FI63018C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63018C FI63018C FI753577A FI753577A FI63018C FI 63018 C FI63018 C FI 63018C FI 753577 A FI753577 A FI 753577A FI 753577 A FI753577 A FI 753577A FI 63018 C FI63018 C FI 63018C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- formulation
- cox
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓΒΐ ««KUULUTUSJUUKAIIU ,7nift ^Γα ^ UTLÄGG N I NGSSKRI FT 6 <5 0 I 8 C (45) Γζ'ζ-.-'Αί. -'·' v 11 M 1933 * ' (SI) Kv.ik.3/Inta.3 c 07 C 103/52 SUOMI —FINLAND (21) FWittJh«k.nwi —Ρ*·ι*«η·«ιηΙη| 753577 (22) HtkamltpUvi—AMBknbtpdtf l8.12.75 (FI) (23) AlkupUvi—GIMgk«ta4ag 18.12.75 (41) Tullut hilkiMU — MMt effamllg 19. θ6.76
Patentti· ja rekisterihallitus /44) NlhUvilulpvwn j· kuetjulklmw pvm. _ 31.12.82
Patent· och registerstyrelsen 1 Ansttkan utlagtf odi utLakrlfcm pubdcerad
(32)(33)(31) etuoikeus I||M pdorltec 18.12.lU
18.12.71*, 02.01*.75, 0U.0l*.75 Japani-Japan(JP) 1^5133/7^, 11+513 W, 39959/75, 1+1000/75 (71) Daiichi Seiyaku Co., Ltd., No. ll*-10, Nihonbashi 3-Chome, Chuo-Ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Tosaku Miki, Tokyo, Yasuhiro Hosokawa, Tokyo, Tamotsu Miwa, Tokyo, Hiroshi Fujita, Tokyo, Masahide Asano, Tokyo, Shunzo Aibara, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7M Oy Borenius & Co Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien tyrosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien tyrosiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on vatsahaavoja parantava vaiku tus. Näiden uusien johdannaisten yleinen kaava on
R CH2-V 7-OH
Vttv. I '—' ii
^_y-CONHC«CONHCHCOOH
jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia.
Keksinnön kohteena on myös näiden yhdisteiden suolojen valmistus.
Kaavan (II) mukainen yhdiste on fenyylialanyyli-tyrosiini-johdannainen, ja sillä ja sen suoloilla on huomattava vatsahaavoja vastustava vaikutus, erikoisesti kroonisia vatsahaavoja parantava vaikutus.
2 63018
Yhdistettä (II) voidaan valmistaa synteettisesti asyloimalla fenyylialanyyli-tyrosiinia, kondensoimalla N-asyyli-fenyyli-alaniinia ja tyrosiiniesteriä, jne.
Keksinnön mukaan yhdisteen (II) valmistus tapahtuu siten, että a) kaavan
Oia-\ y-OH
I (vii) nh2chcoors
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R
V-\ I <VI>
# 'VCONHCHCOX
mukaisen yhdisteen kanssa kaavan R Oia-/”"^S-OH (X) I I '—' Λ y-CONHCHCONHCHCOORs mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, R5 tarkoittaa alempaa alkyyliä ja -COX tarkoittaa karboksyyliä, karbonyylihalidla· karboksyyltesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridi-jäännöstä, ja yhdiste (X) sitten hydrolysoidaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan «,φ | αχ) NHaCHcoNHCHcooRi mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 6301 8 φ- ωχ (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (X) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, R5 tarkoittaa alempaa alkyyliä ja -COX tarkoittaa karboksyyliä, karbonyylihali-dia, karboksyyliesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridi-jäännöstä, joka yhdiste (X) sitten hydrolysoidaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, tai c) yhdiste, jonka kaava on j CHa-^^-OH (XI) nh2chconhJ»cooh saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on "^cox (VIII> jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, ja -COX tarkoittaa karboksyyliä, karbonyylihalidla, karboksyy-liesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridijäännöstä, jonka jälkeen edellisen mukaan saatu kaavan (II) mukainen vapaa happo voidaan haluttaessa muuttaa suololkseen saattamalla se reagoimaan kevytmetallin, kuten alkalimetallin, maa-alkaldmetallin,magnesiumin tai aluminiumin kanssa.
