JP2024514007A - イミダゾール含有縮合環系誘導体、その調製方法及びその医薬上の応用 - Google Patents

イミダゾール含有縮合環系誘導体、その調製方法及びその医薬上の応用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及び、その調製方法、薬物組成物に関する。前記化合物は、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患、婦人科疾患関連疾患、更年期症候群関連疾患を予防および／または治療することに用いられるＮＫ－３受容体拮抗薬である。【化１】JPEG2024514007000296.jpg32169

Description

発明の詳細な説明
本発明は、２０２１年４月２１日に中国国家知的財産局に出願された、発明の名称が「イミダゾール含有縮合環系誘導体、その調製方法及びその医薬上の応用」である中国特許出願第２０２１１０４３２７４４．０号の先願の優先権を主張するものである。当該先願は、参照によりその全体が本発明に組み込まれる。
［技術分野］
本発明は、薬物合成分野に属し、具体的に、一般式（Ｉ）に示すイミダゾール含有縮合環系誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含有する薬物組成物の治療剤としての使用、並びに、その選択的なＮＫ－３受容体（ＮＫ－３Ｒ）拮抗薬として一連の幅広いＣＮＳ及び末梢疾患を治療及び／又は予防するための使用に関する。
［背景技術］
タキキニン受容体は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含める集合的に「タキキニン」と命名される構造的に関連したペプチドファミリーの標的である。タキキニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢組織で合成され、ここでこれらは様々な生物的活性を発揮する。現在、ニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体、ニューロキニン－２（ＮＫ－２）受容体およびニューロキニン－３（ＮＫ－３）受容体と命名された３種のタキキニン受容体が知られている。タキキニン受容体は、ロドプシン様７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体に属する。ＳＰは最も高い親和性を有し、ＮＫ－１受容体の内因性リガンドであると考えられ、ＮＫＡはＮＫ－２受容体の内因性リガンドであり、ＮＫＢはＮＫ－３受容体の内因性リガンドである。ＮＫ－１受容体、ＮＫ－２受容体、ＮＫ－３受容体は、異なる種で同定されている。ＮＫ－１受容体及びＮＫ－２受容体は、多種の末梢組織で発現し、かつ、ＮＫ－１受容体は、ＣＮＳにも発現するが、ＮＫ－３受容体は、主にＣＮＳで発現する。
ニューロキニン受容体は、ＣＮＳおよび末梢における興奮性ニューロンシグナル（例えば、疼痛）の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫反応および炎症反応の調節、末梢脈管システムの拡張による血圧低下効果の誘導並びに内分泌腺及び外分泌腺の分泌の刺激を含める、タキキニンによって刺激される種々の生物学的効果を媒介する。
ＮＫ－３受容体は、ＴＡＣＲ３遺伝子によってコードされ、視床下部－下垂体－性腺軸の制御に関与する。ＴＡＣＲ３遺伝子ノックアウトまたは変異マウスは、共に生殖器官の異常な発達、性ホルモンのレベルの低下、生殖能力の深刻な低下を特徴とする。ＴＡＣＲ３遺伝子突然変異を保有すると、患者の性腺刺激ホルモンの放出が異常になり、患者に性的幼稚症や不妊症を引き起こし、かつ、家族性性腺機能低下症のかなりの部分は、ＴＡＣＲ３遺伝子の突然変異によって引き起こされる。
キスペプチンＫｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ニューロキニンＢ／ダイノルフィン（ＫＮＤｙ）ニューロンは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）シグナル伝達経路に関与し、ＧｎＲＨニューロン－下垂体－性器経路を介してエストロゲンの生成を促進し、かつ、このシグナル伝達経路は、負のフィードバックメカニズムによって調節され、体内のホルモンレベルを一定の合理的な範囲内に保つ。同時に、ＫＮＤｙニューロンは、体温調節シグナル伝達経路にも関与しており、ＮＫＢリガンドを放出し、正中視索前核上のＮＫ－３受容体に結合し、震えや血管収縮を抑制することで発汗と血管拡張を促進することにより、体温を一定の範囲内に調節する。閉経期の女性では、体内のエストロゲンレベルの低下により負のフィードバックメカニズムが失われ、ＫＮＤｙニューロンが過剰活性化され、大量の内因性ＮＫＢリガンドが放出され、視索前正中核上のＮＫ－３受容体に結合して発汗、血管拡張、ほてりの症状を引き起こす。したがって、ＫＮＤｙニューロンと正中視索前核上のＮＫ－３受容体に対する拮抗薬の開発は、ほてりの症状に対してプラスの治療効果をもたらすことが期待されている。
ＣＮＳにおいて、ＮＫ－３受容体は内側前頭前皮質、海馬、視床、扁桃体を含む領域で発現する。さらに、ＮＫ－３受容体はドーパミン作動性ニューロン上で発現する。ＮＫ－３受容体の活性化は、ドーパミン、アセチルコリン及びセロトニンの放出を調節することが検証されており、さまざまな疾患の治療におけるＮＫ－３受容体モジュレーターの治療上の有用性が示唆されており、前記疾患は、精神病性障害、不安症、鬱病、統合失調症及び肥満、疼痛又は炎症を含む。
当該分野では多くの有意義な研究が行われてきたが、より効果的な小分子ＮＫ－３Ｒ拮抗薬の研究開発を継続する必要がある。本発明は、新規な構造のＮＫ－３Ｒ拮抗薬を提供し、そのような構造を有する化合物は、良好な活性を持ち、一連のＣＮＳおよび末梢疾患を効果的に治療することができる。
［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、または、プロドラッグを提供する。
（ここで、環Ａは、少なくとも２つのＮ原子を含有するヘテロ環基であり、ｎは、１～５の整数であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒａは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ（重水素）、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、または、無置換または任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ３は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、または、無置換または任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、－Ｌ－Ａｒ、－Ｌ－Ｒ１０から選ばれ、Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、
Ｌは、存在せず、或いは、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＳ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ－、アルキレン基から選ばれ、ｍは、０、１、２、３であり、
Ａｒはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロ環基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、任意に１つ又は複数のＲ４で置換されてもよく、或いは、任意に２つの隣接する又は隣接しないＲ４は、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように連結してもよく、
Ｒ４、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＯＨ、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２２とＲ２３は、少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基（例えば、１つのＮ原子を含有し、かつ、任意にさらに１～３つのＮ、Ｏ、Ｓを含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基）を形成するように環を形成してもよく、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のＲｂで置換されてもよく、かつ隣接する又は隣接しないＲｂが連結してシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに１つ又は複数のＲｄで置換されてもよく、
Ｒｂ、Ｒｃは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ（重水素）、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒｄは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
ａは、１又は２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれる。）
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）に示す化合物である。
（環Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、上記の定義を有する。）
本発明の１つの実施形態では、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＳ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－、又は、Ｃ１－４のアルキレン基から選ばれる。
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）に示す化合物である。
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’は、上記で定義され、ｐは、１、２又は３である。）
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）に示す化合物である。
（Ａｒ、Ｌ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記で定義され、ｐは、１、２又は３である。）
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩＩ－１）、式（ＩＩＩ－２）、式（ＩＩＩ－３）、式（ＩＩＩ－４）に示す化合物である。
（Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記で定義され、ｐは、１、２又は３である。）
本発明の１つの実施形態では、前記Ｒ２は、置換又は無置換のヘテロアリール基、例えば、置換又は無置換のチアジアゾール基、置換又は無置換のチアゾール基、置換又は無置換のイミダゾール基、置換又は無置換のトリアゾール基、置換又は無置換のオキサゾール基、置換又は無置換のオキサジアゾール基であり、具体的に、Ｒ２は、アルキル基又はハロアルキル基で置換されたチアジアゾール基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されたチアゾール基である。
本発明の１つの実施形態では、前記Ｒ２は、下記の基から選ばれる。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ（重水素）、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、ここで、各置換基は、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２は、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ヘキサフルオロエチル、－ＣＨ２－ＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｄ（重水素）、ハロゲン、－ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、－シクロアルキル基－アルキル基、－シクロアルキル基－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＣＯ－アルキル基、－ＮＨＣＯＯ－アルキル基、－Ｎ（アルキル基）（－ＣＯ－アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル基、－ＳＨ、－Ｓ－アルキル基であり、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基で置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基アルキル基、ヒドロキシ基シクロアルキル基、－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－アルキル基－Ｏ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯ－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ２、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基で置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、連結して少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基を形成しており、好ましくは１つのＮ原子を含有し、かつ任意にさらに１～３つのＮ、Ｏ、Ｓを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基であり、具体的に、例えば、４員環、例えば、アゼチジニル基；５員環、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基；或いは、６員環、例えば、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジン基、ジヒドロピリジン基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキザジニル基、チアジナニル基；或いは、７員環、例えば、アゼパニル基；或いは、８員環、例えばアザシクロオクチル基であり、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、任意に、前記Ｎを含有するヘテロ環上の隣接する又は隣接しない置換基は、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、例示的に、Ｒ１は、無置換又はＲｄで置換されたインドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサアザシクロオクチル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプタン基、アザビシクロオクタン基、オキサアザビシクロヘキシル基、オキサアザビシクロヘプタン基、オキサアザビシクロオクタン基である。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、ヘテロアリール基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロアリール基であり、具体的に、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１は、ヘテロ環基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基であり、具体的に、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ジヒドロピリジン基、テトラヒドロピリジン基、ピペラジニル基、ジヒドロピロール基、ピロリジニル基、２Ｈ－ピラニル基、アゼチジン基、アゼパン基、アザシクロオクタン基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサゾリジニル基、オキザジニル基、オキサゼパニル基、オキサアザシクロオクチル基、チアジナニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、オキサアザシクロへキシル基、オキサゼパニル基、アザビシクロオクチル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記ヘテロ環基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒは、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒは、ヘテロアリール基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよい。例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒは、シクロアルキル基であり、好ましくは３～１０つの炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、より好ましくは３～６つの炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ２～６のアルケニル基又はＣ２～６のアルキニル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基である。
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＶ）に示す化合物である。
（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２は、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）化合物は、下記の式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）化合物であってもよい。
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（Ｖ）、式（Ｖ’）、式（Ｖ’’）に示す化合物である。
（ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、ここで、各置換基は、上記で定義され、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０は、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）化合物は、下記の式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）化合物であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）化合物は、下記の式（ＶＩ）化合物であってもよい。
（Ｍ、Ｒ１、Ｒ５は、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）化合物は、下記の式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）化合物であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）化合物は、下記の具体的な化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）化合物は、下記の具体的な化合物であってもよい。
本発明は、式（Ｘ）化合物と式（ＸＩ）化合物を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在で反応させて式（Ｉ）化合物を得ることを含む上記の式（Ｉ）化合物の調製方法をさらに提供する。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、環Ａ、ｎは、上記で定義され、Ｒ７は、ハロゲン（例えば、塩素、臭素）、ヒドロキシ基である。）
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ－４）化合物は、式（Ｉ－２）と保護基付アンモニア（例えば、ジフェニルメタンイミン）を反応させ、そして保護基を脱離させて式（Ｉ－３）化合物を得、その後、式（Ｉ－３）化合物とＲ９－Ｘとを反応させて式（Ｉ－４）化合物を得ることを含む方法で調製されてもよい。
（ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、上記で定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ９は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、－ＯＨ、－ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれる。）
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ－５）化合物は、式（Ｉ－２）とＲ１ａ－Ｈとを反応させて式（Ｉ－５）化合物を得ることを含む方法で調製されてもよい。
（ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、上記で定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１ａは、－ＮＲ１５Ｒ１６又はヘテロアリール基であり、Ｒ１５とＲ１６は、Ｎを含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成しており、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のＲｂで置換されてもよく、かつ隣接する又は隣接しないＲｂは、連結して無置換又は１つ又は複数のＲｄで置換されたシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基或ヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよい。）
本発明によれば、前記式（Ｉ－２）とＲ１ａ－Ｈを銅またはｐｄの触媒でカップリングすることにより、式（Ｉ－５）の化合物を得る。
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ－６）化合物は、式（Ｉ－２）とＲ１ｂ－Ｙを反応させて式（Ｉ－６）化合物を得ることを含む方法で調製されてもよい。
（ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、上記で定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１ｂは、シアノ基、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｙは、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｎ（アルキル基）３、又は、
等である。）
本発明の実施形態によれば、前記式（Ｉ－２）化合物は、式（Ｘ）化合物と式（ＸＩ－１）化合物とを塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在で反応させて式（Ｉ－１）化合物を得、そして、ハロゲン化試薬と反応させて式（Ｉ－２）化合物を得ることを含む方法で調製されてもよい。
（ここで、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、環Ａ、ｎ、Ｘは、上記で定義される。）
必要に応じて、保護基を用いて上記実施形態中の反応物又は中間体の任意の基を保護することができる。反応終了後、適切な方法を選択して保護基を脱離させる。
上記実施形態中の反応物の原料は、文献にレポートされている方法で合成され、又は市販から入手することができる。出発原料は、通常、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給源から由来し、または、当業者に公知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースから得られる）で容易に調製することができる。
本発明に係る調製方法は、各場合に応じて適切な反応条件と原料を選択することが可能であり、例えば、一段階反応で置換基１つだけを本発明の他の１つの置換基に替え、又は、同じ反応ステップで複数の置換基を本発明の他の置換基に替えることが可能である。
上記反応スキームを経て得られない各化合物は、式（Ｉ）に示す他の化合物を誘導し、又は、前記合成スキームを常法に変更することにより調製することができる。
本発明に係る式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、代謝産物、薬学的に許容される塩、または、プロドラッグは、化学分野で周知の方法と類似する方法を含む方法によって合成することができ、その工程および条件は、当該分野における類似の反応の工程および条件を参照することができ、特に本明細書の説明に従って合成することができる。
本発明において、前記式（Ｉ）に示す化合物は、上記実施形態で調製されて得られた化合物に対して当該技術分野で周知の方法で末梢修飾を行うことにより、前記式（Ｉ）に示す他の化合物を得てもよい。
本発明に係る反応が終了した後、通常の後処理方法で処理することができる。本発明において、処理した後、前記式（Ｉ）に示す化合物の粗品を得る場合、分取ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ又は重結晶等の汎用な手段を採用して分離精製することができる。
本発明は、構造が式（ＸＩ）化合物である中間体をさらに提供する。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｎは、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＩ）化合物である。
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＩＩ）化合物である。
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＶ）化合物である。
（ここで、Ｒ５は、上記で定義される。）
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＶ）化合物である。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＶ－Ａ）又は式（ＸＶ－Ｂ）化合物である。
本発明は、下記のいずれの１種の方法を含む式（ＸＩＩＩ）を調製する方法をさらに提供する。
方法１：下記のステップを含む方法
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、上記で定義され、Ｒ８は、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアラルキル基（例えば、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル）であり、Ｘは、ハロゲンである。）
１）式（ＸＶＩＩＩ）化合物とＲ８－Ｘを反応させて式（ＸＶＩＩ）化合物を得るステップ、
２）式（ＸＶＩＩ）化合物に還元剤の存在下、水素付加反応を起こさせて式（ＸＶＩ）化合物を得るステップ
３）式（ＸＶＩ）化合物を酸性条件で反応させて式（ＸＩＩＩ）化合物を得るステップ
或いは、
方法２：式（ＸＶＩＩＩ）化合物に触媒の存在下、水素付加反応を起こさせて式（ＸＩＩＩ）化合物を得るステップを含む方法
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、上記で定義される。）
本発明によれば、前記式（ＸＶＩＩＩ）化合物は、式（ＸＸ）化合物とＲ２ＣＯＯＨとを反応させて式（ＸＩＸ）化合物を得、そして、式（ＸＩＸ）化合物を環化して式（ＸＶＩＩＩ）化合物を得ることを含む方法で調製されてもよい。
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、上記で定義される。）
本発明は、上記式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種を含む薬物組成物をさらに提供する。
本発明によれば、前記薬物組成物は、任意に少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバントをさらに含んでもよい。
本発明によれば、前記薬物組成物は、任意に少なくとも１種の他の活性成分をさらに含んでもよく、具体的に、前記薬物組成物は、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグ以外の１種又は複数種類の活性成分をさらに含んでもよい。
前記薬物組成物において、前記式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグの用量は、治療上有效な量であってもよい。
本発明によれば、本発明の薬物組成物を本分野で周知の方法で投与に適した剤形にすることができる。
本発明は、薬物の調製における上記式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種、或いは、前記薬物組成物の使用をさらに提供する。
本発明によれば、前記薬物は、ＮＫ－３受容体拮抗薬である。
本発明によれば、前記薬物は、ＮＫ－３受容体介在疾患を予防及び／又は治療することに用いられる。
いくつかの実施形態では、前記薬物は、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、避妊及び性ホルモン依存性疾患又は婦人科疾患関連疾患を予防及び／又は治療することに用いられる。
前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺過形成、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維形成、子宮線維腫、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ－ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性及び黒色棘皮症）、卵巣卵胞膜細胞過形成症（卵巣間質における黄体化した卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ－ＡＮ）、卵巣内アンドロゲン濃度の高いその他の表現（例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、生理痛、機能性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣腫瘍または副腎腫瘍）、月経過多及び子宮腺筋症を含むが、これらに限られない。
前記気道関連疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支収縮及び咳を含む。
いくつかの実施形態では、前記薬物は、更年期症候群関連疾患を治療及び／又は予防することに用いられ、前記更年期症候群は、ほてり、発汗、動悸、めまい及び肥満等の症状を含む。
本発明は、治療対象に治療上有效な量の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種を投与することを含むＮＫ３受容体介在病症又は疾患を治療及び／又は予防する方法をさらに提供する。
本発明によれば、前記病症又は疾患は、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、避妊及び性ホルモン依存性疾患又は婦人科疾患関連疾患である。
前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺過形成、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維形成、子宮線維腫、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ－ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性及び黒色棘皮症）、卵巣卵胞膜細胞過形成症（卵巣間質における黄体化した卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ－ＡＮ）、卵巣内アンドロゲン濃度の高いその他の表現（例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、生理痛、機能性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣腫瘍または副腎腫瘍）、月経過多及び子宮腺筋症を含むが、これらに限られない。
前記気道関連疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支収縮及び咳を含む。
いくつかの実施形態では、前記病症又は疾患は、更年期症候群関連疾患であり、前記更年期症候群は、ほてり、発汗、動悸、めまい及び肥満等の症状を含む。
前記方法は、必要とする患者に治療上有效な量の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種を投与することを含む。好ましくは、前記患者は、温血動物であり、より好ましくは、人類である。
用語定義
特に明記しない限り、本発明で使用されるすべての技術用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明に関連するすべての特許および公開された出版物は、引用によって全体として本発明に組み込まれる。
特に明記しない限り、本明細書で使用する以下の定義を適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表のＣＡＳ版、および「化学および物理マニュアル」、第７５版、１９９４年と一致している。また、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，及び、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７における記載を参照でき、その全体は、引用によって本明細書に組み込まれる。
用語「含む」は、本発明によって特定された内容を含むが、他の要素を排除しないオープンな表現である。
特に明記しない限り、本明細書と請求の範囲に記載されている数値範囲は、具体的な各整数値が少なくとも記載されていることに相当する。例えば、数値範囲「１～４０」は、数値範囲「１～１０」における各整数数値、即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、及び、数値範囲「１１～４０」における各整数数値、即ち、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０を記載することに相当する。本明細書において、置換基を記述する際に使用される１つ又は複数の中で「複数」とは≧２の整数、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０を指すことであると理解されたい。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）である。
用語「オキソ」とは、置換基における炭素原子、窒素原子または硫黄原子を酸化して形成する置換基であるオキソ基（＝Ｏ）を意味する。
用語「チオ」とは、置換基における炭素原子を硫化して形成する置換基であるチオ基（＝Ｓ）を意味する。
特に明記しない限り、本明細書における用語の定義は、この用語を含む基にも適用され、例えば、アルキル基の定義は、アルコキシ基、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基等におけるアルキル基にも適用される。
本願の一般式の定義において、用語「任意の」（又は「任意に」、「任意」）とは、０つ、１つ又は複数の置換基に置換されることを意味し、例えば、「任意に１つ、２つ又はより多いＲに置換される」とは、Ｒに置換されていなくてもよく（無置換）、または１つ、２つまたはそれより多いＲに置換されていてもよいことを意味する。
一般的に、用語「置換された」とは、所与の構造中の１つ又は複数の水素原子が特定な置換基に置換されたことを意味する。さらに、当該基が１つ以上の前記置換基に置換された時、前述置換基の間は互いに独立しており、すなわち、前記の１つ以上の置換基は互いに異なっていてもよいし、同じであってもよい。別段の指示がない限り、１つの置換基は、置換される基の各置換可能な位置で置換してもよい。所与の構造式中の複数の位置が特定な基から選択される１つ又は複数の置換基に置換され得る場合、置換基は各位置で同じまたは異なって置換してもよい。ここで、前記置換基は、＝Ｏ、水素、重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロ環基、ヘテロ環基アルキル基、アリール基、アリール基アルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基アルキル基、ヘテロアリールオキシ基等であってもよいが、これらに限られない。
なお、本発明において用いられる「独立して……から選択される」という記述形式は、別段の指示がない限り、記述されている個体が互いに独立しており、独立して同じまたは異なる特定な基から選択されることを意味する広義に解釈されるべきである。より詳細には、「独立して……から選択される」という記述形式は、異なる基に同じ記号で表される特定のオプションが相互に影響を及ぼさないことを意味する場合もあり、また、同じ基に同じ記号で表される特定のオプションが相互に影響を及ぼさないことを意味する場合もある。
本明細書の各部分において、本発明に開示されている化合物の置換基をその基の種類や範囲に応じて開示する。特に、本発明は、これらの基の種類および範囲内の各メンバーの個々の部分の組み合わせを含むことが意図されている。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル基」とは、特に独立して開示されているＣ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基又はＣ６アルキル基を意味する。
連結置換基は、本発明の各部に記述されている。ある構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基に対して列挙されたマークーシュ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、ある構造が明らかに連結基を必要とし、かつ、当該変数に対するマークーシュ基の定義には「アルキル基」又は「アリール基」が挙げられた場合、当該「アルキル基」又は「アリール基」は、それぞれ連結されるアルキレン基又はアリーレン基を表すと理解されるべきである。
用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、１～４０つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ１～１０アルキル基」、「Ｃ１～６アルキル基」があり、「Ｃ１～６アルキル基」とは、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖のアルキル基を表す。ここで、前記アルキル基は、任意に１つ又は複数の本発明に記述される置換基に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基又はアルキレン基は、１～１２つの炭素原子を含有し、他のいくつかの実施形態では、アルキル基又はアルキレン基は、１～６つの炭素原子を含有し、いくつかの他の実施形態では、アルキル基又はアルキレン基は、１～４つの炭素原子を含有する。前記アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２、２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基または１，２－ジメチルブチル基等又はこれらの異性体を含むが、これらに限られない。前記アルキレン基の実例は、メチレン基、エチレン基を含むが、これらに限られない。
用語「アルケニル基」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、１つの炭素－炭素ｓｐ２二重結合を有する２～４０つの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、前記二重結合は、互いに分離し、又は共役してもよい。ここで、前記アルケニル基は、任意に１つ又は複数の本発明に記述されている「ｃｉｓ」及び「ｔａｎｓ」の位置決め、又は、「Ｅ」及び「Ｚ」の位置決めを含める置換基に置換されてもよく、好ましくは、「Ｃ２～１０アルケニル基」、「Ｃ２～６アルケニル基」である。「Ｃ２～６アルケニル基」は、好ましくは１つ又は複数の二重結合を含み、かつ２、３、４、５又は６つの炭素原子を有し、特に２又は３つの炭素原子（「Ｃ２～３アルケニル基」）を有する直鎖または分岐鎖の１価炭化水素基を表すと理解されるべきである。前記アルケニル基の実例は、ビニル基、アリル基、（Ｅ）－２－メチルビニル基、（Ｚ）－２－メチルビニル基、（Ｅ）－ブト－２－エニル基、（Ｚ）－ブト－２－エニル基、（Ｅ）－ブト－１－エニル基、（Ｚ）－ブト－１－エニル基、ペンタ－４－エニル基、（Ｅ）－ペンタ－３－エニル基、（Ｚ）－ペンタ－３－エニル基、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル基、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル基、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル基、（Ｚ）－ペンタ－１－エニル基、ヘキサ－５－エニル基、（Ｅ）－ヘキサ－４－エニル基、（Ｚ）－ヘキサ－４－エニル基、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル基、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル基、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル基、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル基、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル基、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル基、イソプロペニル基、２－メチルプロプ－２－エニル基、１－メチルプロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｅ）－１－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｚ）－１－メチルプロプ－１－エニル基、３－メチルブト－３－エニル基、２－メチルブト－３－エニル基、１－メチルブト－３－エニル基、３－メチルブト－２－エニル基、（Ｅ）－２－メチルブト－２－エニル基、（Ｚ）－２－メチルブト－２－エニル基、（Ｅ）－１－メチルブト－２－エニル基、（Ｚ）－１－メチルブト－２－エニル基、（Ｅ）－３－メチルブト－１－エニル基、（Ｚ）－３－メチルブト－１－エニル基、（Ｅ）－２－メチルブト－１－エニル基、（Ｚ）－２－メチルブト－１－エニル基、（Ｅ）－１－メチルブト－１－エニル基、（Ｚ）－１－メチルブト－１－エニル基、１，１－ジメチルプロプ－２－エニル基、１－エチルプロプ－１－エニル基、１－プロピルビニル基、１－イソプロピルビニル基を含むが、これらに限られない。
用語「アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み、かつ２～４０つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表すと理解されるべき、好ましくは「Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル基」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基」である。用語「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基」は、好ましくは１つ又は複数の三重結合を含み、かつ２、３、４、５又は６つの炭素原子、特に２又は３つの炭素原子（「Ｃ２～Ｃ３－アルキニル基」）を有する直鎖または分岐鎖の１価炭化水素基を表すと理解されるべきである。前記Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ－１－イニル基、プロプ－２－イニル基、ブト－１－イニル基、ブト－２－イニル基、ブト－３－イニル基、ペンタ－１－イニル基、ペンタ－２－イニル基、ペンタ－３－イニル基、ペンタ－４－イニル基、ヘキサ－１－イニル基、ヘキサ－２－イニル基、ヘキサ－３－イニル基、ヘキサ－４－イニル基、ヘキサ－５－イニル基、１－メチルプロプ－２－イニル基、２－メチルブト－３－イニル基、１－メチルブト－３－イニル基、１－メチルブト－２－イニル基、３－メチルブト－１－イニル基、１－エチルプロプ－２－イニル基、３－メチルペンタ－４－イニル基、２－メチルペンタ－４－イニル基、１－メチルペンタ－４－イニル基、２－メチルペンタ－３－イニル基、１－メチルペンタ－３－イニル基、４－メチルペンタ－２－イニル基、１－メチルペンタ－２－イニル基、４－メチルペンタ－１－イニル基、３－メチルペンタ－１－イニル基、２－エチルブト－３－イニル基、１－エチルブト－３－イニル基、１－エチルブト－２－イニル基、１－プロピルプロプ－２－イニル基、１－イソプロピルプロプ－２－イニル基、２、２－ジメチルブト－３－イニル基、１，１－ジメチルブト－３－イニル基、１，１－ジメチルブト－２－イニル基、又は、３、３－ジメチルブト－１－イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル基、プロプ－１－イニル基又はプロプ－２－イニル基である。
用語「シクロアルキル基」は、３～４０つの炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式、二環式炭化水素環または多環式シクロアルカン基を表すと理解されるべき、好ましくは、「Ｃ３～１０シクロアルキル基」である。用語「Ｃ３～１０シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０つの炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式、二環式炭化水素環または多環式シクロアルカン基を表すと理解されるべきである。前記Ｃ３～１０シクロアルキル基は、単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基、或いは、二環式炭化水素基、例えばデカリン環基であってもよい。
用語「ヘテロ環基」は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５つのヘテロ原子を含む環を形成する原子数の合計が３～２０（例えば原子数３、４、５、６、７、８、９、１０等）である非芳香族環状基を含む飽和または部分不飽和の単環式、二環式の炭化水素環または多環式シクロアルカン基を表すと理解されるべき、好ましくは、「３～１０員ヘテロ環基」である。用語「３～１０員ヘテロ環基」は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５つ、好ましくは１～３つのヘテロ原子、例えば、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３つのヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環式、二環式炭化水素環または多環式シクロアルカン基を表す。前記ヘテロ環基は、前記炭素原子のいずれ又は窒素原子（存在する場合）で分子の他の部分に連結されてもよい。特に、前記ヘテロ環基は、４員環、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基；５員環、例えば、テトラヒドロフリル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基；又は、６員環、例えば、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピリジル基、２Ｈ－ピラニル基、ピペラジニル基又はトリチアニル基；或いは、７員環、例えば、ジアゼパニル基を含んでもよいが、これらに限られない。任意に、前記ヘテロ環基は、ベンゾ縮合式であってもよい。前記ヘテロ環基は、二環式であってもよく、例えば、５，５員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル環、又は、５，６員二環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環であってもよいが、これらに限られない。窒素原子を含有する環は、部分不飽和であってもよく、即ち、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、例えば、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基又は４Ｈ－［１，４］チアジニル基であってもよいが、これらに限られず、或いは、ベンゾ縮合式であってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリル基であってもよいが、これに限られない。
本発明によれば、前記ヘテロ環基は、非芳香族性のものである。前記３～２０員ヘテロ環基が他の基に連結して本発明に係る化合物を構成する場合、３～２０員ヘテロ環基上の炭素原子が他の基に連結してもよく、３～２０員ヘテロ環基環上のヘテロ環原子が他の基に連結してもよい。例えば、３～２０員ヘテロ環基がピペラジニル基から選ばれる場合、ピペラジニル基上の窒素原子が他の基に連結してもよい。或いは、３～２０員ヘテロ環基がピペリジニル基から選ばれる場合、ピペリジニル基環上の窒素原子及びそのパラ位の炭素原子が他の基に連結してもよい。
用語「アリール基」は、６～２０つの炭素原子を有する芳香族又は部分芳香族の単環式、双環式或いは三環式の炭化水素環を表すと理解されるべき、好ましくは「Ｃ６～１４アリール基」である。用語「Ｃ６～１４アリール基」は、好ましくは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４つの炭素原子を有する１価芳香性又は部分芳香性の単環式、双環式、或いは、三環式の炭化水素環（「Ｃ６～１４アリール基」）、特に６つの炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、例えば、フェニル基；ビフェニル基；或いは、９つの炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール基」）、例えば、インダニル基またはインデニル基；或いは、１０つの炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）、例えば、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基、又は、ナフチル基；或いは、１３つの炭素原子を有する環（「Ｃ１３アリール基」）、例えば、フルオレニル基；或いは、１４つの炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール基」）、例えば、アントラセニル基を表すと理解されるべきである。前記Ｃ６～２０アリール基が置換された場合、単一置換又は複数置換であってもよい。しかも、置換部位は特に限定されず、例えば、オルト置換、パラ置換、又はメタ置換であってもよい。
用語「ヘテロアリール基」は、芳香族性又は部分芳香族性であって、５～２０つの環原子を有し、かつ独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５つのヘテロ原子を含む単環式、双環式又は三環式芳香環系、例えば、「５～１４員ヘテロアリール基」を含むと理解されるべきである。用語「５～１４員ヘテロアリール基」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４つの環原子、特に５、６、９又は１０つの炭素原子を有し、かつそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５つの、好ましくは１～３つのヘテロ原子を含み、かつ何れの場合にもベンゾ縮合のものであってもよい一価の単環式、双環式又は三環式芳香環系を含むと理解されるべきである。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チオ－４Ｈ－ピラゾリル基等及びこれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基等；或いは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等及びこれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基等；或いは、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基等及びこれらのベンゾ誘導体；或いは、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等から選ばれる。前記５～２０員ヘテロアリール基が他の基に連結して本発明に係る化合物を構成する場合、５～２０員ヘテロアリール基環上の炭素原子が他の基に連結してもよく、５～２０員ヘテロアリール基環上のヘテロ原子が他の基に連結してもよい。前記５～２０員ヘテロアリール基が置換された場合、単一置換又は複数の置換であってもよい。しかも、その置換部位は特に限定されず、例えば、ヘテロアリール基環上の炭素原子に連結している水素が置換されてもよく、又は、ヘテロアリール基環上のヘテロ原子に連結している水素が置換されてもよい。
特に明記しない限り、ヘテロ環基、ヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基には、その可能な異性体形態のすべて、例えば、その位置異性体が含まれる。したがって、いくつかの説明的かつ非限定的な実例として、（存在する場合）その１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－、１１－、１２－位等のうちの１つ、２つ又はより多い位置に置換され又は他の基に結合している形態が含まれ、ピリジン－２－イル、ピリジン－２－イリデン、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－イリデン、ピリジン－４－イル及びピリジン－４－イリデン；チオフェン－２－イル、チオフェン－２－イリデン、チオフェン－３－イル及びチオフェン－３－イリデンを含むチエニル基又はチエニレン基；ピラゾール－１－基、ピラゾール－３－基、ピラゾール－４－基、ピラゾール－５－基が含まれる。
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－アルキル基と理解されるべき、前記アルキル基は、上記で定義される。
用語「ハロアルキル基」は、アルキル基のＨの一部又はすべてがハロゲンに置換されたものと理解されるべき、前記アルキル基は、上記で定義される。
用語「ハロアルコキシ基」は、－Ｏ－ハロアルキル基と理解されるべき、前記ハロアルキル基は、上記で定義される。本発明に使用されている立体化学の定義と規則は、通常Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及び、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。
「立体異性体」とは、同じ化学構造を持つが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、構造異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等が含まれる。
「エナンチオマー」とは、互いに鏡像関係にある、化合物の２つの重ね合わせられない異性体を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ又は複数のキラル中心を持ち、かつ、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を備える。ジアステレオマー混合物は、電気泳動及び例えばＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーのような高分解能分析操作によって分離できる。
本発明で開示される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、いずれもラセミ体またはエナンチオマーリッチな形態で存在し得、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。いくつかの実施形態では、各不斉原子は（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において少なくとも０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、又は、少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。
得られた任意の立体異性体の混合物は、成分の物理化学的性質の違いに基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。
ラセミ体のアミンの場合、光学活性な分割試薬との反応により混合物からジアステレオマーを調製する。適切な分割試薬の例として、光学活性な酸、例えば、ＲとＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、りんご酸、乳酸、適切なＮ－保護アミノ酸（例えば、Ｎ－ベンゾイルプロリンまたはＮ－ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学活性なカンファースルホン酸がある。光学活性な分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、トリアセチルセルロースまたは他の炭水化物の誘導体、またはキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用してクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割を有利に実行することも可能である。この目的に適した溶離剤は、水またはアルコールを含有する溶媒混合物であり、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルがある。
用語「互変異性体」とは、低いエネルギーバリア（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）によって相互に変換できる、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡を達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏ ｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも称される。）は、プロトン移動による相互変換、例えばケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎ ｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。ケト－エノール互変異性化の具体的な実例として、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オン互変異性体の間の相互変換がある。互変異性化のもう１つの実例として、フェノールとケトの互変異性化がある。フェノールとケトの互変異性化の１つの具体的な実例として、ピリジン－４－オールとピリジン－４（１Ｈ）－オンの互変異性体の相互変換がある。特に指定のない限り、本発明に係る化合物の互変異性体のすべての形態は、本発明の範囲内にある。
用語「薬学的に許容される」とは、ヒトに投与する場合に生理学的に耐えられ、かつ、通常、胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応または類似の不適切な反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。
用語「担体」とは、前記化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または基剤を指す。このような薬物担体は、水、及び、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などを含む油類などの滅菌液体であってもよい。水および水性溶液、食塩水溶液、水性ブドウ糖およびグリセロール溶液は、担体、特に注射用溶液として好ましく使用される。適切な薬物担体は、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
本発明に使用される用語「プロドラッグ」は、生体内にて式（Ｉ）に示す化合物に変換される化合物を表す。このような変換は、プロドラッグの血液中の加水分解、または血液または組織中の酵素による母体構造への変換の影響を受ける。本発明に係るプロドラッグ系化合物は、エステルであってもよく、従来技術においてプロドラッグとして使用できるエステルとして、フェニルエステル系、脂肪族（Ｃ１～２４）エステル系、アシルオキシメチルエステル系、炭酸エステル、カルバメート系及びアミノ酸エステル系がある。例えば、本発明の１つの化合物は、ヒドロキシ基を含み、即ち、これをアシル化してプロドラッグ形態の化合物を得ることができる。他のプロドラッグの形態として、リン酸エステルを含み、例えば、このようなリン酸エステル系化合物は、母体上のヒドロキシ基をリン酸化して得られたものである。プロドラッグの完全な議論は以下の文献を参照できる：Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，Ｊ．Ｒａｕｔｉｏｅｔａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｅｓｉｇｎａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７，２５５－２７０、及び、Ｓ．Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２３２８－２３４５。
本発明に使用されている用語「代謝産物」とは、生体内にて特定の化合物またはその塩が代謝されて得られる産物を指す。ある化合物の代謝産物は、本分野で公知の技術によって同定でき、その活性は、本発明に記載されるようにアッセイを使用して特徴づけることができる。このような産物は、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化作用、エステル化、脱脂作用、酵素的切断などの方法によって得ることができる。対応的に、本発明は、本発明に係る化合物を哺乳動物と相当な期間接触させることによって生成される代謝産物を含める化合物の代謝産物を含む。
薬学的に許容される塩は、例えば、鎖又は環に窒素原子を有する十分な塩基性を持つ本発明に係る化合物の酸付加塩であってもよい。
本発明に係る「溶媒和物」とは、１つ又は複数の溶媒分子と本発明に係る化合物から形成される会合体を指す。用語「水和物」とは、溶媒分子である水によって形成される会合体を指す。
本発明に係る「窒素酸化物」は、化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は１つより多い窒素原子を酸化してＮ－酸化物を形成することができることを意味する。Ｎ－酸化物の特別な実例は、第三級アミンのＮ－酸化物又はアザ環の窒素原子を含有するＮ－酸化物である。酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）を使用して対応するアミンを処理することによりＮ－酸化物を形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，ｐａｇｅｓが参照されたい）。特に、Ｎ－酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙの方法で調製することができ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）、そのうち、例えば、アミン化合物とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンに反応させることができる。
用語「同位体標識」は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌ）で標識された本発明に係る化合物を含むが、これらに限られない。同位体で標識された本発明に係る化合物は、化合物及びそのプロドラッグ、代謝産物の組織分布の測定に用いられ、このような測定に用いられる好ましい同位体は、３Ｈと１４Ｃを含む。さらに、場合によっては、より重い同位体（例えば、重水素（２ＨまたはＤ））による置換は、代謝安定性の増加をもたらし、これにより、例えば、生体内半減期の増加、または必要な用量の減少などの治療上の利点がもたらされる。本発明に係る同位体で標識された化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書に記載の方法に従って調製することができる。
本発明に使用されている任意の疾患又は病症の「治療」という用語は、いくつかの実施形態では改善された疾患又は病症（即ち、疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の進行の緩和、阻止又は軽減を指す。）を指す。他のいくつかの実施形態では、「治療」とは、患者に知覚できない身体パラメーターを含める身体パラメーターの少なくとも１種の緩和及び／又は改善を指す。他のいくつかの実施形態では、「治療」とは、疾患または病症を物理的に（例えば、知覚可能な症状を安定させる）または生理学的に（例えば、身体のパラメーターを安定させる）、あるいはその両方を調節することを指す。他のいくつかの実施形態では、「治療」とは、疾患又は病症の発症、発生または悪化を予防又は遅延することを指す。
用語「有效な量」又は「治療上有效な量」とは、所望の応用（下記に定義される疾患の治療を含むが、これに限られない。）を実現するのに十分な本発明に係る化合物の量を指す。治療上有效な量は、所望の応用（インビトロまたはインビボ）、または被験者の体重及び年齢、疾患病症の重症度及び投与方法など治療された被験者および疾患病症等の要因によって変化する場合があり、当業者によって容易に決定される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従われた投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与された組織及びホストされる物理的送達システム等の要因によって変化する。
本発明に使用される任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語は、特に明記しない限り、一般的に使用され、認識されている略語に従い、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎ ｃｌａｔｕｒｅを参照する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２，１１：９４２－９４４が参照されたい）。
本明細書の記述において、参考用語「一実施例」、「いくつかの実施例」、「示例」、「具体的な示例」、または「いくつかの示例」などの記述は、当該実施例または示例を挙げて記載される特定の特徴、構造、材料または特性が本発明の少なくとも１つの実施例または示例に含まれる。本明細書において、上記の用語の概略的な記述は、必ずしも同じ実施例または示例に対するものではない。さらに、記述された特定の特徴、構造、材料または特性は、任意の１つまたは複数の実施例または示例において任意の適切な形態で組み合わせることができる。また、当業者は、本明細書に記述される異なる実施例または示例および異なる実施例または示例の特徴を、矛盾がない場合には組み合わせ、又は、結合することが可能である。
以上、本発明の実施例を示し、説明したが、上記の実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものとして理解されるべきではなく、当業者であれば本発明の範囲内で上記の実施例に変化、修正、置き換え、変形を加えることが可能である。
［発明を実施するための形態］
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
本発明に係る化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／及び液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）の単位で表された。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部基準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
液体クロマトグラフィー－質量分析ＬＣ－ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を使用した。ＨＰＬＣの測定は、アジレント１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラム）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラム）を使用した。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートは中国煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または中国青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、使用されたＴＬＣの仕様は０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍ、製品を分離精製するために用いられた薄層クロマトグラフィーの仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。カラムクロマトグラフィーは、通常、担体として中国煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュのシリカゲルを使用した。
本発明の実施例における出発原料は既知で市販されていたか、あるいは本分野で既知の方法を使用して、もしくはそれに従って合成されることができる。
特に指定のない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素ガスまたはアルゴンガスの雰囲気で連続的な磁気撹拌で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
実施例１
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００１）の調製
第１ステップ、２－（クロロメチル）－３－メチルピラジンの調製
２，３－ジメチルピラジン００１ａ（１０ｇ、９２．４７ｍｍｏｌ）を溶媒である四塩化炭素（２５０ｍＬ）に加え、順にＮ－クロロスクシンイミド（１４．８３ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２２４ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して表題生成物である２－（クロロメチル）－３－メチルピラジン００１ｂ（３．２０ｇ、無色油状物）を得、收率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４３．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）．
第２ステップ、２－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
２－（クロロメチル）－３－メチルピラジン００１ｂ（３．２０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、フタルイミドカリウム（６．２３ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１１０℃で８時間反応させ、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水を添加し、酢酸エチルで抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して表題生成物である２－３－メチルピラジン－２－イルメチルイソインドリン－１，３－ジオン００１ｃ（３．１０ｇ、淡黄色固体）を得、收率は、９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
第３ステップ、２－（アミノメチル）－３－メチルピラジンの調製
２－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン００１ｃ（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を溶媒であるエタノール（５０ｍＬ）に加え、ヒドラジン水和物（３．９５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８０℃で６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン／メタノール（１／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ）で抽出分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物である２－（アミノメチル）－３－メチルピラジン００１ｄ（３００ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２４．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
第４ステップ、３－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミドの調製
３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を溶媒であるジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、順に０．５ｍＬ塩化オキサリル（０．５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加した。反応液を２５℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗生成物である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニルクロリドを得た。（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を溶媒であるジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、ジクロメタン（５ｍＬ）に溶解した粗生成物である３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニルクロリドをゆっくり滴下した。反応液を２５℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である３－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド００１ｅ（１７０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
第５ステップ、３－メチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド００１ｅ（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を溶媒であるアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、順にオキシ塩化リン（０．７４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８５℃で４８時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して表題生成物である３－メチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール００１ｆ（２５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、６０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
第６ステップ、７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウムの調製
３－メチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール００１ｆ（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を溶媒であるアセトニトリル（６ｍＬ）に加え、順にヨウ化カリウム（３５７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．３０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８℃下１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して表題粗生成物である７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム００１ｇ（６００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、３４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．２［Ｍ＋１］＋．
第７ステップ、５－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾールの調製
７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム００１ｇ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶媒であるエタノール（１０ｍＬ）に加え、順に酢酸（０．１ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、０℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して表題生成物である５－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール００１ｈ（３００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．２［Ｍ＋１］＋．
第８ステップ、３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）１，２，４－チアジアゾールの調製
５－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール００１ｈ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を溶媒であるトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に加えた。反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を室温まで降温した。溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得、逆相カラム（アセトニトリル／水＝１：１０）を用いて精製して表題生成物である３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）１，２，４－チアジアゾール００１ｉ（１２０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．２［Ｍ＋１］＋．
ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
第９ステップ、（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）１，２，４－チアジアゾール００１ｉ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（アセトニトリル／水＝１：１）により精製して００１（１０．２０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．０［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００２）と（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００３）の調製
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン００２ａ（１００ｍｇ）をｐｅｒｐ－ＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２ＮＨ４．ＯＨ））で分割して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００２）（３９．２０ｍｇ、白色固体）と（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００３）（３９．２０ｍｇ、白色固体）を得た。
００２に対応するデータは以下の通りであった。
ｔＲ＝３．６２ｍｉｎ
ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
００３に対応するデータは以下の通りであった。
ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．０［Ｍ＋１］＋．
ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９１－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＳＦＣ分割条件：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＺ－Ｈ ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４・ＯＨ）＝７０／３０
流速：５０ｇ／ｍｉｎ。
実施例３
（４－フルオロフェニル）（１－クロロ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００４）の調製
