RU2024548C1 - ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ - Google Patents
ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬInfo
- Publication number
- RU2024548C1 RU2024548C1 SU4916057A RU2024548C1 RU 2024548 C1 RU2024548 C1 RU 2024548C1 SU 4916057 A SU4916057 A SU 4916057A RU 2024548 C1 RU2024548 C1 RU 2024548C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycopeptide
- dibutyl ether
- glutamic acid
- glycyrrhizic acid
- compound
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Использование: в качестве противовоспалительного и противоязвенного средства. Сущность: продукт - 3-0[2-0-(N- b -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-N- b -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир-(3 b , 20 b) -11,30-диоксо-30-(N-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-30-норолеан-12-ен. Выход 80%, [α] 0 = 30°(с = 0,02, метанол). БФ C81H131N3O5. LD50 = 650 мг/кг (внутрибрюшинно).
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к гликопептиду β -глицирризиновой кислоты с дибутиловым эфиром L-глутаминовой кислоты: 3-0-[2-0[(N- β -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-N- β -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты бидутиловый эфир-(3 β, 20 β)-11,30-диоксо-30-(N-D-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-30-норолеан-12-ен общей формулы I,
где R L-Glu(OBu)2 проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активность.
где R L-Glu(OBu)2 проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активность.
Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.
Основным недостатком широко применяемых в медицине антифлогистиков стероидного и нестероидного типа (ортофен-вольтарен, индометицин, преднизолон, бутадион, бруфен и др.) является ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт. Поэтому поиск новых противовоспалительных средств лишенных этого нежелательного свойства, является актуальным.
β -Глицирризиновая кислота (β -ГК) и ее производные известны как противовоспалительные и противоязвенные вещества (1-5), обладающие низкой токсичностью.
Целью изобретения является поиск нового химического соединения в ряду производных β -глицирризиновой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным действием. Поставленная цель достигается гликопептидом β -глицирризиновой кислоты формулы (I), проявляющим противовоспалительную и противоязвенную активности.
Фармакологические свойства соединения I были изучены в лаборатории изыскания новых лекарственных средств ИХ БНЦ УрО АН СССР. Острая токсичность соединения I определялась на белых беспородных мышах массой 15-20 г при внутрибрюшинном способе введения и введении в желудок. Параметры токсичности вычислялись по Литчфильду и Уилкоксону ЛД50 = =650(500-845) мг/кг (внутрибрюшинно) и 7000 мг/кг (внутрижелудочно).
Данное соединение относится к 8 классу малоопасных веществ.
Противовоспалительное действие гликопептида I изучали на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином. В качестве препаратов сравнения использовали очищенную β -глицирризинову кислоту (ЛД50 5000 мг/кг) широко применяемый в медицине высокоактивный антифлогистик - ортофен (ЛД50 ортофена = 380 мг/кг внутрь) и гликопептид глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-фенилаланина (гликопептид II) ЛД50 = =135 мг/кг внутрибрюшинно.
Изучаемое соединение вводили в желудок в дозах 100, 50 и 25 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч после. На модели воспаления, вызванного каррагенином, соединение I в указанных дозах задерживает развитие воспаления аналогично ортофену. Противовоспалительная активность гликопептида превосходит эффект противовоспаления глицирризиновой кислоты во всех изученных дозах (табл. 1). При воспалении, вызванном формалином, предлагаемое соединение оказывает противовоспалительное действие, аналогичное ортофену и самому гликозиду (табл. 2).
В отличие от известных нестероидных противовоспалительных средств соединение I предупреждает развитие деструкций слизистой оболочки желудка. Противоязвенное действие гликопептида (I) изучено на модели экспериментальных язв желудка у крыс, вызванных аспирином, в сравнении с противоязвенным эффектом известного противоязвенного средства - карбеноксолона - динатриевой соли кислого сукцината β -глицирретовой кислоты [6]. Соединение I вводили в желудок за 1 ч до введения ульцерогенного агента в дозе 100 мг/кг.
