ES2897576T3 - Composiciones antimicrobianas con agentes efervescentes - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente efervescente; en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona corresponde al siguiente compuesto (A), **(Ver fórmula)** o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y en la que dicho agente efervescente comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones antimicrobianas con agentes efervescentes

REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos n.° 62/014.786, presentada el 20 de junio de 2014.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente antimicrobiano derivado de ácido carboxílico de quinolona y un agente efervescente. Estas composiciones han mejorado la tolerabilidad gastrointestinal. Estas composiciones son útiles para la administración oral, para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de infecciones microbianas.

ANTECEDENTES

Los antibióticos están ampliamente disponibles, son baratos y se consideran agentes de rutina para combatir las infecciones bacterianas. Sin embargo, la prescripción excesiva y los fallos en el cumplimiento por parte del paciente (por ejemplo, para completar un ciclo completo de antibióticos según la prescripción) han dado lugar a bacterias resistentes a los antibióticos, conocidas como "bacterias superresistentes". Véase, por ejemplo, "Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards", Medscape, 18 de marzo de 2013. Los informes sobre el aumento constante en los informes de "bacterias superresistentes", en combinación con el número decreciente de aprobaciones de nuevos antibióticos sistémicos, ha suscitado la preocupación internacional. Véase también, por ejemplo, que se estima que la Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ("MRSA" en inglés) mata a aproximadamente 40.000 personas cada año en los Estados Unidos y Europa, mientras que la tuberculosis totalmente resistente a los fármacos, las cepas no tratables de gonorrea y las "superbacterias superresistentes" que tienen la mutación de la metalo-beta-lactamasa de Nueva Delhi (NDM 1 en inglés) son cada vez más frecuentes en todo el mundo. También, por consiguiente, existe la necesidad de nuevos fármacos antibióticos.

Un sistema de vehículo farmacéutico adecuado es generalmente un requisito para la administración segura y eficaz de un fármaco activo farmacéutico. La composición farmacéutica completa, es decir, el fármaco activo farmacéutico formulado en un vehículo farmacéutico, puede afectar a la biodisponibilidad y también la farmacocinética y farmacodinamia del fármaco activo. Por lo tanto, resulta importante que una composición farmacéutica se desarrolle y fabrique cuidadosamente para administrar el fármaco activo farmacéutico deseado de una manera segura y eficaz.

La administración de agentes antimicrobianos para el tratamiento o la prevención de las infecciones microbianas puede presentar desafíos especiales. A fin de proporcionar una eficacia terapéutica, generalmente se desea que el agente antimicrobiano se administre al paciente para lograr concentraciones sistémicas en el torrente sanguíneo o los órganos diana por encima de una concentración inhibidora mínima durante un tiempo suficiente contra el organismo o los organismos microbianos a los que se dirige. En consecuencia, un agente antimicrobiano que de otro modo presente un perfil antimicrobiano eficaz in vitro puede ser ineficaz, o incluso dañino, a menos que esté formulado adecuadamente para la administración in vivo.

El desafío de desarrollar composiciones antimicrobianas adecuadas se complica adicionalmente para el desarrollo de composiciones para administración oral. Por ejemplo, los agentes antimicrobianos pueden afectar a la flora del tubo gastrointestinal, particularmente en el intestino delgado y grueso, lo que puede dar como resultado efectos secundarios gastrointestinales adversos, tales como diarrea, flatulencia y malestar abdominal general. Adicionalmente, los agentes antimicrobianos pueden ejercer una presión selectiva sobre las bacterias residentes del tubo gastrointestinal dando como resultado la aparición de bacterias resistentes al agente antimicrobiano. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden afectar al cumplimiento por parte del paciente con la pauta de dosificación antimicrobiana, poniendo en peligro, por lo tanto, la eficacia del fármaco y sometiendo potencialmente al paciente a infecciones recurrentes o más resistentes. En los casos graves, los efectos secundarios gastrointestinales pueden dar como resultado una interrupción o incluso una discontinuación total de la terapia.

El desarrollo potencial de la resistencia bacteriana es un problema de salud pública más amplio. En determinados casos, debido a la presión selectiva del agente antimicrobiano sobre la flora bacteriana del tubo gastrointestinal, el paciente que recibe terapia antimicrobiana se puede colonizar mediante bacterias resistentes al agente antimicrobiano. Las bacterias resistentes resultantes no solo pueden ser dañinas para el paciente, sino que también se pueden diseminar y establecer en la comunidad.

Aquellos expertos en la materia creen que los efectos secundarios gastrointestinales y los problemas de resistencia están causados por un agente antimicrobiano residual que no se absorbe desde el tubo gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. En tales casos, se cree que el agente antimicrobiano que permanece en y pasa a través del tubo gastrointestinal, particularmente el agente antimicrobiano que pasa al ciego y el colon, puede causar estos efectos secundarios gastrointestinales y problemas de resistencia. Adicionalmente, el agente antimicrobiano que se absorbe en el torrente sanguíneo puede, según la farmacocinética particular del agente antimicrobiano, ser excretado desde el hígado a través de la bilis y regresar al tubo gastrointestinal para aumentar adicionalmente los efectos secundarios gastrointestinales y los problemas de resistencia.

El documento WO2010/096551 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de ácido carboxílico de quinolona y un potenciador de la absorción, que comprenden, además, opcionalmente, un basificador o inhibidor de la cristalización o tanto un basificador como un inhibidor de la cristalización.

De este modo, existe la necesidad de desarrollar formulaciones que minimicen la presencia de un agente antimicrobiano residual o no deseado en el tubo gastrointestinal. En particular, existe la necesidad de desarrollar formulaciones que minimicen la presencia de agentes antimicrobianos residuales o no deseados en el ciego y el colon. También existe la necesidad de desarrollar formulaciones orales que minimicen los efectos secundarios gastrointestinales no deseables y el desarrollo de resistencia a los antibióticos.

Por lo tanto, la presente invención aborda las necesidades anteriores y otras mediante la provisión de composiciones, como se define en el presente documento.

La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines informativos únicamente.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los dispositivos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD en inglés) de D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

La FIG. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

La FIG. 3 muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial modulada (mDSC en inglés) de D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

La FIG. 4 muestra un perfil de disolución para determinadas formulaciones según la presente divulgación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa, en parte, en el sorprendente descubrimiento de que las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente antimicrobiano derivado de ácido carboxílico de quinolona y un agente efervescente tienen una tolerabilidad gastrointestinal mejorada. Estas composiciones son útiles para la administración oral, para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de las infecciones microbianas.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente efervescente; en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona corresponde al siguiente compuesto (A)

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que dicho agente efervescente comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato caracterizado, en el que el patrón se obtiene de una fuente de radiación de cobre con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 1.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona es D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona es D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato, caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 2.

El agente efervescente comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio (también conocido como fosfato de sodio monobásico o fosfato de monosodio) y ácido cítrico.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, un compuesto de polihidroxiamina.

En algunas realizaciones, el compuesto de polihidroxiamina es meglumina.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; y (b) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición; en la que el derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente efervescente son como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; (b) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de meglumina, en comparación con el peso total de la composición; y (c) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición; en la que el derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente efervescente son como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 50 % en peso de delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; y (b) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición, comprendiendo el agente efervescente la mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 50 % en peso de delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; (b) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de meglumina, en comparación con el peso total de la composición; y (c) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición, comprendiendo el agente efervescente la mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg de delafloxacina, sobre una base ácida activa; y (b) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de un agente efervescente que comprende la mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) aproximadamente 400 mg de meglumina de delafloxacina, sobre una base ácida activa; y (b) aproximadamente 150 mg de un agente efervescente que comprende la mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) aproximadamente 450 mg de delafloxacina, (b) aproximadamente 199 mg de meglumina; y (c) aproximadamente 150 mg de un agente efervescente que comprende la mezcla de bicarbonato de sodio, fosfato de sodio y ácido cítrico.