6301 8
Asylointireaktiot voidaan suorittaa saattamalla yhdisteet reagoimaan sopivassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan sopivasti siten, että läsnä on yhdistettä, joka neutraloi hapon, esim. alkalimetallihydroksidia, -karbonaattia tai -bikarbo-naattia, tai tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, jne. Reaktiolämpötila valitaan sopivasti reaktiokomponenttien mukaan, ja se voi olla esim. huoneenlämpö tai korotettu tai alennettu lämpötila. Liuottimena voidaan käyttää vettä, alkoholeja, esim. metano-lia tai etanolia, etikkaestereitä, kloroformia, bentseeniä ja liuottimien vesiliuoksia.
Kondensoimisreaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (VI) (esim. X»OH) reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa sopivien kondensoimisaineiden, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, l-etyyli-3- (3-metyyliaminopropyyli)-karbodi-imidin tai di-fenyylifosforyyliatsidin ollessa läsnä. Eräs toinen konden-soimismenetelmä voi perustua siihen, että saatetaan yhdiste (VI) (esim. happohaloidit, aktiiviset esterit, sekoitetut happoanhydridit reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa, jolloin läsnä on jotain sopivaa yhdistettä hapon neutraloimiseksi. Nämä kondensoimisreaktiot voidaan suorittaa huoneenlämmössä, mutta voidaan haluttaessa myös käyttää korotettuja tai alennettuja lämpötiloja. Reaktioväliaineena käytettävistä liuottimista mainittakoon esimerkkeinä kloroformi, dimetyylifor-mamidi, tetrahydrofuraani, etyyliasetaatti, jne. Happoa neutraloivana yhdisteenä käytetään alkalimetallihydroksidia, esim. natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, alkalimetal-likarbonaattia, esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia, orgaanisia tertiäärisiä amiineja, kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia tai pyridiiniä, jne.
Hydrolysoimisreaktio suoritetaan soveltamalla tavanomaisia menetelmiä, joten toisin sanoen yhdiste (X) hydrolysoidaan hapon tai emäksen ollessa läsnä huoneenlämmössä, tai korotetussa tai alennetussa lämpötilassa.
5 63018
Haluttu yhdiste (II) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, esim. uuttamalla, kromatografoimalla, uudelleen kiteyttämällä, jne. Yhdiste saadaan normaalisti vapaana happona, mutta se voidaan myös saada kevytmetallin suolana kuten alkalimetallin, esim natriumin, kaliumin tai litiumin suolana, edelleen maa-alkalimetallin, esim kalsiumin suolana, magnesiumin, aluminiumin suolana, jne.
Uusia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtömateriaaleista soveltamalla tunnettuja reaktioita. Seuraavassa esitetään eräitä esimerkkejä.
Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden haavoja vastustava vaikutus on todettu rotilla suoritetuissa haavakokeisaa. Haava on aikaansaatu soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet K. Takagi, S. Okabe ja R. Sasiki ja jonka mukaan etikkahappo saatetaan vaikuttamaan ruoansulatuselimiin (Japanese Journal of Pharmacology, voi. 19 sivut 418...426 (1969), Yakkyoku, Voi. 25 sivut 1453...1459 (1974) ja
Experientia, Voi. 27 sivut 146...148 (1971). On todettu tämän kokeellisesti aikaansaadun haavan muistuttavan yleisesti ihmisen sulatushaavaa ja histologisia löytöjä sekä ihmisen toipumisprosesseja. Seuraavassa on esitetty niiden kokeiden yksityiskohtia, joiden avulla haavoja vastustavaa vaikutusta tutkittiin.
