RU2032694C1 - АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ - Google Patents
АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2032694C1 RU2032694C1 SU4919776A RU2032694C1 RU 2032694 C1 RU2032694 C1 RU 2032694C1 SU 4919776 A SU4919776 A SU 4919776A RU 2032694 C1 RU2032694 C1 RU 2032694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- amide
- compound
- activity
- phenylboron
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в качестве противовоспалительного и противоязвенного средства. Сущность: продукт - амид b-глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой: 1-о-[ 3β, 20β-11,30-диоксо-30- N -(мета-аминофенилбороновая кислота)-олеан-12-ен-3-ил] -2-о-[ b - D-6-оксо-6-дезокси-6- N-(мета-аминофенилбороновая кислота)-глюкопиранозил] - b - D -6-оксо-6-дезокси-6- N -(мета - аминофенилбороновая кислота) - глюкопиранозид. Выход 69%, т.разл. > 250°С, [α] 0 = +40 град. (с = 0,025 спиртдиоксан). БФ C60H80N3O19B3·3H2O LD50< 101 мг/кг (внутрибрюшинно). 2 табл.
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к амиду β-глицирризиновой кислоты с фенилборо- новой кислотой 1-0-[(3 β, 20 β)-11,30-диоксо-30-N-(мета-аминофенилбороновая кислота)-олеан-12-ен-3-ил]-2-0-[ β-D-6-оксо-6-дезо- кси-6-N-(мета- аминофенилбороновая кислота)-глюкопиранозил] -β-D-6-оксо- 6-дезокси-6-N-(мета-аминофенилбороновая кислота)-глюкопиранозид формулы I
где где R проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активность.
где где R проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активность.
Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.
Основным недостатком широко применяемых в медицине антифлогистиков стероидного и нестероидного типа (ортофен, вольтарен, индометацин, преднизолон, бутадион, бруфен и др.) является ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт. Поэтому поиск новых противовоспалительных средств, лишенных этого нежелательного свойства, является актуальным.
β -Глицирризиновая кислота (β-ГК) и ее производные известны как противовоспалительные и противоязвенные вещества, обладающие низкой токсичностью.
Вследствие этого в качестве структурного аналога при изучении биологической активности предлагаемого соединения I выбрали β-ГК.
Целью изобретения является поиск нового химического соединения в ряду производных β-глицирризиновой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным действием.
Поставленная цель достигается амидом β-глицирризиновой (ГК) кислоты формулы I, проявляющим противовоспалительную и противоязвенную активности.
Фармакологические свойства соединения I.
Острая токсичность соединения I определялась на белых беспородных мышах массой 15-20 г при введении в желудок.
Параметры токсичности вычислялись по Литчфильду и Уилкоксону. Данное соединение относится к IV классу малоопасных веществ (LD50 > 7000 мг/кг).
Противовоспалительное действие амида (I) изучали на 2-х моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином. В качестве препаратов сравнения использовали очищенную β-глицирризиновую кислоту (LD50 ≈ 5000 мг/кг), широко применяемый в медицине высокоактивный антифлогистик вольтарен (LD50 вольтарена 380 мг/кг внутрь) и гликопептид ГК с метиловым эфиром L-фенилаланина (Гликопептид II).
Изучаемое соединение вводили в желудок в дозах 100, 50 и 25 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч после. На модели воспаления, вызванного каррагенином, соединение I в указанных дозах задерживает развитие воспаления по сравнению с контролем (см.табл.1).
Противовоспалительная активность амида превосходит эффект противовоспаления глицирризиновой кислоты в дозах 100 и 25 мг/кг. При воспалении, вызванном формалином, предлагаемое соединение оказывает противовоспалительное действие, аналогичное вольтарену и самому гликозиду в дозе 50 мг/кг, а в дозе 100 мг/кг превосходило по активности препараты сравнения.