En algunas realizaciones, la composición tiene una tolerabilidad gastrointestinal mejorada.

En algunas realizaciones, la composición tiene un potencial reducido para causar efectos secundarios gastrointestinales. En algunas realizaciones, la composición tiene una tolerabilidad gastrointestinal mejorada o tiene un potencial reducido para causar efectos secundarios gastrointestinales según se evaluó en un modelo de cerdo enano.

En algunas realizaciones, la composición tiene una tolerabilidad gastrointestinal mejorada o tiene un potencial reducido para causar efectos secundarios gastrointestinales según se evaluó en seres humanos.

En algunas realizaciones, la composición tiene un potencial disminuido para causar resistencia bacteriana.

En algunas realizaciones, la composición está en forma de una mezcla seca, una solución acuosa, una suspensión acuosa, una solución no acuosa, una suspensión no acuosa o una emulsión.

En algunas realizaciones, la composición es una dosificación unitaria.

En algunas realizaciones, la composición está en forma de un comprimido.

En algunas realizaciones, la composición está en forma de un comprimido de una sola capa.

En algunas realizaciones, la composición está en forma de un comprimido de dos capas que comprende una primera capa y una segunda capa. En algunas realizaciones, la primera capa comprende el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda capa comprende el agente efervescente. En algunas realizaciones, la segunda capa es una capa de liberación retardada, en la que la segunda capa se libera en el tubo gastrointestinal aguas abajo del estómago.

En algunas realizaciones, la composición está en forma de una cápsula.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para la prevención de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para la reducción del riesgo de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, el método tiene una tolerabilidad gastrointestinal mejorada. En algunas realizaciones, el método tiene un potencial reducido para causar efectos secundarios gastrointestinales.

En un aspecto, la divulgación proporciona un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana, al tiempo que reduce el potencial para causar efectos secundarios gastrointestinales, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento. En un aspecto, la divulgación proporciona un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana, al tiempo que reduce el potencial para causar resistencia bacteriana, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición descrita en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas, se ha hallado sorprendentemente que se halla que la combinación de un agente antimicrobiano derivado de ácido carboxílico de quinolona y un agente efervescente proporciona un equilibrio deseado de actividad antimicrobiana y una tolerancia gastrointestinal mejorada y también puede reducir el potencial de resistencia bacteriana. Sin quedar limitado por la teoría, la formulación final del producto farmacológico puede ser el resultado de una compleja interacción de la solubilidad, estabilidad y tolerancia.

La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de ácido carboxílico de quinolona y un agente efervescente. Se ha hallado que estas composiciones tienen una tolerabilidad gastrointestinal mejorada. Estas composiciones son útiles para la administración oral, para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana.

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente efervescente. Estas composiciones son útiles para la administración oral, para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de infección. Estas composiciones tienen una tolerancia gastrointestinal por parte del paciente mejorada cuando se administran por vía oral. La presente invención proporciona composiciones que tienen una tolerancia gastrointestinal mejorada en comparación con lo que de otro modo se podría lograr sin emplear la presente invención. La tolerancia gastrointestinal por parte del paciente mejorada es importante, porque la invención proporciona composiciones que son seguras y bien toleradas. No resulta suficiente que una composición farmacéutica sea eficaz, resulta importante que la eficacia se logre a un nivel adecuado de seguridad y tolerancia. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención proporcionan una ventaja sobre el estado de la técnica.

En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana en un paciente que lo necesite, una composición como se enseña en el presente documento, en el que dicha composición tiene una tolerabilidad gastrointestinal mejorada.

En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana en un paciente que lo necesite, una composición como se enseña en el presente documento, en el que dicha composición tiene el potencial reducido de causar efectos secundarios gastrointestinales. Los efectos secundarios gastrointestinales en lo anterior se seleccionan de diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, eructos, distensión abdominal, gastritis y malestar abdominal general.

En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana en un paciente que lo necesite, una composición como se enseña en el presente documento, en el que dicha composición tiene el potencial reducido de causar efectos secundarios gastrointestinales y en el que dicha composición tiene el potencial reducido de causar resistencia bacteriana. Los efectos secundarios gastrointestinales en lo anterior se seleccionan de diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, eructos, distensión abdominal, gastritis y malestar abdominal general.

La presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona corresponde al siguiente compuesto (A),

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato. En otras realizaciones más, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato caracterizado, en la que el patrón se obtiene de una fuente de radiación de cobre con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 1.

En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato. En otras realizaciones más, la presente invención se refiere a una composición en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 2.

La invención se refiere a una composición farmacéutica en la que dicho agente efervescente es el que libera dióxido de carbono al entrar en contacto con agua o un fluido gastrointestinal.

La presente invención se refiere a una composición en la que dicha composición proporciona una mejora medible en la tolerancia gastrointestinal. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicha tolerancia gastrointestinal se mide en un modelo animal. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicha tolerancia gastrointestinal se mide en un modelo de cerdo enano. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición en la que dicha tolerancia gastrointestinal se mide en seres humanos.

En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de meglumina de delafloxacina y (b) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de un agente efervescente, en la que el agente efervescente es como se describe en el presente documento.

En otras realizaciones, la presente divulgación se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente que lo necesite una composición como se describe en el presente documento.

1. Definiciones

El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa el sujeto humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero). El término "mamífero" incluye un ser humano, un ratón, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un macaco, un chimpancé, un babuino o un macaco de la India. En una realización, el mamífero es un ser humano. El paciente normalmente es uno de los que necesita las composiciones o los métodos descritos en el presente documento. La expresión “que necesita” puede significar que el paciente tiene o se diagnostica que tiene una infección, por ejemplo, una infección microbiana, o que el paciente está en riesgo de contraer una infección debido a una lesión, un procedimiento médico o quirúrgico o una exposición a microbios, o podría estar en una posición que podría someter al paciente a tal exposición. Tales infecciones se pueden deber, por ejemplo, a una infección de la piel, una neumonía nosocomial, una neumonía posvírica, una infección abdominal, una infección del aparato urinario, una bacteriemia, una septicemia, una endocarditis, una infección de derivación atrioventricular, una infección de acceso vascular, una meningitis, una infección debida a procedimientos médicos quirúrgicos o invasivos, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por Enterococci resistente a la vancomicina, una infección por organismos resistentes a la linezolida, una tuberculosis, una infección grampositiva resistente a la quinolona, una infección resistente a la meticilina resistente a la ciprofloxacina (MRSA), una bronquitis, una infección complicada de la piel y la estructura de la piel (cSSSI en inglés), una infección no complicada de la piel y la estructura de la piel (uSSSI en inglés), una infección del aparato respiratorio en la comunidad y una infección gramnegativa resistente a múltiples fármacos (MDR en inglés).

El término "prevención", como se usa en el presente documento, significa, por ejemplo, detener completamente o casi completamente la aparición de una infección, por ejemplo, cuando el paciente está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección.

La expresión "reducción del riesgo de", como se usa en el presente documento, significa, por ejemplo, reducir la posibilidad o probabilidad de aparición de una infección, por ejemplo, cuando el paciente está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección.