Donryu-kantaa olevia koirasrottia, joiden ruumiinpaino oli 230...270 g (kymmenen rottaa ryhmässä), ja jotka olivat paastonneet 24 tuntia, puudutettiin eetterillä, minkä jälkeen vatsaontelo avattiin. Mahalaukku paljastettiin ja 0,05 ml 10-prosenttista etikkahappoa ruiskutettiin etuseinämän rauhasosan herakalvon alaiskudokseen kokeellisen vatsahaavan kehittämiseksi, minkä jälkeen vatsaontelo suljettiin. Haa-vanmuodostusta seuraavasta päivästä alkaen annettiin rotille 13 vuorokauden aikana suun kautta keksinnön mukaisia yhdisteitä. Rottia syötettiin normaalisti, ja ne tapettiin 15.
6 63018 päivänä haavojen muodostamisesta. Tämän jälkeen mitattiin vatsan cauhasosassa olevan haavan koko (pituus ja leveys) , ja pituuden ja leveyden tuloa käytettiin haavaindeksinä (UI). Parannussuhde (%) laskettiin lääkitettyjen rottien haavaindeksistä, jolloin vertailu suoritettiin vertailuryhmän indeksiin.
UI vertailu - UI lääkitty
Parannussuhde (%) *------------------------x 100 UI vertailu
Vaikutuksen vertaamiseksi tunnettujen lääkkeiden vaikutukseen laskettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden, itse tyro-siinin ja gefarnaatin sekä glutamiinin suhteellinen parantava vaikutus, ja tulokset on esitetty taulukossa 1. Näistä yhdisteistä gefarnaatti (geranyylifarnesyyliasetaatti, US-patentti 3 154 570 (1964) ja glutamiini ovat tunnettuja lääkkeitä vatsahaavojen vastustamiseksi.
Rottien etikkahapolla aikaansaadun vatsahaavan on todettu osittain paranevan ja jälleen avautuvan, niin että tämä vatsahaava muistuttaa ihmisen kroonista vatsahaavaa histo-logisesti ja toipumisprosessina.
Kroonista vatsahaavaa parantavan vaikutuksen tutkimiseksi annettiin keksinnön mukaisia yhdisteitä suun kautta rotille 14 päivää, aikavälinä 41...54 päivää sen jälkeen, kun vatsahaava oli aikaansaatu etikkahapon avulla. 55.päivänä rotat tapettiin ja haavan koko mitattiin, laskettiin suhteellinen lääkintävaikutus glutamiiniin nähden. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Vatsahaavat muodostettiin ja tulos tutkittiin samalla tavoin kuin edellä on selitetty.
Kuten taulukoiden 1 ja 2 lukuarvoista selvästi ilmenee, voidaan olettaa, että keksinnön mukaisilla tyrosiinijohdannaisilla on huomattava vaikutus ihmisen vatsahaavoihin, jolloin erikoisesti vaikutus kokeellisesti aikaansaatuun 7 63018 krooniseen vatsahaavaan on yllätyksellisen suuri verrattuna ennestään tunnettuihin lääkkeisiin.
Siinä tapauksessa, että tyrosiinijohdannaisia annetaan ihmisille vatsahaavojen syntymisen estämiseksi tai niiden käsittelemiseksi, voi päivittäin annos suun kautta normaalisti olla rajoissa 200...1200, sopivasti 400...800 mg/henkilö.
Keksinnön mukaisten tyrosiinijohdannaisten akuutin myrkyllisyyden on todettu olevan yli 4 g/kg ruumiinpainoa hiirissä ja yli 2 g/kg ruumiinpainoa rotissa suun kautta annettuina.