В отличие от известных нестероидных противовоспалительных средств соединение I предупреждает развитие деструкций слизистой оболочки желудка. Противоязвенное действие амида (I) изучено на модели экспериментальных язв желудка у крыс, вызванных индометацином и цинкофеном, в сравнении с противоязвенным эффектом известного противоязвенного средства карбеноксолона динатриевой соли кислого сукцината β-глицирретовой кислоты. Соединение I вводили в желудок за 1 ч до введения ульцерогенного агента в дозе 100 мг/кг.
На модели индометациновых язв амид (I) снижает степень поражения слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем в ≈ 1,6 раза. На модели цинкофеновых язв амид (I) снижал степень поражения слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем ≈ в 2 раза эффективнее. Противоязвенное действие соединения было аналогично эффекту глицирризиновой кислоты и карбоноксолона при введении в равных дозах на данной экспериментальной модели язв желудка. В отличие от карбоноксолона (LD50 101 мг/кг внутрибрюшинно) амид (I) менее токсичен. Таким образом, соединение I является малоопасным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает его от известных противовоспалительных средств (аспирин, вольтарен, индометацин и др.).
Амид I получали с помощью активированного (N-гидроксисунцинимидного эфира) β-глицирризиновой кислоты без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной цепи гликозида. При обработке β-ГК избытком N-гидроксисукцинимида (HOSu) в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК) в среде сухого тетрагидрофурана получали трис-оксисукцинимидный эфир β-ГК при 0оС, который без выделения подвергали взаимодействию с фенилбороновой кислотой (II) в присутствии избытка триэтиламина (ТЭА) при комнатной температуре. Выход амида (I) 69% Для получения аналитически чистого образца продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформа, спирта и эфира. Выход 55%
П р и м е р 1. Изучение противовоспалительной активности.
П р и м е р 1. Изучение противовоспалительной активности.
Противовоспалительное действие амида (I) изучалось на белых беспородных мышах на 2-х моделях воспаления, вызванных 1%-ным раствором каррагенина и 3% -ным раствором формалина. Флогогены вводились в апоневроз стопы одной из задних лапок в дозе 0,05 мл. Изучаемое соединение I давали животным через зонд внутрижелудочно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до введения флогогена и через 1 и 2 ч после воспроизведения отека. Результаты опытов приведены в табл.1.
В качестве препаратов сравнения использовали известное противовоспалительное средство вольтарен, β-глицирризи- новую кислоту и гликопептид II.
П р и м е р 2. Изучение противоязвенного действия амида (I).
Противоязвенную активность соединения I изучали на модели экспериментальных деструкций слизистой оболочки желудка крыс, вызванных внутрижелудочным введением индометацина и цинкофена. О противоязвенной активности препарата судили по уменьшению количества деструкций слизистой оболочки желудка крыс. Накануне воспроизведения деструкций крысы голодали двое суток. Изучаемое соединение вводили животным за 1 ч до воспроизведения язв желудка в дозе 100 мг/кг. Через сутки после воспроизведения деструкций животных забивали под хлороформным наркозом, извлекали желудки и визуально учитывали все поражения слизистой оболочки.
В качестве референс-препаратов использовали β-глицирризиновую кислоту и известный противоязвенный препарат карбеноксолан (динатриевую соль кислого сукцината глицирретовой кислоты) в равных дозах (100 мг/кг).
Результаты экспериментов приведены в табл.2.
Противоязвенное действие препарата аналогично эффекту карбеноксолона и глицирризиновой кислоты при введении в равных дозах.
П р и м е р 3. Получение амида (I).
К раствору 1,64 г (2 ммоль) β-глицирризиновой кислоты (92-95%) в 60 мл сухого тетрагидрофурана при 0о прибавили 1,2 г (10,4 ммоль) N-гидроксисукцинимида (HOSu) и 1,3 г (6 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодимида и перемешивали при этой температуре 2,5-3 ч, затем при комнатной 6-7 ч и оставили смесь на ночь при 4-8оС. Отфильтровали выпавший осадок дициклогексилмочевины, к фильтрату, охлажденному в баке со льдом, прибавили 0,96 г фенилбороновой кислоты (7,6 ммоль) и выдерживали при комнатной температуре с периодическим перемешиванием 24 ч. Вылили смесь в 300 мл ледяной воды, подкислили лимонной кислотой до рН ≈ 3, отфильтровали осадок светло-коричневого цвета, промыли его несколько раз водой на фильтре, высушили, получили 1,63 г порошка светло-коричневого цвета (69%), который перекристаллизовывали из смеси хлороформа, спирта и эфира. Выход аналитически чистого амида (I) 1,30 г (55%). Т.разл. > >250оС. [αD 20 40о (С 0,025; спирт диоксан). Rf 0,51 (соотношение хлороформа, метанола и воды 45:10:1).
