RU2595868C1 - Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью - Google Patents

Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2595868C1
RU2595868C1 RU2015111184/15A RU2015111184A RU2595868C1 RU 2595868 C1 RU2595868 C1 RU 2595868C1 RU 2015111184/15 A RU2015111184/15 A RU 2015111184/15A RU 2015111184 A RU2015111184 A RU 2015111184A RU 2595868 C1 RU2595868 C1 RU 2595868C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
hepatoprotective activity
activity according
bromophenyl
group
Prior art date
Application number
RU2015111184/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Виктор Вениаминович Тец
Георгий Викторович ТЕЦ
Константин Андреевич Краснов
Original Assignee
Виктор Вениаминович Тец
Георгий Викторович ТЕЦ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виктор Вениаминович Тец, Георгий Викторович ТЕЦ filed Critical Виктор Вениаминович Тец
Priority to RU2015111184/15A priority Critical patent/RU2595868C1/ru
Priority to EP16773555.4A priority patent/EP3300735B1/en
Priority to US15/562,294 priority patent/US10307424B2/en
Priority to PCT/RU2016/000160 priority patent/WO2016159833A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2595868C1 publication Critical patent/RU2595868C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство с гепатопротекторной активностью, представляющее собой 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндион и его соли общей формулы:
Figure 00000023
где X выбран из группы: H, Na, K, либо из группы производных гидроксиалкиламмония общей формулы
Figure 00000024
где R1, R2 выбраны из группы: H, СH3, СН2СН3, СН2СН2ОH; R3 выбран из группы: H, СН2OН; n=1, 2. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лекарственного средства с гепетопротекторной активностью в сочетании с меньшей токсичностью. 7 з.п. ф-лы, 4 пр., 17 табл.

Description

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано для лечения заболеваний печени различной этиологии, в том числе, в комбинации с другими препаратами.
Известно гепатопротекторное средство, представляющее собой комплекс пептидов, получаемых путем экстрагирования из печени крупного рогатого скота, US 4254103 А, опубл. 03.03.1981.
Также известен гепатопротектор с антиоксидантной активностью, содержащий натуральные вещества, а именно оболочку сердцевины грецкого ореха или ее экстракт JP 2008074807 (А), опубл. 03.04.2008.
Недостатками указанных выше экстрактов животного и растительного происхождения являются:
- невозможность контролировать состав и качество экстрактов;
- частые аллергические реакции;
- невысокая эффективность.
Известно использование в качестве фармацевтического средства для лечения различных заболеваний печени вещества, представляющего производное метионина и аденозинтрифосфата (S-Adenosyl methionine -адеметионин), http://en.wikipedia.org/wiki/S-Adenosyl_methionine, 02.03.2015 (копия ссылки прилагается).
Данное средство принято в качестве прототипа заявленного лекарственного средства с гепатопротекторной активностью.
Препарат показан при хроническом гепатите, внутрипеченочном холестазе, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, абстинентном синдроме и др. Адеметионин присутствует во всех живых клетках и играет ключевую роль в важнейших биохимических реакциях (трансметилирование, транссульфирование, синтез полиаминов), однако природный адеметионин нестабилен. Стабильный синтетический адеметионин получен в 1974 г. в Италии, однако его терапевтическую эффективность нельзя признать достаточной.
Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лекарственного средства с гепатопротекторной активностью.
Согласно изобретению поставленная задача решается путем создания лекарственного средства с гепатопротекторной активностью, представляющего собой 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндион и его соли общей формулы:
Figure 00000001
где X выбран из группы: Н, Na, K, либо из группы производных гидроксиалкиламмония общей формулы
Figure 00000002
где R1, R2 выбраны из группы: H, СH3, СН2СH3, СН2СН2ОН;
R3 выбран из группы: H, СН2ОН;
n=1, 2;
лекарственное средство может быть приготовлено в виде таблеток или капсул для энтерального приема; или в виде жидкой или лиофильно высушенной субстанции для парентерального приема; или в виде ректальных свеч; или в виде облаток или таблеток, или конфет для рассасывания; может дополнительно содержать гепатопротектор гептрал; или гепатопротектор эссенциале; или гепатопротектор урсодезоксихолевую кислоту.
Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемых веществ и все их таутомерные формы.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию "Новизна".
Благодаря реализации заявленного технического решения достигается технический результат, состоящий в значительном повышении эффективности лекарственного средства.
Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень».
Для решения поставленной задачи предпочтительны производные, указанные в таблице 1.
Figure 00000003
Figure 00000004
Производное 1 заявляемого вещества синтезируют в 4 этапа в соответствии со схемой 1, а производные 2-9, являющиеся солями производного 1, получают действием на производное 1 соответствующих оснований по схеме 2.
Схема 1. Синтез 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндиона (производное 1)
Figure 00000005
Схема 2. Синтез производных 2-9
Figure 00000006
В таблице 2 приведена расшифровка реагентов (оснований), использованных для синтеза производных 2-9.
Figure 00000007
Пример 1. Получение 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндиона (производное 1).
На первом этапе 1 моль (172 г) п-броманилина растворяют при нагревании до 50°C в 2,5 л воды с добавкой 1,1 моль НСl (105 мл 30% соляной кислоты). К раствору приливают при перемешивании раствор 1,1 моль (81 г) цианата калия в 400 мл воды. Полученную смесь нагревают 15 мин на водяной бане, затем охлаждают, отделяют белый кристаллический осадок и промывают его водой, затем водным спиртом, после чего осадок сушат на воздухе до постоянного веса при 50°C. Получают 175 г N-(4-бромфенил)мочевины в виде бесцветного кристаллического продукта. Выход 81% от теоретического.
На втором этапе в 600 мл безводного метанола растворяют 2 моль (46 г) металлического натрия. К полученному раствору прибавляют 1 моль (160 г) диэтилмалонового эфира и перемешивают 5 минут. Затем прибавляют 1 моль (215 г) N-(4-бромфенил)мочевины и кипятят смесь 6 ч с обратным холодильником при перемешивании. Затем охлаждают смесь до 25°C и прибавляют 2 л воды. Раствор фильтруют от осадка, после чего фильтрат подкисляют НСl до pH 1, выпавший осадок фильтруют и промывают водой. Полученный сырой продукт обрабатывают при перемешивании 2 л воды с добавкой 100 мл 25%-ного аммиака, нерастворенный осадок отбрасывают, а раствор подкисляют НСl до pH 1, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 250 г 1 -(4-бромфенил)барбитуровой кислоты в виде бесцветного кристаллического продукта с температурой плавления 261-263°C. Выход 89% от теоретического.
На третьем этапе растворяют 1 моль (283 г) 1-(4-бромфенил)барбитуровой кислоты в 3 л воды, содержащей 1 моль (40 г) NaOH. К полученному прозрачному раствору приливают раствор 75 г (1,1 моль) нитрита натрия в 400 мл воды и затем перемешивают. Охлаждают раствор до 10°C, затем при перемешивании, по каплям прибавляют 1,2 моль (72 г) уксусной кислоты и выдерживают при 25°C 1 час. Затем к полученной смеси прибавляют 200 мл 30%-ной соляной кислоты и перемешивают 10 минут. Сформировавшийся осадок фильтруют, промывают 1%-ным раствором НСl, затем водой и сушат. Получают 284 г 1-(4-бромфенил)виолуровой кислоты в виде светло-желтого кристаллического продукта с температурой плавления 220°C (с разл.). Выход 91% от теоретического.
На четвертом этапе к 9,36 г (0,03 моль) 1-(4-бромфенил)виолуровой кислоты добавляют 50 мл серной кислоты 90% и перемешивают при комнатной температуре до растворения. Полученный раствор по каплям, при интенсивном перемешивании приливают к 300 мл ледяной воды, содержащей 200 г крошеного льда, контролируя, чтобы температура смеси не превышала 3°C. Сформировавшийся осадок отделяют на фильтре Шота, промывают холодной водой до нейтральной реакции смывов и сушат на воздухе при комнатной температуре, получая 7,10 г целевого продукта 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндиона (1) в виде практически бесцветного мелкокристаллического порошка.
Выход и температура плавления полученного вещества (1) приведены в таблице 3, данные спектра ПМР - в таблице 4, данные элементного анализа - в таблице 5.
Пример 2. Синтез производных (2-4).
К 16,50 г (0,05 моль) 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндиона (1) приливают 300 мл воды, содержащей эквимольное количество соответствующего основания (NaOH, КОН или трис-оксиметиламинометана, см. таблицу 2). Смесь нагревают до температуры не выше 60°C и перемешивают 10 мин, после чего фильтруют раствор, разливают во флаконы для лиофильной сушки и замораживают при (-20)°C. После лиофилизации получают целевой продукт (2-4) в виде окрашенной пористой массы.
Пример 3. Синтез производных (5-9).
К 16,50 г (0,05 моль) 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндиона (1) приливают 60 мл воды и добавляют эквимольное количество соответствующего основания (1-аминопропан-3-ола, диметиламиноэтан-2-ола, диэтиламиноэтан-2-ола, N,N-диэтаноламина или N-триэтаноламина) (15-20) (см. таблицу 2). Смесь нагревают до температуры не выше 60°C и перемешивают 10 мин, при неполном растворении добавляют еще 10 мл воды и перемешивают 5 мин до полного растворения. Раствор фильтруют и затем растворитель удаляют в вакууме на роторном испарителе при температуре не выше 30°C. Остаток промывают 30 мл спирта, отфильтровывают осадок и сушат на воздухе при комнатной температуре, получая производные (5-9) в виде окрашенного кристаллического порошка.
Выход и температура плавления производных 1-9 приведены в таблице 3, данные спектров ПМР - в таблице 4, данные элементного анализа - в таблице 5.
Figure 00000008
Figure 00000009
Пример 4. Изучение гепатопротекторной активности производных 1-9 проводили на крысах линии Wistar обоего пола массой 195-245 граммов. Животные находились в стандартных условиях содержания при естественном световом режиме, свободном доступе к воде и пище. Острый токсический гепатит у крыс вызывали внутрижелудочным введением 50% раствора четыреххлористого углерода (ССl4) в оливковом масле в дозе 1 мл/кг в течение 6 дней. Через 10 дней у всех экспериментальных животных по морфологической картине печени подтверждалось наличие токсического гепатита. Общая продолжительность эксперимента составляла 20 дней.
Испытуемые препараты вводили перорально в виде суспензии в оливковом масле 1 раз в сутки после формирования модельной патологии или внутривенно в дозе 25 мг/кг. Динамику веса крыс определяли на весах фирмы «Sartorius».
Результаты приведены в таблицах 6, 7.
Figure 00000010
Figure 00000011
Исследование эффективности производных №1 и №2 было дополнительно осуществлено с участием больных (мужчины и женщины в возрасте от 25 до 60 лет) с диагнозами: токсическое поражение печени, алкогольный гепатит, алкогольная болезнь печени (жировой гепатоз), алкогольный цирроз печени.
Критерии включения: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) минимум в 2 раза от верхней границы нормы.
Производное №1
Пациенты опытной группы (в количестве 30 человек) принимали производное №1 в форме капсул, содержащих 250 мг препарата в общей дозе 1000 мг/сут.
Пациенты контрольной группы (в количестве 9 человек) принимали плацебо (капсулы, наполненные мелом).
Динамика снижения АлАТ приведена в таблице 8.
Figure 00000012
Динамика снижения АсАТ приведена в таблице 9.
Figure 00000013
Динамика снижения ГГТП приведена в таблице 10.
Figure 00000014
Производное №2
Пациентам опытной группы (в количестве 30 человек) вводили производное №2 в форме лиофилизата для в/в инъекций, содержащих 50 мг препарата, в общей дозе 300 мг/сут.
Пациентам контрольной группы (в количестве 10 человек) в качестве плацебо вводили 0,9% раствор NaCl.
Динамика снижения АлАТ приведена в таблице 11.
Figure 00000015
Динамика снижения AcAT Приведена в таблице 12.
Figure 00000016
Динамика снижения ГГТП приведена в таблице 13.
Figure 00000017
Эффективность производного №4 по дополнительным показателям исследована на лабораторных крысах.
Для моделирования токсического гепатита использовали сочетанное введение крысам дихлорэтана и ацетаминофена в дозах 300 и 250 мг/кг соответственно. Через 10 дней у всех экспериментальных животных по морфологической картине печени подтверждалось наличие токсического гепатита. В группе нелеченного контроля, к 10-му дню исследования погибло 4 животных из 10. В группах, где животным энтерально или парентерально вводили производное №4, ни одно животное не погибло.
С этого времени на протяжении 10 дней экспериментальным животным с лечебной целью вводили 1 раз в сутки производное №4 (50 мг/кг, в/ж в крахмальной слизи) или производное №4 (10 мг/кг, в/в, в хвостовую вену).
Figure 00000018
Figure 00000019
Также было исследовано совместное действие заявляемых соединений и известных препаратов для лечения заболеваний печени.
Для моделирования токсического гепатита использовали сочетанное введение крысам дихлорэтана и ацетаминофена в дозах 500 и 500 мг/кг соответственно. Через 10 дней у всех экспериментальных животных по морфологической картине печени подтверждалось наличие токсического гепатита.
Результаты исследования приведены в таблице 17.
Figure 00000020

