CN106572982B9

CN106572982B9 - 具有泡腾剂的抗微生物组合物

Info

Publication number: CN106572982B9
Application number: CN201580044451.8A
Authority: CN
Inventors: D·李
Original assignee: Melita LLC
Current assignee: Melita LLC
Priority date: 2014-06-20
Filing date: 2015-06-19
Publication date: 2022-07-08
Anticipated expiration: 2035-06-19
Also published as: AU2020256457A1; HUE056298T2; CA2952950A1; AU2020256457B2; JP7149991B2; CN114831955A; JP6995479B2; CA2952950C; CN106572982A; TW201625249A; EP3919057A1; AU2021286284B2; MX2019012608A; CY1125395T1; PL3581180T3; PT3581180T; NZ727638A; AU2015276954A1; EP3581180B1; PH12016502548A1

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂。这些组合物具有改善的胃肠耐受性和/或减少的引起胃肠道副作用的可能性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染，或降低微生物感染的风险。

Description

具有泡腾剂的抗微生物组合物

相关申请的引用

本申请要求于2014年6月20日提交的美国临时专利申请号 62/014,786的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂的药物组合物。这些组合物具有改善的胃肠耐受性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。

背景技术

抗生素是广泛可获得的、廉价的，并且被视为用于对抗细菌感染的常规药剂。然而，处方过量和患者依从性的失败(例如，完成所规定的抗生素的全周期)已经产生称为“超级病菌”的抗生素抗性细菌。参见例如 “抗生素危机引起关于风险、收益的重新思考(Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks，Rewards)”，医景网(Medscape)，2013年3月18日。 “超级病菌”报告的稳步上升以及新全身性抗生素批准数量减少的报告已经引起了国际上的关注。参见同上。例如，据估计，在美国和欧洲，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (“MRSA”)每年杀死大约40000人，而完全耐药的结核病、不可治愈的淋病菌株和具有新德里金属-β-内酰胺酶(NDM 1)突变的“超级超级病菌 (super superbugs)”在全球变得更加普遍。同上。因此，需要新的抗生素药物。

合适的药物载体系统通常是安全和有效递送制药的药物活性的要求。整个药物组合物，即在药物载体中配制的药物活性物质，可以影响药物活性物质的生物利用度而且可以影响药物动力学和药效动力学。因此，重要的是精心开发和制造药物组合物以用安全和有效的方式递送所需的药物活性物质。

递送用于治疗或预防微生物感染的抗微生物剂可能存在特殊的挑战。为了提供治疗功效，通常希望将抗微生物剂以在血流或靶器官中达到高于最小抑制浓度的全身浓度施用于患者持续针对特定的一种或多种靶向微生物有机体的足够的时间。因此，另外在体外显示有效抗微生物特性的抗微生物剂可能是无效的，或甚至是有害的，除非适当地配制用于体内给药。

开发合适的抗微生物组合物的挑战对于口服给药的组合物的开发被进一步复杂化。例如，抗微生物剂可能影响胃肠道的菌群，特别是在小肠和大肠中，这可导致不利的胃肠道副作用，例如腹泻、肠胃气胀和一般的腹部不适。此外，抗微生物剂可以对胃肠道常驻菌施加选择性压力，导致出现对抗微生物剂有抗性的细菌。胃肠道副作用可以影响患者对抗微生物剂量方案的依从性，因此损害药物有效性并潜在地使患者经历复发性或更耐受的感染。在严重的情况下，胃肠道副作用可导致治疗的中断或甚至完全中止。

细菌耐药性的潜在发展是更广泛的公共健康问题。在某些情况下，由于抗微生物剂对胃肠道的细菌菌群的选择性压力，接受抗微生物治疗的患者可能被耐受抗微生物剂的细菌定殖。所产生的抗性细菌不仅会对患者有害，而且可以进一步侵染到群落并在群落中建立。

本领域技术人员相信胃肠道副作用和耐药性问题是由未从胃肠道吸收到血流中的残留抗微生物剂引起的。在这种情况下，认为保留在胃肠道中和通过胃肠道的抗微生物剂，特别是进入盲肠和结肠的抗微生物剂，可以引起这些胃肠道副作用和耐药性问题。另外，取决于抗微生物剂的特定药物动力学，被吸收到血流中的抗微生物剂可以通过胆汁从肝脏排出并返回到胃肠道中，从而进一步增加胃肠道副作用和耐药性问题。

因此，需要开发使胃肠道中残留的或不需要的抗微生物剂的存在最小化的制剂。特别地，需要开发使在盲肠和结肠中的残留或不需要的抗微生物剂的存在最小化的制剂。还需要开发使不良的胃肠道副作用和抗生素抗性的发展最小化的口服制剂。