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００４ａ）（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ＮＣＳ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で３０分間反応させた。反応が完了した後、水１０ｍＬを添加して反応をクエンチングし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。残留物を逆相カラム（４３％アセトニトリル／水）により分離精製して（４－フルオロフェニル）（１－クロロ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン００４（２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１５－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９５．０３％），２１４ｎｍ（９５．９５％）．
実施例４
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００５）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（００５ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（４／１）２ｍＬに溶解し、そして、順にピリジンボロン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で４時間攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５０％アセトニトリル／水）により精製して（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（００５）（１２．７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２５％であった。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（１００％），２１４ｎｍ（１００％）．
実施例５
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチル（００６）の調製
室温で（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（００６ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。一酸化炭素の雰囲気で当該反応を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品を逆相カラム（アセトニトリル／水）により分離精製して７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチル（００６）（５ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１６．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．０６－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ｐｐｍ：－１０８．５３，－１０９．０６－－１０９．７３。
実施例６
７－（４－フルオロベンゾイル）－Ｎ，８－ジメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアミド（００７）の調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸メチル（００７ａ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、そしてメチルアミンのエタノール溶液（４Ｍ）（０．５ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そして逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して７－（４－フルオロベンゾイル）－Ｎ，８－ジメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアミド（００７）（２．１９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１０％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９９．４％），２１４ｎｍ（９７．４％）．
実施例７
Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（００８）の調製
第１ステップ、［１－［（ジフェニルメチレン）アミノ］－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（００８ａ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、順にジフェニルメタンイミン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィン）－１，１’－ビナフチル（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン、パラジウム（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で１６時間攪拌し、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により［１－［（ジフェニルメチレン）アミノ］－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］（４－フルオロフェニル）メタノン００８ｂ（４０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２９％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
［１－［（ジフェニルメチレン）アミノ］－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］（４－フルオロフェニル）メタノン００８ｂ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、塩酸（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝４０％）により（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン００８ｃ（２０ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、６９％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
第３ステップ、Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン００８ｃ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、順にトリメチルアミン（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、反応液に水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝６０％）によりＮ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド００８（５ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２９％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１４－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３２－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９９．２％），２１４ｎｍ（９９．６％）．
実施例８
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（００９）の調製
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン００９ａ（５０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ－ブロモスクシンイミド（２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４０％アセトニトリル／水）により精製して（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン００９（１６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：４３６．２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．０２－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９９．７６％），２１４ｎｍ（９９．５３％）
実施例９
Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０１０）の調製
第１ステップ、Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
化合物０１０ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、そしてアセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮して化合物Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０１０ｂ（３５ｍｇ、黄色油状物）を得、産率は、７０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
化合物０１０ｂ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ ３ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した後ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、反応液を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてＣＨ３Ｉ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ反応させた後水１０ｍＬに入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして順に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝５３％）により精製して化合物Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド０１０（１０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
７－（４－フルオロベンゾイル）－Ｎ，Ｎ，８－トリメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸アミド（０１１）の調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸０１１ａ（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、かつ順に塩酸ジメチルアミン（８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液に水２０ｍＬを添加し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して７－（４－フルオロベンゾイル）－Ｎ，Ｎ，８－トリメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸アミド０１１（７．５０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９８．４％），２１４ｎｍ（９８．２％）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０４－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタンチオン（０１２）の調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１２ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍＬに溶解し、そしてローソン試薬（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃条件で３時間攪拌した後、反応液を濃縮し、順に酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（６０％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタンチオン０１２（１．６ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８８－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９７．２％），２１４ｎｍ（９４．３％）．
実施例１２
（Ｒ－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０１３）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１３ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に溶解し、順にピリジン－３－ボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱して１６時間反応させ、そして室温まで降温し、かつ水１０ｍＬを添加し、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（アセトニトリル／水＝５１／４９）により分離精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１３（６．９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．７６．
実施例１３
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０１４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１４ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）ピリジン（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、得られた混合物をシールチューブに１００℃で６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。水含有ＫＦ（１Ｍ、５ｍＬ）を反応液に添加し、そして水１０ｍＬで混合物を希釈し、かつＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、減圧濃縮し、逆相カラム（アセトニトリル／水＝６０／４０）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１４（２．８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９．０％であった．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋１］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．４３．
実施例１４
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－フェニル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０１５）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１５ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１）２ｍＬに溶解し、そして［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びベンゼンボロン酸（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護条件下、８０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（６５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－フェニル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１５（６．０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１９％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９９．６％），２１４ｎｍ（９９．９％）．
実施例１５
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０１６）の調製
攪拌子を備える１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１６ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶媒であるテトラヒドロフラン／水（５：１、１／０．２ｍＬ）を添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残余物を精製して粗生成物を得、逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１６（２．２１ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．８８（ｓ，１Ｈ），－１１４．０６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
（Ｒ）－（１－（４－クロロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０１７）の調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１７ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶媒であるテトラヒドロフラン／水（５：１）（１／０．２ｍＬ）を添加し、真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールし、８０℃でまで加熱し、２ｈ攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳとＴＬＣにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残余物を精製して粗生成物を得、かつ、逆相カラム（４１％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－（４－クロロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１７（７．３６ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．０［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．８３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（４－メトキシフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０１８）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１８ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（５ｍＬ）に溶解し、順に４－メトキシベンゼンボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で２時間反応させ、濾液を濾過濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（４－メトキシフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０１８（８．６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９９．２５％（２１４ｎｍ），９９．６２％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．０２．
実施例１８
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド（０１９）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（１－（４－アミノフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに順に（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１９ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（４－アミノフェニル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶媒であるテトラヒドロフラン／水（５：１、１／０．２ｍＬ）を添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして８０℃まで加熱し、２時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により分離精製して（Ｒ）－（１－（４－アミノフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１９ｂ（３０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、８８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．３［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（１－（４－アミノフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０１９ｂ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、これにアセチルクロリド（８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を２５℃で１０分間反応させ、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液に水２０ｍＬを添加し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮し、逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド０１９（８．０２ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１９
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（チオフェン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２０）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２０ａ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（２．５ｍＬ）に溶解し、順に２－チオフェンボロン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で２時間反応させ、反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（チオフェン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０２０（１０．４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９８．６０％（２１４ｎｍ），９８．４０％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．９１．
実施例２０
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２１）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２１ａ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、順に４－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）チアゾール（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１６時間反応させた。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０２１（５．４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１５％であった。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：［（Ｍ＋Ｈ）＋］＝４４１．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．５１％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ －１１１．６６．
実施例２１
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（オキサゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２２）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２２ａ（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ ３ｍＬに溶解し、順に１，３－オキサゾール（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１３５℃まで加熱し、２４時間反応させ、反応が完了した後、室温まで降温し、かつ水３０ｍＬを添加し、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、順に有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４７％アセトニトリル／水）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（オキサゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０２２（０．９ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．０［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９６．８５％（２１４ｎｍ），９６．８１％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２３）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２３ａ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、順に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を９０℃まで加熱し、４時間反応させた後、反応液を室温まで降温し、かつ水３０ｍＬを添加し、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０２３（４．５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．４５％（２１４ｎｍ），９８．６８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．８５．
実施例２３
（Ｒ）－（１，８－ジメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０２４）の調製
第１ステップ、攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イルメタノン０２４ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶媒であるジオキサン／水（５：１、２／０．４ｍＬ）を添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして９０℃まで加熱し、１時間攪拌し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を濃縮した。逆相カラム（４０％アセトニトリル／水）により精製して（１，８－ジメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２４ｂ（２９ｍｇ、白色固体）を得た。
第２ステップ、得られたラセミ生成物０２４ｂをＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ ．ＯＨ））により調製して（Ｒ）－（１，８－ジメチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２４（６．６３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．０１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４
（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバミン酸エチル（０２５）の調製
（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２５ａ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、そしてトリエチルアミン（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とクロロ（エトキシ）メタノン（９ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌しながら反応させた後、反応液を順にジクロロメタン１０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５０％アセトニトリル／水）精製して（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバミン酸エチル（０２５）（２．３９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１３％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９６．３％），２１４ｎｍ（９８．６％）．
実施例２５
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２６）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２６ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１）２ｍＬに溶解し、そして［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護条件下、８０℃で４時間攪拌し、反応液を順に酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５０％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２６）（２５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９６．１％），２１４ｎｍ（９５．２％）．
実施例２６
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２７）の調製
第１ステップ：４－ブロモピリミジンの調製
４－オキソピリミジン０２７ａ（８００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｍＬに溶解し、オキシ臭化リン（１．５３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃まで加熱して４時間反応させ、反応液を室温まで降温し、水２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、順に有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。４－ブロモピリミジン０２７ｂ（３８０ｍｇ、橙色油状物）を得、收率は、２７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
第２ステップ：４－（トリメチルスタンニル）ピリミジンの調製
４－ブロモピリミジン０２７ｂ（３１８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、順にヘキサメチルジスズ（６５５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、反応液を１１０℃まで加熱し、２時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、珪藻土を添加し、かつ溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残留物を中性アルミナカラム（６％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン０２７ｃ（１８０ｍｇ、無色油状物）を得、收率は、３６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）．
第３ステップ：４－［（４Ｒ）－５－［（４－フルオロフェニル）カルボニル］－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に添加し、順に４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン０２７ｃ（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護で反応液を１２０℃加熱し、５時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温冷却し、かつ濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（６５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（５１％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０２７（７．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．３４％（２１４ｎｍ），９８．３４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２９－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．６１．
実施例２７
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリダジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２８）の調製
化合物（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２８ａ（３５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（２．５ｍＬ）に溶解し、順にピリダジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で３時間攪拌しながら反応させた後、濾過し、かつ濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して化合物０２８（９．３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イルアミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０２９）の調製
化合物（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０２９ａ（５２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン２．５ｍＬに溶解し、順に３－アミノピリジン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（１１．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間攪拌しながら反応させ、反応液を濾過した後濾液を濃縮し、水２０ｍＬを添加し、順に酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を濃縮し、残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して化合物０２９（７ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ（ＥＮＢ２０００２６－０８９－Ｐ１－Ａ）：９７．９４％（２１４ｎｍ），９８．２７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．７０．
実施例２９
（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０３０）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３０ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン２．５ｍＬに溶解し、順に１Ｈ－イミダゾール（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３０（２．７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３ －３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．４４．
実施例３０
４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ベンゾニトリル（０３１）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３１ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１）混合溶媒２ｍＬに溶解し、そして順に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４－シアノフェニルボロン酸ピナコールエステル（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、そして逆相カラム（６５％アセトニトリル／水）により精製して４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ベンゾニトリル０３１（９．３ｍｇ、黄色固体）を得、收率：２１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９８．４％），２１４ｎｍ（９９．２％）．
実施例３１
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０３２）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３２ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（５ｍＬ）に溶解し、順に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で２時間反応させた後、濾過し、かつ濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０３２ｂ（７０ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、９３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ ＥＳＩ＋）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０３２ｂ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸０．３ｍＬを添加し、反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、かつ逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０３２（８．２ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、３１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：４３９．１［Ｍ＋１＋］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１５－６．０７（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．７２，－１０８．７８．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．３３％（２５４ｎｍ）．
実施例３２
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－モルホリノ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０３３）の調製
０３３ａ（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、モルホリン（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３を、１，４－ジオキサン２．５ｍＬに溶解し、１００℃、マイクロ波で１ｈ反応させた後、濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－モルホリノ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０３３（３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（０３４）の調製
化合物０３４ａ（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬに溶解し、そして、アセチルクロリド（７３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１ｈ反応させた後、反応液をＤＣＭ１０ｍＬで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝２５％）により精製して化合物（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０３４（１０８ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ニトリル（０３５）の調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３５ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．４６ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬを添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして１３５℃まで加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を室温まで降温し、これに水２０ｍＬを添加し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離精製し、そして逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ニトリル０３５（４．４７ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、１６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１２－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０７．９６．
実施例３５
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（メチルアミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０３６）
化合物０３６ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４をＤＣＥ ５ｍＬに溶解し、室温で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と触媒量のＡｃＯＨを添加し、室温で１６ｈ攪拌した。濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ ２０ｍＬでリンスした後、濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝４０％）により精製して化合物（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（メチルアミノ）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０３６（５ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、１２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６
（１－（ジメチルアミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ））－（４－フルオロフェニル）メタノン（０３７）の調製
化合物０３７ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１２１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４をＤＣＥ ５ｍＬに溶解し、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを添加し、室温で１６ｈ攪拌し、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ ２０ｍＬでリンスした。濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝４０％）により精製して化合物（１－（ジメチルアミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ））－（４－フルオロフェニル）メタノン０３７（１０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３７
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホンアミド（０３８）の調製
第１ステップ、（１－（ベンジルチオ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ））－（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３８ａ（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、順にＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びベンジルチオール（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、反応液を１２０℃まで加熱し、４０時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（３３％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（５４％アセトニトリル／水）により精製して（１－（ベンジルチオ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ））－（４－フルオロフェニル）メタノン０３８ｂ（８５ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、５８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．１５（ｍ，７Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
第２ステップ、７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホニルクロリドの調製
５－［３－（ベンジルチオ）－５－［（４－フルオロフェニル）カルボニル］－４－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール０３８ｂ（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬアセトニトリルに溶解し、水（９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ、氷水浴で０℃まで降温した。順に酢酸（１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で３０分間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホニルクロリド０３８ｃ（５５ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、５０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホンアミドの調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホニルクロリド０３８ｃ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、順にトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アンモニア水（８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２０分間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム３０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４１％アセトニトリル／水）により精製して７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－スルホンアミド０３８（１８．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．０［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．７２％（２１４ｎｍ），９９．１８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０７．８０，－１０８．４７．
実施例３８
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアミド（０３９）の調製
第１ステップ、７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸メチルの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０３９ａをメタノール５ｍＬに溶解し、順に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３３．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。一酸化炭素の保護下、８０℃で１６時間攪拌し、反応が完了した後、溶媒であるメタノールを減圧濃縮し、反応液を順にジクロロメタン２０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して表題生成物である７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸メチル０３９ｂ（２５ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、５９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：４１６．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸の調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸メチル０３９ｂ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（３：１）混合溶媒８ｍＬに溶解し、そして水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌し、塩酸２モルを用いて反応液をＰＨ５に調整し、そして順に酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮して表題生成物である７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸０３９ｃ（５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアミドの調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸０３９ｃをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、順に２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌し、順に酢酸エチル１０ｍＬで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して表題生成物である７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアミド０３９（６．７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１６－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９８．６％），２１４ｎｍ（９８．６％）．
実施例３９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）メタンスルホンアミド（０４０）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４０ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を溶媒であるジクロロメタン５ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、水２０ｍＬを添加して、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、そして順に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で得られた残余物を精製して（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４０ｂ（１５０ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、７５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．０［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４０ｂ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。そして溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬを添加し、真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、０４０ｃを得、さらに精製せず、そのまま次の反応に用いられた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４０ｃ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶媒であるテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、かつ、濃塩酸（１２Ｍ、０．１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させ、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、得られた残余物を逆相カラム（４０％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４０ｄ（７９ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７０％であった。
第４ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４０ｄ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却した後、順にトリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後順に水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物は、粗品（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド０４０ｅであり、さらに精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．１［Ｍ＋１］＋．
第５ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）メタンスルホンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド０４０ｅ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、かつこれにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、酢酸エチル１００ｍＬを添加して希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で５回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）メタンスルホンアミド０４０（７．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３２－５．９５（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．６６．
実施例４０
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０４１）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４１ａ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、そして順にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、摂氏１００度で１６時間攪拌した後、反応液を順に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して表題生成物である（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４１ｂ（８０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、１４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４１ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、そして濃塩酸０．２ｍＬを添加し、フィードが完了した後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４１（３５ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９０．１％），２１４ｎｍ（９５．４％）．
実施例４１
（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（モルホリニル）メタノン（０４２）の調製
７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸０４２ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、そして順にモルホリン（６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌し、反応液を順に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（モルホリニル）メタノン０４２（４．３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１６％であった。
ＭＳ．ｍ／ｚ．（ＥＳＩ）．４７１．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０３－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．５０（ｍ，７Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：２５４ｎｍ（９１．３％），２１４ｎｍ（９３．６％）．
実施例４２
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０４３）の調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４３ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒であるテトラヒドロフラン／水（５：１、１／０．２ｍＬ）を添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残余物を精製して粗生成物を得、かつ逆相カラム（３８％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４３（２１．７３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．６６．
実施例４３
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０４４）の調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４４ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。そして溶媒であるテトラヒドロフラン／水（５：１、１／０．２ｍＬ）を添加し、真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残余物を精製して粗生成物を得、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４４（１５．８９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６７．４０，－１０８．５２．
実施例４４
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０４５）の調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４５ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（３－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５：１（２ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃で２ｈ反応した後、反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４５（７．８ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１８．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４５
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０４６）の調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４６ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－ボレート－ピリジン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝５：１（２ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃で２ｈ反応させた後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４６（６．３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６
（Ｒ）－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０４７）の調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４７（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）ボロン酸（１５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５：１（２ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃で２ｈ反応させた後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４７（１２ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３７．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヒドロキシ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０４８）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４８ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５％硫酸の水溶液６３ｍｇに溶解し、当該溶液を０℃まで冷却した。そして、温度を０℃と－１０℃の間に維持するように、水１ｍＬに溶解したＮａＮＯ２（１６．６８ｍｇ、０．２４１８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加が完了した後、氷塩浴を取り除き、溶液が室温に達するまで溶液を攪拌し続いた。その後、計算量の４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ値を７～８に調整した。次いで、当該溶液を真空中で蒸発乾固させ、粗品を高速液体クロマトグラフィーカラムにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヒドロキシ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０４８（１２ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３９．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４８
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－メトキシ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（０４９）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０４９ａ（２８．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２．７５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．９５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、そしてトランス－（１Ｒ，２Ｒ）Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（１４．５２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、１２０℃まで加熱して１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝１：９）で精製し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（５５％アセトニトリル／水）によりさらに精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－メトキシ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン０４９（４．３０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１４％であった。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．０２．
実施例４９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］－ピラジン－１－イル）アセトアミド（０５０）と、
（Ｒ）－Ｎ－アセチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（０５１）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール０５０ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、順に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製して表題生成物である（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０５０ｂ（２７０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．２［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０５０ｂ（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を溶媒であるジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（２２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０５０ｃ（２５０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．１［Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０５０ｃ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、ジクロロメタンを、回転蒸発により除去し、得られた残余物にアセトニトリルと水を添加し、凍結乾燥して（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール０５０ｄ（１５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．０［Ｍ＋１］＋．
第４ステップ、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール０５０ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍＬに溶解し、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１－ベンゾフラン－７－カルボニルクロリド（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノン０５０ｅ（１５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、６１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．０［Ｍ＋１］＋．
第５ステップ、（Ｒ）－（１－（（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノンの調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノン０５０ｅ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ），ベンゾフェノンイミン（１２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールして１２０℃まで加熱し、１６ｈ攪拌し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後０５０ｆを得、さらに精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５７．３［Ｍ＋１］＋．
第６ステップ、（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－（（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノン０５０ｆ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、これに濃塩酸（１２Ｍ、０．１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させ、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、得られた残余物を逆相カラム（４０％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノン０５０ｇ（５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋１］＋．
第７ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド和（Ｒ）－Ｎ－アセチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）メタノン０５０ｇ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加し、２×２０ｍＬジクロロメタンで抽出分液し、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０５０（３．０５ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、１３％であり、また、逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－アセチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０５１（７．２８ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、３２％であった。
０５０の特性データ：
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１５．４８．
０５１の特性データ：
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１４．８０．
実施例５０
（Ｒ）－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５２）
第１ステップ、１－ブロモ－２－（３，３－ジエトキシプロポキシ）－４－フルオロベンゼンの調製
２－ブロモ－５－フルオロフェノール０５２ａ（５ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、順に２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（７．７４ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）を添加し、抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：３）により精製して表題生成物である１－ブロモ－２－（３，３－ジエトキシプロポキシ）－４－フルオロベンゼン０５２ｂ（８．４０ｇ、白色固体）を得、收率は、９６％であった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
第２ステップ、７－ブロモ－４－フルオロベンゾフランの調製
１－ブロモ－２－（３，３－ジエトキシプロポキシ）－４－フルオロベンゼン０５２ｂ（８．４ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を溶媒であるトルエン（１００ｍＬ）に加え、ポリリン酸（９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃で５時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を０℃まで降温し、これにアンモニア水を、混合液のｐＨが１０になるまでゆっくりと滴下し、水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して表題生成物である７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン０５２ｃ（２ｇ、白色固体）を得、收率は、４４％であった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ）．
第３ステップ、７－メトキシカルボニル－４－フルオロベンゾフランの調製
７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン０５２ｃ（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を溶媒であるメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、順に酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させ、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、メタノールを回転蒸発により除去し、水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）により精製して表題生成物である７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン０５２ｄ（７００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．１［Ｍ＋１］＋．
第４ステップ、７－カルボン酸－４－フルオロベンゾフランの調製
７－メトキシカルボニル－４－フルオロベンゾフラン０５２ｄ（１５０ｍｇ、０．７７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５ｍＬ）（ｖ／ｖ＝４／１）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３９ｍｇ、０．９３ｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で３時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を、そのままスピン乾燥して７－カルボン酸－４－フルオロベンゾフラン０５２ｅを得、精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ＋１］＋．
第５ステップ、７－クロロカルボニル－４－フルオロベンゾフランの調製
７－カルボン酸－４－フルオロベンゾフラン０５２ｅ（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、順に塩化オキサリル（３９６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加した。反応液を２５℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液をそのままスピン乾燥して７－クロロカルボニル－４－フルオロベンゾフラン０５２ｆを得、精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ－Ｃｌ＋１］＋．
第６ステップ、（Ｒ）－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール０５２ｇ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と７－クロロカルボニル－４－フルオロベンゾフラン０５２ｆ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５２（３０．４２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
実施例５１
（Ｒ）－（１－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０５３）の調製