Claims (8)

1. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью, характеризующееся тем, что представляет собой 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндион и его соли, общей формулы:
Figure 00000021

где X выбран из группы: H, Na, K, либо производное гидроксиалкиламмония общей формулы
Figure 00000022

где R1, R2 выбраны из группы: H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OH;
R3 выбран из группы: H, CH2OH;
n=1, 2.
2. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что приготовлено в виде таблеток или капсул для энтерального приема.
3. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что приготовлено в виде жидкой или лиофильно высушенной субстанции для парентерального приема.
4. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что приготовлено в виде ректальных свеч.
5. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что приготовлено в виде облаток или таблеток, или конфет для рассасывания.
6. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит гепатопротектор гептрал.
7. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит гепатопротектор эссенциале.
8. Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит гепатопротектор урсодезоксихолевую кислоту.
RU2015111184/15A 2015-03-27 2015-03-27 Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью RU2595868C1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015111184/15A RU2595868C1 (ru) 2015-03-27 2015-03-27 Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью
EP16773555.4A EP3300735B1 (en) 2015-03-27 2016-03-23 Drug with hepatoprotective activity
US15/562,294 US10307424B2 (en) 2015-03-27 2016-03-23 Drug with hepatoprotective activity
PCT/RU2016/000160 WO2016159833A1 (ru) 2015-03-27 2016-03-23 Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015111184/15A RU2595868C1 (ru) 2015-03-27 2015-03-27 Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2595868C1 true RU2595868C1 (ru) 2016-08-27

Family

ID=56891942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015111184/15A RU2595868C1 (ru) 2015-03-27 2015-03-27 Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10307424B2 (ru)
EP (1) EP3300735B1 (ru)
RU (1) RU2595868C1 (ru)
WO (1) WO2016159833A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2736373C1 (ru) * 2020-03-24 2020-11-16 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ диагностики индивидуального показания к назначению эссенциале