因此，本发明通过提供组合物和方法解决了上述和其他需求。

附图说明

图1示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的粉末X射线衍射(XRPD)图谱。

图2示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物的粉末X射线衍射图谱。

图3示出结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的调制差示扫描量热法(mDSC)的温谱图。

图4示出根据本公开的某些制剂的溶出曲线。

发明内容

本发明部分地基于出乎意料的发现，即包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂的药物组合物具有改善的胃肠耐受性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。

应当理解，下面描述的任何实施方案可以以任何期望的方式组合，并且任何实施方案或实施方案的组合可以应用于下面描述的每个方面，除非明确排除。

在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含：(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯；和(b)泡腾剂。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物对应于下式1的结构

其中R¹表示氢原子或羧基保护基；

R²表示羟基、低级烷氧基或者取代或未取代的氨基；

R³表示氢原子或卤原子；

R⁴表示氢原子或卤原子；

R⁵表示卤原子或任选取代的饱和环氨基；

R⁶表示氢原子、卤原子、硝基或任选保护的氨基；

X、Y和Z可以相同或不同，并分别表示氮原子、-CH＝或-CR⁷＝；

R⁷表示低级烷基、卤原子或氰基，

条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR⁸＝；

其中R⁸表示氢原子、卤原子或低级烷基，

或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方案中，当R¹表示氢原子，R²表示氨基，R³和R⁴表示氟原子，R⁶表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR⁷＝，其中R⁷表示氟原子，Z表示-CH＝，且W为-CR⁸＝，其中R⁸表示氯原子，则R⁵不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基基团，或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物对应于以下化合物(A)

或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧 -1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基 -1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其通过如图1所示的X射线粉末衍射图谱表征，其中该图谱是从具有Cu-Kα辐射的铜辐射源获得的。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧 -1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基 -1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其由当在约25℃下用 Cu-Kα辐射测量时如图2所示的X射线粉末衍射图谱表征。

在一些实施方案中，泡腾剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠(也称为磷酸二钠或磷酸氢二钠)、磷酸二氢钠(也称为一盐基磷酸钠或磷酸一钠)、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾(也称为磷酸二钾 (dipotassium phosphate)或磷酸氢二钾(dipotassium hydrogen phosphate))、磷酸二氢钾(也称为一盐基磷酸钾或磷酸一钾)、氢氧化钾、碳酸镁、碳酸氢镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钙、碳酸氢钙、氧化钙、柠檬酸中的一种或多种。

在一些实施方案中，组合物还包含选自由柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、马来酸、马来酸酐、苹果酸钠、苹果酸钾、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、富马酸、富马酸钠、富马酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾组成的组的化合物及它们的混合物。

在一些实施方案中，泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸氢钠和柠檬酸的混合物。

在一些实施方案中，泡腾剂包含碳酸氢钠，磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。

在一些实施方案中，药物组合物还包含多羟基胺化合物。

在一些实施方案中，多羟基胺化合物是葡甲胺。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1 重量％至约50重量％的泡腾剂。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的葡甲胺；和(c)与所述组合物的总重量相比，约0.1 重量％至约50重量％的泡腾剂。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；和(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约 50重量％的葡甲胺；和(c)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；和(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂，所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)与所述组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约50重量％的德拉沙星或其药学上可接受的盐；(b)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约 50重量％的葡甲胺；和(c)与所述组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂，所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)基于酸性活性物质的约100mg至约750mg的德拉沙星；和(b)约100mg至约500 mg的泡腾剂。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)基于酸性活性物质的约100mg至约750mg的德拉沙星；和(b)约100mg至约500 mg的泡腾剂，所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)基于酸性活性物质的约400mg的德拉沙星葡甲胺；和(b)约150mg的泡腾剂，所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸的混合物。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)约450mg 的德拉沙星，(b)约199mg的葡甲胺；和(c)约150mg的泡腾剂，所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸钠和柠檬酸的混合物。

在一些实施方案中，组合物具有改善的胃肠耐受性。

在一些实施方案中，组合物具有降低的引起胃肠道副作用的可能性。

在一些实施方案中，组合物具有改善的胃肠耐受性或具有降低的引起胃肠道副作用的可能性，正如在小型猪模型中评价的。

在一些实施方案中，组合物具有改善的胃肠耐受性或具有降低的引起胃肠道副作用的可能性，正如在人类中评价的。

在一些实施方案中，组合物具有减少的引起细菌耐药性的潜力。

在一些实施方案中，组合物为干混合物、水溶液、水悬浮液、非水溶液、非水悬浮液或乳液的形式。

在一些实施方案中，组合物是单位剂量。

在一些实施方案中，组合物是片剂的形式。

在一些实施方案中，组合物为单层片剂的形式。

在一些实施方案中，组合物是包含第一层和第二层的双层片剂的形式。在一些实施方案中，第一层包含喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，并且第二层包含泡腾剂。在一些实施方案中，第二层是延迟释放层，其中第二层在胃下游的胃肠道中释放。

在一些实施方案中，组合物是胶囊剂的形式。

在另一方面，本发明提供了用于治疗、预防细菌感染或降低细菌感染风险的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防细菌感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于降低细菌感染风险的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。

在一些实施方案中，该方法具有改善的胃肠耐受性。在一些实施方案中，该方法具有减少引起胃肠道副作用的可能性。

在一个方面，本发明提供了用于治疗、预防细菌感染或降低细菌感染风险，同时降低引起胃肠道副作用的可能性的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。

在一个方面，本发明提供了用于治疗、预防细菌感染或降低细菌感染风险，同时降低引起细菌耐药性的可能性的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的组合物。

在一个方面，本发明提供了用于制造在有需要的患者中治疗、预防感染或降低感染风险的药物的药物组合物，所述组合物包含：(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯；和(b)泡腾剂。

具体实施方式

在本发明中，已经出乎意料地发现，喹诺酮羧酸衍生物抗微生物剂和泡腾剂的组合被发现提供所需的抗微生物活性和改善的胃肠耐受性的平衡，并且还可以降低细菌耐药性的可能性。不受理论限制，最终药物产品制剂可以是溶解性、稳定性和耐受性的复杂相互作用的结果。

本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物和泡腾剂的药物组合物。已经发现这些组合物具有改善的胃肠耐受性。这些组合物口服给药，有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。

本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和泡腾剂的药物组合物。这些组合物口服给药有效治疗、预防感染或降低感染的风险。当口服给药时，这些组合物具有增强的患者胃肠耐受性。与不采用本发明就可完成的情况相比，本发明提供具有增强的胃肠耐受性的组合物。增强的胃肠道患者耐受性是重要的，因为本发明提供了安全和良好耐受的组合物。药物组合物不足以有效，重要的是在适当的安全性和耐受性水平下实现功效。因此，本发明的组合物提供优于现有技术的优点。

在一个方面，本发明涉及在需要本文教导的组合物的患者中治疗、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，其中所述组合物具有改善的胃肠耐受性。

在一个方面，本发明涉及在需要本文教导的组合物的患者中治疗、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，其中所述组合物具有降低的引起胃肠道副作用的可能性。前述胃肠道副作用选自腹泻、胃肠胀气、恶心、呕吐、腹痛、消化不良、打嗝、胃气胀、胃炎和一般的腹部不适。

在一个方面，本发明涉及在需要本文教导的组合物的患者中治疗、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，其中所述组合物具有降低的引起胃肠道副作用的可能性，并且其中所述组合物具有降低的引起细菌抗药性的可能性。前述胃肠道副作用选自腹泻、胃肠胀气、恶心、呕吐、腹痛、消化不良、打嗝、胃气胀、胃炎和一般的腹部不适。

在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，和(b)泡腾剂。

在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物对应于下式1的结构：

其中R¹表示氢原子或羧基保护基；R²表示羟基、低级烷氧基或者取代或未取代的氨基；R³表示氢原子或卤原子；R⁴表示氢原子或卤原子；R⁵表示卤原子或任选取代的饱和环氨基；R⁶表示氢原子、卤原子、硝基或任选保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分别表示氮原子、-CH＝或-CR⁷＝ (其中R⁷表示低级烷基、卤原子或氰基)；条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR⁸＝(其中R⁸表示氢原子、卤原子或低级烷基)；条件是对于式1，如本段中所述定义地来定义R¹、R²、R³、R⁴、 R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、W、X、Y和Z。

在一个实施方案中，当R¹表示氢原子，R²表示氨基，R³和R⁴表示氟原子，R⁶表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR⁷＝(其中R⁷表示氟原子)，Z表示-CH＝，且W为-CR⁸＝(其中R⁸表示氯原子)，则R⁵不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基基团；

在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物对应于以下化合物(A)

或其药学上可接受的盐或酯。

在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8- 氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶 D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟 -1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其通过如图1 所示的X射线粉末衍射图谱表征，其中该图谱是从具有Cu-Kα辐射的铜辐射源获得的。

在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2- 吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其由当在约25℃下用Cu-Kα辐射测量时如图2所示的X射线粉末衍射图谱表征。

在其它实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述泡腾剂在与水或胃肠液接触时释放二氧化碳。

在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述组合物提供可测量的胃肠耐受性的改善。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述胃肠耐受性在动物模型中测量。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述胃肠耐受性在小型猪(mini-pig)模型中测量。在其它实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述胃肠耐受性在人中测量。