TAULUKKO 1 LD50
Yhdiste Annos Suhteellinen g/kg ruumiinpaino mg/kg/vrk terapeuttinen (hiirille suun kautta vaikutus annettuna)
Yhdiste (II) R3 = H 200 1,19 > 4 R3 * CH30 200 1,75 > 4
Glutamiini 200 0,30 1000 1,00
Gefarnaatti 200 1,06
Tyrosiini 200 0,37 8 63018 TAULUKKO 2
Yhdiste Annos Suhteellinen n>g/kg/vrk terapeuttinen vaikutus
Yhdiste (II) r3 «CH30 50 7,85
Glutamiini 1000 1,00
Gefarnaatti 200 0,77
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää. Kaikki esimerkeissä käytetyt aminohapot tai dipeptidit olivat optisesti aktiivisessa L-muodossaan tai tästä valmistetut, ellei muuta erikoisesti mainita.
Esimerkki 1 4,4 g metyyli-N-bentsoyylifenyylialanyyli-tyrosinaattia liuotettiin 50 ml:aan metanolia. Lisättiin 23 ml 1 N nat-riumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin tunnin. Reaktioseos neutraloitiin suolahapolla, haihdutettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,8 g N-bentsoyyli-fenyylialanyyli-tyrosiinia, jonka s.p. 191...192 oc, tuotos 87%. Analyysi laskettu yhdisteelle C25H24O5N2, C 69,43, H 5,59, N 6,48, todettu 68,98 H 5,72, N 6,37.
9 63018
Esimerkki 2 30 g metyyli-N-(4-metoksibentsoyyli)-fenyylialanyyli-tyrosi-naattia liuotettiin 150 ml:aan metanolia. Lisättiin 145 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia 50 ocrssa. Reaktioseos neutraloitiin suolahapolla, haihdutettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 23,9 g N - (4-metoksibentsoyyli ) - f enyylialanyyli-tyrosiinia, jonka s.p. 198...200 oc, tuotos 82%. Analyysi laskettu yhdisteelle C26 H 26°6H2 · C 67,52, H 5,67, N 6,06, todettu D 67,17, H 5,69, N 5,95.
Esimerkki 3 5,39 g N-bentsoyylifenyylialaniinia, 4,64 metyylityrosinaat-tihydrokloridia, 2,02 g trietyyliamiinia ja 2,30 g N-hydrok-sisukkinimidia liuotettiin 100 ml:aan kloroformin ja tetra-hydrofuraanin 2:1 seosta, ja liuosta jäähdytettiin jään avulla. Kylmään liuokseen lisättiin 4,12 g N,N'-disyklo-heksyylikarbo-di-imidiä. Seosta sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin olla huoneenlämmössä yli yön. Sakat poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uutos pestiin 2-prosentti-sella suolahapolla, 4-prosenttisella natriumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 6,6 g metyyli-N-bentsoyylifenyylialanyyli-tyrosinaattia, jonka s.p.
188...190 OC, tuotos 74%. Analyysi laskettu yhdisteelle C26H2605N2» C 69,94, H 5,87, N 6,27, todettu C 69,56, H 6,01, N 6,39.
Tämä esteri hydrolysoitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 N-bentsoyylifenyylialanyyli-tyrosiinin valmistamiseksi.
10 6301 8
Esimerkki 4 29,9 g N- (4-metoksibentsoyyli)-fenyylialaniinia, 23,2 g metyylityrosinaattihydrokloridia, 10,1 g trietyyliamiinia ja 11,6 g N-hydroksisukkinimidia sekoitettiin jään avulla jäähdyttäen 500 ml:aan kloroformin ja tetrahydrofuraanin 2:1 seosta. Kylmään liuokseen lisättiin 20,6 g N,N'-disyklo-heksyylikarbo-di-imidiä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin olla huoneenlämmössä yli yön. Sakat poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin 2-prosenttisella suolahapolla, 4-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuok-sella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 35 g metyyli-N-(4-metoksibentsoyyli)-fenyyli-alanyyli-tyrosinaattia, jonka s.p. 195...197 oc, tuotos 74%. Analyysi laskettu yhdisteelle C27H2806N2, C 68,05, H 5,92, N 5,88, todettu C 67,84, H 5,92, N 5,57.
