JP4920408B2 - 向知性作用を有する化合物、その調製方法、これを有する薬学的組成物、及びその使用 - Google Patents
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Description
下記式(I)
(式(I)中、
Aは、炭素環式芳香族基、複素環式芳香族基及びアリールC1〜4アルキルから選択され、
R1は:
水素;
アリールC1〜7アルキル又は該アリール残基が、水酸基、C1〜4アルコキシ、ハロゲン及びハロC1〜4アルキルから選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;
複素環式C1〜7アルキル又は該複素環残基が、C1〜4アルキル及び水酸基から選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;並びに
C1〜7アルキル若しくは該アルキル基に酸素若しくは硫黄を挿入した置換基又は該置換基が、水酸基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボキシ基及びグアニジニル基から選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;
から選択され、
R2は、水素、C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル及びフェニルから選択され、
前記R1と前記R2とは、上述の他、3以上8以下の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、
R3は、水素、C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル、CONH2及びCOOR5から選択され、
R5は、水素及びC1〜4アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールC1〜4アルキル及び複素環から選択され、
nは、2、3又は4である。)
で示される化合物であって、
該化合物のラセミ混合物若しくは光学異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
1−フェニル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−o−トリル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2,6−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−チオフェン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−m−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−p−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−クロロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ナフタレン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−イソプロピル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−ベンジル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−メチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−イソブチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
7a−メチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
(S)−1−o−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
(R)−1−o−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−エチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−イソプロピル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
4−(2,5−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−1−イル)−安息香酸;
4−(2,5−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−1−イル)−安息香酸エチルエステル;
1−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ピリジン−3−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(5−メチルピリジン−2−イル)−テトラヒドロピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;及び
1−(4−メチルベンジル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
である。
3−イソブチル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン
DL−ロイシンアミド塩酸塩(1.5g、9mmol)と水(40mL)との溶液を10%水酸化ナトリウムでpH9.5に調整したものに、エチル−4−オキソブタノエート(1g、7.5mmol)を添加した。この混合物をマイクロオーブンに載置し、1時間、還流した。真空下で水を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=98/2/0.1)でクロマトグラフを行い、表題の化合物1.1gを得た。
MS:EI TSQ700;ソース180℃;70V;200μA;196(M+)97
1−フェニル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン(1g、7.14mmol;調製法は非特許文献17参照)と、N−メチルピロリドン(NMP、12cc)とを有する溶液に、Cul(0.2g、1.05mmol)、K2CO3(1g、7.14mmol)及びヨードベンゼン(5g、24.5mmol)を、攪拌下添加した。この懸濁液を、マイクロ波装置(250ワット)で、45分間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチルを添加し、固形物を濾過した。得た混合物の有機相を、水で洗浄し、その水相を、CH2Cl2で再抽出した。得た混合物の有機相を回収し、Na2SO4上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、イソプロピルエーテルで粉砕した。得た固形物を濾過し、水で粉砕し、濾過した後、表題の化合物0.18gを得た。融点は、185〜188℃であった。
1−o−トリル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン(1.3g、9.28mmol;調製法は、非特許文献17参照)とN−メチルピロリドン(NMP、12cc)とを有する溶液に、Cul(0.5g、2.62mmol)、K2CO3(1.3g、9.28mmol)及び2−ブロモトルエン(6g、35mmol)を、攪拌下添加した。この懸濁物を、マイクロ波装置(250ワット)で、1時間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチルを添加し、固形物を濾過した。得た混合物の有機相を、水で洗浄し、その水相を、CH2Cl2で再抽出した。得た混合物の有機相を回収し、Na2SO4上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、Et2Oで粉砕した。得た固形物を濾過し、最初にiPrOHで結晶化した後、AcOEtで再度結晶化した後、表題の化合物0.33gを得た。融点は、138〜139℃であった。