El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa, por ejemplo, curar, inhibir, detener el desarrollo, aliviar los síntomas o efectos, mejorar o causar la regresión de una infección en un paciente que tiene una infección.

Se debe reconocer que el término “prevención”, la expresión “reducción del riesgo de” y el término “tratamiento” no pretenden limitar el alcance de la invención y que puede haber una coincidencia entre estos términos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto farmacéuticamente activo, es decir, un fármaco activo, por ejemplo, un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un paciente receptor suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad antiinfecciosa, por ejemplo, actividad antimicrobiana.

La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto farmacéuticamente activo, es decir, un fármaco activo, por ejemplo, un derivado de ácido carboxílico de quinolona, administrada a un paciente receptor suficiente para prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica mediante la preparación de sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, de meglumina, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, tolueno sulfónico y los aminoácidos que se producen comúnmente, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En una realización, los medios no acuosos, por ejemplo, éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, son útiles para la formación de sales de los presentes compuestos. Las listas de sales apropiadas se hallan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990). Por ejemplo, las sales pueden incluir, pero sin limitación, las sales de clorhidrato y acetato de los compuestos que contienen amina alifática, que contienen hidroxilamina y que contienen imina de la presente invención.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir ya sea en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

Como se usa en el presente documento, la expresión "ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original está modificado por un éster de alcohol de un ácido carboxílico o un éster de ácido carboxílico de un alcohol. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo de función de ácido carboxílico en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, por ejemplo, un metilo, etilo u otro éster. Asimismo, un grupo de alcohol en un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, por ejemplo, un acetato, propionato u otro éster. En la presente invención, los ésteres particularmente útiles son los ésteres de alcohol de alquilo C-i-Ca, es decir, los ésteres de alquilo C¹-C⁶ lineales, ramificados y cíclicos, el éster de fenilo y el éster de bencilo. Los ejemplos de estos ésteres incluyen el éster de metilo, el éster de etilo, el éster de n-propilo, el éster de isopropilo, el éster de n-butilo y así sucesivamente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "dosificación unitaria" o "forma de dosificación unitaria" significa una dosificación única de una composición farmacéutica que está destinada a ser administrada en su totalidad. Una dosificación unitaria o una forma de dosificación unitaria es una forma conveniente para la administración de una cantidad previamente medida de un fármaco activo.

En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos y las expresiones técnicas y específicas usadas en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva.

Todos los porcentajes y las relaciones usadas en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso.

Como se usa en el presente documento, la mención de un intervalo numérico para una variable pretende transmitir que la invención se puede poner en práctica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Por tanto, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero dentro del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. De manera similar, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real dentro del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. Como ejemplo, y sin limitación, una variable que se describe como que tiene valores entre 0 y 2 puede adoptar los valores 0, 1 o 2 si la variable es inherentemente discreta y puede adoptar los valores 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real > 0 y < 2 si la variable es inherentemente continua.

A lo largo de la descripción, cuando las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. De manera similar, cuando los métodos o procesos se describen como que tienen, que incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de proceso citadas. Además, se debe entender que el orden de las etapas u orden para la realización de determinadas acciones es irrelevante siempre y cuando la invención permanezca operativa. Además, dos o más etapas o acciones se pueden llevar a cabo simultáneamente.

2. Composiciones de la presente invención

Las composiciones de la presente invención comprenden todos o algunos de los siguientes componentes. Las composiciones se pueden definir ya sea antes o después del mezclado de los componentes.

Los componentes adecuados se describen, por ejemplo, en Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edición, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. A pesar de que se puede proporcionar una categoría funcional para muchos de estos componentes de vehículos, tal categoría funcional no pretende limitar la función o el alcance del componente, ya que un experto habitual en la materia reconocerá que un componente puede pertenecer a más de una categoría funcional y que el nivel de un componente específico y la presencia de otros componentes pueden afectar a las propiedades funcionales de un componente.

a. Derivado de ácido carboxílico de quinolona

Las composiciones de la presente invención comprenden un derivado de ácido carboxílico de quinolona (como alternativa, conocido como, entre otros, un derivado de ácido piridonacarboxílico o un derivado de ácido piridona carboxílico), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como compuesto antimicrobiano, es decir, como principio activo farmacéutico, o API en inglés, de las composiciones de la presente invención. La invención proporciona, además, métodos para la sintetización de uno cualquiera de los compuestos de la presente invención. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, además, métodos para la preparación de estos compuestos, vehículos y composiciones farmacéuticas.

Los derivados de ácido carboxílico de quinolona se describen, incluyendo sus síntesis, formulación y uso, en la Patente de los Estados Unidos n.° 6.156.903, de Yazaki et al., expedida el 5 de diciembre de 2000 y sus certificados de corrección del 13 de noviembre de 2001 y del 11 de diciembre de 2001; la Patente de los Estados Unidos n.° 6.133. 284, de Yazaki et al., expedida el 17 de octubre de 2000; la Patente de los Estados Unidos n.° 5.998.436, de Yazaki et al., expedida el 7 de diciembre de 1999 y sus certificados de corrección del 23 de enero de 2001, el 30 de octubre de 2001 y el 17 de diciembre de 2002; la Solicitud PCT n.° WO 2006/110815, de Abbott Laboratories, publicada el 19 de octubre de 2006; la Solicitud PCT n.° WO 2006/042034, de Abbott Laboratories, publicada el 20 de abril de 2006, la Solicitud PCT n.° WO 2006/015194, de Abbott Laboratories, publicada el 9 de febrero de 2006; la Solicitud PCT n.°WO 01/34595, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 17 de mayo de 2001; y la Solicitud PCT n.° WO 97/11068, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 27 de marzo de 1997. La presente invención se refiere a una composición en la que dicho ácido carboxílico de quinolona corresponde al compuesto (A):

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Este derivado de ácido carboxílico de quinolona anterior, compuesto (A), también es conocido por el USAN, delafloxacina, los nombres en código divulgados públicamente RX-3341, ABT-492 y WQ 3034 y también por, entre otros, el nombre químico ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico o ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Esta forma de ácido carboxílico del compuesto corresponde al número de registro CAS 189279-58-1. Adicionalmente, el documento WO 2006/042034, citado anteriormente, divulga la sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol de este compuesto, también conocida como D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato y el trihidrato de la sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol de este compuesto, también conocido como D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato. La sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol y el trihidrato de la sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol corresponden a los números de registro CAS 352458-37-8 y 883105-02-0, respectivamente. El 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol corresponde al número de registro CAS 6284-40-8. El 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol también se conoce con el nombre meglumina. El D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato, que es la sal de meglumina de delafloxacina, también se conoce como meglumina de delafloxacina. El D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, trihidrato de 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato, que es el trihidrato de la sal de meglumina de delafloxacina, también se conoce como trihidrato de meglumina de delafloxacina. El documento WO 2006/042034 también divulga una forma cristalina de la sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol caracterizada, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo divulgado en el mismo y una forma cristalina del trihidrato de la sal de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIG. 2 (véase el documento WO 2006/042034). Estas sales de 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol son útiles en la presente invención. Asimismo, véase A.R. Haight et al. "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756.