ИК, ν, см-1: 3600-3200 (OH,NH); 1705, 1660 (C=O), 1540 (CONH).
УФ, λмакс MeOH (lg ε): 211 нм (4,46); 242 нм (4,23).
C60H80N3O19B3 ˙3H2O. Мол.м. (1233,73).
Вычислено, C 58,41; H 7,03; N 3,40.
Найдено, C 57,86; H 6,97; N 2,95.
Растворяют в смеси спирта и метанола 2:1, хлороформа и спирта 5:1, тетрагидрофуране, диоксане, ДМФА, нерастворим в воде, эфире, гексане.
Таким образом, амид (I) является малоопасным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает данное соединение от известных противовоспалительных средств. Соединение менее токсично, чем препараты сравнения.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4919776 RU2032694C1 (ru) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4919776 RU2032694C1 (ru) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2032694C1 true RU2032694C1 (ru) | 1995-04-10 |
Family
ID=21565369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4919776 RU2032694C1 (ru) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2032694C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108440636A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-08-24 | 泰州学院 | 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途 |
-
1991
- 1991-03-18 RU SU4919776 patent/RU2032694C1/ru active
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
Glycyrrhizic acid-panthenol complex./K.Naga O.C.A. 1970, v.72, 125079 а. * |
R.S.Finney, AL.Tarnoky. The pharmacological properties of glycyrrhetinic acid hydrogen succinate (disodium salt). J.Pharm.Pharmacol. 1960, v.12, p.49-58. * |
А.Ш.Юханова. Синтез новых физиологических активных производных глицирризиновой кислоты. Дис.канд.наук. Уфа, 1974. * |
Патент Японии N 7004510. * |
Х.М.Насыров, Д.Н.Лазарева. Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления. Фармакология и токсикология. 1984, N 1, с.84-88. * |
Х.М.Насыров, Д.Н.Лазарева. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармакология и токсикология. 1980, 43(4), 399-404. * |
Х.М.Насыров, Л.А.Балтина, Р.М.Кондратенко, Г.А.Толстиков. Исследование противовоспалительной активности ряда уреидопроизводных пентаацетилглицирризиновой кислоты. Химико-фармацевтический журнал. 1985, N 8, 971-974. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108440636A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-08-24 | 泰州学院 | 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4014909A (en) | Esters of 21-thiol steroids | |
CA1067488A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
SU1080745A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
WO1991016338A1 (en) | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative | |
JPH0220627B2 (ru) | ||
RU2032694C1 (ru) | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
HU193047B (en) | Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives | |
US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
US3678094A (en) | Substituted anilino carboxylic acids | |
EP0132164A1 (fr) | Nouveaux dipeptides du L-5-hydroxy-tryptophane, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant | |
US3934027A (en) | 18β-Glycyrrhetinic acid amides useful as antiulcer agents | |
FI63018C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat | |
US4000297A (en) | N-p-chlorobenzoyl tryptophane, salts and compositions thereof | |
US3773936A (en) | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids | |
US4046887A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
RU2024548C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
US3985878A (en) | Anti-inflammatory and antirheumatic compounds and preparation | |
US4166128A (en) | Substituted phenylglycolic acid and its pharmaceutically acceptable esters and salts, and processes for preparing the same | |
US3859328A (en) | 18 beta-glycyrrhetinic acid amides | |
US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
US4505898A (en) | Derivatives of acetylsalicylic acid and substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
RU2215002C1 (ru) | Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof |