RU2131247C1 - Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием - Google Patents

Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2131247C1
RU2131247C1 RU96114425A RU96114425A RU2131247C1 RU 2131247 C1 RU2131247 C1 RU 2131247C1 RU 96114425 A RU96114425 A RU 96114425A RU 96114425 A RU96114425 A RU 96114425A RU 2131247 C1 RU2131247 C1 RU 2131247C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
quaternary salt
acetyl
glutamic acid
acid
amino acids
Prior art date
Application number
RU96114425A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96114425A (ru
Inventor
Л.Н. Сернов
С.Я. Скачилова
Л.А. Радкевич
Г.А. Ермакова
Н.В. Остапчук
Н.Э. Пынько
Зу Так Бак
Гил Зу Юн
П.М. Лян
Original Assignee
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Скачилова Софья Яковлевна
Радкевич Людмила Александровна
Зу Так Бак
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, Скачилова Софья Яковлевна, Радкевич Людмила Александровна, Зу Так Бак filed Critical Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Priority to RU96114425A priority Critical patent/RU2131247C1/ru
Priority to KR1019970037427A priority patent/KR980009249A/ko
Publication of RU96114425A publication Critical patent/RU96114425A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2131247C1 publication Critical patent/RU2131247C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция и новые производные L-аминокислот предназначены для использования в медицине при лечении и профилактике заболеваний печени. Задача изобретения - расширение ассортимента гепатопротекторных средств. Композиция содержит эффективное количество соединения формулы I
Figure 00000001

Figure 00000002

(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
Figure 00000003

R1= Н, СОСН3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл; X отсутствует или равен Mg,
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

НО-(СН2)2-СН2NН2 или НО-(СН2)2-СН2-N(СН3)2 при условии, что R и R1 одновременно не равны Н и если Х отсутствует, то R
Figure 00000007

где R1=СОСН3.
Производные L-аминокислоты имеют формулу I. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины и органического синтеза и касается фармкомпозиции гепатопротекторного действия, а также входящих в нее новых соединений - производных аминокислот.
Известны фармкомпозиции, обладающие гепатопротекторной активностью, содержащие в качестве активного начала аминокислоты и/или их производные.
В патенте (1) описано защитное средство для печени, содержащее L-аспарагиновую кислоту, L-аргинин и, при необходимости, сахар (сорбит).
В патенте (2) заявлены составы, содержащие L-аминокислоты и окси- и/или кетокислоты. Составы предназначены, в основном, для предотвращения ацидоза печени и почек в послеоперационный период.
Известна композиции (раствор гепатопротекторного действия), содержащая производные аминокислот и целевые добавки (редуцирующие сахара) (3).
В качестве производных аминокислот композиция содержит 0,06 - 0,4% мас. /об. раствора N-ацил-L-триптофана и/или N-ацил-L-пролина. Кроме того, композиция может дополнительно содержать другие аминокислоты, известные как гепатотропные агенты.
Эта композиция выбрана в качестве ближайшего аналога предлагаемой.
Задачей изобретения явилось расширение ассортимента гепатопротекторных средств.
Эта задача решена за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, содержит в качестве активного начала эффективное количество нового соединения - производного L-аминокислоты формулы I
Figure 00000013

Figure 00000014

(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
Figure 00000015

R1=H, COСH3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл,
X отсутствует или равен Mg,
Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

HO-(CH2)2-CH2NH2 или HO-(CH2)2-CH2-N(CH3)2, при условии, что R и R1 одновременно не равны H и если X отсутствует, то R
Figure 00000019

где R1 = COСH3.
Фармацевтическая композиция может представлять собой порошок, таблетки, гранулы, капсулы и др. лекарственные формы, принятые в фармации, которые получают известными в этой области технологиями.
В качестве целевых добавок могут быть такие, как жидкие и твердые наполнители, вкусовые компоненты, стабилизаторы и т.п.
Композиция может дополнительно включать уже известные гепатопротекторные агенты, например L-аминокислоты (L-аспарагиновую кислоту, L-аргинин, L-триптофан, L-треонин и др.).
В соответствии с изобретением заявлены новые соединения - производные аминокислот формулы I, приведенной выше, которые обладают гепатопротекторным действием.
Известны синтетические соединения, обладающие гепатопротекторным действием, относящиеся к различным химическим классам.
В медицинской практике в качестве субстанции гепатотропного действия применяют производные оротовой кислоты (препарат "Гепатофальк"), производные силибинина (препарат "Легалон") и др. (4).
Синтез этих субстанций трудоемок, поэтому препараты этих классов дороги.
Задачей изобретения явилось создание новых соединений, обладающих гепатопротекторным действием. Эта задача решена синтезом производных L-аминокислот, содержащих азотистые и диазотистые гидроксил- и карбонилзамещенные основания, формулы I.
Синтез заявленных соединений основан на использовании доступного и недорогого сырья и отличается простотой.
Заявленные соединения получают следующим образом.
Исходные L-аминокислоты подвергают ацилированию или циклизации, или гидроксиметилированию, на основе полученных соединений синтезируют производные L-аминокислот с различными основаниями.
Структура новых соединений подтверждена данными ИК-спектров и элементного анализа. Соединения охарактеризованы температурами плавления. Данные о структуре полученных соединений и их константах представлены в табл. 1.
Изобретение иллюстрируют примеры получения новых соединений и содержащих их композиций.
Пример 1. Четвертичная соль N-ацетилглицина и амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
0,8 г (0,006 моль) Амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 0,95 г (0,006 моль) N-ацетилглицина растворяют в 35 мл изопропилового спирта при перемешивании и температуре 50oC в течение 1 ч, кристаллизуют 10 ч при 5 - 7oC. Осадок промывают изопропиловым спиртом, эфиром. Сушат при 60oC. Получают 1,1 г (0,0047 моль) соединения.
Выход: 79,6%.
ИК-спектр, см-1: 3450, 3370, 3200, 3100, 1940, 1900, 1710, 1685.
Вычислено, %: C 44,08; H 6,12; N 14,10.
Найдено, %: C 44,15; H 6,00; N 14,60.
Пример 2. Четвертичная соль N-ацетилглицина и 4-аминофенола.
Получают по методике, аналогичной в примере 3.
Выход: 25%.
Температура плавления 161 - 163oC.
ИК-спектр, см-1: 3300, 3170, 3055, 2710, 2580, 2150, 1650, 1605, 1565, 1500.
Вычислено, %: C 53,09; H 6,24; N 12,38.
Найдено, %: C 53,10; H 6,30; N 12,25.
Пример 3. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 4-аминофенола.
2,1 г (0,019 моль) 4-Аминофенола при перемешивании растворяют в смеси 35 мл этилового спирта и 1 мл воды. К полученному раствору при нагревании и перемешивании добавляют 3,5 г (0,019 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты. Раствор очищают активным углем. Растворитель удаляют в вакууме. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта, сушат при 50oC. Получают 0,8 г (0,0027 моль) соединения.
Выход: 14,2%.
Температура плавления 138 - 139oC (с разложением).
ИК-спектр, см-1: 3250, 2700 - 2400, 2170, 1940 - 1880, 1705, 1630, 1605, 1520, 1500.
Вычислено, %: C 52,41; H 6,07; N 9,38.
Найдено, %: C 52,63; H 6,37; N 9,45.
Пример 4. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-метил-1-оксиметилпиразола.
К раствору 1,12 г (0,01 моль) 3-метил-1-оксиметилпиразола в 20 мл этилового спирта примешивают раствор, содержащий 1,89 г (0,01 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 8 мл воды, перемешивают 2 часа, упаривают до 1/8 первоначального объема, отфильтровывают, сушат, получают 2,85 г соединения.
Выход: 95,2%.
Температура плавления 182 - 183oC.
ИК-спектр, см-1: 3230, 3090, 1860 - 1960, 1695, 1540.
Вычислено, %: C 47,83; H 6,36; N 13,95.
Найдено, %: C 47,95; H 6,20; N 14,16.
Пример 5. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
2 г (0,016 моль) Амида-5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 3 г (0,016 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты растворяют в 50 мл изопропилового спирта при перемешивании и при 70 - 75oC в течение часа. Раствор очищают активным углем, отгоняют в вакууме 15 - 20 мл растворителя и кристаллизуют в течение 12 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат при 70oC. Получают 4,8 г (0,015 моль) соединения.
Выход: 93,7%.
Температура плавления 169 - 173oC.
ИК-спектр, см-1: 3420, 3375, 3250, 3185, 3095, 1950 - 1920, 1690, 1665, 1635, 1545.
Вычислено, %: C 45,72; H 5,75; N 13,33.
Найдено, %: C 45,42; H 6,04; N 13,24.
Пример 6. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина.
3,3 г (0,021 моль) 2,6-Дигидрокси-5-гидроксиметил-4- метилпиримидина растворяют при 50 - 60oC и перемешивают в 100 мл 50% этилового спирта. К полученному раствору постепенно добавляют 4 г (0,021 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты. Раствор перемешивают 15 мин и очищают активным углем. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат при 50oC. Получают 6 г (0,0174 М) соединения.
Выход: 83%.
Температура плавления 196oC (с разложением).
ИК-спектр, см-1: 3485, 3250, 3090, 2800, 1940, 1700, 1630, 1600, 1560.
Вычислено, %: C 45,21; H 5,64; N 12,17.
Найдено, %: C 45,04; H 5,47; N 12,21.
Пример 7. Четвертичная соль L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина.
4,2 г (0,027 моль) 2,6-Дигидрокси-5-гидроксиметил-4- метилпиримидина растворяют при перемешивании в 150 мл 15%-ного этилового спирта и нагревании до 50oC. К полученному раствору порциями добавляют 4 г (0,027 моль) L-глутаминовой кислоты фармакопейной. Раствор перемешивают 15 мин, очищают активным углем. Растворитель удаляют в вакууме до 1/4 первоначального объема. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 6 г (0,0198 моль) соединения.
Выход: 72,5%.
Температура плавления 217oC.
ИК-спектр, см-1: 3485, 3200, 3095, 3040, 2720, 2645, 2570, 2465, 1955, 1705, 1695, 1615, 1485.
Вычислено, %: C 43,56; H 5,64; N 13,86.
Найдено, %: C 43,71; H 5,80; N 13,83.
Пример 8. Четвертичная соль N-ацетилглицина и 5-оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола.
4,1 г (0,026 моль) 5-Оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола и 3 г (0,026 моль) N-ацетилглицина растворяют в 105 мл этилового спирта при 50oC. Перемешивают 15 мин. Растворитель удаляют в вакууме. После фильтрации и сушки осадка получают 7 г (0,025 моль) соединения.
Выход: 97,8%.
Температура плавления 112 - 116oC.
Пример 9. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-аминопропанола.
К 13,6 г (0,072 моль) N-Ацетил-L-глутаминовой кислоты постепенно добавляют 5,4 г (0,072 моль) 3-аминопропанола. Полученный гомогенный раствор используют для приготовления 20, 30 и 50%-ных водных растворов.
Пример 10. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-(диметиламино)пропанола.
Получают аналогично соединению примера 9.
Пример 11. γ- (Бензимидазолил)-(2)-L -α- ацетиламиномасляная кислота -тригидрат.
Суспензию 10 г (0,039 моль) γ- (бензимидазолил)-(2)-L -α- аминомасляной кислоты в 17 мл воды нагревают до 65 - 70oC. При этой температуру и интенсивном перемешивании приливают 15 мл (16,23 г; 0,159 моль) уксусного ангидрида. Конец реакции определяют по отсутствию окрашивания пробы реакционной массы с раствором нингидрина. Избыток уксусной кислоты упаривают в вакууме. После охлаждения и перекристаллизации из воды получают 6,0 г (0,234 моль) γ- (бензимидазолил)-(2)-L -α- ацетиламиномасляной кислоты.
Выход: 60%.
Температура плавления 155 - 157oC.
ИК-спектр, см-1: 3550, 3440, 3250, 2720 - 2480, 1720, 1630 - 1610, 1550.
[α] 20 D = + 28 (6H HCl).
Вычислено, %: C 49,51; H 6,70; N 13,22.
Найдено, %: C 50,70; H 6,22; N 13,22.
ТСХ (н-бутанол : уксусная кислота : пиридин : вода) = 30 : 6 : 20 : 24; Rf 0,63.
Пример 12. Магниевая соль γ- (бензимидазолил)-(2)-L -α- аминомасляной кислоты, декагидрат.
К смеси 1,74 г (0,046 моль) γ- (бензимидазолил)-(2)-L -α- аминомасляной кислоты и 1,33 г (0,023 моль) магния гидроокиси приливают 110 мл воды, перемешивают при 85 - 90oC до полного растворения, выдерживают 2 ч. Полученный раствор очищают углем, упаривают до 1/4 первоначального объема и приливают после охлаждения 100 мл ацетона. Выделившийся маслообразный продукт обрабатывают 20 мл ацетона. Растворитель удаляют в вакууме. Кристаллы сушат в вакууме при 55 - 60oC. Получают 8,85 г (0,013 моль) соединения.
Выход: 56,5%.
ИК-спектр, см-1: 3050 - 3400, 2750 - 2500, 1580 - 1650.
Вычислено, %: C 41,22; H 6,92; N 13,11; Mg 3,90.