化合物（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０５３ａ（３０ｍｇ、０．０６７）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（２．５ｍＬ）に溶解し、順に（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）ピリジンボロン酸（１６．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で３時間攪拌させた。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して化合物（０５３）（８．５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４７１．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（０５４）の調製
化合物０５４ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とピリジン（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、そして無水トリフルオロ酢酸（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１ｈ反応させ、反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残余物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝５３％）により精製して２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０５４（１１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３
（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５５）の調製
第１ステップ、５－フルオロピコリン酸クロリドの調製
５－フルオロピコリン酸０５５ａ（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてこれに塩化オキサリル（３６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、さらにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を乾燥まで濃縮して０５５ｂを得、そのまま次の反応に用いた。
第２ステップ、（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
５－フルオロピコリン酸クロリド（３０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）０５５ｂをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（３０ｍｇ、０．１２７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に一滴ずつ添加し、室温で０．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を用いて反応液をクエンチングし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５５（２．１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５５（ｍ，３Ｈ）．
実施例５４
（Ｒ）－（６－フルオロピリジン－３－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５６）の調製
第１ステップ、６－フルオロニコチニルクロリドの調製
６－フルオロピリジン－３－カルボン酸０５６ａ（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてこれに塩化オキサリル（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を乾燥まで濃縮して０５６ｂを得、そのまま次の反応に用いた。
第２ステップ、（Ｒ）－（６－フルオロピリジン－３－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
６－フルオロニコチニルクロリド（３０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）０５６ｂをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、かつ（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（３０ｍｇ、０．１２７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１滴ずつ添加し、室温で０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を用いて反応液をクエンチングし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして順に有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して淡黄色固体を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物である（Ｒ）－（６－フルオロピリジン－３－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５６（２．１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ １Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
（Ｒ）－（５－フルオロチオフェン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５７）の調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール０５７ａ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５－フルオロチオフェン－２－カルボン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で３時間反応させた。反応が完了した後、食塩水（４０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（３４％アセトニトリル／水）精製して（Ｒ）－（５－フルオロチオフェン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５７（２．６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６
（Ｒ）－（５－フルオロフラン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５８）の調製
第１ステップ、５－ニトロフラン－２－カルボン酸ベンジルの調製
５－ニトロフラン－２－カルボン酸０５８ａ（３．００ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、順に臭化ベンジル（４．９０ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．９２ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間反応させ、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出分液し、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して表題生成物である５－ニトロフラン－２－カルボン酸ベンジル０５８ｂ（４．５０ｇ、黄色固体）を得、收率は、９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
第２ステップ、５－フルオロフラン－２－カルボン酸ベンジルの調製
５－ニトロフラン－２－カルボン酸ベンジル０５８ｂ（２．５０ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）をスルホラン（３０ｍＬ）に加え、順にフッ化カリウム（２．９３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、テトラフェニルホスホニウムブロミド（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１４０℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して表題生成物である５－フルオロフラン－２－カルボン酸ベンジル０５８ｃ（４００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．０．（Ｍ＋２３）．
第３ステップ、５－フルオロフラン－２－カルボン酸の調製
５－フルオロフラン－２－カルボン酸ベンジル０５８ｃ（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、かつこれにＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を水素ガス雰囲気に置き、２５℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、反応が完了した後、濾過して触媒を除去し、メタノールローをタリーエバポレーションにより除去し、得られた残余物にアセトニトリルと水を添加し、凍結乾燥して５－フルオロフラン－２－カルボン酸０５８ｄ（１００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３１．１［Ｍ＋１］＋．
第４ステップ、（Ｒ）－（５－フルオロフラン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
５－フルオロフラン－２－カルボン酸０５８ｄ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール０５８ｅ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより調製して（Ｒ）－（５－フルオロフラン－２－イル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５８（３．０５ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．８３（ｍ，，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．６７．
実施例５７
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０５９）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０５９ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５／１，６ｍＬ）混合溶媒に溶解した。反応液に窒素ガスを充填して保護し、８０℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して粗生成物を得、かつ、逆相クロマトグラフィー法（５５％アセトニトリル／水）で精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０５９（４．３３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．３０－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）．
実施例５８
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１］，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０６０）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
化合物０６０ａ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてアセチルクロリド（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１ｈ反応させ、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０６０ｂ（４０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
化合物０６０ｂ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、室温で１ｈ反応させ、そしてヨードメタン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ反応させた。反応液を水（１０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３６％）により精製して化合物（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド０６０（１４．２ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９
（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバミン酸メチル（０６１）
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６１ａ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、さらに飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（３９％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバミン酸メチル０６１（４０．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．２［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，
ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．２８．
実施例６０
（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（メチル）カルバミン酸メチル（０６２）の調製
（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバミン酸メチル０６１（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬに添加し、これを０℃冷却し、かつ水素化ナトリウム（６．６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中）を添加した。反応液を０℃で１０分間反応させ、そしてヨードメタン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応が完了した後、水２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４０％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（メチル）カルバミン酸メチル０６２（２４．７４ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．２１－５．５５ｍ，１Ｈ），５．３３－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．９８．
実施例６１
（Ｒ）－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０６３）の調製
攪拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６３ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒であるジオキサン／水（２ｍＬ／０．４ｍＬ）を添加し、真空引き、窒素ガスを充填し、かつ、蓋をつけ、そしてチューブをシールしてマイクロ波で９０℃まで加熱し、１時間攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残余物を精製して粗生成物を得、かつ逆相カラム（３８％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６３（３．４５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６２
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（０６４）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製
化合物０６４ａ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてメタンスルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１ｈ反応させ、反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド０６４ｂ（４０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、６４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．１［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）メタンスルホンアミドの調製
化合物０６４ｂ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＢＡＦ（６９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ，１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を滴下した。室温で１ｈ反応させ、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）メタンスルホンアミド０６４ｃ（２５ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、８４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．２［Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの調製
化合物０６４ｃ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、ＮａＨ（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ，６０％）を添加した。室温で１ｈ反応させた後、ヨードメタン（１５．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で２ｈ反応させた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝４５％）により精製して化合物（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド０６４（１１．４ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）エチルスルホンアミド（０６５）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６５ａ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びエチルスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を混合してジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌しながら混合し、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）エチルスルホンアミド０６５（２．７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ －１１１．５９．
実施例６４
（３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０６６）の調製
第１ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルの調製
トリメチルアセトアミド０６６ａ（２．０２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）とクロロカルボニルスルフィニルクロリド（２．８８ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、反応液を１２０℃で３時間反応した後、反応液を室温まで降温し、これに飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮して反応中間体を得た。当該中間体をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、かつこれにシアノギ酸エチル（３．９６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１３０℃で１６時間反応させた。室温まで冷却した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により分離精製して３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル０６６ｂ（１．２４ｇ、淡黄色油状物）を得、産率は、２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
第２ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸の調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル０６６ｂ（１．２４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物（２９１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。テトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、そして残留物に１Ｍの塩酸を滴下して過剰な水酸化リチウムを中和した。当該混合物を凍結乾燥して３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸０６６ｃ（１．０８ｇ、白色固体）を得、産率は、９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８７．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）．
第３ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミドの調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸０６６ｃ（１．０８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、かつこれに塩化オキサリル（１．４７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＤＭＦ３滴を添加した。反応液を２５℃で３０分間反応させた。反応液を濃縮して過剰な塩化オキサリルを除去し、そしてジクロロメタン（８ｍＬ）を用いて溶解した。当該液を（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン４（７１３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７８ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を２５℃で３０分間反応させた。反応が完了した後、反応液をそれぞれ飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をすべて混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離精製して３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド０６６ｄ（１．２８ｇ、黄色固体）を得、産率は、７５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
第４ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド０６６ｄ（１．２１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に溶解し、これにＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加し、そしてオキシ塩化リン（３．１８ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を９０℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、かつ水（３０ｍＬ）を用いてクエンチングし、そしてアンモニア水を用いてその中の酸を中和した。この中のアセトニトリルを回転蒸発により除去した後、残留物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝３３／１）により分離精製して３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｅ（１．０２ｇ、ライトブラウン固体）を得、收率は、８８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
第５ステップ、１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－第４級アンモニウム塩の調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｅ（１．２０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして順にヨウ化カリウム（１４６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ塩化ベンジル（１．３８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃まで加熱し、４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過して固体を除去し、かつ、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗品１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－第４級アンモニウム塩０６６ｆ（１．７３ｇ、緑色固体）の粗品を得、收率は、６０％であった。当該粗品をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．１［Ｍ＋１］＋。
第６ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾールの調製
粗品１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－第４級アンモニウム塩０６６ｆ（１．７３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却した後順に醋酸（５滴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間反応させた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチングし、かつ、回転蒸発によりエタノールを除去した。残留液に飽和重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ８になるように調整し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１１／９）により分離精製して３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｇ（５６０ｍｇ、ライトブラウン固体）を得、收率は、３１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
第７ステップ、３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｇ（１５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬ）に溶解した。反応液を１００℃まで加熱し、２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、かつこれに水（１０ｍＬ）を添加し、そして飽和重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加してｐＨ８になるように調整した。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、かつ有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮して３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｈ（１０５ｍｇ、ライトブラウン固体）を得、收率は、９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．１［Ｍ＋１］＋。
第８ステップ、（３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛４－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル｝－１，２，４－チアジアゾール０６６ｈ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、そして順にトリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２０分間反応させ、反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）により分離精製し、そしてさらに逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６６（３０．０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．６１％（２１４ｎｍ），９７．０８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．９５．
実施例６５
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルアゼチジン－２－オン（０６７）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６７ａ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に２－アゼチジノン（８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］アゼチジン－２－オン０６７（１６．１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．８１％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ，１Ｈ），５．２５－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．５６．
実施例６６
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（０６８）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６８ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして順にピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素ガス保護下、１２０℃に置いて１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）により粗品を得、粗品を逆相カラム（移動相：アセトニトリル／水＝５２／４８）により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン０６８（６．５３ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９０．９４％（２１４ｎｍ），９７．０４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－２－オン（０６９）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０６９ａ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順にピペリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－２－オン０６９（２．１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０４．９７．
実施例６８
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０７０）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７０ａ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、順に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド０７０（２２．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、５７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．２［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．３８．
実施例６９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（０７１）の調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０７０）（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、これを０℃まで冷却し、かつ水素化ナトリウム（６０％、２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１０分間反応させ、そしてヨードメタン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド０７１（７．１２ｍｇ、白色固体）を得、收率：６０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．１２－０．８２（ｍ，３Ｈ），０．５９（ｓ，１Ｈ）．
実施例７０
（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）モルホリン－３－オン（０７２）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７２ａ（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、モルホリン－３－オン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）により粗品を得、粗品を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝３０／７０）により精製して（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）モルホリン－３－オン（０７２）（１０．９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２１．１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９５．２６％（２１４ｎｍ），９７．４５％（２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１
（Ｒ）－（１－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７４ａ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）ボロン酸１４．０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．８７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（１：４、２．５ｍＬ）混合溶媒に溶解した。反応液に窒素ガスを充填して保護し、９０℃まで加熱し、５時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）で精製して粗生成物を得、かつ逆相クロマトグラフィー法（６９％アセトニトリル／水）でさらに精製して（Ｒ）－（１－（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７４（８．７０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７２
（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７５）の調製
第１ステップ、３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジンの調製
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン０７５ａ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順にヘキサメチルジスズ（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１１０℃まで加熱し、４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、珪藻土（１ｇ）を添加し、かつ回転蒸発により有機溶媒を除去した。残留物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（５．５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン０７５ｂ（５９ｍｇ、無色油状物）を得、收率は、６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）．
第２ステップ、（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７５ｃ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順に３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン１５１ｂ（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を９０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、フッ化カリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７５（１．０２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９０．９１％（２１４ｎｍ），８６．８２％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．９０．
実施例７３
（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７６）の調製
第１ステップ、５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジンの調製
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン０７６ａ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順にヘキサメチルジスズ（２０７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１１０℃まで加熱し、４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、珪藻土（１ｇ）を添加し、かつ回転蒸発により有機溶媒を除去した。残留物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン０７６ｂ（８０ｍｇ、無色油状物）を得、收率は、６６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，９Ｈ）．
第２ステップ、（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７６ｃ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順に５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン１５２ｂ（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１２０℃まで加熱して４８時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、フッ化カリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７６（２．８６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．６９％（２１４ｎｍ），９９．５６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９４－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．７０．
実施例７４
（Ｒ）－（１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７７）
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７７ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、順に２，５－ジフルオロピリジン－４－ボロン酸（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を９０℃まで加熱し、３時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温まで降温した。水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（５１％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７７（１０．０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．７６％（２１４ｎｍ），９９．４９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７２．６８，－７２．７４，－１０８．６４．
実施例７５
（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７８）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７８ａ（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（４／１、２ｍＬ）に溶解し、そして順に（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応窒素ガス保護下、９５℃に置いて２時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／６）により粗品を得、粗品を逆相カラム分離（アセトニトリル／水＝６０／４０）により精製して（Ｒ）－（１－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７８（９．３８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２８．２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．７６％（２１４ｎｍ），９９．７８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５－６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７６
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０７９）の調製
化合物（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０７９ａ（３０ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝４／１（２．５ｍＬ）に溶解し、順に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して化合物（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０７９（１２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：５０３．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７７
（Ｒ）－（１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０８０）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８０ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、順に２－メトキシピリジン－４－ボロン酸（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を９０℃まで加熱し、３時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温した。水（５ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（５３％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８０（１２．０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．３３％（２１４ｎｍ），９９．５０％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，１Ｈ），５．１７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．７６．
実施例７８
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アクリルアミド（０８１）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８１ａ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ／０．４ｍＬ）に溶解し、反応液を－２０℃に置いてアクリロイルクロライド（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を－２０℃で１０分間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アクリルアミド０８１（１５．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．１［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．２６．
実施例７９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（０８２）の調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド０８１（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、これを０℃まで冷却し、かつ水素化ナトリウム（６０％，２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１０分間反応させ、そしてヨードメタン（８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド０８２（５．７１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５０－５．９６（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８０
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イソニコチンアミド（０８３）の調製
ピリジン－４－カルボニルクロリド塩酸塩（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴下で炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８３ａ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応を０℃に置いて攪拌しながら１時間反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／６０）により粗品を得、粗品を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝６０／４０）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イソニコチンアミド０８３（１１．２３ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２８．４６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．００％（２１４ｎｍ），９９．６４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８１
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－４－メチルピペラジン－２－オン（０８４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８４ａ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に４－メチルピペラジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（１０％メタノール／ジクロロメタン）により分離し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－４－メチルピペラジン－２－オン０８４（１．４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），５．１７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８２
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イソインドリン－１－オン（０８５）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８５ａ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順にイソインドール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃まで加熱し、６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イソインドリン－１－オン０８５（８．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．６７％（２１４ｎｍ），９８．９９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．２２．
実施例８３
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０８６）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８６ａ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液８０℃まで加熱し、６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン０８６（１１．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
実施例８４
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロパンスルホンアミド（０８７）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８７ａ（３０．００ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．３１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、そしてトランス－（１Ｒ，２Ｒ）Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．９８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（１２．５０ｍｇ、０．１０３ｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより粗生成物をさらに精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロパンスルホンアミド０８７（２．０１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．２７－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ －１０８．７１．
実施例８５
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジンアミド（０８８）の調製
ピリジン－２－カルボニルクロリド塩酸塩（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で炭酸カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８８ａ（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応を０℃に置いて１時間攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／６０）により粗品を得、粗品を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝６０／４０）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジンアミド０８８（１０．７７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２８．４６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９４．７３％（２１４ｎｍ），９９．５７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７０－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－メトキシアセトアミド（０８９）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０８９ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－メトキシアセチルクロリド（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍを添加しＬ、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバメート０８９（２５．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２０－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（０９０）の調製
（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イルカルバメート０８９（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加し、これを０℃まで冷却し、かつ水素化ナトリウム（２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中）を添加し、反応液を０℃で１０分間反応させ、そしてヨードメタン（１２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応が完了した後、水２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド０９０（５．１９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８８
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０９１）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド１０９（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（３５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル０９１ａ（２７ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（メチル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
得られた（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル０９１ａ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴下、０℃まで降温した後、順に炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間反応させた。反応が完了した後、水（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（メチル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル０９１ｂ（２３ｍｇ、無色油状物）を得、收率は、８５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５８．２［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）（メチル）アミノ）－２－オキシエチル（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル０９１ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、かつトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を添加して反応液におけるトリフルオロ酢酸を中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド０９１（９．３ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．８４％（２１４ｎｍ），９８．４０％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，１Ｈ），３．９２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．３４．
実施例８９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロピオン酸アミド（０９２）の調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０９２ａ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－メトキシアセチルクロリド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（４５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロピオン酸アミド０９２（１５．００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２［Ｍ＋１］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２２－５．７２（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオン酸アミド（０９３）
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロピオン酸アミド０９２（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加し、これを０℃まで降温し、かつ水素化ナトリウム（６０％、２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃まで降温し、１０分間反応させ、そしてヨードメタン（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（４２％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルプロピオン酸アミド０９３（４．７８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，３Ｈ）．
実施例９１
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ベンゾイルアミン（０９４）の調製
化合物（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン０９４ａ（２０．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてベンゾイルクロライド（１５．１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に窒素ガスを充填して保護し、室温で２０分間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、フィルターケーキをフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して粗生成物を得、かつ逆相クロマトグラフィー法（６５％アセトニトリル／水）で精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ベンゾイルアミン０９４（４．００ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．１７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例９２
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンゾイルアミン（０９５）の調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ベンゾイルアミン０９４（８．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％，２．０２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間反応させ、そしてヨードメタン（４．７７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で引き続き１５分間反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、ジクロロメタンで２回抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応液を乾燥まで濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより調製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンゾイルアミン０９５（３．１０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，６Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）．
実施例９３
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン（０９６）の調製
第１ステップ、（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－５－オキソピロリジン－３－メチルスルホネートの調製
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０４（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間反応させ、反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮して（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－５－オキソピロリジン－３－メチルスルホネート０９６ａ（１３ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、９６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，５－ジヒドロＨ－２Ｈ－ピロール－２－オンの調製
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－５－オキソピロリジン－３－メチルスルホネート０９６ａ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。反応液を６０℃まで加熱して２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物を逆相カラム［４２％アセトニトリル／水（０．０５％炭酸水素アンモニウム）］により精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，５－ジヒドロＨ－２Ｈ－ピロール－２－オン０９６（５．６７ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．０５％（２１４ｎｍ），９６．６３％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６４．
実施例９４
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０９７）の調製
第１ステップ、４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸エチルの調製
化合物０９７ａ（５．８６ｇ、４４ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、そして３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロアセトン（７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残余物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸エチル０９７ｂ（５ｇ、無色油状液体）を得、産率は、６０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２６．１［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸の調製
化合物０９７ｂ（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、５０℃で１ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物を水に溶解し、希釈ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５になるように調整した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（２００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で２ｈ攪拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮して４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸０９７ｃ（１．３ｇ、淡い茶色固体）を得、産率は、２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸アミドの調製
化合物０９７ｃ（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして塩化オキサリル（１．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ ５滴を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン（５６０ｍｇ、４．５４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ反応させた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮してＮ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸アミド０９７ｄ（１ｇ、黄色固体）を得、産率は、６５．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３．１［Ｍ＋１］＋．
第４ステップ、２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾールの調製
化合物０９７ｄ（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＰＣｌ３（２．５３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３６ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール０９７ｅ（０．５１ｇ、黄色固体）を得、産率は、５４．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．１［Ｍ＋１］＋．
第５ステップ、７－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム塩の調製
化合物０９７ｅ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＫＩ（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＰＭＢＣｌ（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で６ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して７－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム塩０９７ｆ（２００ｍｇ、赤茶色油状液体）を得、産率は、６５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋１］＋．
第６ステップ、２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾールの調製
化合物０９７ｆ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と触媒量のＡｃＯＨを添加し、０℃で１ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３とＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール０９７ｇ（８０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、３６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．１［Ｍ＋１］＋．
第７ステップ、２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾールの調製
化合物０９７ｇ（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で３ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残余物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝１０％）により精製して２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）チアゾール０９７ｈ（１００ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．２［Ｍ＋１］＋．
第８ステップ、（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
化合物０９７ｈ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と４－フルオロベンゾイルクロライド（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１ｈ反応させた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝６０％）により精製して（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０９７（７０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．８３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６４．１５（ｓ，３Ｈ），－１０８．９６（ｓ，１Ｈ）．
実施例９５
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０９８）の調製
第１ステップ、４－メチルチアゾール－２－カルボニルクロリドの調製
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸０９８ａ（１．６７ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、順に塩化オキサリル（４ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加した。反応液を２５℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗生成物である４－メチルチアゾール－２－カルボニルクロリド０９８ｂを得た。
第２ステップ、４－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミドの調製
（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン（１．３０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に添加し、これにジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した粗品４－メチルチアゾール－２－カルボニルクロリド０９８ｂをゆっくりと滴下し、反応液を２５℃で１時間反応させ、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して表題生成物である４－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミド０９８ｃ（１．７６ｇ、黄色固体）を得、收率は、６７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、４－メチル－２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾールの調製
４－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミド０９８ｃ（１．７６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、順にオキシ塩化リン（１．６８ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８５℃で４８時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して表題生成物である４－メチル－２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９８ｄ（１．２３ｇ、黄色固体）を得、收率は、６９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．１［Ｍ＋１］＋．
第４ステップ、７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウムの調製
３－メチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール０９８ｄ（１．２３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に添加し、順にヨウ化カリウム（４２２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．６２ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８５℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して表題粗生成物である７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム０９８ｅ（１ｇ、黄色固体）を得、收率は、４９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１．（Ｍ）．
第５ステップ、２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－メチルチアゾールの調製
７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム０９８ｅ（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に添加し、順に酢酸（０．５ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、０℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して表題生成物である２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－メチルチアゾール０９８ｆ（８００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．２［Ｍ＋１］＋．
第６ステップ、メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾールの調製
２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－４－メチルチアゾール０９８ｆ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に添加した。反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を室温まで降温した。溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得、逆相カラム（アセトニトリル／水＝１：１０）により精製し、かつ凍結乾燥して表題生成物である４－メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９８ｇ（８００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋１］＋．
第７ステップ、（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
４－メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９８ｇ（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、かつトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４－フルオロベンゾイルクロライド（３０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得、逆相カラム（アセトニトリル／水＝１：１０）により精製し、かつ凍結乾燥して表題生成物である（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０９８（１８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０６－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９６
（（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（０９９）の調製