На модели аспириновых язв гликопептид (I) статистически значимо снижает степень поражения слизистой оболочки желудка (р ≅ 0,001) по сравнению с контролем в 2,5 раза. Противоязвенное действие соединения аналогично карбоноксолону и глицирризиновой кислоте при введении в равных дозах. В отличие от карбеноксолона (ЛД50 = 101 мг/кг внутрибрюшинно) [6], гликопептид (I) в 6,5 раз менее токсичен. Таким образом, предлагаемое соединение I является малоопасным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает его от известных противовоспалительных средство (аспирин, ортофен, индометацин и до.).
Синтез гликопептида (I) проводили методом активированных (N-гидроксисукцинимидных) эфиров без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной цепи молекулы гликозида.
При обработке глицирризиновой кислоты N-гидроксисукцинимом (HOSu) в присутствии N, N'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК) в среде сухого диоксана был получен трис-оксисукцимидный эфир глицирризиновой кислоты, который без выделения подвергали взаимодействию с гидрохлоридом дибутилового эфира L-глутаминовой кислоты в присутствии избытка триэтиламина (ТЭА). Выход гликопептида (I) 80% . Аналитически чистый продукт получали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюции смесью растворителей хлороформ-метанол = 50 : 1 и 25 : 1 (v/v).
П р и м е р 1. Изучение противовоспалительной активности.
Противовоспалительное действие гликопептида I изучалось на белых беспородных мышах на двух моделях воспаления, вызванных 1%-ным раствором каррагенина и 3%-ным раствором формалина. Флогогены вводились в апоневроз стопы одной из задних лапок в дозе 0,05 мл. Изучаемое соединение I давали животным через зонд внутрижелудочно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до введения флогогена и через 1 и 2 ч после воспроизведения отека. Результаты опытов приведены в табл. 1.
В качестве препаратов сравнения использовали известное противовоспалительное средство - ортофен и глицирризиновую кислоту. Как видно из данных табл. 1, соединение I в исследованных дозах обладает выраженным противовоспалительным действием, аналогичным эффекту ортофена и превосходящим активность глициppизиновой кислоты на модели каррагенинового отека.
П р и м е р 2. Извлечение противоязвенного действия гликопептида (I).
Противоязвенную активность соединения I изучали на модели экспериментальных деструкций слизистой оболочки желудка крыс, вызванных внутрижелудочным введением аспирина (150 мг х 2). О противоязвенной активности препарата судили по уменьшению количества деструкций слизистой оболочки желудка крыс. Накануне воспроизведения деструкций крысы голодали двое суток. Изучаемое соединение вводили животным за 1 ч до воспроизведения язв желудка в дозе 100 мг/кг. Через сутки после воспроизведения деструкций животных забивали под хлороформным наркозом, извлекали желудки и визуально учитывали все поражения слизистой оболочки. В качестве референс-препаратов использовали глицирризиновую кислоту и известный и противоязвенный препарат карбоноксолон (динатриевую соль кислого сукцината глицирретовой кислоты) в равных дозах (100 мг/кг). Результаты экспериментов приведены в табл. 2.
Cоединение I снижает степень поражения слизистой оболочки желудка крыс ≈ в 2,5 раза по сравнению с контролем. Противоязвенное действие препарата аналогично эффекту карбеноксолона и глицирризиновой кислоты при введении в равных дозах.
П р и м е р 3. Получение гликопептида (I).