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188196C2 (ru) * 1998-05-26 2002-08-27 Ашкинази Римма Ильинична N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты
RU2400233C1 (ru) * 2009-07-07 2010-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вирфарм" Способ лечения заболеваний печени различного генеза
EP1986651B1 (en) * 2006-02-10 2011-10-05 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a pyrimidinedione derivative for preventing or treating hepatitis c
EP2638900A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-18 Tets, Viktor Veniaminovich Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254103A (en) 1979-06-08 1981-03-03 Institul de Cercetari Chimicofarmaceutice Hepatoprotector Factor (HF) and method of treatment
IL139884A0 (en) * 1998-05-26 2002-02-10 Natural Drug Sciences Llc N-substituted derivatives of 5-oximinobarbituric acid
NZ523463A (en) 2000-07-05 2004-06-25 Biotie Therapies Corp Inhibitors of copper-containing amine oxidases
JP2008074807A (ja) 2006-09-25 2008-04-03 Oriza Yuka Kk 肝保護剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188196C2 (ru) * 1998-05-26 2002-08-27 Ашкинази Римма Ильинична N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты
EP1986651B1 (en) * 2006-02-10 2011-10-05 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a pyrimidinedione derivative for preventing or treating hepatitis c
RU2400233C1 (ru) * 2009-07-07 2010-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вирфарм" Способ лечения заболеваний печени различного генеза
EP2638900A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-18 Tets, Viktor Veniaminovich Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Гептор (Heptor). Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 400 мг; упаковка контурная ячейковая 10, пачка картонная 1; код EAN: 4607083722971; РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС. *
Дж. Марч. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: В 4-х т. Т. 3. Пер. с англ. М.: Мир, 1987. 459 с.. Технология лекарственных форм. Учебник в 2-х т. Т. 1. Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина. 1991. 496 с.;RU 2147233 C1, 10.04.2000. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3300735A1 (en) 2018-04-04
WO2016159833A1 (ru) 2016-10-06
EP3300735A4 (en) 2019-04-03
US20180338975A1 (en) 2018-11-29
EP3300735B1 (en) 2022-09-14
US10307424B2 (en) 2019-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120087878A (ko) 1,3-프로판디설포닉 애시드의 수송을 위한 방법, 화합물 및 조성물
BRPI0612309B1 (pt) compostos e composições farmacêuticas antivirais
JP2017538676A (ja) ミトコンドリア透過性遷移孔（ｍｔＰＴＰ）の小分子阻害剤
CN101754762A (zh) 用于治疗神经炎症性疾病的包含哒嗪化合物的制剂
KR20210097100A (ko) 2-(1-아실옥시-n-펜틸)벤조산 및 염기성 아미노산 또는 아미노구아니딘이 형성하는 염, 이의 제조 방법 및 용도
RU2595868C1 (ru) Лекарственное средство с гепатопротекторной активностью
JPS60501409A (ja) ポリヒドロキシ安息香酸誘導体
RU2476424C1 (ru) N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью
CN102532107B (zh) 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
RU2135476C1 (ru) Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция
Usubillaga et al. Anti-snake venom effect of Aristolochia odoratissima L. aqueous extract on mice
DE2116629A1 (en) 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity
AU2015316120B2 (en) New pyridopyrimidines derivatives compounds
CN102503953B (zh) 肟类化合物
RU2789687C1 (ru) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе
RU2723897C2 (ru) 2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид, обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием
RU2798427C1 (ru) Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2095350C1 (ru) 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью
RU2784447C2 (ru) Фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноат, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью
EP4186503A1 (en) Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
Mohan et al. Bis-[2-(Chloroethyl) Amino] Acetamido-4-Substituted Phenyl Thiazole Derivatives as Possible Antioxidant and Alky-lating Anticancer Agents
RU2690506C1 (ru) Способ получения производного 2,6-диметилфенилацетамида, обладающего церебропротекторной активностью
CN102408433B (zh) 含嘧啶的肟类化合物、其制备方法和用途
US10100005B1 (en) Mesalazine derivatives
TWI613201B (zh) 新的５型磷酸二酯酶抑制劑及其醫藥應用