Tämä esteri voidaan hydrolysoida esimerkissä 2 esitetyllä tavalla N- (4-metoksibentsoyyli)-fenyylialanyyli-tyrosiinin valmistamiseksi.
Esimerkki 5 3.4 g N-metyylimorfoliinia lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g N-(4-metoksibentoyyli)-fenyylialaniinia ja 100 ml tetrahydrofuraania. Tähän seokseen lisättiin -15 oc:ssa sekoittaen 4,6 g isobutyyli-kloorikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 100 ml seosta, jossa oli 7,8 g metyylityrosinaattihydrokloridia, 3.4 g tr ietyyliamiinia ja 100 ml kloroformia. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 octssa ja 3 tuntia huoneenlämmössä. Sakat poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin 2-prosentti-sella suolahapolla, 4-prosenttisella natriumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin ja haihdu- 11 6301 8 tettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 9,9 g metyyli-N-(4-metoksibentsoyyli)-fenyylialanyyli-tyrosinaattia,jonka s.p. 195...197 oc, tuotos 62%. Analyysi laskettu yhdisteelle C27H28°6N2» C 68,05, H 5,92, N 5,88, todettu C 68,34, H 5,77, N 5,91.
Tämä esteri voidaan hydrolysoida esimerkissä 2 selitetyllä tavalla N- (4-metoksibentsoyyli)-fenyylialanyyli-tyrosiinin valmistamiseksi.
Esimerkki 6 3,79 g metyylifenyylialanyyli-tyrosinaatti-hydrokloridia ja 0,53 g natriumkarbonaattia suspendoitiin seokseen, jossa oli 10 ml vettä ja 50 ml kloroformia. Tähän seokseen tiputettiin ja jään avulla jäähdyttäen 1,75 g 4-metoksibentsoyyliklor i-dia ja samanaikaisesti 10 ml vesiliuosta, jossa oli 0,75 g natriumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja kloro-formikerros otettiin talteen. Tämä kerros pestiin 5-prosent-tisella suolahapolla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,9 g metyyli-N-(4-metoksibentscyyli)-fenyyli-alanyyli-tyrosinaattia, jonka s.p. 195...197 oc, tuotos 82%. Analyysi laskettu yhdisteelle C27H2806N2' c 68»05' H 5,92, N 5,88, todettu C 68,42, H 6,08, N 5,74.
Tämä esteri hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2 N- (4-metoksibentsoyyli) -fenyylialanyyli-tyrosiinin valmistamiseksi .
Esimerkki 7 3,28 g fenyylialanyylityrosiinia liuotettiin 20 ml:aan 1 N natriumhydroksidiliuosta, ja liuosta jäähdytettiin jään avulla. Kylmään liuokseen lisättiin tiputtaen 1,74 g 4-metoksibentsoyylikloridia ja 10 ml 1 N natriumhydroksidi-liuosta. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, minkä jälkeen 12 6301 8 seos neutraloitiin suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2,6 g N-(4-metoksibentsoyyli)-fenyylialanyyli-tyrosiinia, tuotos 56%.
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 0,9 g N-(4-metoksibentsoyyli)-fenyyli-alanyylityrosiinia ja 10 ml etanolia, lisättiin 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin 1 N natriumhydroksidiliuoksen avulla arvoon 8, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin. Täten saatiin jauheena natr ium-N- (4-metoksibentsoyyli) -f enyylialanyyli-tyrosinaattia.
Esimerkki 9 20 g N-bentsoyylifenyylialanyyli-tyrosiinia liuotettiin 400 ml:aan veden ja isopropanolin 1:1 seosta ja lämmitettiin 40 <>C:een. Liuokseen lisättiin sekoittaen 200 ml isopropa-noliliuosta, jossa oli 18,8 g alumiini-isopropoksidia. Sekoitettiin 40 oC:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen annettiin olla yli yön ja sentrifugoitiin. pinnalle noussut neste haihdutettiin ja jäännös liuotettiin isopropanoliin. Liuos sentr ifugoitiin ja pinnalle noussut neste haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin isopropanoliin, ja lisättiin vettä, jolloin jauheena saostui 10 g alumiini-N-bentsoyylif enyylialanyyli-tyrosi inia, sulamispiste 287 oc (hajosi).