Adicionalmente, otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto anterior, la delafloxacina, incluyen la sal de potasio y la sal de tris. Tris es una abreviatura común de tris(hidroximetil)aminometano, que es conocida por el nombre de la IUPAC 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona comprende de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 50 % en peso de la composición. En realizaciones adicionales, el derivado de ácido carboxílico de quinolona comprende de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 20 % en peso de la composición. En otras realizaciones adicionales, el derivado de ácido carboxílico de quinolona comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. En otras realizaciones adicionales, el derivado de ácido carboxílico de quinolona comprende de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición. El porcentaje en peso del derivado de ácido carboxílico de quinolona se determina sobre una base de peso activo del compuesto original. En otras palabras, los ajustes y cálculos adecuados bien conocidos para un experto habitual en la materia se pueden realizar fácilmente para determinar la base de peso activo. Como ejemplo no limitante, si se usa el ácido carboxílico libre del original de delafloxacina, es decir, el ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, su peso tendría que ajustarse si se usara una sal, tal como la sal de sodio, debido a que el peso molecular del compuesto aumentaría en aproximadamente 21,9, aunque la cantidad de compuesto activo administrado es la misma.

En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.500 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 250 a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 450 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 1.500 mg. En algunas realizaciones, el derivado de ácido carboxílico de quinolona está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.025 mg, aproximadamente 1.050 mg, aproximadamente 1.075 mg, aproximadamente 1.100 mg, aproximadamente 1.125 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.175 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.225 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.275 mg, aproximadamente 1.300 mg, aproximadamente 1.325 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.375 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.425 mg, aproximadamente 1.450 mg, aproximadamente 1.475 mg o aproximadamente 1.500 mg.

La dosis del principio activo farmacéutico y el modo de administración de la composición farmacéutica dependerán del paciente o sujeto deseado y del microorganismo al que se dirija, por ejemplo, el organismo bacteriano diana.

Como se describe adicionalmente a continuación, a menudo resulta ventajoso moler el principio activo farmacéutico a un tamaño de partícula pequeño y uniforme, normalmente en el intervalo de micrómetros, es decir, micronización. La molienda se puede realizar usando técnicas convencionales bien conocidas para un experto habitual en la materia. En una realización, los intervalos de tamaño de partícula útiles para el principio activo farmacéutico son generalmente de aproximadamente 0,01 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros. En otra realización, los intervalos de tamaño de partícula útiles para el principio activo farmacéutico son de aproximadamente 0,1 micrómetros a aproximadamente 20 micrómetros. En otras realización, los intervalos de tamaño de partícula útiles para el principio activo farmacéutico son de aproximadamente 0,5 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.

b. Agente/s efervescente/s

Las composiciones de la presente invención comprenden un agente efervescente. Sin quedar limitado por la teoría, se postula que el agente efervescente puede, en determinados casos, ayudar a conducir el compuesto antimicrobiano del estómago al intestino delgado y, por lo tanto, al estrato sanguíneo. Parte de la razón de esto es que, en el entorno altamente ácido del estómago, el agente efervescente, que típicamente es la sal de un material básico o la mezcla de una sal de un material básico y un material ácido o su sal, se puede hacer reaccionar con el ácido del estómago para generar burbujas de dióxido de carbono, es decir, efervescencia, lo que a su vez puede ayudar en la disgregación del comprimido y el movimiento o la absorción del agente antimicrobiano del estómago al torrente sanguíneo. Se cree que el efecto neto reduce la cantidad de compuesto antimicrobiano libre en el tubo gastrointestinal, reduciendo de este modo la posibilidad de efectos secundarios gastrointestinales no deseables o contribuyendo al desarrollo de resistencia a los antibióticos. La invención se refiere a una composición farmacéutica en la que dicho agente efervescente comprende bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la que dicho agente efervescente comprende bicarbonato de sodio, monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio (también conocido como monohidrato de fosfato de sodio monobásico) y ácido cítrico anhidro.

En algunas realizaciones, el agente efervescente está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.500 mg. En algunas realizaciones, el agente efervescente está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg. En algunas realizaciones, el agente efervescente está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el agente efervescente está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 1.500 mg. En algunas realizaciones, el agente efervescente está presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la cantidad de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.025 mg, aproximadamente 1.050 mg, aproximadamente 1.075 mg, aproximadamente 1.100 mg, aproximadamente 1.125 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.175 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.225 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.275 mg, aproximadamente 1.300 mg, aproximadamente 1.325 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.375 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.425 mg, aproximadamente 1.450 mg, aproximadamente 1.475 mg y aproximadamente 1.500 mg.

c. Agua

En una realización, las composiciones de la presente invención comprenden de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99,9 % de agua, en realizaciones adicionales, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 99 % de agua, en otras realizaciones adicionales, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de agua y, en otras realizaciones adicionales, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% de agua. Al definir una composición, la cantidad de agua se puede designar como "c.s." o "C.S.", que significa lo suficiente como para proporcionar una composición o un volumen final del 100 %.

d. Azúcares y alcoholes de azúcar

Las composiciones de la presente invención, cuando se convierten adicionalmente en un liófilo, pueden comprender, además, un azúcar, un alcohol de azúcar o mezclas de los mismos. Sin quedar limitado por la teoría, se cree que estos azúcares y alcoholes de azúcar ayudan en la formación del liófilo durante el proceso de liofilización. Típicamente, el liófilo se prepara mediante el secado de la composición en condiciones adecuadas, tales como, por ejemplo, mediante liofilización. Los ejemplos no limitantes de azúcares incluyen manosa, sacarosa, dextrosa y mezclas de las mismas. Los ejemplos no limitantes de alcoholes de azúcar útiles en el presente documento incluyen sorbitol, manitol, xilitol y mezclas de los mismos.

En una realización, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50% de un azúcar o alcohol de azúcar.

e. Compuesto de polihidroxiamina

En una realización, las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de polihidroxiamina. El compuesto de polihidroxiamina está separado y no abarca el compuesto de polihidroxi de las composiciones de la presente invención. El compuesto de polihidroxiamina es generalmente un compuesto lineal, ramificado o cíclico C³-C⁸ que tiene 2 o más sustituyentes de hidroxi y al menos un sustituyente de amina (sustituido o no sustituido).

En realizaciones adicionales, el compuesto de polihidroxiamina es meglumina. La meglumina corresponde al número de registro CAS 6284-40-8 y también se conoce como meglumina, USP; 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol; N-metil-D-glucamina; glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, D-(8C1); sorbitol, 1-desoxi-1-metilamino-(6C1); 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol; 1-desoxi-1-metilaminosorbitol; D-(-)-N-metilglucamina; meglumina; metilglucamina; metilglucamina; N-metil-D(-)-glucamina; N-metil-D-glucamina; N-metilglucamina; N-metilsorbitilamina; NSC 52907; NSC 7391. Este también tiene el nombre de índice de CA D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-(9C1). Una fórmula química para la meglumina es la siguiente:

En una realización, el compuesto de polihidroxiamina comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50% en peso de la composición. En realizaciones adicionales, el compuesto de polihidroxiamina comprende de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 20 % en peso de la composición. En otras realizaciones adicionales, el compuesto de polihidroxiamina comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. En otras realizaciones adicionales, el compuesto de polihidroxiamina comprende de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición.

f. Agentes quelantes

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, un agente quelante. Se ha de entender que este agente quelante se define en el presente documento como que se separa de y no incluye el agente efervescente ya descrito, que también puede tener propiedades quelantes. El agente quelante también se define en el presente documento como excluyente de la ciclodextrina, el compuesto de polihidroxiamina o cualquiera de los otros componentes descritos en el presente documento, aunque la ciclodextrina, el compuesto de polihidroxiamina u otros componentes descritos en el presente documento también pueden tener propiedades quelantes. Un ejemplo de un agente quelante útil en el presente documento es el EDTA, también conocido como ácido etilendiaminotetraacético, o una sal del mismo. Las sales útiles incluyen, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y mezclas de estas sales. Un ejemplo de una mezcla de sales o una sal mixta es la sal de monocalcio de monosodio de EDTA. Se halla que la sal de disodio de EDTA, también conocida como EDTA de disodio, es útil en el presente documento. Por conveniencia, el EDTA de disodio se puede preparar primero por separado como una solución acuosa para su uso en la formulación de las composiciones de la presente invención.