第１ステップ、２－（クロロメチル）－３－メチルピラジンの調製
２，３－ジメチルピラジン０９９ａ（１０ｇ、９２．４７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２５０ｍＬ）に加え、順にＮ－クロロスクシンイミド（１４．８３ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２２４ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出分液し、さらに順に飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製して表題生成物である２－（クロロメチル）－３－メチルピラジン０９９ｂ（３．２０ｇ、無色油状物）を得、收率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４３．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
第２ステップ、２－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
２－（クロロメチル）－３－メチルピラジン０９９ｂ（３．２０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に加え、フタルイミドカリウム（６．２３ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、１１０℃で８時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である２－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン０９９ｃ（３．１０ｇ、淡黄色固体）を得、收率は、９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
第３ステップ、（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミンの調製
２－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン０９９ｃ（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、ヒドラジン水和物（３．９５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８０℃で６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン／メタノール（１／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ）で抽出分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物である（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン０９９ｄ（３００ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２４．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
第４ステップ、５－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミドの調製
５－メチルチアゾール－２－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、順に塩化オキサリル（０．５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加した。反応液を室温で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗生成物である５－メチルチアゾール－２－カルボニルクロリドを得た。
（３－メチルピラジン－２－イル）メチルアミン０９９ｄ（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、これにジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した粗品５－メチルチアゾール－２－カルボニルクロリドをゆっくりと滴下した。反応液を室温で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である５－メチル－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミド０９９ｅ（１７０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、４０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋１］＋．
第５ステップ、５－メチル－２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾールの調製
５－メチル－Ｎ－（（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸アミド０９９ｅ（２．３０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、順にオキシ塩化リン（４．８６ｍＬ、４６．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８５℃で４８時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である５－メチル－２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９９ｆ（１．５７ｇ、黄色固体）を得、收率は、５３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．０［Ｍ＋１］＋．
第６ステップ、７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウムの調製
５－メチル－２－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９９ｆ（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、順にヨウ化カリウム（０．９３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、８５℃で６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して表題粗生成物である７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム０９９ｇ（３．８８ｇ、黄色油状）を得、收率は、９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．１［Ｍ＋１］＋．
第７ステップ、２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－メチルチアゾールの調製
７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イウム０９９ｇ（３．８８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、順に酢酸（０．１ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、０℃で０．５時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して表題生成物である２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－メチルチアゾール０９９ｈ（８００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．２［Ｍ＋１］＋．
第８ステップ、５－メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾールの調製
２－（７－（４－メトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－メチルチアゾール０９９ｈ（２３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に添加した。反応液を窒素ガス保護下、９０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応液を室温まで降温した。溶媒をスピン乾燥してフィルターケーキを得、フィルターケーキに水（５ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、スピン乾燥して粗生成物である５－メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９９ｉを得、そのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋１］＋．
第９ステップ、（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
５－メチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾール０９９ｉ（２３５．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１５１．７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（２３８．５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出分液し、そして飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（アセトニトリル／水＝１：１）により精製し、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン０９９（５．３３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１．４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．１４．
実施例９７
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１００）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１００ａ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に３，４，４ａ，８ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱して１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン１００（４．５ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、７．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９５－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９８
（Ｒ）－３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン（１０１）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１０１ａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に１，３－オキサゾリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１０１（４．５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３１－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例９９
（Ｒ）－３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イミダゾリン－２－オン（１０２）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１０２ａ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順にイミダゾリン－２－オン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させ、反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）イミダゾリン－２－オン１０２（４．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１００
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１０３）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１０３ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順に（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．５ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（３４％アセトニトリル／水）によりさらに精製して（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０３（２．１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．０１％（２１４ｎｍ），９３．６４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１４－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ －１１１．７１．
実施例１０1
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１０４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１０４ａ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順に（４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（３４％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製して（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０４（２１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．９４％（２１４ｎｍ），９６．６７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｂｒ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２９－５．７１（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．８７．
実施例１０２
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２，４－ジオン（１０５）の調製
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－メトキシ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン０４９（４．２０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、窒素ガス保護下、６５℃まで加熱し、６時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２，４－ジオン１０５（１．３２ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３１．１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．５０ ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．６６．
実施例１０３
（Ｓ）－４－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン（１０６）の調製
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０３（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／エタノール浴に－７８℃まで降温し、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間反応させた。反応が完了した後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、順に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｓ）－４－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン１０６（２．２４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９６．５７％（２１４ｎｍ），９５．２３％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．７２，－１７６．０１．
実施例１０４
（Ｒ）－４－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン（１０７）の調製
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０４（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／エタノール浴に－７８℃まで降温し、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間反応させた。反応が完了した後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、順に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－４－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン１０７（２．８２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９７．２４％（２１４ｎｍ），９７．６１％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），５．５３－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．１０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９－５．５４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６５，－１７５．０１．
実施例１０５
（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（１０８）の調製
（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１０８ａ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応液を６０℃まで加熱し、２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮し、残留物を逆相カラム［２３％アセトニトリル／水（０．０５％ギ酸）］により分離精製して（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１０８（１６ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、３５％であった。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５８．１．
ＨＰＬＣ：９８．５２％（２１４ｎｍ），９９．１５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．１３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．５９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．４４（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６３．
実施例１０６
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１０９）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１０９ａ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－クロロアセチルクロリド（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２０分間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（３５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１０９ｂ（９４ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、６６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－（ジメチルアミノ）アセトアミドの調製
（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１０９ｂ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、メチルアミンのエタノール溶液（３３％、１．５ｍＬ）を添加した。反応液を６０℃まで加熱し、３時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物を逆相カラム［２３％アセトニトリル／水（０．０５％ギ酸）］により分離精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド１０９（２３．４ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、５２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．５５％（２１４ｎｍ），９８．９８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ，１Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１－．３５４（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６１．
実施例１０７
１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（１１０）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１０ａ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、順に３－メチルピロリジン－２－オン（９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間反応させ、反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（１１０）（６．２３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，５Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９９．６１％（２１４ｎｍ），９９．２８％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．２８．
実施例１０８
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン（１１１）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１１ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順に３，３－ジメチルピロリジン－２－オン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－］－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン１１１（２．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．３［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９８．８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．４４．
実施例１０９
１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１１２）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１２ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と３－メチルピペリジン－２－オン（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により分離精製して１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン１１２（２．８３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６９．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．９３，－１０９．０６．
実施例１１０
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－２－オン（１１３）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１３ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と３－メチルピペリジン－２－オン（１７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１．２１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－２－オン１１３（３．５４ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８３．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．５９．
実施例１１１
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－１，４－オキサゼパン－５－オン（１１４）の調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１４ａ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に１，４－オキサゼパン－５－オン（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（７０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム（４４％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－１，４－オキサゼパン－５－オン１１４（２．４８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．７５（ｍ，７Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１２
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピロリジン－２－オン（１１５）の調製
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０３（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、酸化銀（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を遮光で６０℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、室温まで降温し、かつ濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５１％アセトニトリル－水（０．０５％アンモニア）］により分離精製して（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピロリジン－２－オン１１５（３．１８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），５．１２－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６６．
実施例１１３
１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（１１６）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１６ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－２－オン１１６（２．９１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１４
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アゼパン－２－オン（１１７）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、順にカプロラクタム（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アゼパン－２－オン１１７（２．８７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９２．３０％（２１４ｎｍ），９２．０９％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．２７．
実施例１１５
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１１８）と（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１１９）の調製
第１ステップ、（１－ブロモ－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１１８ａ（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶液を希釈し、水、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー法（石油エーテルにおける０～４０％酢酸エチル）で残余物を精製して（１－ブロモ－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１９８ｂ（２４０ｍｇ、８０％）（２．１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７９．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１１８ｂ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順にピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（６５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１１８ｃ（３０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．２［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンと（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－２－オンの調製
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１１８ｃ（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－２－オン１１８（１０．３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１２．７％であり、（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－２－オン１１９（９．４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１１．６％であった。
１１８の特性データは、以下の通りであった。
ｔＲ＝１．４０４ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２１－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６５．９１，－１１１．７１．
１１９の特性データは、以下の通りであった。
ｔＲ＝２．０２９ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２３－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６５．４７，－１１１．３９．
ＳＦＣ分割条件：
機器：ＳＦＣ ８０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、２５０ｍｍ＊２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍのメタノール溶液）］＝８０／２０
流速：５０ｇ／ｍｉｎ
波長：ＵＶ ２１４ｎｍ
温度：３５℃
実施例１１６
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２０）と（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２１）の調製
第１ステップ、（４Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１２０ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、順に（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（８０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して（４Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１２０ｂ（２３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５２．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オンと（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オンの調製
（４Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１２０ｂ（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離して（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２０）（８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３４．４％であり、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１２１）（６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２５．７％であった。
１２０のデータは、以下の通りであった。
ｔＲ＝０．９４８ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１９－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６５．４７，－１１１．３９．
１２１のデータは、以下の通りであった。
ｔＲ＝１．４３９ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２５－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６５．４７，－１１１．７２．
ＳＦＣ分割条件：
機器：ＳＦＣ ８０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ、２５０ｍｍ＊２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍのメタノール溶液）］＝８０／２０
流速：５０ｇ／ｍｉｎ
波長：ＵＶ ２１４ｎｍ
温度：３５℃
実施例１１７
（４－フルオロベンゾイル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（１２２）の調製
第１ステップ、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）アセトアミドの調製
（３－メチルピラジン－２－イル）ホルムアミド１２２ａ（１．００ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で０℃まで降温し、順にトリエチルアミン（０．８２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（２．０４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）アセトアミド１２２ｂ（７００ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、３８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、４－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの調製
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）アセトアミド１２２ｂ（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（２．４４ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８５℃まで加熱し、６０時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して４－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン１２２ｃ（３９４ｍｇ、ライトブラウン固体）を得、收率は、５８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．１［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの調製
４－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン１２２ｃ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％，１５０ｍｇ）を添加した。反応液を水素ガス雰囲気（１気圧、バルーン）中で、常温で４時間反応させた。反応が完了した後、濾過してパラジウム炭素を除去し、かつ濾液を濃縮して８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン１２２ｄ（１０３ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．１［Ｍ＋１］＋。
第４ステップ、（４－フルオロベンゾイル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
４－メチル－１－（トリフルオロメチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン１２２ｄ（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾイルクロライド（１５９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２０分間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そして逆相カラム［３５％アセトニトリル／水（０．０５％炭酸水素アンモニウム）］により精製して（４－フルオロベンゾイル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２２（１３９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２８．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９７．７５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６２．１７，－１０８．６６．
実施例１１８
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペラジン－２－オン（１２３）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－オキソピペラジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１２３ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と（３－オキソピペラジン－１－イル）ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離精製して（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－オキソピペラジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１２３ｂ（２０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、５０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５５６．３［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペラジン－２－オンの調製
（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－オキソピペラジン－１－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１２３ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピペラジン－２－オン１２３（２．０３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５６．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７３．４２，－１１０．７６．
実施例１１９
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド（１２４）の調製
第１ステップ、Ｎ－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－［２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル］アセトアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２４ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に溶解し、そして氷浴条件下で水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間反応させた後Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈された２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９８％）により精製してＮ－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－［２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル］アセトアミド１２４ｂ（１２ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２（Ｍ＋２３）。
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミドの調製
Ｎ－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－［２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル］アセトアミド１１２４ｂ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、塩酸メタノール溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加して塩酸を中和し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥かつ濃縮して粗品中間体を得た。
当該粗品中間体をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥かつ濃縮して中間体を得た。
得られた中間体をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、かつ炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液に水（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離精製し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して反応を希釈し、塩化アンモニウム溶液（３０＊４ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して得られた粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド１２４（１．６６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（ＵＶ ２１４），９７．０９％（ＵＶ ２５４）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，５Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －７６．９４，－１１１．６９．
実施例１２０
（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（１２５）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１２５ａ（３０．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１６．３１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１２．６５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、室温で１時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を混合し、濃縮した後、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２５ｂ（６ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、１７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２５ｂ（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に溶解し、そして氷浴条件下、水素化ナトリウム（１．１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間反応させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈されたヨードエタン（２．７１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、乾燥まで濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２５（１．９８ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５ ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．４１２．
実施例１２１
（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド（１２６）の調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２６ａ（２２．００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９．６４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．６５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（３ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（４．２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（１７．８５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。酸素ガス条件下、１２０℃まで加熱し、２４時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１０）で精製し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝４２％）によりさらに精製して（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド１２６（１．９３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９６－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．１４．
実施例１２２
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１２７）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－３－（３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１２７ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２０分間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して（Ｒ）－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２７ｂ（６０ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２７ｂ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間反応させた。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物を逆相カラム［５４％アセトニトリル／水（０．０５％炭酸水素アンモニウム）］により分離精製して（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン１２７ｃ（６１ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．０［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン１２７ｃ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、順にピロリジン－２－オン（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１２７（１３．３７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．３０％（２１４ｎｍ），９９．２０％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６１．４６，－１１０．５５．
実施例１２３
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－メチルベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１２８）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１２８ａ（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メチルベンゾイルクロライド（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を室温で３時間反応させた。反応液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２８ｂ（６７ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、９１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２８ｂ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、順にＮＢＳ（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を室温で１時間反応させた。反応液を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン１２８ｃ（６２ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．０［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－メチルベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン１２８ｃ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、順に２－ピロリドン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間反応させた。反応液を濾過した後濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（５５％アセトニトリル／水）により精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロ－２－メチルベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１２８（３．０５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２７－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９８．０８％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．４７
実施例１２４
（Ｒ）－４－アミノ－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ピロリジン－２－オン（１２９）の調製
第１ステップ、｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１２９ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルバメート（１３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（１ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６８７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（１ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を８０℃で４０時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１２９ｂ（３０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５５６．３［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－４－アミノ－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ピロリジン－２－オンの調製
｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１２９ｂ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により分離精製して（Ｒ）－４－アミノ－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ピロリジン－２－オン１２９（５．０３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５６．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，３Ｈ）．）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１１０．７７．
実施例１２５
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－オン（１３０）の調製
第１ステップ、｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３０ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品である｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３０ｂ（２０ｍｇ、無色油状液体）を得、産率は、６２％であった。当該粗製品をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７０．２［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－オンの調製
｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝（メチル）カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３０ｂ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。当該反応を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル（０．１％ＦＡ）水）により調製して（Ｒ）－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－オン１３０（３．１３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．６５，－１０８．７９．
実施例１２６
（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１３１）の調製
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－（メチルアミノ）ピロリジン－２－オン１３１ａ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び醋酸（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で１時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を収集し、粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１３１（３．１１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８４．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．７８，－１０８．７７．
実施例１２７
Ｎ－｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝アセトアミド（１３２）の調製
（Ｒ）－４－アミノ－１－（（Ｒ）－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ピロリジン－２－オン１３２ａ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により分離精製してＮ－｛（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝アセトアミド１３２（２．１７ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９８．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．８２．
実施例１２８
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イルアセテート（１３３）の調製
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン１０３（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、順に４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、かつ飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離精製して（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－５－オキソピロリジン－３－イルアセテート１３３（３．８７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９６．４５％（２１４ｎｍ），９５．９６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ，１Ｈ），５．１２－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｒ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６２．
実施例１２９
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（１３４）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－［８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール１３４ａ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５１．６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより生成物を検出した。反応液を真空中で乾燥濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で粗品を精製して（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｂ（６０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液中にＮ－ブロモスクシンイミド（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４ｈ攪拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を用いて反応液を希釈し、そして水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～５５％酢酸エチル／石油エーテル中）により残余物を精製して（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｃ（６０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．０［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｃ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、順にピロリジン－２－オン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（７０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｄ（４５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋１］＋。
第４ステップ、（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｄ（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）にＬａｗｓｓｏｎ試薬（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素ガス保護下、１１０℃まで加熱し、１５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより生成物を検出した。反応混合物を濃縮乾燥し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）により粗品を溶出し、精製して（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｅ（４０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋１］＋。
第５ステップ、（Ｒ）－１－［８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ピロリジン－２－チオンの調製
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル１３４ｅ（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）溶媒に溶解し、室温で３時間攪拌し、ＬＣＭＳにより生成物を検出した。反応液を乾燥濃縮して粗品（Ｒ）－１－［８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ピロリジン－２－チオン１３４ｆ（１０ｍｇ、白色固体）を得、そのまま次の反応に用い、收率は、７４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．２［Ｍ＋１］＋。
第６ステップ、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－１－［８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１―イル］－ピロリジン－２－チオン１３４ｆ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリメチルアミン（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に４－フルオロベンゾイルクロライド（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で１ｈ攪拌した。ＬＣＭＳにより生成物を検出した。反応混合物をそのまま乾燥まで濃縮した。粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－チオピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１３４（１０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．０７－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．７５．
実施例１３０
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン（１３５）と（Ｓ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン（１３６）の調製
第１ステップ、（１－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾイル）メタノンの調製
（４－フルオロベンゾイル）（８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１２２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応液に飽和食塩水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（３５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して（１－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾイル）メタノン１３５ａ（１０３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０８－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
第２ステップ、（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オンと（Ｓ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オンの調製
（１－ブロモ－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロベンゾイル）メタノン１３５ａ（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、順にピロリジン－２－オン（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を８５℃まで加熱し、６０時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製してラセミ混合物を得、そしてＳＦＣにより分割して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン１３５（１８．１５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２２％であり、及び、（Ｓ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン１３６（２１．０６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
１３５のデータは、以下の通りであった。
ｔＲ＝１．８５８ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ，２Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６３．４８，－１１１．６３．
１３６のデータは、以下の通りであった。
ｔＲ＝２．９５４ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ，２Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６３．４８，－１１１．６４．
ＳＦＣ分割条件：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（７Ｍのメタノール溶液）］＝８０／２０
勾配：８０％ＣＯ２
実施例１３１
（Ｒ）－４－アセチル－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペラジン－２－オン（１３７）の調製
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペラジン－２－オン１３７ａ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して（Ｒ）－４－アセチル－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペラジン－２－オン（１３７）（１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９８．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．７６，－１０８．８９．
実施例１３２
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アセトアミド（１３８）の調製
（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミド０３４（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に溶解し、そして氷浴条件下、水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間反応した後Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈された２－ブロモエチルメチルエーテル（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、反応が完了した後、塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））精製して（Ｒ）－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アセトアミド１３８（２．０１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．２８（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３３
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３９）と（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペラジン－２，４－ジオン（１４０）
第１ステップ、４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ピペリジン－２，４－ジオン１４０ａ（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を７０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して反応液を抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により分離精製して４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン１４０ｂ（１５０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、６３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５５．１（２Ｍ＋１）．
第２ステップ、（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン１４０ｂ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して反応液を抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン１３９（２０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、５７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８３．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．３７．
第３ステップ、（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペリジン－２，４－ジオンの調製
（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン１３９（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン溶液（３ｍＬ、４ｍｏｌ／ｍＬ）に溶解した。当該反応を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を利用して溶液を抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ３））により分離精製して（Ｒ）－１－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピペリジン－２，４－ジオン１４０（１．８４ｍｇ、白色固体）を得、産率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６９．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３４
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オン（１４１）の調製
第１ステップ、（Ｓ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチルの調製
（３Ｓ）－４－シアノ－３－ヒドロキシ酪酸エチル１４１ａ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、酸化銀（２．２２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．７３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応を遮光条件下、７０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、濾過し、かつ濾液を収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して濾液を抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して（Ｓ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチル１４１ｂ（７７１ｍｇ、無色油状液体）を得、産率は、６７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７２．２［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（４Ｓ）－４－メトキシピペリジン－２－オンの調製
（Ｓ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチル１４１ｂ（７００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、二酸化プラチナ（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス加圧（５０ｐｓｉ）条件下で当該反応を室温で２０時間攪拌した。反応が完了した後、濾過し、かつ濾液を収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して濾液を抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して（４Ｓ）－４－メトキシピペリジン－２－オン１４１ｃ（４５０ｍｇ、無色油状液体）を得、收率は、８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．２［２Ｍ＋１］＋．
第３ステップ、（Ｓ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オンの調製
（４Ｒ）－４－メトキシピペリジン－２－オン１４１ｃ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応を１００℃に置いて１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）により粗品を得、粗品を分取カラムクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水＝３０／７０、０．１％ＦＡ）により精製して（Ｓ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オン（１４１）（３．００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．３［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９３－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．１６．
実施例１３５
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オン（１４２）の調製
第１ステップ、（Ｒ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチルの調製
（３Ｒ）－４－シアノ－３－ヒドロキシ酪酸エチル１４２ａ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、酸化銀（２．２２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．７３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応を遮光条件下、７０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、濾過し、かつ濾液を収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して濾液を抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して（Ｒ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチル１４２ｂ（４００ｍｇ、無色油状液体）を得、産率は、３４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７２．２［Ｍ＋１］＋．
第２ステップ、（４Ｒ）－４－メトキシピペリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－４－シアノ－３－メトキシ酪酸エチル１４２ｂ（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、二酸化プラチナ（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス加圧（５０ｐｓｉ）条件下で当該反応を室温で２０時間攪拌した。反応が完了した後、濾過し、かつ濾液を収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して濾液を抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により分離精製して（４Ｒ）－４－メトキシピペリジン－２－オン１４２ｃ（２７７ｍｇ、無色油状液体）を得、收率は、８７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．２（２Ｍ＋１）．
第３ステップ、（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オンの調製
（４Ｒ）－４－メトキシピペリジン－２－オン１４２ｃ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応を１００℃に置いて１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）により粗品を得、粗品を分取カラムクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水＝３０／７０、０．１％ＦＡ）により精製して（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－４－メトキシピペリジン－２－オン１４２（１．４６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３．２７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．３［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：９８．１４％（２１４ｎｍ），９８．６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８０－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．１４．
実施例１３６
（Ｒ）－３－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－１，３－オキサジン－２－オン（１４３）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４３ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１，３－オキサジン－２－オン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ３））により分離精製して（Ｒ）－３－［７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－１，３－オキサジン－２－オン１４３（７ｍｇ、白色固体）を得、産率は、６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５７．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．７７．
実施例１３７
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１４４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４４ａ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、順に（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１００℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４％メタノール／ジクロロメタン）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製して（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１４４（２０．３３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６３．
実施例１３８
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１４５）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４５ａ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を利用して抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ３）により分離精製して（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１４５（３．１３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５７．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．９６．
実施例１３９
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシピロリジン－２－オン（１４６）の調製
（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１４４（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、酸化銀（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、室温まで降温し、かつ濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５１％アセトニトリル－水（０．０５％アンモニア）］により分離精製して（Ｓ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシピロリジン－２－オン１４６（９．８５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．７１％（２１４ｎｍ），９９．６５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０－６．００（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６６．
実施例１４０
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシピロリジン－２－オン（１４７）の調製
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１４７ａ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と酸化銀（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。遮光条件下、当該反応を６５℃で２４時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濾過し、かつ濾液を収集し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ３））により分離精製して（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシピロリジン－２－オン１４７（１．９７ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１．１［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．１４－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４１
（Ｒ）－（１－（１，１－ジオキシ－１，２－チアジナン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１４８）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４８ａ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、順に１，４－ブタンスルタム（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１００℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［６１％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア）］によりさらに精製して（Ｒ）－（１－（１，１－二オキシ－１，２－チアジナン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４８（１７．５６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９８．９７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．５８．
実施例１４２
（Ｒ）－（１－（１，１－ジオキシイソチアゾリジン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１４９）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４９ａ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、順に１，１－ジオキシ－イソチアゾリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１００℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（６５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５５％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア）］によりさらに精製して（Ｒ）－（１－（１，１－ジオキシイソチアゾリジン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１４９（１３．２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．２７％（２１４ｎｍ），９７．０１％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６６．
実施例１４３
（Ｒ）－３－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ピロリジン－２－オン（１５０）の調製
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１４４（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／エタノール浴に－７８℃まで降温し、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５７％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）］により精製して（Ｒ）－３－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ピロリジン－２－オン１５０（６．９１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ，１Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６１．
実施例１４４
（１Ｓ，５Ｒ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１５１）と（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１５２）の調製
第１ステップ、２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸の調製
３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン１５１ａ（１０．０９ｇ、９０．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。反応液を８５℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸１５１ｂ（１２．９７ｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、７０％であり、粗品をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．１［Ｍ＋１］＋。
第２ステップ、２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチルの調製
２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸１５１ｂ（１２．２５ｇ、８５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。－７０℃まで降温し、ボラン－テトラヒドロフランコンプレックス（１Ｍ、１０２ｍＬ、１０２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、氷水（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下して反応をクエンチングし、そして飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加してｐＨ８に調整した。酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５％メタノール／ジクロロメタン）により分離精製して２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル１５１ｃ（８．１７ｇ、無色油状物）を得、收率は、６６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３１．１［Ｍ＋１］＋。
第３ステップ、２－（｛［（４－トルエン）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチルの調製
２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル１５１ｃ（３．９０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、順にＤＭＡＰ（３６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（６．８６ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で水相を抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離精製して２－（｛［（４－トルエン）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル１５１ｄ（６．３６ｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、７１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０（Ｍ＋２３）。
第４ステップ、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンの調製
２－（｛［（４－トルエン）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル１５１ｄ（６．３６ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）を、アンモニアメタノール溶液（７Ｍ、１４ｍＬ）に溶解した。反応液を７０℃まで加熱し、２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、かつ濃縮した。残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、かつろ過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５％メタノール／ジクロロメタン）により３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン１５１ｅ（１．２５ｇ、淡黄色固体）を得、收率は、５５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９８．１［Ｍ＋１］＋。
第５ステップ、（１Ｓ，５Ｒ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン及び（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、順に３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン１５１ｅ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１００℃まで加熱し、２４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（６５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し混合物を得、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５４％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア）］により精製して（１Ｓ，５Ｒ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１５１）（１１．９２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２５％であり、及び、（１Ｒ，５Ｓ）－３－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１５２）（１５．４３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３４％であった。
１５１のデータは、以下の通りであった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９６．６１％（２１４ｎｍ），９６．７４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０８－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ，１Ｈ），１．３３（ｂｒ，３Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６３．
１５２のデータは、以下の通りであった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．１４％（２１４ｎｍ），９８．６３％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０８－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７４－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６１．
実施例１４５
（１Ｒ，４Ｓ）－２－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（１５３）と（１Ｓ，４Ｒ）－２－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（１５４）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１５３ａ（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、順に２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで降温し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（６５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し混合物を得、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［５８％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア）］により精製して（１Ｒ，４Ｓ）－２－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン１５３（１６．６７ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３６％であり、及び（１Ｓ，４Ｒ）－２－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン１５４（１９．９３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４２％であった。
１５３の特性データ：
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６１．
１５４の特性データ：
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．５５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３３－５．８９（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｂｒ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．６８．
実施例１４６
（Ｒ）－（１－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１５５）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１５５ａ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で、窒素ガス保護下で１０時間反応させた。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、かつ水（５ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、そして逆相クロマトグラフィー（５１％アセトニトリル／水）により（Ｒ）－（１－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１５５（２．６ｍｇ、白色固体）を得、産率は、９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．１［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．３８％（２１４ｎｍ），９８．４２％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９９（ｍ １Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，
１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１１．３８．
実施例１４７
（Ｒ）－（１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１５６）の調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１５６ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で（５－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、反応を８５℃に置いて１０時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた残留物を順相カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）により粗品を得、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＝３０／７０、０．１％ＦＡ）により精製して（Ｒ）－（１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１５６（５．８９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．２６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７０．４５，－１０８．５９．
実施例１４８
（Ｓ）－３－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン（１５７）の調製
（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－５－［（４－フルオロフェニル）カルボニル］－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン１５７ａ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＤＡＳＴ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応システムを室温に戻り、かつ１時間攪拌した。反応が完了した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ３））により分離精製して（Ｓ）－３－フルオロ－１－［（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］ピロリジン－２－オン１５７（２．７５ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１３％であった。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５９．２［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９－５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０８．７３，－１８９．１１．
実施例１４９
（Ｒ）－１－（７－（３－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１５８）の調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１５８ａ（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４７．６６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして零度で３－クロロ－４－フルオロベンゾイルクロライド（３０．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を室温で１時間反応させ、反応が完了した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗製品を得、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（３－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１５８（１９．１２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．５５％（２１４ｎｍ），９９．３７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．０２（ｍ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１０（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５０
（Ｒ）－１－（７－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１５９）の調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１５９ａ（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と３，４－ジクロロ安息香酸（３５．９９ｍｇ、０．１８８３ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして順にＴ３Ｐ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６０．８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間反応し、反応が完了した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗製品を得、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１５９（３１．７５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．２１％（２１４ｎｍ），９９．４３％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ７．６８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｂｓ，３Ｈ）．
実施例１５１
（Ｒ）－１－（７－（４－クロロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１６０）の調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６０ａ（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４７．６６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして零度で４－クロロベンゾイルクロライド（４１．２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を室温で１時間反応させ、反応が完了した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗製品を得、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製して（Ｒ）－１－（７－（４－クロロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６０（１２．７２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９８．５１％（２１４ｎｍ），９９．６４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ７．４５（ｓ，４Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１２（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５２
（Ｒ）－１－（７－（４－クロロ－３－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１６１）の調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６１ａ（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と４－クロロ－３－フルオロ安息香酸（３２．８９ｍｇ、０．１８８３ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして順にプロピルリン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６０．８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間反応させ、反応が完了した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗製品を得、粗品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ））により分離精製し、（（Ｒ）－１－（７－（４－クロロ－３－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６１（８．３３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９７．３０％（２１４ｎｍ），９９．２６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５３
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１６２）の調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６２ａ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４７．６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾフラン－７－カルボン酸１６２ａ（３６．７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを示した。酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で反応溶液を抽出し、混合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮した。濃縮液を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾフラン－７－カルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１６２（９ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１１．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００．００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５４
（Ｒ）－（１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１６５）
（Ｒ）－（１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
５－［（４Ｒ）－３－ブロモ－５－［（４－フルオロフェニル）カルボニル］－４－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール１６５ａ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、（２－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－４－イル）ボロン酸（１０．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃、窒素ガス保護下で１０時間反応させた。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、かつ水（５ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、そして逆相クロマトグラフィー（５１％アセトニトリル／水）により（Ｒ）－（１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１６５）（１０．０ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：９９．８３％（２１４ｎｍ），９９．５７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．７－１．５２（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）－７９．３６（ｓ，１Ｆ），－１０８．２３（ｓ，１Ｆ）．
実施例１５５
３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１６７）
３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン１６７ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。フィードが完了した後、反応液を窒素ガス保護下、室温で１６時間反応させた。濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相カラム（６０％アセトニトリル／水）により精製して３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１６７）（１．０３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：９０．０５％（２１４ｎｍ），９６．１２％（２５４ｎｍ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０９．４３
実施例１５６
（Ｒ）－５－フルオロ－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（０７３）
（Ｒ）－５－フルオロ－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０７３ａ）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、そして４－トルエンスルホン酸（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を混合し、かつ飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ濃縮した。濃縮液を塩基性分取により分離精製して（Ｒ）－５－フルオロ－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（０７３）（１３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、５１．７４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋１］＋．
ＨＰＬＣ：９７．４８％（２１４ｎｍ），９６．４７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５７
３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－４－オン（１６９）
第１ステップ
２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル酢酸の調製
（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１６９ａ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（２７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を２５℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより目的生成物を検出した。反応液を濃縮し、粗品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して生成物２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル酢酸１６９ｂ（７００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、９９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１［Ｍ＋１］。
第２ステップ
Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－ヒドロキシアセトアミドの調製
２－（（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アミノ）－２－オキシエチル酢酸１６９ｂ（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をメタノール溶液に溶解し、反応液を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより目的生成物を検出した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して生成物であるＮ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド１６９ｃ（６００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．１［Ｍ＋１］。
第３ステップ
３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－４－オンの調製
Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド１６９ｃ（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌し、そしてジブロモエタン（２０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより目的生成物を検出し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに送り調製し３－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－４－オン１６９（１０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５８
（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン（１７８）
第１ステップ
４－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オンの調製
４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン１７８ａ（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に五酸化二リン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３．０６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で３時間反応した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１／３）により精製して４－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン１７８ｂ（１．２ｇ、黄色固体）を得、産率は、８０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
第２ステップ
（６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ボロン酸の調製
４－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン１７８ｂ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液にトリシクロヘキシルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物である（６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ボロン酸１７８ｃ（２１０ｍｇ、ブラウン色油状、粗品）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．１（Ｍ＋１）．
第３ステップ
（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オンの調製
（６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ボロン酸１７８ｃ（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１７８ｄ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（１７．９２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス雰囲気で、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、順に水（５ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残余物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）により精製して（Ｒ）－４－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン１７８（４．５３ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９
（Ｒ）－６－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２Ｈ－ピラン－２－オン（１８０）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８０ａ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びメチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（０．２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１１０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５５％）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１８０ｂ（１．０２ｇ、黄色油状）を得、産率は、９２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．０（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－６－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２Ｈ－ピラン－２－オンの調製
２Ｈ－ピラン－２－オン（８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－４０℃まで冷却し、窒素ガスで３回置換し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン塩化マグネシウム塩化リチウム錯体（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ－４０℃で１時間反応させ、そして反応液を亜鉛粉末（８２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（１．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）の混合溶液に移し、かつ－４０℃で０．５時間反応させ、次に得られた亜鉛試薬混合液を（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１８０ｂ（２０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリス（２－フリル）ホスフィン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）混合液に添加し、窒素ガス雰囲気下、２０℃で１４時間反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝４５％）により１回粗精製し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）により精製して（Ｒ）－６－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－２Ｈ－ピラン－２－オン１８０（１４．２５ｍｇ、黄色固体、ギ酸塩）を得、産率は、６．６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．２（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６０
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１８４）
（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１８５）
第１ステップ
２－（ベンジルオキシ）アセトアミドの調製
７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液（１００ｍＬ）を氷浴下で１５分間攪拌し、そして２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド１８４ａ（１２．５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り除き、反応液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮して生成物である２－（ベンジルオキシ）アセトアミド１８４ｂ（１１．２ｇ、白色固体）を得、收率は、１００％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６６．３（Ｍ＋１）。
第２ステップ
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルの調製
２－（ベンジルオキシ）アセトアミド１８４ｂ（１１．０ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、クロロカルボニルスルフィニルクロリド（９．６ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温冷却し、濃縮した後飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をキシレン（５０ｍＬ）に溶解し、シアノギ酸エチル（９．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。反応液を１３０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）して生成物である３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル１８４ｃ（８．０ｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、４３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．１（Ｍ＋１）。
第３ステップ
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミドの調製
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル１８４ｃ（３．０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、（３－メチルピラジン－２－イル）ホルムアミド（１．５９ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）とＴＢＤ（１．６５ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、飽和食塩水と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）して生成物である３－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド１８４ｄ（１．７ｇ、白色固体）を得、收率は、４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．１（Ｍ＋１）。
第４ステップ
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド１８４ｄ（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６８４ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２．０７ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＮ２保護下、９０℃で２４時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した後飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物である３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８４ｅ（４５０ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、５９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１（Ｍ＋１）。
第５ステップ
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８４ｅ（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／醋酸＝１／１（３０ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３８ｍｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物である３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８４ｆ（１．２ｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、７９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４２．２（Ｍ＋１）。
第６ステップ
（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン的調製
３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８４ｆ（１．２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でｐ－フルオロベンゾイルクロリド（８５６ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８４ｇ（１．１ｇ、黄色油状物）を得、收率は、６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．１（Ｍ＋１）。
第７ステップ
（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８４ｇ（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、そして水と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８４ｈ（３５０ｍｇ、黄色油状物）を得、收率は、７５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．１（Ｍ＋１）。
第８ステップ
１－（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８４ｈ（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（１６５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（５７ｍｇ、０．６５ｍｏｌ）及びヨウ化銅（１２３ｍｇ、０．６５ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である１－（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｉ（２８０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．３（Ｍ＋１）。
第９ステップ
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｉ（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、１Ｍ三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、反応液にメタノール（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物である１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｊ（１６０ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．２（Ｍ＋１）。
第１０ステップ
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｊ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＤＡＳＴ（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を氷水浴下で２時間攪拌した。反応が完了した後、水とジクロロメタンで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物である１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｋ（５０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋１）。
第１１ステップ
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン和（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４ｋ（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をキラル分割カラムクロマトグラフィーして生成物である（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８４（１３．３４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７％であり、
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９８．０８％（２１４ｎｍ），９８．５９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
（Ｓ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（フルオロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８５（１１．４６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．５７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６１
１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１８６）
１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１８７）
第１ステップ
（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸メチルの調製
水素化ナトリウム（５．０７ｇ、０．２１ｍｏｌ）を（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオン酸メチル１８６ａ（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。氷浴下で４０分間攪拌し、ベンジルブロミド（３６ｇ、０．２１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５％）により精製して（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸メチル１８６ｂ（２２ｇ、淡黄色油状物）を得、産率は、５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
第２ステップ
（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸アミドの調製
アンモニア水（３６．１ｇ、１．０３ｍｏｌ）を（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸メチル１８６ｂ（２０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、２０℃で１６時間攪拌した。濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、固体をスピン乾燥して（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸アミド１８６ｃ（１１ｇ、白色固体）を得、産率は、５７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
第３ステップ
（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルの調製
（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸アミド１８６ｃ（１５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）とクロロカルボニルスルフィニルクロリド（２２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間攪拌した。室温まで降温し、トルエンを減圧濃縮した。その後、キシレン（１００ｍＬ）、シアノギ酸エチル（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。１３０℃のオイルバス中で１６時間撹拌した。室温まで降温し、キシレンを減圧濃縮し、水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３５％）して（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル１８６ｄ（１０ｇ、淡黄色油状）を得、收率は、３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．１（Ｍ＋１）。
第４ステップ
（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミドの調製
（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル１８６ｄ（４．２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）と（３－メチルピラジン－２－）ホルムアミド（２．７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１６時間攪拌した。水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７０％）により精製して（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド１８６ｅ（１．２ｇ、黄色油状物）を得、收率は、２２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２（Ｍ＋１）。
第５ステップ
（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－ホルムアミド１８６ｅ（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（４１０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１２４５ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃で４８時間攪拌した。５０℃水浴中でオキシ塩化リンを減圧濃縮し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７０％）して（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８６ｆ（５００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、８７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．１（Ｍ＋１）。
第６ステップ
３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
氷浴条件でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８６ｆ（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、２５℃で３０分間攪拌した。水１５ｍＬを添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝８５％）して３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８６ｇ（４５０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、８４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．１（Ｍ＋１）。
第７ステップ
（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
４－フルオロベンゾイルクロライド（１２３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とトリメチルアミン（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８６ｇ（２５０ｍｇ、０．７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝６０％）して（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８６ｈ（２２０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０（Ｍ＋１）。
第８ステップ
（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
Ｎ－ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８６ｈ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、２５℃で１時間攪拌した。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝６０％）により精製して（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８６ｉ（２２０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５６．０（Ｍ＋１）。
第９ステップ
１－（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ブロモ－８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８６ｉ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ１、Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合し、乾燥無水のジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝３０％）して１－（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６ｊ（２００ｍｇ、白色固体）を得、産率は、８４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．１（Ｍ＋１）。
第１０ステップ
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（３－（３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６ｊ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、８５℃で１６時間攪拌した。減圧濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性になるように中和し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗品１８６ｋをそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．１（Ｍ＋１）。
第１１ステップ
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６ｋ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１５％）して１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６ｍ（４５ｍｇ、白色固体）を得、産率は、７２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１（Ｍ＋１）。
第１２ステップ
１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン、
及び、
１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６ｍ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離（移動相：二酸化炭素／メタノール［０．２％アンモニアメタノール７Ｍ溶液］＝５０／５０）して１－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８６（１９ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２５％であり、及び１－（（Ｓ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－３－（３－（（Ｒ）－１－フルオロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１８７（１８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２３％であった。
１８６：ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０６－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３１（，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
１８７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６２
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン－３，３，４，４，５，５－ｄ６（１８８）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン－３，３，４，４，５，５－ｄ６
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１８８ａ（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン－－３，３，４，４，５，５－ｄ６（１８８ｂ，４．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２．４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０．４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（９．０８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（６．５５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１２０℃で１２時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液に水１０ｍＬを添加し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／５０）して粗品を得、粗品を石油エーテル／酢酸エチル（３：１）混合溶液で連続的に叩解し、濾過し乾燥して生成物（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン－３，３，４，４，５，５－ｄ６ １８８（６．６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４２．４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９９．６９％（２１４ｎｍ），９９．６０％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６３
（Ｒ）－３－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン（１８９）
（Ｒ）－１－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１９０）の調製
第１ステップ
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１８９ａ（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６４５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でアセチルクロリド（２００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した、反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン１８９ｂ（５５０ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．１（Ｍ＋１）。
第２ステップ
（Ｒ）－１－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オンの調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン１８９ｂ（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ブロモスクシンイミド（５２９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、そして水と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－１－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン１８９ｃ（６００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、７６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．０（Ｍ＋１）。
第３ステップ
（Ｒ）－３－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン１８９ｃ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１，３－オキサゾリジノン（１２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６２ｍｇ、０．７０ｍｏｌ）及びヨウ化銅（１３４ｍｇ、０．７０ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して粗生成物を得、かつｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－３－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１８９（６８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
第４ステップ
（Ｒ）－１－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン１８９ｃ（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（１２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（６２ｍｇ、０．７０ｍｏｌ）及びヨウ化銅（１３３４ｍｇ、０．７０ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物の粗生成物を得、かつｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより生成物である（Ｒ）－１－（７－アセチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１９０（７０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６４
（Ｒ）－３－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン（１９１）
（Ｒ）－１－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１９２）
第１ステップ
（Ｒ）－シクロプロピル（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１９１ａ（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下、シクロプロパンカルボニルクロリド（１６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－シクロプロピル（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９１ｂ（３８０ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２（Ｍ＋１）。
第２ステップ
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
（Ｒ）－シクロプロピル（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９１ｂ（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（３３５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、そして水と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン１９１ｃ（４４０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、９２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１（Ｍ＋１）。
第３ステップ
（Ｒ）－３－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン１９１ｃ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，３－オキサゾリジノン（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（７５ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）及びヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－３－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１９１（３０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９９．０２％（２１４ｎｍ），９９．２１％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２９－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