在其它实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)约 100mg至约500mg的德拉沙星葡甲胺，和(b)约100mg至约500mg的泡腾剂。

在其它实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防细菌感染或降低细菌感染风险的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的组合物。

1.定义

本文所用的术语“患者”是指人或动物(就动物来说，更典型地是哺乳动物)受试者。术语“哺乳动物”包括人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施方案中，哺乳动物是人。患者通常是需要本文所述的组合物或方法的患者。“需要”可以指患者具有或被诊断为具有感染，例如微生物感染，或者患者由于损伤、医疗或外科手术或微生物暴露而具有感染的风险，或者可能处于可使患者经历这种暴露的位置。这种感染可以是由于例如皮肤感染、医院内肺炎、病毒后肺炎(post-viral pneumonia)、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、由外科或侵入性医疗手术引起的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染、耐万古霉素肠球菌(Enterococci)感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、复杂性皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)、单纯性皮肤及皮肤结构感染(uSSSI)、社区呼吸道感染和多药耐药(MDR)革兰氏阴性感染。

本文所用的术语“预防”是指例如完全或几乎完全阻止感染发生，例如当患者易患感染或处于患上感染的风险时。

本文所用的术语“降低……的风险”是指例如降低发生感染的可能性或概率，例如当患者易患感染或处于患上感染的风险时。

本文所用的术语“治疗”是指例如治愈、抑制、阻止发展、缓解具有感染的患者的感染的症状或效果、改善感染或使感染消退。

应当认识到，术语“预防”、“降低……的风险”和“治疗”不旨在限制本发明的范围，并且在这些术语之间可以存在重叠。

如本文所用，术语“有效量”是指给予受体患者的足以引起生物活性、例如抗感染活性、例如抗微生物活性的药物活性化合物即药物活性物质例如喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐的量。

术语“预防有效量”是指给予受体患者的足以预防或降低微生物感染风险的药物活性化合物即药物活性物质例如喹诺酮羧酸衍生物的量。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型适用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的利益/风险比。

本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸的盐，酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、 2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸 (glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨苯基砷酸 (glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、哈胺(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸(lauryl sulfonic)、马来酸、苹果酸、扁桃酸、葡甲胺、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic)、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸 (subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸(sulfanilic)、硫酸、丹宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。在一个实施方案中，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈可用于形成本发明化合物的盐。合适的盐的列表见于雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版(麦克出版公司(Mack Publishing Company)，1990)。例如，盐可以包括但不限于本发明的含脂族胺、含羟基胺和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。

另外，本发明的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式存在，或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。

如本文所用，“药学上可接受的酯”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过羧酸的醇酯或醇的羧酸酯进行修饰。本发明的化合物也可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。此外，化合物中的醇基可以转化为其相应的酯，例如乙酸酯，丙酸酯或其它酯。在本发明中，特别有用的酯是C₁-C₆烷基醇酯，即C₁-C₆直链、支链和环状烷基酯、苯基酯和苄基酯。这些酯的实例包括甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯等。

如本文所使用的，术语“单位剂量”或“单位剂型”是指旨在以其整体施用的药物组合物的单剂量。单位剂量或单位剂型是用于施用预定量的药物活性物质的方便的形式。

在本说明书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，本说明书将进行控制。

除非另有说明，本文所用的所有百分比和比率均为重量比。

如本文所使用的，变量的数值范围的记载旨在表达本发明可以用等于该范围内的任何值的变量来实施。因此，对于固有离散的变量，变量可以等于数值范围内的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于固有连续的变量，变量可以等于数值范围内的任何实数值，包括范围的端点。作为示例而非限制，被描述为具有在0至2之间的值的变量，如果该变量固有地是离散的，则可以取值0、1或2，并且如果变量固有地是连续的，则可以取值0.0、0.1、0.01、0.001或≥0且≤2的任何其它实值。

如本文所使用的，除非另有明确指示，词语“或”以“和/或”的包含性意义(inclusive sense)使用，而不是以“任一/或”的排他性意义(exclusive sense)使用。

在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包括或包含特定处理步骤时，该过程也基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。此外，应当理解，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是无关紧要的，只要本发明保持可操作即可。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。