En una realización, el EDTA de disodio comprende de aproximadamente el 0,0010 % a aproximadamente el 0,10 % en peso de la composición. En realizaciones adicionales, el EDTA de disodio comprende de aproximadamente el 0,0050 % a aproximadamente el 0,050 % en peso de la composición. En otras realizaciones adicionales, el EDTA de disodio comprende de aproximadamente el 0,010 % a aproximadamente el 0,020 % en peso de la composición. En otras realizaciones, el EDTA de disodio comprende aproximadamente el 0,010 % de la composición, o aproximadamente el 0,011 % de la composición, o aproximadamente el 0,012% de la composición, o aproximadamente el 0,013% de la composición, o aproximadamente el 0,014% de la composición, o aproximadamente el 0,015% de la composición, o aproximadamente el 0,016 % de la composición, o aproximadamente el 0,017 % de la composición, o aproximadamente el 0,018 % de la composición, o aproximadamente el 0,019 % de la composición o aproximadamente el 0,020 % de la composición. Estos porcentajes en peso del EDTA de disodio descrito en el presente documento se basan en el ácido etilendiaminotetraacético.

g. Modificadores de pH y pH de las composiciones

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, diversos materiales para la modificación o el ajuste del pH de la composición. Tales materiales incluyen ácidos, bases, sistemas reguladores, etc. Los ejemplos no limitantes de tales modificadores de pH incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. Los ejemplos de otros materiales útiles incluyen trietanolamina, carbonato de sodio y lisina. Adicionalmente, el compuesto de polihidroxiamina, tal como el que se ha descrito anteriormente, se puede usar como modificador de pH. Más específicamente, el compuesto de polihidroxiamina, meglumina, se puede usar como modificador de pH. En algunas realizaciones, el modificador de pH está presente en la composición en una cantidad de 1-5 mg, 5-50 mg, 50-100 mg, 100-200 mg o 200-500 mg.

Las composiciones de la presente invención deben tener un pH de modo que la composición sea adecuada para la administración a un paciente o sujeto. Las composiciones tienen un pH de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 11. En realizaciones adicionales, las composiciones tienen un pH de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. En realizaciones adicionales, las composiciones tienen un pH de aproximadamente pH 8,5 a aproximadamente pH 9,5. En realizaciones adicionales, las composiciones tienen un pH de aproximadamente pH 8,8 a aproximadamente pH 9,2. En realizaciones adicionales, las composiciones tienen un pH de aproximadamente 9,0.

h. Componentes adicionales

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad eficaz de un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente efervescente, o uno o más agentes adicionales disueltos o dispersos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las expresiones "farmacéutica o farmacológicamente aceptables" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o perjudicial de otro tipo cuando se administran a un animal, tal como, por ejemplo, un ser humano, según corresponda. La preparación de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente efervescente será conocida para aquellos expertos en la materia a la luz de la presente divulgación, como se ilustra en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990. Además, en cuanto a la administración de animales (por ejemplo, seres humanos), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por la Food and Drug Administration's Office of Biological Standards.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, uno o más componentes adicionales seleccionados de una amplia diversidad de excipientes conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Según las propiedades deseadas del comprimido o la cápsula, se puede seleccionar cualquier número de ingredientes, solos o en combinación, basándose en sus usos conocidos en la preparación de las composiciones de la presente invención. Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, geles, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, como conocería un experto habitual en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 12891329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. Tales ingredientes incluyen, pero sin limitación, disolventes (por ejemplo, etanol), medios de dispersión, recubrimientos (por ejemplo, polímeros entéricos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, fármacos, estabilizantes de fármacos, geles, plastificantes, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes, colorantes; ceras, gelatina; conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos, tales como metilparabeno, benzoato de sodio y benzoato de potasio); antioxidantes (por ejemplo, hidroxianisol butilado ("BHA" en inglés), hidroxitolueno butilado ("BHT" en inglés) y vitamina E y ésteres de vitamina E, tales como el acetato de tocoferol); tensioactivos; absorbentes de UV, tales como materiales y combinaciones de los mismos. Los éteres de celulosa de ejemplo incluyen hidroxialquil celulosas y carboxialquil celulosas. Los éteres de celulosa de ejemplo incluyen hidroxietil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxipropilmetil-celulosas, carboxi metilcelulosas y mezclas de las mismas.

Cualquiera de los excipientes puede estar presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 1.500 mg. En algunas realizaciones, un excipiente está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 1.500 mg.

En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg.

En algunas realizaciones, el agua está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 500 mg.

En algunas realizaciones, un aglutinante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, un disgregante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, un recubrimiento de película está presente en un comprimido en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, un lubricante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg. En realizaciones adicionales, un lubricante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg.

En algunas realizaciones, un recubrimiento entérico está presente en un comprimido en una cantidad de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 0 mg a aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, un plastificante está presente en un comprimido en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg.

En una realización, las composiciones de la presente invención comprenden un vehículo. El vehículo puede ser una solución de dextrosa o solución salina, en una concentración farmacéuticamente aceptable. La composición que comprende un vehículo se puede administrar a un paciente a través de una bolsa intravenosa.

3. Procesamiento

Las composiciones de la presente invención se preparan usando equipos y técnicas de mezclado convencionales, tales como granulación en seco o granulación en húmedo. Los ejemplos de las técnicas usadas para preparar las composiciones descritas en el presente documento se proporcionan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042.

4. Tolerabilidad gastrointestinal

Las composiciones de la presente invención tienen una tolerabilidad gastrointestinal mejorada. Asimismo, las composiciones de la presente invención reducen el potencial de efectos secundarios gastrointestinales. Los efectos secundarios gastrointestinales no limitantes incluyen diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, eructos, distensión abdominal, gastritis y malestar abdominal general. La tolerabilidad gastrointestinal de las composiciones de la presente invención se puede evaluar usando diversos modelos, como se describe en los Ejemplos a continuación.

5. Dosis y métodos para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de infecciones

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas (por ejemplo, infecciones bacterianas).

Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana, por ejemplo, una infección de la piel, una infección de la piel y de la estructura de la piel, tal como una infección complicada de la piel y la estructura de la piel (cSSSI), una infección no complicada de la piel y la estructura de la piel (uSSSI) y una infección bacteriana aguda de la piel y la estructura de la piel (ABSSSI en inglés), una neumonía y otras infecciones del aparato respiratorio, tales como una infección del aparato respiratorio en la comunidad, una neumonía nosocomial (adquirida en el hospital), una neumonía adquirida en la comunidad, una neumonía en la comunidad adquirida en el hospital y una neumonía posvírica, una infección abdominal, una infección del aparato urinario, una bacteriemia, una septicemia, una endocarditis, una infección de derivación atrio-ventricular, una infección de acceso vascular, una meningitis, una infección debida a procedimientos médicos invasivos o quirúrgicos, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una infección por Enterococci resistente a la vancomicina, una infección por microorganismos resistentes a la linezolida, una tuberculosis, una infección grampositiva resistente a la quinolona, una infección resistente a la meticilina resistente a la ciprofloxacina (MRSA), una bronquitis, una gonorrea no complicada y una infección gramnegativa resistente a múltiples fármacos (MDR).