Claims (1)
13 6301 8 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien tyrosiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R I CH2-V 7-OH I i '— M-CONHCHCONHCHCOOH (II) jossa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, tunnettu siitä, että a) kaavan 018 \ / 0H I (VII) NHaCHCOORj ' ' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R ^""^-CONHCHCOX mukaisen yhdisteen kanssa kaavan R CHj-^^-OH (X) -CONHCHCONHCHCOOR s mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, r5 tarkoittaa alempaa alkyyliä ja -COX tarkoittaa karboksyyliä, kacbonyylihalldia, karboksyyliesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridijään- 14 6301 8 nöstä, ja yhdiste (X) sitten hydtolysoldaan kaavan (1I) mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan ! ! (ix) NH2CHCONHCHCOOR| mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R ^-COX (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan R CHj-fNS-OH (X) ' I V-/ Λ 'y-CONHCHCONHCHCOOR j mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, r5 tarkoittaa alempaa alkyyliä ja -COX tarkoittaa karboksyyiiä, karbonyylihali-dia, karboksyyliesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridi-jäännöstä, joka yhdiste (X) sitten hydrolysoidaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, tai c) yhdiste, jonka kaava on NH2CHC0NhJ»C00H saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (XI) 15 6301 8 R -COX (VIII) jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä tai alempaa alkoksia, ja -COX tarkoittaa karboksyyliä, karbonyylihalidia, karboksyy-liesteriä tai karboksyylihapon happoanhydridijäännöstä, jonka jälkeen edellisen mukaan saatu kaavan (II) mukainen vapaa happo voidaan haluttaessa muuttaa suoloikseen saattamalla se reagoimaan kevytmetallin, kuten alkalimetallin, maa-alkalimetallin,magnesiumin tai aluminiumin kanssa. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat och deras salter med formeln R CH2-</_X)-0H \ζΓΛ I I N-' (II) \ —/ CO®1 HCHCONHchcooh i vilken formel R betecknar vate eller lägre alkoxi, kännetecknat av, att a) man bringar en förening med formeln | \==J (VII) NH2CHC00Rs att reagera med en förening med formeln 16 6301 8 \τ~Λ I 0* 'V-CONHCHCOX (VI) för att framställa en förening med formeln fOn R CHa-^ _V~OH V-\ I I N' (X) y-CONHCHCONHCHCOORs varvid formlerna R betecknar väte eller en lägre alkoxi, r5 betecknar en lägre alkyl och -COX betecknar en karboxyl, en karbonylhalid, en karboxylester eller en syraanhydridreet av en karboxylsyra, och sedan hydrolyserar föreningen (X) för erhällande av föreningen (II), eller b) man bringar en förening med formeln I yTV0” (IX) NHaCHCONHCHCOORs att reagera med en förening med formeln R Y]\-co* för att framställa en förening med formeln R (X) I I xVC0NHCHC0NHCHC00R$
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14513474A JPS51125241A (en) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Process for preparing tyrosinol derivatives |
| JP14513474 | 1974-12-18 | ||
| JP14513374A JPS51125240A (en) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Process for preparing tyrosinos derivatives |
| JP14513374 | 1974-12-18 | ||
| JP50039959A JPS5810379B2 (ja) | 1975-04-02 | 1975-04-02 | ジペプチドルイノセイホウ |
| JP3995975 | 1975-04-02 | ||
| JP50041000A JPS5811425B2 (ja) | 1975-04-04 | 1975-04-04 | ジペプチドルイノセイゾウホウ |
| JP4100075 | 1975-04-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753577A FI753577A (fi) | 1976-06-19 |
| FI63018B FI63018B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63018C true FI63018C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=27460840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753577A FI63018C (fi) | 1974-12-18 | 1975-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4025644A (fi) |
| DE (1) | DE2557145C3 (fi) |
| DK (1) | DK571775A (fi) |
| FI (1) | FI63018C (fi) |
| FR (1) | FR2294694A1 (fi) |
| NL (1) | NL171577B (fi) |
| PH (1) | PH12663A (fi) |