2.本发明的组合物

本发明的组合物包含下列组分中的全部或一些。组合物可以在组分混合之前或之后定义。

合适的组分描述于例如R.C.Rowe等人编辑的药用赋形剂手册 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5版，医药出版社 (Pharmaceutical Press)(2006))；雷明顿药物科学，第18版(麦克出版公司，1990)和雷明顿：药物科学与实践(Science and Practice of Pharmacy)，第20版，巴尔的摩，马里兰州(MD)：利平科特·威廉斯&威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000，其全部内容通过引用并入本文。即使可以为许多这些载体组分提供功能类别，但是这样的功能类别并不旨在限制组分的功能或范围，因为本领域普通技术人员将认识到，组份可属于多于一个功能类别，并且特定组份的水平和其他组份的存在可以影响组份的功能特性。

a.喹诺酮羧酸衍生物

本发明的组合物包含作为抗微生物化合物即作为本发明的组合物的活性药物成分或API(Active Pharmaceutical Ingredient)的喹诺酮羧酸衍生物(或者尤其称为吡啶酮羧酸衍生物(pyridonecarboxylic acid derivative)或吡啶酮羧酸衍生物(pyridone carboxylic acid derivative))或其药学上可接受的盐。本发明还提供了合成本发明的任意一种化合物的方法。本发明还提供了包含有效量的一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了制备这些化合物、载体和药物组合物的方法。

在以下文件中描述了可用于本文的喹诺酮羧酸衍生物，包括其合成、制剂和用途：2000年12月5日授权的Yazaki等人的美国专利号6,156,903 及2001年11月13日和2001年12月11日的其校正证书；2000年10月 17日授权的Yazaki等人的美国专利号6,133,284；1999年12月7日授权的 Yazaki等人的美国专利号5,998,436及2001年1月23日、2001年10月30 日和2002年12月17日的其校正证书；2006年10月19日公布的雅培公司(Abbott Laboratories)的PCT申请号WO2006/110815；2006年4月20 日公布的雅培公司的PCT申请号WO2006/042034，2006年2月9日公布的雅培公司的PCT申请号WO2006/015194；2001年5月17日公布的湧永制药有限公司(Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.)的PCT申请号 WO01/34595；以及1997年3月27日公布的湧永制药有限公司的PCT申请号WO97/11068，其内容通过引用整体并入本文。

可用于本发明的方法、组合物和用途的喹诺酮羧酸衍生物包括对应于式1的化合物

关于式1，其中R¹表示氢原子或羧基保护基；R²表示羟基、低级烷氧基或者取代或未取代的氨基；R³表示氢原子或卤原子；R⁴表示氢原子或卤原子；R⁵表示卤原子或任选取代的饱和环氨基；R⁶表示氢原子、卤原子、硝基或任选保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，并分别表示氮原子、 -CH＝或-CR⁷＝(其中R⁷表示低级烷基、卤原子或氰基)，条件是X、Y和Z 中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR⁸＝(其中R⁸表示氢原子、卤原子或低级烷基基团)。

在一个实施方案中，当R¹表示氢原子，R²表示氨基，R³和R⁴表示氟原子，R⁶表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR⁷＝(其中R⁷表示氟原子)，Z表示-CH＝，且W为-CR⁸＝(其中R⁸表示氯原子)，则R⁵不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基基团；或其药学上可接受的盐、酯或前药。

当R¹是羧基保护基时，其可以是相对容易(诸如在体内)裂解以产生相应的游离羧基的任何羧酸酯残基。示例性的羧基保护基包括可以通过水解、催化还原和在温和条件下的其它处理来消除的那些，诸如低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基；低级烯基如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基；芳烷基如苄基；和芳基如苯基和萘基；以及在体内易于消除的那些，如低级烷酰氧基低级烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基 (Pivaloyloxymethyl group)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基，如甲氧基羰基氧基甲基和1-乙氧基羰基氧基乙基；低级烷氧基甲基如甲氧基甲基；内酰基，如酞基；二-低级烷基氨基低级烷基，如1-二甲基氨基乙基；和(5- 甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。

在一个实施方案中，式1中的R¹为H。

在一个实施方案中，式1中的R²是-NH₂。

在一个实施方案中，式1中的R³是卤素。

在另一个实施方案中，式1中的R³是氟。

在一个实施方案中，式1中的R⁴是卤素。

在另一个实施方案中，式1中的R⁴是氟。

在一个实施方案中，式1中的R⁵是取代的环氨基。

在一个实施方案中，式1中的R⁵是

在一个实施方案中，式1中的R⁶是氢。

在一个实施方案中，式1中的X是氮原子。

在一个实施方案中，式1中的Y是＝CR⁷-。

在一个实施方案中，式1中的R⁷是卤素。

在另一个实施方案中，式1中的R⁷是氟。

在一个实施方案中，式1中的Z为＝CH-。

在一个实施方案中，式1中的W是＝CR⁸-。

在一个实施方案中，式1中的R⁸为卤素。

在另一个实施方案中，式1中的R⁸是氯。

应注意，为了方便起见，在本文中将取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、A、J¹、J²、J³、W、X、Y、Z、e、f和g针对喹诺酮羧酸衍生物(例如式1)的化学结构而定义。

