ES2309534T3 - Derivados de pirroloimidazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como agentes nootropicos. - Google Patents

Derivados de pirroloimidazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como agentes nootropicos. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que: A se selecciona entre grupos aromáticos carbocíclicos, grupos aromáticos heterocíclicos y arilalquilo C1 - 4; R1 se selecciona entre: - hidrógeno, - arilalquilo C1 - 7, opcionalmente sustituido sobre el resto arilo con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi C1 - 4, halógeno, haloalquilo C1 - 4; - heterociclilalquilo C1 - 7, opcionalmente sustituido sobre el resto heterociclilo con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1 - 4 e hidroxi; - alquilo C1 - 7, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre u opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, tio, amino, carboxilo, aminocarbonilo, guanidinilo. R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 4, arilalquilo C1 - 4 y fenilo; o bien R1 y R2, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 4, arilalquilo C1 - 4, CONH2 y COOR5 en la que R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1 - 4; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 4, arilo, arilalquilo C1 - 4 y heterociclilo; y n es 2, 3 ó 4; en forma de mezcla racémica o en forma de enantiómeros, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el término "grupo aromático carbocíclico" significa anillos aromáticos solos o fusionados con 6 a 12 miembros en el anillo, opcionalmente sustituidos. Los términos "grupo aromático heterocíclico" y "heterociclilo" significan anillos aromáticos solos o fusionados, cada anillo con 5 a 12 miembros y que comprenden hasta cuatro heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituidos; el término "arilo" significa anillos insaturados solos o fusionados, cada anillo con entre 5 y 8 miembros, y preferentemente 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituidos; A menos que se especifique otra cosa, grupos "opcionalmente sustituidos" son grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH2OH, SO2NH2, SO2Me, OMe, Cl, F, CN y CF3, y más preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl y CF3; los sustituyentes pueden estar en cualquier posición del grupo a sustituir.

Description

Derivados de pirroloimidazol, su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso como agentes nootrópicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que aparecen a continuación, a sus procedimientos de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como agentes nootrópicos, neuroprotectores, analgésicos y anti-hiperalgésicos.
Estado de la técnica
En la bibliografía ya se conocen compuestos que poseen actividad nootrópica. En particular, los derivados sustituidos en posición 4 de 2-oxo-1-pirrolidinacetamidas son agentes psicotrópicos válidos que reestablecen las funciones cognitivas dañadas. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en Pharm. Res. Commun. 16, 67, 1984 por Banfi y col. y en Drug Development Res. 2, 447, 1982 por Itil y col.
Entre los más conocidos: se pueden citar moléculas que pertenecen a la clase mencionada anteriormente: 2-oxo-1-pirrolidinacetamida (piracetam), 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (oxiracetam), 2-(2-oxopirrolidin-1-il)butiramida (levetiracetam) y N-(2,5-dimetilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinacetamida (nefiracetam).
Otra clase química que posee actividad nootrópica está representada por derivados condensados imidazólicos, en particular 2,5-dioxohexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol (dimiracetam), descrito en los documentos EP 335483 y en WO-9309120, y en J. Med. Chem., 36, 4214, 1993 por Pinza M. y col. Pirroloimidazolodionas adicionales se describen en el documento EP-A-174136. Recientemente, se ha demostrado que el nefiracetam puede ser un buen agente terapéutico en el tratamiento de dolor neuropático. La acción anti-hiperalgésica inducida por el nefiracetam parece ser de naturaleza no opiácea y probablemente se debe a la estimulación del sistema colinérgico nicotínico a nivel espinal y supraespinal (Rashid Harunor M. D. J. Pharmacol. Exp. Ther, 303, 226, 2002).
Resumen de la invención
El presente solicitante ahora ha encontrado nuevas imidazolonas bicíclicas N-sustituidas de fórmula (I), que aparecen a continuación en este documento, que han demostrado propiedades psicotrópicas mejoradas y efectos analgésicos y anti-hiperalgésicos más marcados en numerosos modelos de dolor neuropático, con respecto a los agentes nootrópicos ya conocidos.
Los presentes compuestos de fórmula (I) por tanto son útiles en el tratamiento de muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, en el deterioro del aprendizaje, disfunciones de la esfera cognitiva y de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencias, incluyendo demencia senil de tipo Alzheimer, demencia de tipo vascular post-ictus, epilepsia, isquemia cerebral, trastornos del ánimo, incluyendo depresión, dolor crónico, inflamatorio, neuropático y visceral, y emesis.
Por tanto, son representativos del objeto de la presente invención los compuestos de fórmula general (I)
1
en la que:
A se selecciona entre grupos aromáticos carbocíclicos, grupos aromáticos heterocíclicos y arilalquilo C_{1-4};
R_{1} se selecciona entre:
-
hidrógeno,
-
arilalquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido sobre el resto arilo con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo C_{1-4};
-
heterociclilalquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido sobre el resto heterociclilo con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4} e hidroxi;
-
alquilo C_{1-7}, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre u opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, tio, amino, carboxilo, aminocarbonilo, guanidinilo.