| SE (1) | SE410596B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78804A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0284632A1 (en) * | 1987-03-30 | 1988-10-05 | Shosuke Okamoto | Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor |
| JP2578044B2 (ja) * | 1992-03-14 | 1997-02-05 | 呉羽化学工業株式会社 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
| CA2173875A1 (en) * | 1993-11-01 | 1995-05-11 | Hideyuki Saika | Endothelin receptor antagonists |
| WO2000027800A1 (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr-3 receptor antagonists |
| CN100480234C (zh) * | 2006-10-20 | 2009-04-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | N-(n-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途 |
| US9023809B2 (en) * | 2008-03-27 | 2015-05-05 | The Key Laboratory Of Chemistry For Natural Products Of Guizhou Province And Chinese Academy Of Sciences | Phenylalanine dipeptide derivatives, compositions and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1158493B (de) * | 1961-07-11 | 1963-12-05 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Phenylaethyl)-carbaminsaeureestern |
| CH552567A (de) * | 1970-10-30 | 1974-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenylalaninderivaten. |
| US3843796A (en) * | 1971-04-26 | 1974-10-22 | Merck & Co Inc | Antihypertensive agents |
-
1975
- 1975-12-09 US US05/639,117 patent/US4025644A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-16 DK DK571775A patent/DK571775A/da unknown
- 1975-12-17 SE SE7514308A patent/SE410596B/xx unknown
- 1975-12-18 PH PH17889A patent/PH12663A/en unknown
- 1975-12-18 NL NLAANVRAGE7514765,A patent/NL171577B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 FR FR7538895A patent/FR2294694A1/fr active Granted
- 1975-12-18 FI FI753577A patent/FI63018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 DE DE2557145A patent/DE2557145C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7514765A (nl) | 1976-06-22 |
| FR2294694A1 (fr) | 1976-07-16 |
| FR2294694B1 (fi) | 1978-07-28 |
| DE2557145C3 (de) | 1979-10-04 |
| DE2557145B2 (de) | 1979-02-08 |
| SE7514308L (sv) | 1976-06-21 |
| DE2557145A1 (de) | 1976-06-24 |
| SE410596B (sv) | 1979-10-22 |
| FI753577A (fi) | 1976-06-19 |
| PH12663A (en) | 1979-07-11 |
| DK571775A (da) | 1976-06-19 |
| FI63018B (fi) | 1982-12-31 |
| US4025644A (en) | 1977-05-24 |
| NL171577B (nl) | 1982-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4412992A (en) | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith | |
| SU1416057A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов | |
| JPH0346463B2 (fi) | ||
| CA1067488A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| FI63018C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande tyrosinderivat | |
| US4578481A (en) | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| FI79524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
| SU923368A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола или их солей | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| US4057629A (en) | Tyrosine derivatives and process for preparing the same | |
| EP0088734B1 (en) | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4980343A (en) | Aminooxodihydroisoindoloquinazoline carcinostatic agents | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| SU1187722A3 (ru) | Способ получени производных бензо - @ - триазина | |
| US4097608A (en) | Anti-ulcerous tyrosine derivatives | |
| US4505898A (en) | Derivatives of acetylsalicylic acid and substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| US4452783A (en) | Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| US3726881A (en) | N-aminoxy-acetyl-n'-isonicotinoyl-hydrazine and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| IE42125B1 (en) | Anti-inflammatory and antirheumatic compounds and preparations | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| DE2559928C2 (de) | N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| KR960008242B1 (ko) | 벤조옥사디논유도체 | |
| JPS6033440B2 (ja) | 新規なペプチドアミドおよびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DAIICHI SEIYAKU CO. LTD. |