La dosis del compuesto activo y el modo de administración, por ejemplo, la inyección, el goteo intravenoso, etc., dependerán del paciente o sujeto deseado y del microorganismo al que se dirija, por ejemplo, el organismo bacteriano diana. Las estrategias de dosificación se divulgan en L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis de Therapeutics, 201-26 (5a ed. 1975).

Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas aptas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitarias de la invención está dictada por y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico que se logrará y las limitaciones inherentes a la técnica de composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos.

Las composiciones de la presente invención se preparan en forma de una mezcla seca, una solución acuosa, una suspensión acuosa, una solución no acuosa, una suspensión no acuosa o una emulsión. Las composiciones farmacéuticas se preparan en formas de dosificación unitarias, que además pueden estar en forma de un comprimido o una cápsula. El comprimido puede ser un comprimido de dos capas que comprende más de una capa. En una realización, el comprimido de dos capas comprende una primera y una segunda capa. En algunas realizaciones, la primera capa comprende el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda capa comprende el compuesto de aluminio. En algunas realizaciones, la segunda capa en el comprimido de dos capas es una capa de liberación retardada o sostenida o controlada, en la que la segunda capa se libera en el tubo gastrointestinal aguas abajo del estómago. Como alternativa, el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de aluminio se administran como formas de dosificación unitarias separadas. En algunas realizaciones, cuando el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de aluminio se administran como formas de dosificación unitarias separadas, en primer lugar, se administra el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de aluminio se administra en segundo lugar y dentro de las dos horas del derivado de ácido carboxílico de quinolona. En otras realizaciones adicionales, el derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable y el compuesto de aluminio se administran simultáneamente como formas de dosificación unitarias separadas.

Junto con los métodos de la presente invención, se puede considerar la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto o fármaco extraño). Las diferencias en el metabolismo de los productos terapéuticos pueden conducir a una toxicidad grave o a un fracaso terapéutico alterando la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. De este modo, un médico o clínico puede considerar la aplicación del conocimiento obtenido en estudios farmacogenómicos relevantes para determinar si administrar un fármaco, así como adaptar la dosificación y/o la pauta terapéutica del tratamiento con el fármaco.

Generalmente, una cantidad eficaz de dosificación de compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100mg/kg de peso corporal/día. En una realización, la cantidad será de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también dependerá probablemente de variables, tales como el estado general de salud del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto administrado, la formulación del fármaco, la presencia y los tipos de excipientes en la formulación, la vía de administración y la infección que se va a tratar, prevenir o reducir el riesgo. Asimismo, se ha de entender que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior con el fin de lograr rápidamente el nivel de sangre o nivel de tejido deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima.

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.500 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 300 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 400 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 450 mg por dosis. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento comprenden una dosis de compuesto activo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por dosis, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg por dosis, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg por dosis, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg por dosis, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg por dosis, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg por dosis, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg por dosis o de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 1.500 mg por dosis. Los ejemplos no limitantes de dosis, que se pueden formular como una dosis unitaria para una administración conveniente a un paciente, incluyen: aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.025 mg, aproximadamente 1.050, mg , aproximadamente 1.075 mg, aproximadamente 1.100 mg, aproximadamente 1.125 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.175 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.225 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.275 mg, aproximadamente 1.300 mg, aproximadamente 1.325 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.375 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.425 mg, aproximadamente 1.450 mg, aproximadamente 1.475 mg y aproximadamente 1.500 mg. Las dosis anteriores son útiles para la administración de los compuestos de la presente invención según los métodos de la presente invención. Las dosis anteriores son particularmente útiles para la administración de los derivados de ácido carboxílico de quinolona de la presente invención, particularmente el compuesto conocido por el nombre delafloxacina y las sales, los ésteres y los profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como entiende un experto habitual en la materia, generalmente, cuando se describen dosificaciones para un principio activo farmacéutico, la dosificación se administra basándose en el resto original o activo. Por lo tanto, si se usa una sal, un hidrato u otra forma del resto original o activo, se realiza un ajuste correspondiente en el peso del compuesto, aunque se sigue haciendo referencia a la dosis basándose en el resto original o activo administrado. Como ejemplo no limitante, si el resto original o activo de interés es un ácido monocarboxílico que tiene un peso molecular de 250 y si se desea que la sal de monosodio del ácido a administrar se administre en la misma dosificación, entonces se realiza un ajuste reconociendo que la sal de monosodio tendría un peso molecular de aproximadamente 272 (es decir, menos 1H o 1,008 unidades de masa atómica y más 1 Na o 22,99 unidades de masa atómica). Por lo tanto, una dosificación de 250 mg del compuesto original o activo correspondería a aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio, que también administraría 250 mg del compuesto original o activo. Dicho de otra manera, aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio serían equivalentes a una dosificación de 250 mg del compuesto original o activo.

En una realización, las composiciones de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de infección en un paciente que lo necesite. En otra realización, la delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es útil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de infección en un paciente que lo necesite. Tales infecciones se pueden deber a, por ejemplo, una infección de la piel, una infección de la piel y de la estructura de la piel, tal como una infección complicada de la piel y de la estructura de la piel (cSSSI), una infección no complicada de la piel y la estructura de la piel (uSSSI) y una infección bacteriana aguda de la piel y de la estructura de la piel (ABSSSI), una neumonía y otras infecciones del aparato respiratorio, tales como una infección del aparato respiratorio en la comunidad, una neumonía nosocomial (adquirida en el hospital), una neumonía adquirida en la comunidad, una neumonía en la comunidad adquirida en el hospital y una neumonía posvírica, una infección abdominal, una infección del aparato urinario, una bacteriemia, una septicemia, una endocarditis, una infección de derivación atrio-ventricular, una infección de acceso vascular, una meningitis, una infección debida a procedimientos médicos quirúrgicos o invasivos, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una infección por Enterococci resistente a la vancomicina, una infección por organismos resistentes a la linezolida, una tuberculosis, una infección grampositiva resistente a la quinolona, una infección resistente a la meticilina resistente a la ciprofloxacina (MRSA), una bronquitis, una gonorrea no complicada y una infección gramnegativa resistente a múltiples fármacos (MDR).

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 60 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de meglumina, en comparación con el peso total de la composición; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % en peso de meglumina, en comparación con el peso total de la composición; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende: de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 80 % en peso de un derivado de ácido carboxílico de quinolona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con el peso total de la composición, sobre una base ácida; de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 % en peso de meglumina, en comparación con el peso total de la composición; y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso de un agente efervescente, en comparación con el peso total de la composición.

Usando la delafloxacina como ejemplo, en algunas realizaciones, un ejemplo de una composición útil en los métodos de la presente invención contiene aproximadamente 300 mg de delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En realizaciones adicionales, un ejemplo de una composición útil en los métodos de la presente invención contiene aproximadamente 400 mg de delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En realizaciones adicionales, un ejemplo de una composición útil en los métodos de la presente invención contiene aproximadamente 450 mg de delafloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen y demuestran realizaciones adicionalmente dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no se han de interpretar como limitaciones de la presente invención.

Los ingredientes se identifican por nombre químico, USP o CTFA.

Las siguientes formulaciones se preparan usando técnicas de mezclado y equipos familiares para un experto habitual en la materia.