Найдено, %: C 41,52; H 6,66; N 12,78; Mg 3,90.
ТСХ (н-бутанол : уксусная кислота : пиридин : вода) = 30 : 6 : 20 : 24; Rf 0,49.
Пример 13. Четвертичная соль 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 4-аминофенола.
Суспензию 3,5 г (0,032 моль) 4-аминофенола в 180 мл изопропилового спирта нагревают до 50 - 60oC при перемешивании до полного растворения. К полученному раствору порциями добавляют 4,2 г (0,032 моль) 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты. Раствор очищают активным углем и упаривают в вакууме до 1/4 первоначального объема. Получают 5,5 г (0,023 моль) соединения.
Выход: 71,9%.
Температура плавления 125 - 127oC.
ИК-спектр, см-1: 3255, 2700 - 2550, 2120, 1905, 1670, 1670, 1630, 1595, 1550, 1505.
Вычислено, %: C 55,46; H 5,92; N 11,76.
Найдено, %: C 55,60; H 6,00; N 11,90.
Пример 14. 5-Оксо-пирролидинкарбоксамидо-1-метанол.
К 12 г (0,094 моль) амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты приливают 13,5 мл формалина и 2 мл водного раствора аммиака. Смесь нагревают до 100oC и выдерживают 1,5 ч. При охлаждении образуется кристаллический осадок. После фильтрации и сушки получают 4,8 г (0,03 моль) 5-оксо-пирролидинкарбоксамидо-1-метанола.
Выход: 32,3%.
Температура плавления 125 - 127oC.
ИК-спектр, см-1: 3310, 3200, 3070, 1670, 1550.
Вычислено, %: C 45,20; H 5,34; N 17,61.
Найдено, %: C 45,23; H 5,60; N 17,22.
Пример 15. Фармацевтическая композиция, содержащая новое вещество, обладающее гепатопротекторным действием, г:
Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 4-аминофенола - 20,0
Метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин M) - 0,033
Пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин П) - 0,017
Сорбит - 1,0
Вода, мл - До 100
Пример 16. Фармацевтическая композиция, содержащая новое вещество, обладающее гепатопротекторным действием, г:
γ- (Бензимидазолил)-(2)-L -α- ацетиламиномасляная кислота - тригидрат - 20,0
Метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин M) - 0,033
Пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин П) - 0,017
Ксилит - 1,0
Вода, мл - До 100
Исследования гепатопротекторной активности у заявленных соединений и фармкомпозиции проводились in vivo на модели острого токсического гепатита у мышей, вызванного четыреххлористым углеродом (CCl4). Использовались беспроводные белые мыши-самцы массой 20 - 22 г.
Модель острого токсического гепатита вызывалась однократным внутрибрюшинным введением четыреххлористого углерода в дозе 1,5 ДЛ50 (полуторалетальная доза) в виде 50%-ного раствора в вазелиновом масле.
Испытуемые химические соединения вводили однократно внутрибрюшинно за 1 ч до введения гепатотоксина в дозе 25 мг/кг массы тела.
В качестве препаратов сравнения использовали отечественный гепатопротектор Силибор и Эссенциале (Югославия по лицензии фирмы Nattermann, Германия). Испытуемые химические соединения и препараты сравнения вводили в крахмальной слизи (5% раствор).
В каждой экспериментальной группе использовали от 6 до 20 мышей. Группы животных препаратов сравнения и модели гепатита были объединены из нескольких экспериментов. Каждая из объединенных групп животных препаратов сравнения и модели гепатита содержала не менее 6 мышей.
Гепатозащитный эффект оценивали по выживаемости мышей в течение 4 суток. Степень гепатозащитного эффекта выражали в процентах и определяли отношением числа выживших к общему числу животных в группе:
(Число выживших животных/Число животных в группе) • 100.
Острую токсичность при внутрибрюшинном введении изучали на беспородных белых мышах-самцах, используя экспресс-метод (5). За среднесмертельную (ЛД50) принимается наименьшая доза, вызвавшая гибель животного.
Результаты исследования представлены в табл.2.
Из табл. 2 видно, что выживаемость мышей на 1,5-летальной дозе CCl4 у испытуемых химических соединений была различна и колебалась с 7 до 47%. Некоторые соединения обладали выживаемостью, сравнимой (30% и менее) с препаратами сравнения Силибором и Эссенциале.
Острая токсичность изученных соединений лежит в диапазоне доз 1000 - 1500 мг/кг.
Источники информации
1. Патент Франции 2494113, A 61 K 31/195, 1982.
2. Патент Франции 2317919, A 61 K 31/195, 1977.
3. Патент Франции 2305977, A 61 K 31/195, 1976.
4. Радбиль О. С. Фармакотерапия в гастроэнтерологии: Справочник. - М.: Медицина, 1991. - с. 211
5. Deichmann W.B., Le Blanc T.J. - J. Industr. Hyg. Toxicol. - 1943. - v. 25. - N 9. - p. 415 - 417.