第４ステップ
（Ｒ）－１－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン１９１ｃ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（６７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（７５ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）及びヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下で、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－１－（７－（シクロプロパンカルボニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１９２（２１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．３（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９９．６１％（２１４ｎｍ），９６．７６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３０－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６５
（Ｒ）－３－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン（１９３）
第１ステップ
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
メタンスルホニルクロリド（１７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１９３ａ（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に１滴ずつ添加し、２５℃で３時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７０％）により精製して生成物である（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１９３ｂ（４００ｍｇ、白色固体）を得、産率は、９０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１９３ｂ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加し、室温で１６時間反応させ、水を添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４５％）により精製して（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール１９３ｃ（４５０ｍｇ、黄色油状液体）を得、産率は、８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．０（Ｍ＋１）．
第３ステップ
（Ｒ）－３－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール１９３ｃ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３－オキサゾリジン－２－オン（７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ－２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合し、ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５０％）により精製して（Ｒ）－３－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１９３（８１．７ｍｇ、白色固体）を得、産率は、３５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６６
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メタンスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（１９４）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メタンスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－５－（１－ブロモ－８－メチル－７－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール１９４ａ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３－ピロリジン－２－オン（７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ－２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を混合し、ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５０％）により精製して（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（メタンスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１９４（２７．４ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１１．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６７
（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１９５）
第１ステップ
（Ｒ）－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール１９５ａ（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、イソニコチニルクロリド（２１７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン乾燥して粗製品である（Ｒ）－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン１９５ｂ（４００ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、９２％であった。粗製品を精製せず、そのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４１．１（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン１９５ｂ（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得、製品をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン１９５ｃ（４００ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１７．０（Ｍ＋１）．
第３ステップ
（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
マイクロ波チューブに（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン１９５ｃ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ピロリドン（６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１１０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、水を添加し、ジクロロメタンを利用して混合物を抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン乾燥して粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１９５ｄ（９０ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、４５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２４．１（Ｍ＋１）．
第４ステップ
（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩の調製
（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン１９５ｄ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩酸のジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加した。当該反応を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水／アセトニトリルを添加して製品を再び溶解し、凍結乾燥して（Ｒ）－１－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩１９５（９０．８６ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２４．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６８
（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン塩酸塩（１９６）
第１ステップ
（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オンの調製
マイクロ波チューブにおいて、（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン１９６ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、オキサゾリジノン（６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトランス－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル１，２－シクロヘキサンジアミン（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、当該反応を１１０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、水を添加し、ジクロロメタンを利用して混合物を抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をスピン乾燥して粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１９６ｂ（９０ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、４４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６．１（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン塩酸塩の調製
（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン１９６ｂ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩酸のジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加した。当該反応を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥し、水／アセトニトリルを添加し、製品を再び溶解し、凍結乾燥して（Ｒ）－３－（７－イソニコチノイル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）オキサゾリジン－２－オン塩酸塩１９６（８６．５０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１１（ｂｒ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６９
（Ｒ）－（１－（ジフルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１９７）
第１ステップ
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチルの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１９７ａ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１６６．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、一酸化炭素ガス保護下で反応液を９０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチル１９７ｂ（５６５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５９．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋１］
第２ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３－）３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチル１９７ｂ（５６５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下で温度を制御しながら水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ ０．４０８ｍＬ ８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃まで自然昇温し、４８時間反応させ、反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９７ｃ（１４０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２６．４５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８［Ｍ＋１］
第３ステップ
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアルデヒドの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９７ｃ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（３１４．５ｍｇ ３．６ｍｍｏｌ）を添加し、オイルバスで６０℃まで昇温し、１６時間反応させ、反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアルデヒド１９７ｄ（９０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、６４．９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６［Ｍ＋１］
第４ステップ
（Ｒ）－（１－（ジフルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ホルムアルデヒド１９７ｄ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃まで降温し、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（４５．２ｍｇ ０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で０℃まで降温し、２時間反応させ、反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－（１－（ジフルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１９７（４８．５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５１．８１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８［Ｍ＋１］
ＨＰＬＣ：２１４ｎｍ：１００％２５４ｎｍ：９９．２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７０
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（１９８）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９８ａ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（２８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて反応液をｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を利用して抽出し、有機相を収集し、溶媒をスピン乾燥して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９８ｂ（３８０ｍｇ、淡黄色固体）を得、産率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８４．０（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－ヨード－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９８ｂ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応をマイクロ波条件下、１２０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、冷却し、反応液を濾過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、濾液を収集し、スピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより調製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン１９８（２０．５９ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －５９．４８，－１１０．４８．
実施例１７１
（Ｒ）－（１－シクロプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１９９）
第１ステップ
（Ｒ）－（１－シクロプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１９９ａ（３５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１０３．３６ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（６ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合溶媒に炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、９０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／６０）して生成物である（Ｒ）－（１－シクロプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン１９９（１１０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：９８．３２％（２１４ｎｍ），９８．３９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２５－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７２
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２００）
第１ステップ
（Ｒ）－（１－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２００ａ（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とジフェニルメタンイミン（０．７４ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、そして炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１２０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却した。当該反応液をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１１（Ｍ＋１）
第２ステップ
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
前のステップの混合反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そして溶液に濃塩酸溶液（５ｍＬ）を添加し、かつ２５℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、濃縮液を逆相カラム（水／アセトニトリル：４０／６０）によりさらに精製して（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２００ｃ（１４０ｍｇ、２段階收率：１１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１（Ｍ＋１）
第３ステップ
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアミドの調製
（Ｒ）－（１－アミノ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２００ｃ（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（３９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３５／６５）して生成物である（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセチル２００ｄ（１００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８（Ｍ＋１）
第４ステップ
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル））アセチル２００ｄ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下し、２５℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液を分取クロマトグラフィーにより精製して生成物である（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド２００（１５ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．１（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：９９．８１％（２１４ｎｍ），９９．８３％（２５４ｎｍ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１７３
２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ペンタン－３－オン（２０１）
第１ステップ
２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ペンタン－３－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０１ａ（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３－ペンタノン（２６７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を逆相高效液体により調製し生成物である２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ペンタン－３－オン２０１（３０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．２（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：９８．５１％（２１４ｎｍ），９７．１６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７４
（Ｒ）－１－（１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（２０２）の調製
第１ステップ
（Ｒ）－１－（１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）プロパン－２－オン２１４（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（６８１．５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム（２７５．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を混合し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と（１０ｍＬ）５０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、６０℃で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相により調製し生成物である（Ｒ）－１－（１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン２０２（８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．２％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７５
ｒａｃ－（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２０３）
第１ステップ
ｒａｃ－（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０３ａ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン（２７２．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を混合し、ジオキサンと水の混合溶媒（１２ｍＬ：３ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５０％）してｒａｃ－（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０３（３２０ｍｇ、黄色固体）を得、産率は、６９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３１－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．３７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７６
ｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２０４）
第１ステップ
ｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
ｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２０９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、半時間攪拌し、ヨードメタン（４２．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２時間反応させ、水（５ｍＬ）を添加してクエンチングし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、逆相カラムにより調製しｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２０４（５５ｍｇ、白色固体）を得、純度は、１００％であり、産率は、５３．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７７
（Ｒ）－（１－（２－フルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２０５）
第１ステップ
（Ｒ）－（１－（２－フルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
ＤＡＳＴ（８０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２０９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、室温で１６時間攪拌し、反応液を濃縮し、逆相カラムにより調製し（Ｒ）－（１－（２－フルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０５（３０ｍｇ、白色固体）を得、純度は、９９．５％であり、産率は、２９．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１４－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７８
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（２０６）
第１ステップ
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール２０６ａ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＢｏｃ２Ｏ（４１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｂ（３５０ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．１（Ｍ＋１）。
第２ステップ
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｂ（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２７９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、そして水と酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）して生成物である（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｃ（４００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、９２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．０（Ｍ＋１）。
第３ステップ
（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｃ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，３－オキサゾリジノン（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エチレンジアミン（２６ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）及びヨウ化銅（５５ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）して生成物である（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｄ（１００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．３（Ｍ＋１）。
第４ステップ
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
得られた生成物（Ｒ）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－ギ酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０６ｄ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．５％ＦＡ）＝４／１）して生成物である（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２０６（４８ｍｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．２（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９９．６２％（２１４ｎｍ），９６．７６％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７２（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７９
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（２０７）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２０７ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をスピン乾燥して粗製品を得た。粗製品をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより調製し、精製して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンジル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２０７（１４．５９ｍｇ、白色固体）を得、産率は、１１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２７．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －７３．６２．
実施例１８０
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）エタン－１－オン（２０８）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）エタン－１－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０８ａ（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（８０．４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１００℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却し、反応液に濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。飽和フッ化カリウム水溶液を用いて反応液をクエンチングし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／６０）して生成物である（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）エタン－１－オン２０８（９０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．０（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２１－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８１
ｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２０９）
第１ステップ
ｒａｃ－（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
ｒａｃ－（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２０３（２ｇ、０．００４７ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ 三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．１ｇ、０．００９４ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５０％）により精製してｒａｃ－（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２０９ａ（１ｇ、黄色油状物）を得、産率は、５３．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．０（Ｍ＋１）。
第２ステップ
ｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をｒａｃ－（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２０９ａ（２００ｍｇ、０．２０６ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加し、２０℃で１６時間攪拌した。濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、固体をスピン乾燥し、粗品を液体により調製しｒａｃ－（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２０９（１００ｍｇ、白色固体）を得、産率は、４９．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８２
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン（２１０）
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン（２１１）
第１ステップ
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オンと（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１０ａ（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（５７９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピロール（４９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－オクチルアミン（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ－メチルフェニル）ホスフィン（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を逆相高速液体により調製し生成物である（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン２１０（１０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１％であり、
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：８２．３２％（２１４ｎｍ），８１．３１％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６１（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン２１１（１１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９０．５６％（２１４ｎｍ），８９．６４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１８３
３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノン（２１２）
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノン（２１３）
第１ステップ
３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノンと（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１２ａ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－ブタノン（２４８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物から逆相高速液体により調製し生成物である３－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノン２１２（５．３４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１．０９％であり、
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．０（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９７．６０％（２１４ｎｍ），９７．９５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ブタノン２１３（１．２８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、０．２６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．０（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９７．０１％（２１４ｎｍ），８９．６９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８４
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）プロパン－２－オン（２１４）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）プロパン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２１４ａ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２’－４’－６’－トリ－Ｉ－プロピル－１１’－ビフェニル（３０７．５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１０４．９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アセトン（３３２．７９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～７０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－１－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）プロパン－２－オン２１４（７０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１５．０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４［Ｍ＋１］
ＨＰＬＣ（２１４ｎｍ）：１００．００％（２５４ｎｍ）：１００．００％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８５
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン（２１５）
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン（２１６）
第１ステップ
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オンと（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１５ａ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３３８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、１１０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物から逆相高速液体により調製し生成物である（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン２１５（８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１．５４％であり、
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．１９％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン２１６（８ｍｇ、白色固体）を得、收率は、１．５４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９２．００％（２１４ｎｍ），９１．４２％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，５Ｈ）．
実施例１８６
（Ｒ）－（１－（フルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２１７）
第１ステップ
（Ｒ）－（１－（フルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２１７ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、ＤＡＳＴ（１０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体により調製し（Ｒ）－（１－（フルオロメチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１７（２６ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９３．９４％（２１４ｎｍ），９３．４８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８７
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２１８）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１８ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とフラン－２－イルボロン酸（３８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（６ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合溶媒に添加し、そして炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、９０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／６０）して生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－２－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２１８（８０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、８２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：９５．５１％（２１４ｎｍ），９８．５８％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８８
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－３－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２１９）
第１ステップ
（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－３－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２１９ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とフラン－３－イルボロン酸（３８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（６ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合溶媒に添加し、そして炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、９０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を混合した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）して生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（フラン－３－イル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２１９（５０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、５１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８９
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（２２０）
第１ステップ
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オンの調製
（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２２０ａ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９５．３４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンゾイルクロライド（１０９．９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～９０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－１－（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－７－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）ピロリジン－２－オン２２０（２１０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、９４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：９９．４０％（２１４ｎｍ），９９．５８％（２５４ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９０
（Ｒ）－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２２１）
第１ステップ
（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２１ａ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４／１ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－１－エトキシビニル－２－ボロン酸ピナコールエステル（１６３．４３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５０．３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１８．６３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波チューブに反応液を９０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、減圧で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２１ｂ（２７０ｍｇ、無色液体）を得、收率は、９１．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８［Ｍ＋１］
第２ステップ
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
（Ｒ，Ｅ）－（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２１ｂ（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下で温度を制御しながら三塩化ホウ素（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃まで自然昇温し、１６時間反応させ、反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２２１ｃ（９０ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３５．６８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００［Ｍ＋１］
第３ステップ
（Ｒ）－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２２１ｃ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で温度を制御しながら三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７２．６３ｍｇ ０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃になるように制御し、２時間反応させ、反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）して（Ｒ）－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２１（２９．３２ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３１．２０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２［Ｍ＋１］
ＨＰＬＣ：２１４ｎｍ：９５．９７％，２５４ｎｍ：９２．４８％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５－７．４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１９１
（Ｒ）－（１－エチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２２２）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ビニル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２２ａ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ、４：１）に溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１４１．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３３．３５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４６．２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸発し、かつ重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で残余物を希釈した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）して生成物（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ビニル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２２ｂ（１７０ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、９２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－（１－エチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－ビニル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２２ｂ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２時間反応させ、反応が完了した後、減圧濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣から高速液体により調製し（Ｒ）－（１－エチル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２２（８．５１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：２１４ｎｍ：９９．８３％，２５４ｎｍ：９９．７２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，５Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９２
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２２３）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２３ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ｎ－プロピルボロン酸（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０４．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をシールチューブに入れ、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、８５℃で５時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を逆相高速液体により調製し生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２３（２０．１ｍｇ、白色固体）を得、收率は、２１．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：９９．７６％（２１４ｎｍ），９８．８７％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０４－０．９１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１９３
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－イソプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２２４）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－イソプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（１７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を水素ガス雰囲気下、２５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後分取精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－イソプロピル－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２４（７．４１ｍｇ、白色固体）を得、産率は、７．３５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：９４．８８％（２１４ｎｍ），８７．１２％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１９４
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（メトキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２２５）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－ギ酸メチル２２５ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（６３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２０℃で６時間攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を精製して生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２５ｂ（１００ｍｇ、白色固体）を得、收率は、４５．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（メトキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２５ｂ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、氷浴で半時間攪拌しながら反応させた。その後、ヨードメタン（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、水２ｍＬを添加してクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した。得られた濃縮物を精製して生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（１－（メトキシメチル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－プロピル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２５（３ｍｇ、白色固体）を得、收率は、７．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：９８．９３％（２１４ｎｍ），９７．８４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９５
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２２６）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン２２６ａ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド：水＝３：１（４ｍＬ）溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をマイクロ波反応器に置き、１２０度で１時間攪拌した。反応が完了した後水を添加してクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－（プロパ－１－エン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２６（４４．１４ｍｇ、白色固体）を得、産率は、２４．２４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１（Ｍ＋１）。
ＨＰＬＣ：１００．００％（２１４ｎｍ），９９．７４％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９６
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２２７）
第１ステップ
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メチル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール２２７ａ（２．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－フルオロ安息香酸（２．０９ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（１５．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）して生成物である（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｂ（３．７６ｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、９６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．０（Ｍ＋１）．
第２ステップ
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｂ（４．０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２．７３ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、そして水とジクロロメタンで抽出し、有機相をさらに食塩水で洗浄し、乾燥濃縮して生成物である（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン２２７ｃ（４．８ｇ、黄色固体）を得、收率は、１００％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．０（Ｍ＋１）．
第３ステップ
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（１－ブロモ－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン２２７ｃ（４．８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－１－エトキシビニル－２－ボロン酸ピナコールエステル（３．０３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２４ｍｇ、３０．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４６ｍｇ、１．０２ｍｏｌ）をジオキサン／水（４／１）（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、かつ窒素ガス保護下、９０℃で１６時間加熱攪拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）して生成物である（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｄ（３．１ｇ、淡黄色固体）を得、收率は、６６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．１（Ｍ＋１）．
第４ステップ
（Ｒ）－２－（７－（４－クロロ－３－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－エトキシビニル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｄ（８００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。反応液を８０℃で５時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）して生成物である（Ｒ）－２－（７－（４－クロロ－３－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２２７ｅ（２００ｍｇ、黄色固体）を得、收率は、２７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．１（Ｍ＋１）．
第５ステップ
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－２－（７－（４－クロロ－３－フルオロベンゾイル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）アセトアルデヒド２２７ｅ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。反応液を室温で５時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）して生成物である（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｆ（１２０ｍｇ、淡黄色油状物）を得、收率は、８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．２（Ｍ＋１）．
第６ステップ
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－ヒドロキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７ｆ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮａＨ（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。反応液を氷水浴下で０．５時間攪拌した。さらに反応液にヨードメタン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で５時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．５％ＦＡ）＝４／１）して生成物である（Ｒ）－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）（１－（２－メトキシエチル）－８－メチル－３－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン２２７（２４ｍｇ、白色固体）を得、收率は、３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），９９．７５％（２５４ｎｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
生物学的評価
試験例１．ヒトＮＫ－３受容体に対する本発明に係る化合物の活性の測定
この方法は、ヒトＮＫ－３Ｒ／ＨＥＫ２９３を安定にトランスフェクトした細胞株において発現されたヒトＮＫ－３受容体タンパク質の活性に対する本発明の化合物の拮抗効果を測定するために用いられた。
１、試験材料及び機器
１．１ 培地
Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１１７６５－０４７）；
ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３５－０７６－ＣＶ）；
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１０１３１）；
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１５１４０）。
１．２ 試薬
Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃Ｆ１０４７１）；
ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１４０２５０７６）；
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１５６３００８０）；
Ｂｏｎｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｇｉｍａ、Ｃａｔ＃Ｂ２０６４－１００Ｇ）。
１．３ 機器消耗品
３８４ ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃７８１９４６）；
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）；
Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）；
Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ）。
２、試験ステップ
２．１ ヒトＮＫ－３Ｒ／ＨＥＫ２９３を安定にトランスフェクトした細胞株を３８４－ｗｅｌｌ細胞培養プレートに接種し、接種密度は、１２０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／２５μＬであり、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。
２．２ ２０Ｘ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａを室温まで凍結解凍し、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて２Ｘ使用濃度に希釈し、使用するまで室温に置いた。
２．３ 細胞培養プレートを室温で１０分間平衡化し、培地を除去し、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ２０μＬ と２Ｘ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ ２０μＬを添加し、２００ｇ、室温で３～５ｓｅｃ遠心分離し、３７℃で２時間インキュベートした。
２．４ ＤＭＳＯを用いて３８４ ＰＰ＿ＤＭＳＯプレートに化合物を３倍希釈し、その後Ｅｃｈｏ ５５０を利用して各２４０ｎｌ／ｗｅｌｌの化合物を作業プレートに移し、２００ｇ、室温、１ｍｉｎ、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ４０μｌを作業プレートに添加し、２００ｇ、室温で１ｍｉｎ、その後、シェーカーで２５００ｒｐｍ、２０ｍｉｎ均一に混合した後、２００ｇ、室温で１ｍｉｎ、使用するまで置いた。
２．５ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて２．５ｎＭ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ ＴＦＡ（６Ｘ）を調製し、５０μＬを３６５７プレートに取り、使用するまで置いた。
２．６ 細胞培養プレートを取り出し、室温で１０分間放置し、ステップ２．４にて希釈した化合物１０μＬを対応するウェルに加え、２５℃で３０ｍｉｎ放置した。
２．７ ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを利用してステップ２．５にて希釈した化合物１０μＬを対応する試験ウェルに加え、データを収集した。
上記の試験を通じて本発明に係る化合物のヒトＮＫ－３受容体に対する拮抗活性を測定し、本発明に係る化合物の阻害曲線を得、かつ５０％阻害する参考アゴニストに対応する化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定し、具体的なＩＣ５０値を表１に示した。
試験結論：
上記データにより、本発明実施例の化合物が強力なＮＫ－３受容体拮抗剤であることを示した。
試験例２、本発明に係る化合物のラット薬物動態測定
１、試験目的
ラットにおける本発明に係る化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価する。
２、実験プログラム
２．１ 試験薬物
本発明実施例化合物。
２．２ 試験動物
健康な成体ＳＤラット。
２．３ 薬物調製
適切な量のサンプルを秤量し、５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％（２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ）配合を使用し、胃内投与群では超音波により０．３ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製し、静脈内投与群では０．２ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。
２．４ 投与
ＳＤラットを一晩絶食させた後、それぞれ胃内投与および静脈内注射を行い、胃内投与の用量は３ｍｇ／ｋｇであり、静脈内注射の用量は１ｍｇ／ｋｇであった。
３、操作
投与前及び投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、血液０．１ｍＬを採取し、ヘパリン化試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、－２０℃で保存した。投与後４時間、動物に給餌と自由な給水を回復した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で胃内投与した後ラット血漿中の試験化合物の含有量を測定した。
試験結論：
上記データにより、本発明に係る化合物は、ラットの胃内への投与の薬物動態吸収が良好で、半減期が延長され、明らかな薬物動態吸収効果を有することを示した。
試験例３、本発明に係る化合物のインビトロでのラット脳透過モデル試験
１、試験目的
本発明に係る化合物がラットの血液脳関門（ＢＢＢ）を透過する能力をインビトロで研究し、そのＣＮＳを透過する能力を評価した。
２、試験プログラム
２．１ 試験薬物
本発明実施例化合物。
２．２ 試験モデル
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫIIモデル。
３、操作
輸送緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を使用して試験物質をジメチルスルスルズキシドの原液から２μＭ（ジメチルスルスルホキシド＜１％）の濃度に希釈し、かつ細胞単層の頂端側または基底外側に適用した。方向Ａから方向Ｂへ、または方向Ｂから方向Ａへの試験化合物の浸透アッセイを二重に実施した。ジゴキシンはＡ－Ｂ方向に１０μＭで検出され、Ｂ－Ａ方向に検出してもよく、ナドロールとメトプロロールはＡ－Ｂ方向に２μＭで検出され、検出は、二重に実施された。プレートを３７±１℃のインキュベーター内に５％ＣＯ２、飽和湿度で２．５時間振盪せずに培養した。さらに、各化合物の流出率を測定した。分析物／ＩＳのピーク面積比に従って、試験物質と対照物質をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって定量した。
輸送試験後、フルオレセインイエロー排除アッセイを使用して細胞単層の完全性を測定した。頂端キャビティおよび基底外側キャビティから緩衝液を取り除き、そして、それぞれ輸送緩衝液と頂端側キャビティと側底側キャビティに１００μＭ フルオレセインイエロー７５μＬと輸送緩衝液２５０μＬを添加した。ペトリ皿を３７℃、５％ＣＯ２、かつ、飽和湿度の条件下で３０分間振盪せずに培養した。３０分間インキュベートした後、頂端からルシファーイエローサンプル２０μＬを採取し、輸送緩衝液６０μＬを添加した。そして、基底外側からシファーイエローサンプル８０μＬを採取した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／発光）でフルオレセインイエローの相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定した。
試験結果：
試験結論：
上記のデータにより、本発明に係る化合物は、明らかな脳浸透効果を有し、陽性対照であるＦｅｚｏｌｉｎｅｔａｎｔより優れていることを示した。
試験例４、本発明に係る化合物のラット薬物動態試験
１、試験目的
ラットにおける本発明に係る化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価する。
２、試験プログラム
２．１ 試験薬物
本発明実施例化合物。
２．２ 試験動物
健康な成体ＳＤラット。
２．３ 薬物調製
適切な量のサンプルを秤量し、５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％（２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ）配合を使用し、胃内投与群では超音波により０．３ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。
２．４ 投与
ＳＤラットを一晩絶食させた後、それぞれ胃内投与を行い、胃内投与の用量は３ｍｇ／ｋｇであった。
３、操作
設計された投与後の時点で血液および脳脊髄液を採取し、生理食塩水を用いて心臓を灌流した後、脳組織を採取した。１時間以内に遠心分離し、血漿を収集した。収集した後、直ちに濡れた氷の上に置いた。遠心分離条件は、４～１０℃、８０００ｒｐｍ、６分間であった。投与後４時間、動物に給餌と自由な給水を回復した。
血漿および脳脊髄液中の対応する化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって検出した。
試験結果：
試験結論：
上記のデータにより、本発明に係る化合物は、ラットに胃内投与された後、脳によく吸収され、明らかな脳浸透効果を有することを示した。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。

