩を形成することを含む前記方法。