Las formulaciones divulgadas son útiles para la administración oral a un paciente para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana, por ejemplo, una infección de la piel, una infección de la piel y de la estructura de la piel, tal como una infección complicada de la piel y la estructura de la piel (cSSSI), una infección no complicada de la piel y la estructura de la piel (uSSSI) y una infección bacteriana aguda de la piel y la estructura de la piel (ABSSSI), una neumonía y otras infecciones del aparato respiratorio, tales como una infección del aparato respiratorio en la comunidad, una neumonía nosocomial (adquirida en el hospital), una neumonía adquirida en la comunidad, una neumonía en la comunidad adquirida en el hospital y una neumonía posvírica, una infección abdominal, una infección del aparato urinario, una bacteriemia, una septicemia, una endocarditis, una infección de derivación atrio-ventricular, una infección de acceso vascular, una meningitis, una infección por procedimientos médicos quirúrgicos o invasivos, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una infección por Enterococci resistente a la vancomicina, una infección por organismos resistentes a la linezolida, una tuberculosis, una infección grampositiva resistente a la quinolona, una infección resistente a la meticilina resistente a la ciprofloxacina (MRSA), una bronquitis, una gonorrea sin complicaciones y una infección gramnegativa resistente a múltiples fármacos (MDR). Más específicamente, las formulaciones divulgadas son útiles para la reducción del riesgo de o la prevención de una infección debida a un procedimiento médico quirúrgico o invasivo que se realizará en el paciente y, en tal caso, la formulación se puede administrar justo antes de o hasta aproximadamente 1 hora antes del procedimiento médico quirúrgico o invasivo.

EJEMPLO 1

La siguiente es una formulación de muestra que comprende la combinación de delafloxacina y un agente efervescente. El comprimido de dos capas de este ejemplo se preparó usando técnicas de formulación y preparación de comprimidos convencionales. La Tabla 1 proporciona una composición cuantitativa de un comprimido de dos capas de delafloxacina de 400 mg.

TABLA 1

continuación

(1) Equivalente a 400 mg de ácido libre (basándose en una conversión de sal del 69,3 %). Los valores reales pueden variar ligeramente dependiendo de la pureza y el contenido de disolvente residual del certificado de análisis (CoA en inglés).

(2) La cantidad exacta se ajustará basándose en la pureza del API.

(3) Para la preparación de la solución aglutinante (solución de PVP) y granulación. Se retira durante el proceso de secado.

(4) Máximo de agua adicional para la granulación, que se retira durante el proceso de secado.

La Tabla 2 proporciona una composición cuantitativa simplificada de un comprimido de dos capas de delafloxacina de 400 mg, que muestra las cantidades totales de cada ingrediente (es decir, cuando los componentes no están separados por granulación o capa).

TABLA 2

La composición anterior es útil para la administración oral a un paciente para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana.

EJEMPLO 2

La siguiente es una formulación de muestra que comprende la combinación de delafloxacina y un agente efervescente. El comprimido de una sola capa de este ejemplo se preparó usando técnicas de formulación y preparación de comprimidos convencionales. La Tabla 3 proporciona una composición cuantitativa de un comprimido de una sola capa de delafloxacina de 400 mg.

continuación

La Tabla 4 proporciona una composición cuantitativa simplificada de un comprimido de una sola capa de delafloxacina de 400 mg, que muestra las cantidades totales de cada ingrediente (esto es, cuando los componentes no están separados por granulación).

La composición anterior es útil para la administración oral a un paciente para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana.

EJEMPLO 3

La siguiente es una formulación de muestra que comprende la combinación de delafloxacina y un agente efervescente. El comprimido de una sola capa de este ejemplo se preparó usando técnicas de formulación y preparación de comprimidos. El comprimido de una sola capa de 450 mg mejora la disolución del comprimido y reduce el peso total del comprimido en comparación con un comprimido de 400 mg de dos capas. La Tabla 5 proporciona una composición cuantitativa de un comprimido de una sola capa de delafloxacina de 450 mg.

La Tabla 6 proporciona una composición cuantitativa simplificada de un comprimido de una sola capa de delafloxacina de 450 mg, que muestra las cantidades totales de cada ingrediente (es decir, cuando los componentes no están separados por granulación).

continuación

La composición anterior es útil para la administración oral a un paciente para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana. En particular, esta composición tuvo éxito en lograr un AUC casi idéntico al de una formulación intravenosa de 300 mg de meglumina de delafloxacina. Notablemente, esta composición incluye un contenido de fármaco aumentado en comparación con la composición del comprimido de dos capas del Ejemplo 1, pero con un peso de comprimido reducido.

EJEMPLO 4

Los resultados de un estudio de disolución realizado mediante la utilización del aparato de disolución USP 2 a una velocidad de paleta de 50 rpm, en 900 ml de solución reguladora de fosfato de sodio 50 mM con bromuro de hexadeciltrimetilamonio 30 mM (HTAB), a pH 6,8, como medio de disolución se muestran en la FIG. 4. La temperatura de ensayo fue de 37,0 ± 0,5 °C. Las muestras se extrajeron a los 7,5, 15, 30, 45, 60 minutos y cada 15 minutos adicionales hasta el infinito a una velocidad de paleta mayor de 250 rpm. Las muestras se analizaron mediante HPLC y la cantidad de fármaco liberado se midió y se calculó en función de la dosis indicada en la etiqueta. Específicamente, la FIG. 4 compara la disolución del comprimido de una sola capa de delafloxacina de 450 mg, como se describe en el Ejemplo 3, una cápsula que contiene 400 mg de meglumina de delafloxacina, el comprimido de una sola capa de delafloxacina de 400 mg, como se describe en el Ejemplo 2, y el comprimido de dos capas de delafloxacina de 400 mg, como se describe en el Ejemplo 1.

Las composiciones divulgadas en el presente documento presentaron un perfil de disolución comparable en comparación con una formulación de meglumina de delafloxacina en una cápsula, como se muestra en la Tabla 7. Específicamente, el comprimido de dos capas de delafloxacina de 400 mg divulgado en el Ejemplo 1 y el comprimido de una sola capa de delafloxacina de 400 mg divulgado en el Ejemplo 2 presentaron un perfil de disolución satisfactorio en comparación con el API de delafloxacina en una cápsula, mientras que el comprimido de una sola capa de delafloxacina de 450 mg divulgado en el Ejemplo 3 presentó un perfil de disolución mejorado (basándose en la cantidad disuelta) en comparación con el API de delafloxacina en una cápsula. Resulta importante destacar que las composiciones divulgadas en el presente documento se disuelven mucho más rápidamente que los comprimidos tradicionales, que es la primera etapa para la absorción del API en el intestino.

TABLA 7

continuación

EJEMPLO 5

Las composiciones de la presente invención se evaluaron en un estudio preclínico en animales. Se administraron a cerdos enanos en un estudio preclínico en animales. Las formulaciones de ensayo se formularon como soluciones de dosificación para la administración oral por sonda a cerdos enanos Gottingen machos sometidos previamente a experimentación, de aproximadamente cuatro meses de edad y un peso de 10-12,8 kilogramos al inicio del estudio. Las asignaciones de grupo y los niveles de dosis se proporcionan en la Tabla 8.