    （ここで、環Ａは、少なくとも２つのＮ原子を含有するヘテロ環基であり、ｎは、１～５の整数であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒａは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ３は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、無置換または任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ’は、Ｈ、－Ｌ－Ａｒ、－Ｌ－Ｒ１０から選ばれ、Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、
    Ｌは、存在せず、或いは、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＳ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ－、アルキレン基から選ばれ、ｍは、０、１、２、３であり、
    Ａｒは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又は、ヘテロ環基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基は、任意に１つ又は複数のＲ４で置換されてもよく、或いは、任意に２つの隣接する又は隣接しないＲ４は、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基またはヘテロアリール基を形成するように連結してもよく、
    Ｒ４は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＯＨ、無置換または１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２２とＲ２３は、少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してよく、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のＲｂで置換されてもよく、かつ、隣接する又は隣接しないＲｂは連結してシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに１つ又は複数のＲｄで置換されてもよく、
    Ｒｂ、Ｒｃは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒｄは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    ａは、１又は２であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    好ましくは、式（Ｉ）におけるＲ’は、－Ｌ－Ａｒであり、
    環Ａは、少なくとも２つのＮ原子を含有するヘテロ環基であり、ｎは、１～５の整数であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲａで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒａは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ３は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、無置換または任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＳ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－であり、ｍは、０、１、２、３であり、
    Ａｒは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロ環基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、任意に１つ又は複数のＲ４で置換されでもよく、或いは、任意に２つの隣接する又は隣接しないＲ４は、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように連結してもよく、
    Ｒ４は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＯＨ、無置換または任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２２とＲ２３は、少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のＲｂで置換されでもよく、かつ、隣接する又は隣接しないＲｂは、連結してシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに１つ又は複数のＲｄで置換されでもよく、
    Ｒｂ、Ｒｃは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換または任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ｒｄは、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、ａは、１又は２であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれる。）
  2. 式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）に示す化合物であり、