アリールハライドを用いた、テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオンの一般的なアリール化法
テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン(3.5mmol;調製法は、非特許文献17及び特許文献2参照)とN−メチルピロリドン(NMP、1mL)とを有する溶液に、Cul(0.19g、1mmol)、K2CO3(0.5g、3.5mmol)及び適当なアリールハライド(7mmol)を攪拌下添加した。この懸濁液を、マイクロ波装置(25ワット)で、20分間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチル(50mL)及び水(5mL)を添加し、得た混合物を、セライト存在下で、30’、攪拌した。反応生成物を濾過し、上述の酢酸エチルを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、Et2Oで粉砕し、所望する化合物を得た。収率は、30〜60%であった。
1−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン(0.5g、3.5mmol;調製法は、非特許文献17参照)と、BEMP(2mL、7mmol)と、ベンジルブロマイド(0.6mL、5mmol)とをCH3CN(20mL)中に有する溶液を、1時間還流した。この反応混合物を、乾燥して濃縮した;得た混合物の残渣を、酢酸エチルで再度溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、濾過した後、真空下エバポレートした。得た残渣を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=95/5/0.5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物0.7gを黄色の油の形態で得た。収率は、87%であった。
1−(4−メチルベンジル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン(0.5g、3.5mmol、調製法は、非特許文献17参照)と、BEMP(2mL、7mmol)と、4−メチルベンジルブロマイド(0.95mL、5mmol)と、CH3CN(20mL)とを有する溶液を、1時間、還流した。この反応混合物を、乾燥して濃縮し;残渣を、酢酸エチルで再度溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾固した後、濾過し、真空下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲル(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=95/5/0.5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物0.8gを黄色の油の形態で得た。収率は、93%であった。
慢性的な狭窄障害モデル
成熟ラットにおいて、Bennett及びXieらの方法(非特許文献18)に従って、共通の座骨神経の周囲を緩徐に結紮することにより、単発神経炎を惹起した。
ラットにおける組織障害の閾値は、Leightonらの方法(非特許文献19)に従って、無痛覚計(Ugo Basile、Varase、イタリア)を用いて、同定した。薬物(25%)投与前において、試験中、40g以下又は75g以上のラットは、除外した。任意のカットオフ値は、250gとした。
全ての化合物は、試験前30〜45分に投与した(^は、p<0.05、*は、p<0.01)
Claims (26)
- 下記式(I)
Aは、炭素環式芳香族基、複素環式芳香族基及びアリールC1〜4アルキルから選択され、
R1は:
水素;
アリールC1〜7アルキル又は該アリール残基が、水酸基、C1〜4アルコキシ、ハロゲン及びハロC1〜4アルキルから選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;
複素環式C1〜7アルキル又は該複素環残基が、C1〜4アルキル及び水酸基から選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;並びに
C1〜7アルキル若しくは該アルキル基に酸素若しくは硫黄を挿入した置換基又は該置換基が、水酸基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボキシ基及びグアニジニル基から選択された1つ以上の置換基で置換された置換基;
から選択され、
R2は、水素、C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル及びフェニルから選択され、
前記R1と前記R2とは、上述の他、3以上8以下の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、
R3は、水素、C1〜4アルキル、アリールC1〜4アルキル、CONH2及びCOOR5から選択され、
R5は、水素及びC1〜4アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールC1〜4アルキル及び複素環から選択され、
nは、2である。)
で示される化合物であって、
該化合物のラセミ混合物若しくは光学異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である、前記化合物。 - 前記Aは、置換若しくは無置換のフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンジル又は4−メチルベンジルであり;
前記R1は、水素、C1〜4アルキル、ベンジル、−CH2OH、−CH2CH2CONH2、−CH2COOH、又はインドール(3−イル)メチルであり、
前記R2は、水素、C1〜4アルキル又はベンジルであり;
前記R3及び前記R4は、水素又はメチルであり;
前記nは、2である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 前記Aは、置換又は無置換のフェニル基であり;
前記R1、前記R2、前記R3及び前記R4は、水素であり;
前記nは、2である、
ことを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - 前記Aは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、COOEt、COOH、CH2OH、SO2NH2、SO2Me、OMe、塩素、フッ素、シアン及びCF3から選択される1乃至3の置換基で置換されたものであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記Aは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、シアン、塩素及びCF3から選択される1乃至3の置換基で置換されたものであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- 前記C1〜4アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルから選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- 1−フェニル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−o−トリル−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2,6−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−チオフェン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−m−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−p−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−クロロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ナフタレン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−イソプロピル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−ベンジル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−メチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