在其它实施方案中，本发明涉及式1化合物的方法、组合物或用途，其中W为-CR⁸＝，其中R⁸表示氢原子、卤原子或低级烷基。

在其它实施方案中，本发明涉及式1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R⁵是由下式(a)或(b)表示的基团：

(a)

(b)

其中A表示氧原子、硫原子或NR⁹(其中R⁹表示氢原子或低级烷基)， e表示数字3至5，f表示数字1至3，g表示数字0至2，J¹、J²和J³彼此可以相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基、氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基或卤原子。

在其它实施方案中，本发明涉及式1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R⁵是由式(a)表示的基团：

(a)

在其它实施方案中，本发明涉及式1的喹诺酮羧酸衍生物结构的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中式(a)中的e为3或4：

(a)

在其它实施方案中，本发明涉及式1的喹诺酮羧酸衍生物结构的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R¹是氢原子；R²是氨基、低级烷基氨基或二-低级烷基氨基；R³是卤原子；R⁴是卤原子；R⁶是氢原子； X是氮原子；Y和Z是-CH＝或-CR⁷＝(其中R⁷是低级烷基或卤原子)；且 W是-CR⁸＝(其中R⁸是卤原子或低级烷基)。

在其它实施方案中，本发明涉及式1的喹诺酮羧酸衍生物结构的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R²是氨基；R³是氟原子；R⁴ 是氟原子；Y是-CF＝；Z是-CH＝；W为-CR⁸＝(其中R⁸为氯原子、溴原子或甲基)，式(a)中的e为3。

(a)

在其它实施方案中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸对应于化合物 (A)的方法、组合物或用途：

或其药学上可接受的盐、酯或前药。上述喹诺酮羧酸衍生物化合物(A)，也已知为USAN，德拉沙星，公开的代码名称为RX-3341、ABT-492和 WQ3034，且尤其已知为以下化学名称1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6- 氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或1-(6-氨基 -3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代 -3-喹啉羧酸。该化合物的羧酸形式对应于CAS登陆号189279-58-1。此外，上文引用的WO2006/042034公开了该化合物的1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐，也称为D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2- 吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，和该化合物的1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐的三水合物，也称为 D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟 -1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物。1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐和1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐三水合物分别对应于CAS登陆号352458-37-8和883105-02-0。1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇对应于CAS登陆号6284-40-8。1-脱氧-1-(甲基氨基)-D- 葡萄糖醇也称为葡甲胺。D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5- 二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(-3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3- 喹啉羧酸酯，其是德拉沙星的葡甲胺盐，也称为德拉沙星葡甲胺。D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸酯三水合物，其是德拉沙星的葡甲胺盐的三水合物，也称为德拉沙星葡甲胺三水合物。 WO2006/042034还公开了当在约25℃下用Cu-Kα辐射测量时，通过其中公开的x射线粉末衍射图谱表征的1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐的结晶形式，和通过在约25℃用Cu-Kα(Cu-Karadiation)辐射测量时的图2所示的x射线粉末衍射图表征的1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐三水合物的结晶形式。(参见WO 2006/042034，其通过引用整体并入本文)。这些1- 脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇盐可用于本发明。另外，参见A.R.Haight 等人的“喹诺酮ABT-492的合成：用于优化处理的结晶(Synthesis of the Quinolone ABT-492：Crystallizations for Optimal Processing)”，有机加工研究与开发(Organic Process Research&Development)(2006)，10(4)，751-756，其通过引用整体并入本文。

上述化合物德拉沙星的其它药学上可接受的盐，包括钾盐和tris盐。 Tris是三(羟甲基)氨基甲烷的常见缩写，其已知为IUPAC名称2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物占组合物的约0.01重量％至约50重量％。在另外的实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物占组合物的约0.25 重量％至约20重量％。在另外的实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物占组合物的约0.5重量％至约10重量％。在另外的实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物占组合物的约1重量％至约5重量％。喹诺酮羧酸衍生物的重量百分比以母体化合物的活性物质重量为基准确定。换句话说，可以容易地进行本领域普通技术人员所熟知的适当的调整和计算以确定活性物质重量的基准。作为非限制性实例，如果使用德拉沙星的母体游离羧酸，即1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，如要使用其盐如钠盐，则其重量将必须调整，因为化合物的分子量将增加约21.9，尽管递送的活性化合物的量是相同的。