TABLA

Los animales en los Grupos 1 y 2 se dosificaron una vez al día con control de vehículo o sal de meglumina de delafloxacina durante siete días consecutivos. A los animales del Grupo 3 se les administró sal de meglumina de delafloxacina, seguido del tratamiento efervescente, diariamente durante siete días consecutivos. La mortalidad y las observaciones clínicas se evaluaron diariamente y durante los trece días posteriores a la finalización de la dosificación. Los animales a los que se les administró la combinación de sal de meglumina de delafloxacina y efervescencia (es decir, el agente efervescente) mostraron mejoras sutiles en la gravedad, la incidencia, el inicio y la resolución de la consistencia fecal anómala. Por ejemplo, los animales en el Grupo 1 tuvieron heces sueltas durante la fase de dosificación, mientras que los animales en el Grupo 3 solo presentaron heces blandas, que es la categoría menos grave de consistencia fecal anómala. Hubo animales individuales en el Grupo 3 que no presentaron una consistencia fecal anómala durante todo el estudio. Una vez completada la dosificación, la consistencia fecal anómala se resolvió algo más rápido en el Grupo 3 que en el Grupo 2. La exposición al plasma fue consistente en todos los grupos sin control.

EJEMPLO 6

Las composiciones de la presente invención se administraron a sujetos humanos en un ensayo clínico. A los sujetos se les administraron comprimidos de dos capas, véase el Ejemplo 1, anterior, que contienen el API de meglumina de delafloxacina (400 mg de delafloxacina por cápsula sobre una base de ácido libre) y el agente efervescente.

La siguiente pauta posológica se siguió en este ensayo clínico de nueve (9) días. En los días 1 y 2, a los sujetos se les administró placebo dos veces al día (BID). En el día 3, a los sujetos se les administró el comprimido de dos capas. En los días 4 a 9, a los sujetos se les administró el comprimido de dos capas dos veces al día, con doce horas de diferencia, en condiciones de ayuno.

Se realizaron diversas evaluaciones y valoraciones durante el transcurso del estudio, incluyendo los niveles en sangre del fármaco, para la determinación de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD en inglés), la incidencia de diarrea (tanto autoinformada como la evaluación clínica usando el gráfico estándar de heces de Bristol) y la indicación de eventos adversos.

En ensayos clínicos, la administración de delafloxacina con un agente efervescente dio como resultado efectos secundarios reducidos, en comparación con la administración de delafloxacina en ausencia de un agente efervescente, como se muestra en la Tabla 9. Específicamente, la Tabla 9 muestra propiedades mejoradas para un comprimido de dos capas de delafloxacina y un agente efervescente (es decir, la pauta C), en comparación con composiciones de delafloxacina sin un agente efervescente (es decir, la pauta A, una cápsula que contiene meglumina de delafloxacina, y la pauta B, una cápsula que contiene delafloxacina potásica).

Los eventos adversos emergentes de tratamiento indicados con mayor frecuencia (TEAE en inglés) a nivel global en este ensayo se clasificaron como trastornos gastrointestinales (16,7%), siendo la diarrea el TEAE indicado con mayor frecuencia (11,7 %), seguida del dolor abdominal (5,0 %). Al porcentaje más alto de sujetos que indicaron diarrea se le administraron cápsulas orales de sal de meglumina de delafloxacina o cápsulas orales de sal de delafloxacina potásica (15,0% cada una), indicando los sujetos a los que se le administraron un comprimido de dos capas oral de sal de meglumina de delafloxacina menos incidencias de diarrea (5,0 %). El dolor abdominal, el segundo TEAE indicado con más frecuencia, fue el que más indicaron los sujetos a los que se les administraron cápsulas orales de sal de delafloxacina potásica (10,0%), seguidos de los sujetos a los que se le administraron un comprimido de dos capas oral de sal de meglumina de delafloxacina (5,0 %).

TABLA

Se extrajeron muestras de sangre para el análisis farmacocinético (PK) de delafloxacina de cada sujeto en todos los grupos. El análisis de PK no compartimental se realizó en los datos de concentración en plasma usando Phoenix® WinNonlin® versión 6.1 (Certara, St. Louis, Missouri). Las AUC se calcularon como media más o menos de la desviación típica, redondeadas a las décimas, usando la regla trapezoidal lineal. Los TEAE se indican como la frecuencia y el porcentaje de sujetos que presentaron los TEAE.

La exposición (es decir, el AUC) y los datos de TEAE mostrados en la Tabla 9 demuestran adicionalmente las ventajas de las composiciones divulgadas en el presente documento. Por ejemplo, aunque la Pauta C demostró aproximadamente el 30 % menos de exposición en comparación con la Pauta A, los pacientes a los que se les administró la Pauta C indicaron menos efectos secundarios GI que aquellos a los que se les administró la Pauta A. Debido a que la dosificación de meglumina de delafloxacina fue la misma en las Pautas A y C, esto significa que un mayor porcentaje del fármaco estaba presente en el intestino de los pacientes a los que se les administró la Pauta C, en comparación con la Pauta A. Se esperaría que un mayor porcentaje del fármaco en el intestino diera como resultado una mayor tasa de TEAE, pero, en este caso, se observó exactamente lo contrario. Estos datos evidencian el profundo efecto de las formulaciones efervescentes divulgadas para reducir los eventos adversos GI. Adicionalmente, la Pauta B demostró aproximadamente el 35 % menos de exposición que la Pauta C, lo que significa que los pacientes a los que se les administró la Pauta B tenían menos fármaco en el intestino, en comparación con la Pauta C. Sin embargo, la Pauta B en realidad da como resultado efectos secundarios aumentados, en comparación con la Pauta C. Nuevamente, estos datos muestran el efecto profundo e inesperado de las formulaciones efervescentes reivindicadas. Sin querer quedar limitados a ninguna teoría, los inventores postulan que las burbujas de aire que evolucionan a medida que se disuelven las composiciones divulgadas en el presente documento ayudan a los gránulos del fármaco a pasar a través del estómago hacia el intestino, lo que proporciona un tiempo de residencia más bajo en el estómago del paciente, en comparación con un comprimido que carece de un agente efervescente. Este tiempo de residencia disminuido en el estómago se postula para dar como resultado los efectos secundarios GI sorprendentemente reducidos demostrados por las composiciones divulgadas en el presente documento.

Las composiciones anteriores son útiles para la administración oral a un paciente para el tratamiento, la prevención o la reducción del riesgo de una infección microbiana.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente efervescente;

en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona corresponde al siguiente compuesto (A),

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y

en la que dicho agente efervescente comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio y ácido cítrico.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es un D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con lo mostrado en la FIG. 1, en la que el patrón se obtiene de una fuente de radiación de cobre (Cu-Ka , 40 kV, 4 mA).

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,35, 12,70, 19,10 y 20,50 grados 20 , en la que el patrón se obtiene de una fuente de radiación de cobre (Cu-Ka , 40kV, 4mA); un punto de fusión de 168-171 °C; o el termograma de calorimetría de barrido diferencial mostrado en la FIG. 3.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende, además, un compuesto de polihidroxiamina.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicho compuesto de polihidroxiamina es meglumina.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(a) de 100 mg a 750 mg de dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona, sobre una base ácida activa, en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona es delafloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) de 100 mg a 500 mg de dicho agente efervescente.

8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(a) 650 mg de dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona, en la que dicho ácido carboxílico de quinolona es meglumina de delafloxacina; y

(b) 150 mg de dicho agente efervescente.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que es una dosificación unitaria.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el comprimido es un comprimido de una sola capa.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el comprimido es un comprimido de dos capas que comprende una primera capa y una segunda capa.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que una primera capa comprende dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha segunda capa comprende dicho agente efervescente.

14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de una cápsula.

15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho derivado de ácido carboxílico de quinolona y dicho agente efervescente se administran como formas de dosificación separadas.