3−イソブチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
7a−メチル−1−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
(S)−1−o−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
(R)−1−o−トリル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−エチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−イソプロピル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
4−(2,5−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−1−イル)−安息香酸;
4−(2,5−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−1−イル)−安息香酸エチルエステル;
1−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(4−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ピリジン−3−イル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(5−メチルピリジン−2−イル)−テトラヒドロピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(2−シアノ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;
1−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;及び
1−(4−メチルベンジル)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5−ジオン;からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の前記式(I)の化合物の調製方法であって、
下記式(II)の化合物を下記式(III)の化合物と反応させて、前記式(I)の化合物を得る工程を有し、
前記A、前記R1、前記R2、前記R3、前記R4及び前記nは、請求項1に定義の通りであり、
前記Xは、ハロゲン原子である、
ことを特徴とする方法。 - 前記式(III)の化合物の前記Xは、臭素及びヨウ素から選択されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の調製において、前記Aは、置換若しくは無置換の、炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
前記式(II)の化合物は、塩基及び銅塩の触媒量の存在下、60℃以上140℃以下で、前記式(III)の化合物と共に適切な溶媒に溶解されることを特徴とする請求項8又は9に記載の方法。 - 前記溶媒は、N−メチルピロリドンであり、
前記塩基は、炭酸カリウムであり、
前記銅塩は、ヨウ化銅であり、
前記反応は、120℃で実行される
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物の調製において、前記Aは、アリールC1〜4アルキルであり、
前記式(II)の化合物は、適切な塩基の存在下、60℃以上140℃以下で、前記式(III)の化合物と共に適切な溶媒に溶解されることを特徴とする請求項8又は9に記載の方法。 - 前記溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン及びアセトンから選択され、
前記塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルパーハイドロ−1,3,2−ジアザフォスフォリン及びN,N−ジイソ−プロピルエチルアミンから選択され、
100℃で実行されることを特徴とする請求項12に記載の方法。 - 請求項1に記載の前記式(I)の化合物の調製方法であって、
i)下記式(IV)のアミノ酸又は該アミノ酸の活性誘導体を、下記式(V)の化合物と反応させて下記式(VI)の化合物を得るステップであって、
ii)該ステップI)で得た前記式(VI)の化合物を下記式(VII)の化合物と反応させて、下記式(VIII)の化合物を得るステップであって、
iii)前記式(VIII)の化合物の加水分解により、前記保護基Pを除き、該式(VIII)の化合物に対応する前記Pが水素である化合物を得るステップと;
iv)前記ステップii)又は前記ステップiii)由来の前記Pが水素である前記式(VIII)の化合物を環化し、前記式(I)の化合物を得るステップと;
を有することを特徴とする方法。 - 前記R’は、メチル及びtert−ブチルから選択され、
前記Pは、水素、ベンジル及びベンジルオキシカルボニルから選択されることを特徴とする請求項14に記載の方法。 - 前記ステップiv)において、前記の環化反応は、真空下、120℃で、溶媒が不存在下にて、前記式(VIII)の化合物を加熱するか、4時間以上3日以下の時間、キシレン中で前記式(VIII)の化合物を還流加熱するかにより、実行されることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記ステップii)は、2時間以上24時間以下の時間、プロトン性溶媒中で、前記式(VI)及び前記式(VII)の化合物を還流加熱して、実行されることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記ステップI)の反応は、−70℃以上50℃以下の温度で、適切な非プロトン性溶媒中、無機塩基又は有機塩基の存在下で、前記式(IV)の酸塩化物と前記式(V)の化合物とで、行われることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記ステップI)の反応は、−70℃以上50℃以下の温度で、適切な非プロトン性溶媒中、適切な縮合剤の存在下で、前記式(IV)の化合物と前記式(V)の化合物とを反応させて、実行されることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記温度は、−10℃以上20℃以下であることを特徴とする請求項18又は19に記載の方法。
- 活性本体として、請求項1に記載の前記式(I)の化合物又は該化合物の薬学的許容可能な塩若しくは溶媒和物を1種類以上有することを特徴とする薬学的組成物。
- 経口、非経口、経直腸、経皮及び経粘膜から選択された投与形態に適した希釈剤及び/又は薬学的許容可能な賦形剤をさらに有することを特徴とする請求項21に記載の薬学的組成物。
- 溶液、懸濁液、可溶性粉末、顆粒、マイクロカプセル、カプセル、トローチ、錠剤、コートされた錠剤、座剤、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、医薬用膏薬、メンブレン又はゲルの形態の請求項21又は22に記載の薬学的組成物。
- 抗疼痛性能を有する医薬品の調製への、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
- 慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、及び内臓痛の処置に対する請求項24に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物と1種類以上の他の活性本体とを含むことを特徴とする請求項21に記載の薬学的組成物。
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