在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约0.1mg至约1500mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约100mg至约750mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约250mg至约500mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约300mg 的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约400mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物以约450mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物存在于本文所述的药物组合物中的量为约0.1mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约50mg、约 50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约500mg、约 500mg至约1000mg或约1000mg至约1500mg。在一些实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物存在于本文所述的药物组合物中的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约 300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450 mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约 775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925 mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075 mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约 1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg或约1500 mg。

药物活性物质的剂量和药物组合物的给药方式将取决于预期的患者或受试者和靶向的微生物体，例如靶细菌生物体。

如下面进一步描述的，通常有利的是将药物活性物质研磨成小且均匀的粒度，通常在微米范围内，即微粉化。可以使用本领域普通技术人员熟知的标准技术进行研磨。在一个实施方案中，药物活性物质的有用的粒度范围通常为约0.01微米至约100微米。在另一个实施方案中，药物活性物质的有用的粒度范围为约0.1微米至约20微米。在另一个实施方案中，药物活性物质的有用粒度范围为约0.5微米至约5微米。

b.泡腾剂

本发明的组合物包含泡腾剂。可以使用各种各样的泡腾剂。不受理论的限制，假定泡腾剂在某些情况下可有助于将抗微生物化合物从胃驱入小肠，并因此进入血液层。其部分原因是在胃的高度酸性环境中，通常为碱性物质的盐或碱性物质的盐和酸性物质或其盐的混合物的泡腾剂可以与胃酸反应产生二氧化碳气泡，即泡腾，这反过来可以有助于片剂崩解和抗微生物剂从胃进入血流的运动或吸收。据认为净效应减少了胃肠道中游离的抗微生物化合物的量，从而降低了不良的胃肠道副作用的可能性或对抗生素耐药性的发展起作用。

泡腾剂通常包含一种或多种碱性物质或碱性物质的盐。泡腾剂的非限制性实例包括包含碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、钙酸钙、氧化钙中的一种或多种的组合物。

进一步发现，某些酸性物质或其盐可以与泡腾剂的碱性物质组合。这些酸性物质及其盐包括柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、马来酸、马来酸酐、苹果酸钠、苹果酸钾、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、富马酸、富马酸钠、富马酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾及它们的混合物。

在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠和柠檬酸。

在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述泡腾剂包含碳酸氢钠和磷酸二氢钠。

在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述泡腾剂包含碳酸氢钠、磷酸二氢钠一水合物(也称为一盐基磷酸钠一水合物)和无水柠檬酸。

在一些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述泡腾剂包含碳酸氢钠和磷酸二氢钠一水合物。

在一些实施方案中，泡腾剂以约0.1mg至约1500mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，泡腾剂以约100mg至约750 mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，泡腾剂以约 250mg至约500mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方案中，泡腾剂存在于本文所述的药物组合物中的量为约0.1mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100 mg至约200mg、约200mg至约500mg、约500mg至约1000mg或约1000 mg至约1500mg。在一些实施方案中，泡腾剂存在于本文所述的药物组合物中的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约 225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375 mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约 700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg和约1500mg。

c.水

在一个实施方案中，本发明的组合物包含约0.1％至约99.9％的水，在另外的实施方案中包含约1％至约99％的水，在另外的实施方案中包含约 5％至约95％的水，在另外的实施方案中包含约10％至约90％的水。在定义组合物时，水的量可以指定为“q.s.”或“Q.S.”，这意味着多达足以提供 100％的最终组合物或体积。

d.糖和糖醇

当进一步制成冻干剂时，本发明的组合物可以进一步包含糖、糖醇或它们的混合物。不受理论的限制，据认为这些糖和糖醇有助于在冻干过程中形成冻干剂。典型地，通过在合适的条件下例如通过冷冻干燥，来干燥组合物，以制备冻干剂。糖的非限制性实例包括甘露糖、蔗糖、右旋糖及它们的混合物。可用于本文的糖醇的非限制性实例包括山梨醇、甘露醇、木糖醇及它们的混合物。

在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约50％的糖或糖醇。

e.多羟基胺化合物

在一个实施方案中，本发明的组合物包含多羟基胺化合物。多羟基胺化合物与本发明组合物的多羟基化合物分开并且不包括本发明组合物的多羟基化合物。多羟基胺化合物通常是具有2个或更多个羟基取代基和至少一个(取代或未取代的)胺取代基的C₃-C₈直链、支链或环状化合物。

在另外的实施方案中，多羟基胺化合物是葡甲胺。葡甲胺对应于 CAS登陆号6284-40-8，也称为葡甲胺，美国药典(USP)；1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；N-甲基-D-葡糖胺；葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-,D-(8C1)；山梨醇,1-脱氧-1-甲基氨基-(6C1)；1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇；1-脱氧-1-甲基氨基山梨醇；D-(-)-N-甲基葡糖胺；葡甲胺；甲基葡糖胺(Methylglucamin)；甲基葡萄糖胺(Methylglucamine)；N-甲基-D(-)- 葡糖胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基山梨醇胺；NSC 52907；NSC 7391。其还具有CA索引名称D-葡萄糖醇,1-脱氧-1-(甲基氨基)-(9Cl)。葡甲胺的化学式如下：