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} y fenilo;
o bien R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, CONH_{2} y COOR_{5} en la que R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4} y heterociclilo; y
n es 2, 3 ó 4;
en forma de mezcla racémica o en forma de enantiómeros, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) que aparece anteriormente, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para la preparación de medicamentos con actividad nootrópica y neuroprotectora, con actividad analgésica y/o anti-hiperalgésica, y actividad anti-emética, constituyen un objeto adicional de la invención.
Características y ventajas de los presentes compuestos de fórmula (I) se ilustrarán con detalle en la siguiente descripción.
Descripción de las figuras
Figuras 1a, 1b: ejemplos no limitantes de aminoácidos de fórmula (IV), útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I). La porción rodeada indica el sustituyente R_{1}.
Descripción detallada de la invención
En el marco de la presente invención, el término "grupo aromático carbocíclico" significa anillos aromáticos solos o fusionados con 6 a 12 miembros en el anillo, opcionalmente sustituidos.
Los términos "grupo aromático heterocíclico" y "heterociclilo" significan anillos aromáticos solos o fusionados, cada anillo con 5 a 12 miembros y que comprenden hasta cuatro heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituidos.
Cuando no se especifique otra cosa, el término "arilo" significa anillos insaturados solos o fusionados, cada anillo con entre 5 y 8 miembros, y preferentemente 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituidos; con el término "arilalquilo C_{1-4}" se indica un grupo que tiene un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, y un resto alquilo C_{1-4} que conecta este grupo arilo al punto de sustitución.
Todos los grupos alquilo C_{1-4} anteriormente mencionados, que incluyen aquellos que son parte del grupo arilalquilo C_{1-4}, pueden ser indistintamente lineales o ramificados o cíclicos (es decir, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo). Los grupos alquilo C_{1-4} preferidos son Me, Et, i-Pr, i-Bu, y ciclopropilmetilo.
Todos los grupos alquilo C_{1-7} anteriormente mencionados, que incluyen aquellos que son parte de los grupos que contienen alquilo C_{1-7}, pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, y pueden incluir dobles o triples enlaces. El término "grupos alquilo C_{1-7} interrumpidos por oxígeno o azufre" significa, respectivamente, cualquier grupo éter o tioéter que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono.
Con el término "heterociclilalquilo C_{1-7}" se indica un grupo que tiene un grupo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, y un resto alquilo C_{1-7} que conecta el grupo arilo al punto de sustitución.
Con el término "arilalquilo C_{1-7}" se indica un grupo que tiene un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, y un resto alquilo C_{1-7} que conecta el grupo arilo al punto de sustitución.
Por "halógeno" se quiere decir un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo; por "haloalquilo C_{1-4}" se quiere decir un grupo alquilo C_{1-4} sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo.
A menos que se especifique otra cosa, grupos "opcionalmente sustituidos" son grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH_{2}OH, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}Me, OMe, Cl, F, CN y CF_{3}, y más preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl y CF_{3}; los sustituyentes pueden estar en cualquier posición del grupo a sustituir.
Compuestos preferidos según la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que A es un fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o bien un grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con 5 ó 6 miembros y que comprende hasta dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo, y n es igual a 2 ó 3.
Preferentemente, A es un grupo fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, opcionalmente sustituido, bencilo o 4-metilbencilo; R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, isopropilo o isobutilo), bencilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}
CONH_{2}, -CH_{2}COOH, indol(3-il)metilo, R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, y n es 2.
Más preferentemente, A es un fenilo, opcionalmente sustituido, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es igual a 2.
Cuando R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono, el compuesto resultante de fórmula (I) es un compuesto espirocíclico.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) según la invención se seleccionan del grupo constituido por:
1-Fenil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-o-tolil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2,6-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Tiofen-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-m-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-p-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Cloro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Metoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Ciano-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Hidroxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Metoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3,5-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3,4-Dimetil-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Naftalen-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-isopropil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-Bencil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-Metil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-isobutil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
7a-Metil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
(S)-1-o-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
(R)-1-o-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Etil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-isopropil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Hidroximetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
ácido 4-(2,5-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-1-il)-benzoico;
éster etílico del ácido 4-(2,5-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-1-il)-benzoico;
1-(4-Metanosulfonil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Fluoro-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Ciano-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Piridin-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Piridin-3-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(5-Metilpiridin-2-il)-tetrahidropirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2-Ciano-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Bencil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-metilbencil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona.
Cabe señalar que algunos compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos. La presente invención se extiende a todos los isómeros ópticos de estos compuestos en sus formas parcial o completamente resueltas y en forma de mezclas racémicas.
Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), o una de sus sales, y/o uno de sus solvatos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
2
con un compuesto de fórmula (III)
(III)A-X
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n se definen como anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y X es un átomo de halógeno, seleccionado preferentemente entre bromo y yodo.
Cuando A es un grupo carbocíclico aromático o un grupo aromático heterocíclico como se ha definido anteriormente, la reacción entre los compuestos de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo según las condiciones apropiadas de la reacción de Goldberg (Angew. Chem. Int. E., 39, 4492, 2000). En particular, los compuestos de fórmula (II) se disuelven en un disolvente adecuado, tal como N-metilpirrolidona, junto con los compuestos de fórmula (III) en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre tal como yoduro de cobre, y una base tal como carbonato de potasio, a cualquier temperatura que dé un porcentaje adecuado de formación del producto requerido, convenientemente a una temperatura elevada, tal como una temperatura de entre 60ºC y 140ºC, por ejemplo, a 120ºC. La mezcla de reacción se calienta usando un sistema de calentamiento convencional o un reactor de microondas de una potencia adecuada, por ejemplo, comprendida entre 25 y 250 W (Tetrahedron Letters, 43, 1101, 2002).
Cuando A es arilalquilo C_{1-4}, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, acetona, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de potasio, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (también conocida como BEMP), N,N-diisopropiletilamina (también conocida como base de Hunig), a una temperatura adecuada tal como temperatura de reflujo (60-140ºC, preferentemente 100ºC).
Los compuestos de fórmula (II) anteriormente mencionados y los procedimientos para su preparación se describen en la solicitud de patente europea EP-A-335483 y en la solicitud de patente internacional Nº WO-A-93/09120 y en J. Med. Chem., 36, 4214, 1993, de Pinza y col.
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
i) reacción de un aminoácido de fórmula (IV) o de uno de sus derivados activados
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3 
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con un compuesto de fórmula (V)
(V)A-NH_{2}
para obtener un compuesto de fórmula (VI)
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4 
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en las que R_{1}, R_{2} y A son como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), y
P es H o un grupo protector adecuado. La activación de aminoácidos es un procedimiento sintético muy conocido; ejemplos de derivados activados de los aminoácidos son anhídridos mixtos, cloruros de acilo y ésteres activados.
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ii) reacción del compuesto de fórmula (VI) obtenido en la etapa i) con un compuesto de fórmula (VII)
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5 
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para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
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en las que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), P es como se ha definido anteriormente, y R' es un grupo alquilo;
iii) la posible retirada del grupo protector P por medio de hidrogenolisis del compuesto de fórmula (VIII), obtenido en la etapa ii), para obtener el compuesto (VIII) correspondiente, en el que P es H; y
iv) la ciclación del compuesto de fórmula (VIII), en la que P es H procedente de la etapa ii) o de la etapa iii), para obtener el compuesto deseado de fórmula (I).
Según una forma de realización preferida de la invención, el residuo alquilo R' se selecciona entre metilo y terc-butilo, y P se selecciona entre hidrógeno, un bencilo o un grupo benciloxicarbonilo.
La reacción en la etapa i) entre el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) se puede llevar a cabo:
(a) preparando, en primer lugar, un cloruro de ácido del compuesto de fórmula (IV) y uniendo a dicho cloruro de ácido el compuesto de fórmula (V) en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura entre -70ºC y 50ºC, y preferentemente entre -10ºC y 20ºC; o bien:
(b) haciendo reaccionar juntos el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, preferentemente en presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para maximizar el rendimiento y evitar procesos de racemización (cf. Synthesis, 453, 1972), o hexafluorofosfato de o-benzatriazol-1-il-N,N,N'-N'-tetrametiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico, tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo, una mezcla con una relación volumétrica comprendida entre 1:9 y 7:3 (MeCN:THF), a cualquier temperatura capaz de dar un porcentaje de formación adecuado del producto requerido, tal como a una temperatura entre -70ºC y 50ºC, y preferentemente entre -10ºC y
25ºC.
En la etapa ii) del presente procedimiento, los compuestos de fórmula (VI) y (VII) preferentemente se calientan a temperatura de reflujo en un disolvente prótico, tal como agua o metanol, y posiblemente en presencia de una base, tal como NaOH, en el caso en el que el compuesto de fórmula (VI) se use en forma de una de sus sales obtenidas mediante la adición de ácido, durante un período de tiempo adecuado, preferentemente comprendido entre 2 y 24
horas.
La retirada del grupo protector P por medio de hidrogenolisis en la etapa iii) preferentemente se lleva a cabo usando formato de amonio como fuente de hidrógeno en un disolvente prótico adecuado, tal como metanol o una mezcla de metanol-agua.