Claims (4)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным действием, содержащая в качестве активного начала производное L-аминокислоты и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного L-аминокислоты она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I
Figure 00000020

Figure 00000021

(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
Figure 00000022

R1 = H, COCH3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл;
X отсутствует или равен Mg,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025

HO-(CH2)2-CH2NH2 или HO-(CH2)2-CH2-N(CH3)2, при условии, что R и R1 одновременно не равны H и если X отсутствует, то R -
Figure 00000026

где R1 = COCH3.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производным L-аминокислоты является соединение, выбранное из группы, включающей четвертичную соль N-ацетилглицина и амида 5-оксипирролидин-2-карбоновой кислоты, четвертичную соль N-ацетилглицина и 4-аминофенола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-метил-1-оксиметилпиразола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и амида 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина, четвертичную соль L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина, четвертичную соль N-ацетилглицина и 5-оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-аминопропанола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-(диметиламино)пропанола, γ-(бензимидазолил)-(2)-L-λ-ацетиламиномасляную кислоту-тригидрат, магниевую соль γ-(бензимидазолил)-(2)-L-α-аминомасляной кислоты-декагидрат, четвертичную соль 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 4-аминофенола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 4-аминофенола, 5-оксо-2-пирролидинкарбоксамидо-1-метанол.
3. Производные L-аминокислоты формулы I по п.1.
4. Производные L-аминокислоты по п.3, представляющие собой соединения, выбранные из группы, указанной в п.2.
RU96114425A 1996-07-31 1996-07-31 Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием RU2131247C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU96114425A RU2131247C1 (ru) 1996-07-31 1996-07-31 Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием
KR1019970037427A KR980009249A (ko) 1996-07-31 1997-07-31 신규한 l-아미노산 유도체 및 간장보호제로서의 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU96114425A RU2131247C1 (ru) 1996-07-31 1996-07-31 Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96114425A RU96114425A (ru) 1998-10-27
RU2131247C1 true RU2131247C1 (ru) 1999-06-10

Family

ID=20183401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96114425A RU2131247C1 (ru) 1996-07-31 1996-07-31 Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR980009249A (ru)
RU (1) RU2131247C1 (ru)

Also Published As

Publication number Publication date
KR980009249A (ko) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111966A (sl) N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo
FR2515188A1 (fr) Nouveaux derives du 3-amino-pregn-5-ene, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP4077327A1 (en) Synthesis of compounds to promote hair growth
JPH0776174B2 (ja) 医薬組成物および処置法
SU1080745A3 (ru) Способ получени производных тетразола
CA1265804A (fr) Derives de la 1-benzene sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
RU2027442C1 (ru) Вещество, обладающее противоопухолевой активностью
HU210069A9 (en) Oral gallium complexes
KR100351952B1 (ko) 캠프토테신,그제조방법및항종양제
RU2131247C1 (ru) Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием
RU2084449C1 (ru) 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью
CA1240326A (en) 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES
US4726941A (en) Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion
JPS627200B2 (ru)
US4278595A (en) Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system
FR2611721A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4870056A (en) Acylated cyanamide composition
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent
RU2152941C1 (ru) Кристаллический дигидрохлорид 3-[2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]этил]-5,6-диметокси-1- (4-имидазолилметил)-1н-индазола и его 3,5-гидрат, способы их получения
US4940816A (en) Acylated cyanamide compounds
JPS59144765A (ja) ２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
RU2032694C1 (ru) АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
SU686308A1 (ru) П-бромфениламид бензоилпировиноградной кислоты, про вл ющий противоспалительную активность
US3876661A (en) Carbamate esters of serotonin and analogs
JPH0144169B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080801