    （環Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、請求項１に記載の定義を有し、
    好ましくは、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＳ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－又はＣ１－４のアルキレン基から選ばれる。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）に示す化合物であり、

    （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’は、請求項１に定義され、ｐは、１、２、又は、３である。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）に示す化合物であり、

    （Ａｒ、Ｌ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１に定義され、ｐは、１、２、又は、３である。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩＩ－１）、式（ＩＩＩ－２）、式（ＩＩＩ－３）、式（ＩＩＩ－４）に示す化合物であり、

    （Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１に定義され、ｐは、１、２、又は、３である。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩ）に示す化合物であり、

    （Ａｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１に定義され、ｐは、１、２、又は、３である。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＩＩ－１）に示す化合物である、

    （Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１に定義され、ｐは、１、２、又は３である。）
    請求項１に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  3. 前記Ｒ２は、置換又は無置換のヘテロアリール基、例えば、置換又は無置換のチアジアゾール基、置換又は無置換のチアゾール基、置換又は無置換のイミダゾール基、置換又は無置換のトリアゾール基、置換又は無置換のオキサゾール基、置換又は無置換のオキサジアゾール基であり、
    好ましくは、前記Ｒ２は、下記の基から選ばれ、

    （ここで、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、ここで、各置換基は、上記に定義される。）
    又は、前記Ｒ２は、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ヘキサフルオロエチル基、－ＣＨ２－ＣＦ３であり、
    好ましくは、前記Ｒ２は、置換又は無置換のヘテロアリール基、例えば、置換又は無置換のチアジアゾール基、置換又は無置換のチアゾール基、置換又は無置換のイミダゾール基、置換又は無置換のトリアゾール基、置換又は無置換のオキサゾール基、置換又は無置換のオキサジアゾール基であり、
    好ましくは、前記Ｒ２は、下記の基から選ばれ、

    （ここで、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＳ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、ここで、各置換基は、上記に定義される。）
    又は、前記Ｒ２は、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ヘキサフルオロエチル基、－ＣＨ２－ＣＦ３である、
    請求項１又は２に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、または、プロドラッグ。
  4. 前記Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、－シクロアルキル基－アルキル基、－シクロアルキル基－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＣＯ－アルキル基、－ＮＨＣＯＯ－アルキル基、－Ｎ（アルキル基）（－ＣＯ－アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル基、－ＳＨ、－Ｓ－アルキル基であり、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基アルキル基、ヒドロキシ基シクロアルキル基、－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－アルキル基－Ｏ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯ－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ２、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、連結して少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基を形成しており、好ましくは、１つのＮ原子を含有し、かつ、任意にさらに１～３つのＮ、Ｏ、Ｓを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基であり、具体的に、例えば、４員環、例えば、アゼチジニル基；５員環、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基；或いは、６員環、例えば、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキザジニル基、チアジナニル基；或いは、７員環、例えば、アゼパニル基；或いは、８員環、例えば、アザシクロオクチル基であり、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、任意に、前記Ｎを含有するヘテロ環上の隣接する又は隣接しない置換基は、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、例示的に、Ｒ１は、無置換又はＲｄで置換されたインドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサアザシクロオクチル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプタン基、アザビシクロオクタン基、オキサアザビシクロヘキシル基、オキサアザビシクロヘプタン基、オキサアザビシクロオクタン基であり、
    あるいは、前記Ｒ１は、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、ヘテロアリール基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、ヘテロ環基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ジヒドロピリジン基、テトラヒドロピリジン基、ピペラジニル基、ジヒドロピロール基、ピロリジニル基、２Ｈ－ピラニル基、アゼチジン基、アゼパン基、アザシクロオクタン基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサゾリジニル基、オキザジニル基、オキサゼパニル基、オキサアザシクロオクチル基、チアジナニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、オキサアザシクロへキシル基、オキサゼパニル基、アザビシクロオクチル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロ環基は、Ｈ、Ｄ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、
    好ましくは、前記Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、アルキル基、アルコキシ基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＣＯ－アルキル基、－ＮＨＣＯＯ－アルキル基、－Ｎ（アルキル基）ＣＯ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル基）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル基、－ＳＨ、－Ｓ－アルキル基であり、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基アルキル基、ヒドロキシ基シクロアルキル基、－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－アルキル基－Ｏ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－シクロアルキル基、－ＣＯ－アルケニル基、－ＣＯ－アルキニル基、－ＣＯ－アリール基、－ＣＯ－ヘテロアリール基、－ＣＯ－ヘテロ環基、－ＣＯ－アルキル基－Ｏ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ２、－ＣＯ－アルキル基－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、－ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は、連結して少なくとも１つのＮ原子を含有するヘテロ環基を形成しており、好ましくは１つのＮ原子を含有し、かつ、任意にさらに１～３つのＮ、Ｏ、Ｓを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基であり、具体的に、例えば、４員環、例えばアゼチジニル基；５員環、例えばピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基；又は、６員環、例えば、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジン基、ジヒドロピリジン基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキザジニル基、チアジナニル基；又は、７員環、例えば、アゼパニル基；又は、８員環、例えば、アザシクロオクチル基であり、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記Ｎを含有するヘテロ環は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、任意に、前記Ｎを含有するヘテロ環上の隣接する又は隣接しない置換基は、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよく、例示的に、Ｒ１は、無置換又はＲｄで置換されたインドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサアザシクロオクチル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプタン基、アザビシクロオクタン基、オキサアザビシクロヘキシル基、オキサアザビシクロヘプタン基、オキサアザビシクロオクタン基であり、
    或いは、前記Ｒ１は、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－Ｎ（アルキル基）２、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、
    或いは、前記Ｒ１は、ヘテロアリール基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよく：
    或いは、前記Ｒ１は、ヘテロ環基であり、好ましくは、任意にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～５つを含有する４～１０員単環又は二環ヘテロ環基であり、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ジヒドロピリジン基、テトラヒドロピリジン基、ピペラジニル基、ジヒドロピロール基、ピロリジニル基、２Ｈ－ピラニル基、アゼチジン基、アゼパン基、アザシクロオクタン基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキサゾリジニル基、オキザジニル基、オキサゼパニル基、オキサアザシクロオクチル基、チアジナニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、オキサアザシクロへキシル基、オキサゼパニル基、アザビシクロオクチル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－ＯＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロ環基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよい、
    請求項１～３のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  5. Ａｒは、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、
    或いは、Ａｒは、ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよく、
    或いは、Ａｒは、シクロアルキル基であり、好ましくは、３～１０つの炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、より好ましくは、３～６つの炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基であり、
    好ましくは、Ａｒは、アリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基であり、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記アリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つの置換基で置換されてもよく、
    或いは、Ａｒは、ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フリル基、ベンゾフリル基等であり、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３１、－ＣＯ－Ｒ３２、－ＣＯＯ－Ｒ３３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、－ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、－ＮＲ３９ＣＯ－Ｒ４０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ４２Ｒ４３、－ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ４５、－Ｓ－Ｒ４６、或いは、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｄで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基のうちの１つ又は複数の置換基（例えば、１～５つの置換基）で置換されてもよく、例示的に、前記ヘテロアリール基は、Ｈ、オキソ、チオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－ＮＨ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ－アルキル基、－ＣＯ－アルキル基、－Ｏ－ＣＯ－アルキル基、－ＣＯ－Ｏ－アルキル基、－ＮＨ２、アルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基のうちの１～５つ又は１～３つで置換されてもよい、
    請求項１～４のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  6. Ｒ３は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、オキソ、チオ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
    好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１～６のアルキル基、Ｃ２～６のアルケニル基又はＣ２～６のアルキニル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基である、
    請求項１～５のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  7. 式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（ＩＶ）に示す化合物であり、

    好ましくは、前記式（ＩＶ）化合物は、下記の式（ＩＶ－Ａ）又は式（ＩＶ－Ｂ）化合物である、

    （Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２は、請求項１～６のいずれの１項に記載される。）
    請求項１～６のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  8. 式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（Ｖ）、式（Ｖ’）、式（Ｖ’’）に示す化合物であり、

    好ましくは、前記式（Ｖ）化合物は、下記の式（Ｖ－Ａ）又は式（Ｖ－Ｂ）化合物であってもよく、

    （ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ６であり、
    Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１～Ｒ２６及びａは、請求項１～７のいずれの１項に定義される。）
    好ましくは、式（Ｉ）に示す化合物は、下記の式（Ｖ）に示す化合物であり、

    好ましくは、前記式（Ｖ）化合物は、下記の式（Ｖ－Ａ）又は式（Ｖ－Ｂ）化合物であってもよい、

    （ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ６であり、
    Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１１、－ＣＯ－Ｒ１２、－ＣＯＯ－Ｒ１３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１９ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２１、－Ｓ（Ｏ）ａＮＲ２２Ｒ２３、－ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、－Ｓ－Ｒ２６、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｃで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれ、
    Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１１～Ｒ２６及びａは、請求項１～７のいずれの１項に定義される。）
    請求項１～７のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  9. 式（Ｉ）化合物は、下記の式（ＶＩ）化合物であってもよく、

    好ましくは、前記式（Ｉ）化合物は、下記の式（ＶＩ－Ａ）又は式（ＶＩ－Ｂ）化合物であってもよい、

    （ここで、Ｍは、Ｎ又はＣＲ６であり、
    Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１～８のいずれの１項に記載される。）
    請求項１～８のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。
  10. 式（Ｉ）に示す化合物は、下記の具体的な化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ。


















  11. 式（Ｘ）化合物と式（ＸＩ）化合物を塩基の存在で反応させて式（Ｉ）化合物を得ることを含む請求項１～１０のいずれの１項に記載の化合物の調製方法。

    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、環Ａ、ｎは、請求項１～１０のいずれの１項に定義され、Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ基である。）
  12. 請求項１～１０のいずれの１項に記載の化合物の調製方法であって、
    式（Ｉ－４）化合物は、式（Ｉ－２）を保護基付アンモニア（例えば、ジフェニルメタンイミン）と反応させ、そして保護基を脱離させて式（Ｉ－３）化合物を得、その後、式（Ｉ－３）化合物とＲ９－Ｘとを反応させて式（Ｉ－４）化合物を得ることを含む方法で調製され、

    （ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、請求項１～１０のいずれの１項に定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ９は、同一又は異なって、互いに独立してＨ、－ＯＨ、－ＣＯ－Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ａ－Ｒ２５、無置換又は任意に１つ又は複数のＲｂで置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基から選ばれる。）
    或いは、
    式（Ｉ－５）化合物は、式（Ｉ－２）とＲ１ａ－Ｈとを反応させて式（Ｉ－５）化合物を得ることを含む方法で調製され、

    （ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、請求項１～１０のいずれの１項に定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１ａは、－ＮＲ１５Ｒ１６又はヘテロアリール基であり、Ｒ１５とＲ１６は、Ｎを含有するヘテロ環基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成しており、前記ヘテロ環基又はヘテロアリール基は、任意に１つ又は複数のＲｂで置換されてもよく、かつ隣接する又は隣接しないＲｂは、連結して無置換又は１つ又は複数のＲｄで置換されたシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成するように環を形成してもよい。）
    或いは、
    式（Ｉ－６）化合物は、式（Ｉ－２）とＲ１ｂ－Ｙを反応させて式（Ｉ－６）化合物を得ることを含む方法で調製される、

    （ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｎは、請求項１～１０のいずれの１項に定義され、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１ｂは、シアノ基、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｙは、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｎ（アルキル基）３、又は

    等である。）
    調製方法。
  13. 構造が式（ＸＩ）化合物である中間体であって、

    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｎは、請求項１～１０のいずれの１項に定義される。）
    好ましくは、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＩ）化合物であり、

    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、請求項１～１０のいずれの１項に定義される。）
    好ましくは、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＩＩ）化合物であり、

    （ここで、Ｒ２、Ｒ３、ｐは、請求項１～１０のいずれの１項に定義される。）
    好ましくは、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＩＶ）化合物であり、

    （ここで、Ｒ５は、請求項１～１０のいずれの１項に定義される。）
    好ましくは、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＶ）化合物であり、

    好ましくは、前記式（ＸＩ）化合物は、下記の式（ＸＶ－Ａ）又は式（ＸＶ－Ｂ）化合物である、

    中間体。
  14. 請求項１～１０のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種と、
    少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバントと、
    を含む薬物組成物。
  15. 薬物の調製における請求項１～１０のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種、或いは、請求項１４に記載の薬物組成物の使用であって、前記薬物は、ＮＫ－３受容体介在疾患を予防及び／又は治療することに用いられる、使用。
  16. 薬物の調製における請求項１～１０のいずれの１項に記載の式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、溶媒和物、多結晶体、薬学的に許容される塩、代謝産物、プロドラッグのうちの１種、２種又はこれより多い種、或いは、請求項１４に記載の薬物組成物の使用であって、前記薬物は、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、避妊及び性ホルモン依存性疾患、婦人科疾患関連疾患、更年期症候群関連疾患を予防及び／又は治療することに用いられ、
    好ましくは、前記性ホルモン依存性疾患は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺過形成、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維形成、子宮線維腫、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、ＨＡＩＲ－ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性及び黒色棘皮症）、卵巣卵胞膜細胞過形成症（卵巣間質における黄体化した卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ－ＡＮ）、卵巣内アンドロゲン濃度の高いその他の表現（例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、生理痛、機能性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣腫瘍または副腎腫瘍）、月経過多及び子宮腺筋症を含むが、これらに限られず、
    好ましくは、前記気道関連疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支収縮及び咳を含み、
    好ましくは、前記更年期症候群は、ほてり、発汗、動悸、めまい及び肥満等の症状を含む、使用。
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