К раствору 1,6 г (2 ммоль) β -глицирризиновой кислоты (92-95%) в 50 мл сухого диоксана при 0оС прибавили 42 г (10,4 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодимида и перемешивали при этой температуре 2,5-3 ч, затем при комнатной 6-7 ч и оставили смесь на ночь при 4-8оС. Отфильтровали выпавший осадок дициклогексилмочевины, к фильтрату, охлажденному в бане со льдом, прибавили 2,0 г L-Glu(OBu)2 ˙HCl (6,8 ммоль) и по каплям 1,0 мл (9,8 ммоль) сухого ТЭА и 5 мл сухого диметилформамида выдержали при комнатной температуре с периодическим перемешиванием 24 ч. Растворитель удалили в вакууме, остаток растворили в хлористом метилене (200 мл), промыли последовательно 5%-ным раствором HCl, водой, 5%-ным раствором NaHCO3, водой и сушили над MgSO4. Упариванием растворителя в вакууме получили 2,48 г (80%) гликопептида (I), который чистили на колонке из силикагеля L (100/240 μ, ЧССР), элюируя смесью хлороформа - метанола 100 :1, 50 : 1, 25 : 1, 10 : 1 (v/v). Смесью 50 : 1 и 25 : 1 вымывали 1,59 г (64%) аналитически чистого продукта (I) в виде аморфного вещества желтоватого цвета. Rf = 0,5 (хлороформ-метанол-вода = 45 : 10 : 1) (силуфол). [ α]D 20 = +30o (с = 0,02; метанол).
ИК, ν см-1: 1740 (СООBu); 1690 (CONH, амид I); 1650 (C11 = 0); 1530 (CO H, амин II).
УФ, λmax MeOH (lg ε): 249 нм (4,09).
Найдено, %: C 60,19; H 8,24; N 2,73.
C81H131N3O25.
Вычислено, %: C 60,30; H 8,53; N 2,72.
Растворим в ацетоне, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане, спирте, диметилформамиде.
Таким образом, гликопептид (I) является матолоксичным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает данное соединение от известных противовоспалительных средств, применяемых в медицине (индометацин, ортофен, аспирин, преднизолон и др.). Соединение I менее токсично, чем препараты сравнения.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916057 RU2024548C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916057 RU2024548C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2024548C1 true RU2024548C1 (ru) | 1994-12-15 |
Family
ID=21563213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4916057 RU2024548C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2024548C1 (ru) |
-
1991
- 1991-03-04 RU SU4916057 patent/RU2024548C1/ru active
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Finney R.S., Tarnoky A.L. The pharmacological properties of glycyrrhetinic acid hydrogen succinate (disodium Salt). //J. Pharm.Phatmacol. 1960, v.12. p.49-58. * |
Насыров Х.М. Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты, Фармакол. и токсикол., 1980, 43 (4), 399-404. * |
Насыров Х.М., Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда уреидопроизводных центаацетилглицирризиновой кислоты. Химико-фарм.жур., 1985, N 8, 971-974. * |
Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. "Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления. Фармакол. и токсикол., 1984, N 1, с.84-88. * |
Патент 7004510 (Япония). Glycyrrhizic acid-panthenol complex. /K.Nagao.C.A., 1970, v.72. 125079a. * |
Юханова А.Ш. Синтез новых физиологически активных производных глицирризиновой кислоты. Дис.канд.наук, Уфа, 1974, с.120. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI64164C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat | |
US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
US4216208A (en) | N-Acyl derivatives of glucosamines having antitumor chemotherapeutic activity | |
FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
JPH01151544A (ja) | 親水性レニン阻害剤、その製法および用途 | |
HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
EP0132164B1 (fr) | Nouveaux dipeptides du L-5-hydroxy-tryptophane, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant | |
JP3113880B2 (ja) | パートリシン誘導体 | |
US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
RU2024548C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
SU1743356A3 (ru) | Способ получени производных трипептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
CA1059994A (en) | Histidine derivatives | |
SU797583A3 (ru) | Способ получени антрациклин-глико-зидОВ | |
HU193047B (en) | Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives | |
US4025644A (en) | Tyrosine derivatives and use | |
US3532736A (en) | Novel amino acid protecting group | |
JPS627200B2 (ru) | ||
RU2032694C1 (ru) | АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
US4057629A (en) | Tyrosine derivatives and process for preparing the same | |
JPS5931745A (ja) | L―アラニル―d―イソグルタミンアダマンチルアミド及びその製造方法 | |
FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
US3629238A (en) | Novel glucuronides of 3-indolylaliphatic acid derivatives | |
US4097608A (en) | Anti-ulcerous tyrosine derivatives | |
US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
JPS6330920B2 (ru) |