La reacción de ciclación en la etapa iv) se lleva a cabo directamente sobre el compuesto de fórmula (VIII) procedente de la etapa ii) si P es H, o bien, si en dicho compuesto (VIII) P es un grupo protector, la primera etapa es retirarlo, como se ha descrito anteriormente en la etapa iii).
La reacción de ciclación se lleva a cabo en condiciones drásticas calentando convencionalmente el compuesto de fórmula (VIII) sin disolvente a 120ºC y en condiciones de vacío, o bien por medio de calentamiento a temperatura de reflujo en xileno durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo, entre 4 horas y 3 días, o por irradiación de microondas.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VII) son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando procedimientos conocidos.
En particular, los compuestos de fórmula (IV) se pueden seleccionar de manera conveniente entre cualquier aminoácido de origen natural o de sus derivados. Los ejemplos de aminoácidos útiles en la presente invención se muestran en la Figura 1, en la que la parte rodeada corresponde al sustituyente R_{1} de la fórmula (IV): por consiguiente, todos estos significados para R_{1} también se prefieren en la fórmula (I), que es el objeto de la presente
invención.
Los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes terapéuticos y en particular poseen una actividad nootrópica y neuroprotectora, es decir, contribuyen a restaurar las funciones del aprendizaje y la memoria deteriorados en el proceso de envejecimiento o a consecuencia de traumatismos isquémicos, y son eficaces en diversas patologías del SNC, entre las cuales están disfunciones en el aprendizaje, disfunciones de la esfera cognitiva y de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencias, incluyendo demencia senil de tipo Alzheimer, demencia de tipo vascular post-ictus, epilepsia, isquemia cerebral, y trastornos del ánimo, incluyendo depresión.
Los presentes compuestos de fórmula (I) además poseen actividad analgésica y/o anti-hiperalgésica, es decir, contribuyen a combatir las sensaciones de dolor, en particular las provocadas por dolencias de dolor neuropático, dolor inflamatorio crónico y dolor visceral, y también han demostrado su eficacia en el tratamiento de la eme-
sis.
Por tanto, el objeto de la presente invención también es el uso de los presentes compuestos de fórmula (I) o de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para la recuperación de dificultades en el aprendizaje y de la memoria y para el tratamiento de demencias, enfermedad de Alzheimer, demencia de tipo vascular post-ictus, epilepsia, isquemia cerebral, y trastornos del ánimo, incluyendo depresión.
También se proporciona un procedimiento para tratar las enfermedades y trastornos anteriormente mencionados, caracterizado por la administración de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
Es bien sabido que los trastornos cognitivos que se producen en dichas patologías están correlacionados con el déficit del sistema colinérgico cerebral, según aparece en hallazgos morfológicos (B.E. Tomlinson en "Biochemistry of Dementias"; P.J. Roberts Ed.; John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y. pp. 15-22, 1980) y hallazgos neuroquímicos (R.T. Bartus y col. Science, 217, 408, 1982). Además es bien sabido que los deterioros significativos de las funciones cognitivas son los signos más evidentes y debilitantes observados en pacientes que padecen de enfermedad de Alzheimer, demencias seniles de tipo Alzheimer, y demencia debida a infartos múltiples.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) se puede determinar en ratas en lo que se refiere a la acción de la escopolamina que provoca amnesia (D.A. Drachman, Archs. Neurol., Chicago, 30, 113, 1974; D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav. 12, 595, 1980) sobre la vía mnémica y sobre la reducción de los niveles de acetilcolina en el hipocampo. El efecto sobre la memoria y el aprendizaje se puede evaluar en ratas usando la prueba de evasión pasiva, como se describe por Essman, Pharmacol. Res. Commun. 5, 295, 1973.
Además, el objeto de la presente invención es el uso de los presentes compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de dolencias de dolor neuropático, dolor inflamatorio crónico y dolor visceral. También se proporciona un procedimiento para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, caracterizado por la administración de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
Se ha propuesto la hipótesis de que el proceso de aprendizaje y la memoria están implicados en los mecanismos de dolor crónico (Flor H., Prog. Brain Res., 129, 313, 2000), y evidencias recientes apoyan la hipótesis de que el dolor inflamatorio crónico es un fenómeno anormal adquirido (Amstein P.M., J. Neurosci. Nurs. 29, 179, 1997; Kumazava T., Neurosci. Res., 32, 9, 1998). Se han descrito disfunciones cognitivas en diversas dolencias neuropáticas (Kuhajda M.C., Ann. Behav. Med., 20, 31, 1998), y recientemente se ha observado que el nefiracetam, un agente nootrópico, alivia el dolor neuropático gracias a sus efectos específicos sobre neuropatías (Rashid Harunor M.D. J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 226, 2002). Se ha demostrado que el efecto analgésico y/o anti-hiperalgésico del nefiracetam se expresa él mismo mediante la estimulación de los receptores colinérgicos nicotínicos a nivel espinal y supraespinal, en la medida en que dicho efecto se inhibe de manera dependiente con la dosis por mecamilamina, un antagonista conocido del receptor nicotínico de acetilcolina.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) se puede determinar en ratones por medio de la prueba de hiperalgésica térmica (prueba de retirada de la pata) y la prueba de hiperalgésica mecánica (prueba de presión sobre la pata) inducida por ligación parcial del nervio ciático o por tratamiento con estreptozotocina, siguiendo los protocolos descritos en J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 226, 2002 y en la bibliografía allí citada.
Cuando se usan en el tratamiento terapéutico de humanos y animales, los compuestos de fórmula (I) normalmente se formulan, de acuerdo con la práctica farmacéutica normal, en forma de composición farmacéutica.
Por tanto, un objeto adicional de la presente invención está representado por una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con vectores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la forma de administración seleccionada.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar de la forma habitual en el tratamiento de los trastornos indicados anteriormente, por ejemplo, por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica o mediante administración a través de la mucosa (por ejemplo, la mucosa sublingual, bucal, o nasal).
Los compuestos de fórmula (I) que se administran oralmente o mediante la administración por vía sublingual o bucal, se pueden formular en forma de jarabes, comprimidos, cápsulas, y caramelos. Una formulación en forma de jarabe generalmente consiste en una suspensión o disolución del compuesto o de una de sus sales en un vector líquido, por ejemplo, etanol, glicerina o agua con un agente colorante o aromatizante. Cuando la composición está en forma de comprimidos, es posible usar cualquier vector farmacéutico usado convencionalmente en la preparación de formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vectores comprenden estearato de magnesio, fécula, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de cápsulas, es adecuado cualquier procedimiento de encapsulación convencional, por ejemplo, el uso de los vectores mencionados anteriormente en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de cápsulas hechas de gelatina blanda, es posible usar cualquier vector farmacéutico usado convencionalmente en la preparación de dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosa, silicatos o aceites, a incorporar en una envuelta hecha de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vector estéril acuoso o no acuoso, que posiblemente contiene un aceite aceptable para la vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate, o aceite de sésamo.
La formulación típica en supositorios comprende un compuesto de fórmula (I), que es activa si se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatina, manteca de coco, y otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión.
Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden un vector acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, ungüento; loción o pasta, o pueden estar en forma de emplastos, parches o membranas medicinales.
Preferentemente, la composición está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo comprimidos o cápsulas, de manera que el paciente pueda tomar una única dosis.
El oxiracetam es un compuesto usado en el tratamiento de la demencia senil y de dolencias patológicas relacionadas. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar con regímenes similares a los establecidos para el oxiracetam con cualquier ajuste apropiado de los niveles de dosificación o de la frecuencia de dosificación en relación con la mayor actividad y el mejor perfil farmacológico de los compuestos de fórmula (I).
Cada unidad de dosificación para la administración por vía oral puede contener convenientemente entre 0,05 mg/kg y 50 mg/kg, más convenientemente entre 0,1 mg/kg y 25 mg/kg de un compuesto de fórmula (I). El principio activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día. Los compuestos de fórmula (I) se pueden co-administrar con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, en asociación, simultánea o secuencialmente, en particular junto con otros compuestos usados en el tratamiento de pacientes mayores, tales como tranquilizantes, diuréticos, fármacos anti-hipertensivos, fármacos vasodilatadores, y agentes inotrópicos.
Ejemplos de la presente invención se proporcionan a continuación, meramente con fines ilustrativos y no limitantes.
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Parte experimental
Descripción 1
3-isobutil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona
A una disolución de clorhidrato de DL-leucinamida (1,5 g, 9 mmol) en agua, ajustada a pH 9,5 con hidróxido sódico al 10%, se añadió 4-oxobutanoato de etilo (1 g, 7,5 mmol). La mezcla se introdujo en un horno microondas y se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. A continuación el agua se evaporó bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1) para dar 1,1 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,48 (sa, 1H); 5,30 (t, 1H); 4,23 (dd, 1H); 2,71-2,39 (m, 3H); 2,20-1,93 (m, 1H); 1,86-1,73 (m, 1H); 1,70-1,42 (m, 2H), 1,05 (d, 3H); 0,96 (d, 3H).
MS: EI TSQ 700; fuente 180ºC; 70 V; 200 uA: 196 (M+), 97.
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Ejemplo 1
1-fenil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona
A una disolución de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona (1 g, 7,14 mmol; preparada como se describe en J. Med. Chem., 36, 4214-4220, 1994) en N-metilpirrolidona (NMP, 12 cc) se añadió con agitación CuI (0,2 g, 1,05 mmol), K_{2}CO_{3} (1 g, 7,14 mmol) y yodobenceno (5 g, 24,5 mmol). La suspensión se calentó en un aparato de microondas (250 W) durante 45 minutos. Se añadió acetato de etilo a la suspensión y el sólido se filtró. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las fase orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró con isopropiléter. El sólido se filtró, se trituró con agua y se filtró para dar 0,18 g del compuesto del título, p.f. = 185-188ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,46-7,37 (m, 4H); 7,28-7,21 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 4,48 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 2,78-2,60 (m, 2H); 2,51-2,38 (m, 1H); 2,08-1,96 (m, 1H).
MS: EI TSQ 700; fuente 180ºC; 70 V; 200 uA: 216 (M+), 160,97.
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Ejemplo 2
1-o-tolil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona
A una disolución de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona (1,3 g, 9,28 mmol, preparada como se describe en J. Med. Chem. 36, 4214, 1994) en N-metilpirrolidona (NMP, 12 cc) se añadió con agitación CuI (0,5 g, 2,62 mmol), K_{2}CO_{3} (1,3 g, 9,28 mmol) y 2-bromotolueno (6 g, 35 mmol). La suspensión se calentó en un aparato de microondas (250 W) durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la suspensión y el sólido se filtró. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O. El sólido se filtró, y se cristalizó la primera vez con i-PrOH y a continuación con AcOEt para dar 0,33 g del compuesto del título, p.f. = 138-139ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35-7,23 (m, 4H); 7,13-7,06 (m, 1H); 5,69 (ma, 1H); 4,45 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 2,68 (ddd, 1H); 2,48 (ddd, 1H); 2,40-2,29 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,93 (ma, 1H).
MS: EI TSQ 700; fuente 180ºC; 70 V; 200 uA: 230 (M+), 143, 118, 97.
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Ejemplos 3-44 (Tabla 1)
Procedimiento general para la arilación de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-dionas con haluros de arilo
A una disolución de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona (3,5 mmol; preparada como se describe en J. Med. Chem. 36, 4214-4220, 1994 o en el documento WO-9309120), en N-metilpirrolidona (NMP 1 ml), se añadió con agitación CuI (0,19 g, 1 mmol), K_{2}CO_{3} (0,5 g, 3,5 mmol) y el haluro de arilo apropiado (7 mmol). La suspensión se calentó en un aparato de microondas (25 W) durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 30 minutos en presencia de celite. La reacción se filtró y el acetato de etilo se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto deseado. Los rendimientos varían entre el 30% y el 60%.
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Ejemplo 45
1-bencil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona
Una disolución de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona (0,5 g, 3,5 mmol, preparada como se describe en J. Med. Chem. 36, 4214, 1994), BEMP (2 ml, 7 mmol) y bromuro de bencilo (0,6 ml, 5 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad; a continuación el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5) para dar 0,7 g del compuesto del título como un aceite amarillo.
Rendimiento: 87%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,39-7,10 (m, 5H); 5,03 (dd, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 3,59 (d, 1H); 2,57 (ddd, 1H); 2,39-2,125 (m, 2H); 1,92-1,77 (m, 1H).
MS: EI TSQ 700; fuente 180ºC; 70 V; 200 uA: 230,13 (M+), 174,09, 139,04, 91,03.
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Ejemplo 46
1-(4-metilbencil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona
Una disolución de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona (0,5 g, 3,5 mmol, preparada como se describe en J. Med. Chem. 36, 4214, 1994), BEMP (2 ml, 7 mmol) y bromuro de 4-metilbencilo (0,95 ml, 5 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad; a continuación el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5) para dar 0,8 g del compuesto del título como un aceite amarillo.
Rendimiento: 93%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,29-7,11 (m, 4H); 5,01 (m, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 2,65-2,50 (m, 1H); 2,40-2,24 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,93-1,78 (m, 1H).
MS: EI TSQ 700; fuente 180ºC; 70 V; 200 uA: 244,13 (M+), 161,05, 105,02
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Procedimientos farmacológicos Modelo de lesión por constricción crónica
Se produjo una mononeuropatía periférica en ratas adultas poniendo ligaduras ligeramente constrictoras alrededor del nervio ciático común según el procedimiento descrito por Bennett y Xie (Pain 1988, 33, 87-107).
Las ratas se anestesiaron con hidrato de cloral. El nervio ciático común se expuso a nivel medio del muslo por disección roma a través del bíceps femoral. Cerca de la trifurcación de la ciática, se liberó de tejido adherente aproximadamente 1 cm de nervio y se ataron flojas cuatro ligaduras (hilo de seda 3/0) alrededor del mismo con una separación de 1 mm aproximadamente. La longitud del nervio afectado de esta manera era de 1 cm de largo. Se tuvo mucho cuidado en atar las ligaduras de manera que se observó que el diámetro del nervio apenas quedaba constreñido al examinar con un aumento de 40x. La pata izquierda quedó sin tocar.
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Prueba de presión de la pata
Se determinó el umbral nociceptivo en la rata con un analgesímetro (Ugo Basile, Varese, Italia), según el procedimiento descrito por Leighton y col. (Br. J. Pharmacol. 1988, 93, 553-560). Se excluyeron las ratas con una puntuación por debajo de 40 g o por encima de 75 g durante la prueba antes de la administración del fármaco (25%). Se adoptó un valor límite arbitrario de 250 g.
Todos los experimentos se realizaron en ratas sometidas a la prueba de presión de la pata 14 días después de la operación, puesto que en este periodo se observó una reducción significativa del umbral del dolor de la pata lesionada (dx).
Los compuestos gabapentina (30 \mug i.c.v.), levetiracetam (300 \mug i.c.v.), dimiracetam (100 \mug i.c.v.), Ejemplo 1 (10 \mug i.c.v.), Ejemplo 2 (10 \mug i.c.v.), Ejemplo 5 (3 \mug i.c.v.), Ejemplo 6 (3 \mug i.c.v.), Ejemplo 13 (30 \mug i.c.v.) y Ejemplo 22 (30 \mug i.c.v.) de la presente invención mostraron un efecto antihiperalgésico cuando se compararon con el grupo tratado con solución salina o con vehículo. Todos los compuestos dejaron sin modificar el umbral del dolor en la pata contralateral sin operar. Cabe señalar que todos los compuestos mostraron sus efectos antihiperalgésicos sin cambiar el comportamiento general y la movilidad espontánea de los animales en comparación con ratas tratadas con solución salina/vehículo. Además, no se observó modificación de la coordinación motora con la prueba rota-rod (Vaught J. y col. Neuropharmacology 1985, 24, 211-216).
Efecto de los compuestos de la invención y compuestos de referencia (i.c.v.) en un modelo de rata de mononeuropatía dx evaluada en la prueba de presión de la pata 
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30

Claims (26)

1. Compuesto de fórmula general (I)
31
en la que:
A se selecciona entre grupos aromáticos carbocíclicos, grupos aromáticos heterocíclicos y arilalquilo C_{1-4};
R_{1} se selecciona entre:
-
hidrógeno,
-
arilalquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido sobre el resto arilo con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo C_{1-4};
-
heterociclilalquilo C_{1-7}, opcionalmente sustituido sobre el resto heterociclilo con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4} e hidroxi;
-
alquilo C_{1-7}, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre u opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, tio, amino, carboxilo, aminocarbonilo, guanidinilo.
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4} y fenilo; o bien R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, CONH_{2} y COOR_{5} en la que R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4} y heterociclilo; y
n es 2, 3 ó 4;
en forma de mezcla racémica o en forma de enantiómeros, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
en la que:
el término "grupo aromático carbocíclico" significa anillos aromáticos solos o fusionados con 6 a 12 miembros en el anillo, opcionalmente sustituidos.
Los términos "grupo aromático heterocíclico" y "heterociclilo" significan anillos aromáticos solos o fusionados, cada anillo con 5 a 12 miembros y que comprenden hasta cuatro heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituidos;
el término "arilo" significa anillos insaturados solos o fusionados, cada anillo con entre 5 y 8 miembros, y preferentemente 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituidos;
A menos que se especifique otra cosa, grupos "opcionalmente sustituidos" son grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH_{2}OH, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}Me, OMe, Cl, F, CN y CF_{3}, y más preferentemente entre Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl y CF_{3}; los sustituyentes pueden estar en cualquier posición del grupo a sustituir.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que: A es un grupo fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, opcionalmente sustituido, bencilo o 4-metilbencilo; R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}COOH, indol(3-il)metilo, R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, y n es 2.
3. Los compuestos según la reivindicación 2, en los que: A es fenilo opcionalmente sustituido, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es igual a 2.
4. Los compuestos según las reivindicaciones 1-3, en los que A está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH_{2}OH, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}Me, OMe, Cl, F, CN y CF_{3}.
5. Los compuestos según la reivindicación 4, en los que A está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl y CF_{3}.
6. Los compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que dicho grupo alquilo C_{1-4} se selecciona entre Me, Et, i-Pr, i-Bu y ciclopropilmetilo.
7. Los compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo constituido por:
1-Fenil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-o-tolil-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2,6-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Tiofen-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-m-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-p-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Cloro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Metoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Ciano-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Hidroxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Metoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3,5-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3,4-Dimetil-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Naftalen-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-isopropil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Cloro-3-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-Bencil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-Metil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
3-isobutil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
7a-Metil-1-fenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
(S)-1-o-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
(R)-1-o-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Etil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-isopropil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Hidroximetil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
ácido 4-(2,5-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-1-il)-benzoico;
éster etílico del ácido 4-(2,5-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-1-il)- benzoico;
1-(4-Metanosulfonil-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Fluoro-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-Ciano-fenil)tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Piridin-2-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Piridin-3-il-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(5-Metilpiridin-2-il)-tetrahidropirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(2-Ciano-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(3-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-Bencil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona;
1-(4-metilbencil)-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5-diona.
8. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
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32 
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con un compuesto de fórmula (III)
(III)A-X
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y X es un átomo de halógeno, para obtener los compuestos deseados de fórmula (I).
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que en el compuesto de fórmula (III) X se selecciona entre bromo y yodo.
10. El procedimiento según las reivindicaciones 8-9, para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que A es un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico, opcionalmente sustituido, en el que el compuesto de fórmula (II) se disuelve en un disolvente apropiado junto con el compuesto de fórmula (III) en presencia de una base y una cantidad catalítica de una sal de cobre, a una temperatura entre 60ºC y 140ºC.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente es N-metilpirrolidona, dicha base es carbonato de potasio, dicha sal de cobre es yoduro de cobre, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 120ºC.
12. El procedimiento según las reivindicaciones 8-9, para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que A es arilalquilo C_{1-4}, en el que el compuesto de fórmula (II) se disuelve en un disolvente apropiado junto con el compuesto de fórmula (III), en presencia de una base adecuada a una temperatura entre 60ºC y 140ºC.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho disolvente se selecciona entre acetonitrilo, cloruro de metileno, acetona, dicha base se selecciona entre trietilamina, carbonato de potasio, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura de 100ºC.
14. El procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
i) reacción de un aminoácido de fórmula (IV) o de uno de sus derivados activados
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33 
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con un compuesto de fórmula (V)
(V)A-NH_{2}
para obtener un compuesto de fórmula (VI)
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34 
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en la que R_{1}, R_{2} y A son como se ha definido en la reivindicación 1, y P es H o un grupo protector adecuado;
ii) reacción del compuesto de fórmula (VI) obtenido en la etapa i) con un compuesto de fórmula (VII)
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35 
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
36
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, P es como se ha definido anteriormente, y R' es un grupo alquilo;
iii) la posible retirada del grupo protector P por medio de hidrogenolisis del compuesto de fórmula (VIII), obtenido en la etapa ii), para obtener el compuesto (VIII) correspondiente, en el que P es H; y
iv) la ciclación del compuesto de fórmula (VIII), en la que P es H procedente de la etapa ii) o de la etapa iii), para obtener el compuesto deseado de fórmula (I).
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que R' se selecciona entre metilo y terc-butilo, y P se selecciona entre H, bencilo y benciloxicarbonilo.
16. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que, en dicha etapa iv), la reacción de ciclación se lleva a cabo calentando el compuesto (VIII) en ausencia de disolvente a 120ºC y en condiciones de vacío, o bien calentando el compuesto (VIII) en xileno a temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido entre 4 horas y 3 días.
17. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicha etapa ii) se lleva a cabo calentando los compuestos de fórmula (VI) y (VII) a temperatura de reflujo en un disolvente prótico durante tiempo comprendido entre 2 y 24 horas, posiblemente en presencia de una base.
18. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que la reacción descrita en la etapa i) se lleva a cabo entre el cloruro ácido del compuesto (IV) y el compuesto (V) en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura entre -70ºC y 50ºC.
19. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que la reacción de la etapa i) se lleva a cabo haciendo reaccionar juntos el compuesto (IV) y el compuesto (V) en presencia de un agente de condensación adecuado, en un disolvente aprótico a una temperatura -70ºC y 50ºC.
20. El procedimiento según las reivindicaciones 18 ó 19, en el que dicha temperatura está comprendida entre -10ºC y 20ºC.
21. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo uno o más compuestos de fórmula (I) como se ha descrito en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, que comprende adicionalmente vectores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formas de administración seleccionadas entre administración oral, parenteral, rectal, transdérmica, y transmucosa.
23. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 21 y 22, en forma de disoluciones, suspensiones, polvos solubles, gránulos, microcápsulas, cápsulas, caramelos, comprimidos, comprimidos recubiertos, supositorios, cremas, ungüentos, lociones, pastas, emplastos medicinales, membranas o geles.
24. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito en la reivindicación 1 o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento con actividad nootrópica y/o neuroprotectora, analgésica y/o anti-hiperalgésica, y actividad anti-emética.
25. El uso según la reivindicación 24, para el tratamiento de deficiencias en el aprendizaje y la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, demencia senil, demencia de tipo vascular post-ictus, epilepsia, isquemia cerebral, trastornos del ánimo, depresión, para el tratamiento de dolencias de dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor visceral, y para el tratamiento de emesis.
26. El uso según la reivindicación 24, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se administra en asociación, simultánea o secuencialmente, con uno o más de otros principios activos.
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