在一个实施方案中，多羟基胺化合物占组合物的约0.1重量％至约 50重量％。在另外的实施方案中，多羟基胺化合物占组合物的约0.25重量％至约20重量％。在另外的实施方案中，多羟基胺化合物占组合物的约0.5 重量％至约10重量％。在另外的实施方案中，多羟基胺化合物占组合物的约1重量％至约5重量％。

f.螯合剂

本发明的组合物可以进一步包含螯合剂。应当理解，本文中将该螯合剂定义为与已经描述的也可以具有螯合性质的泡腾剂分开并且不包括已经描述的泡腾剂。螯合剂在本文中也被定义为排除环糊精、多羟基胺化合物或本文所述的任何其它组分，即使环糊精、多羟基胺化合物或本文所述的其它组分也可具有螯合性质。可用于本文的螯合剂的实例是EDTA，也称为乙二胺四乙酸或其盐。有用的盐包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，以及这些盐的混合物。盐或混合盐的混合物的实例是EDTA的单钠单钙盐。发现EDTA的二钠盐，也称为EDTA二钠，可用于本文。为了方便起见， EDTA二钠可以首先单独制备为用于配制本发明组合物的水溶液。

在一个实施方案中，EDTA二钠占组合物的约0.0010重量％至约0.10 重量％。在另外的实施方案中，EDTA二钠占组合物的约0.0050重量％至约 0.050重量％。在另外的实施方案中，EDTA二钠占组合物的约0.010重量％至约0.020重量％。在其它实施方案中，EDTA二钠占组合物的约0.010％、或组合物的约0.011％、或组合物的约0.012％、或组合物的约0.013％、或组合物的约0.014％、或组合物的约0.015％、或组合物的约0.016％、或组合物的约0.017％、或组合物的约0.018％、或组合物的约0.019％、或组合物的约0.020％。本文所述的EDTA二钠的这些重量百分比是基于乙二胺四乙酸。

g.pH调节剂和组合物的pH

本发明的组合物可以进一步包含用于改变或调节组合物的pH的各种物质。这样的物质包括酸、碱、缓冲体系等。这种pH调节剂的非限制性实例包括例如盐酸和氢氧化钠。其它有用的物质的实例包括三乙醇胺、碳酸钠和赖氨酸。此外，如上所述的多羟基胺化合物可用作pH调节剂。更具体地，多羟基胺化合物葡甲胺可以用作pH调节剂。在一些实施方案中，pH 调节剂以1mg至5mg、5mg至50mg、50mg至100mg、100mg至200mg 或200mg至500mg的量存在于组合物中。

本发明的组合物应当具有使得组合物适于施用于患者或受试者的 pH。组合物具有约pH 7至约pH 11的pH。在另外的实施方案中，组合物具有约pH 8至约pH 10的pH。在另外的实施方案中，组合物具有约pH 8.5 至约pH 9.5的pH。在另外的实施方案中，组合物具有约pH 8.8至约pH 9.2 的pH。在另外的实施方案中，组合物具有约9.0的pH。

h.附加组份

本发明的药物组合物包含有效量的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和泡腾剂，或溶解或分散在药学上可接受的载体中的一种或多种附加剂。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当适当地施用于动物例如人类时不产生不利的过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。根据本公开内容，含有有效量的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和泡腾剂的药物组合物的制备是本领域技术人员已知的，如雷明顿药物科学，第 18版，麦克出版公司，1990中所例举的，其通过引用并入本文。此外，对于动物(例如人)给药，应当理解的是，制剂应当满足食品药物管理局的生物学标准所要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。

本发明的组合物可以进一步包含一种或多种附加组分，其选自各种在药物制剂领域中已知的赋形剂。根据片剂或胶囊剂的所需性质，可以基于它们在制备本发明组合物中的已知用途，单独或组合地选择任何数量的成分。如本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染剂、类似物质及它们的组合，如本领域普通技术人员已知的(参见例如雷明顿药物科学，第18版，麦克出版公司，1990，第1289-1329页，其通过引用并入本文)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况，均可预期其在治疗或药物组合物中的用途。这些成分包括但不限于溶剂(例如乙醇)、分散介质、包衣(例如肠溶聚合物)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物、药物稳定剂、凝胶剂、增塑剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、着色剂；蜡、明胶；防腐剂(例如抗菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠和苯甲酸钾)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化羟基甲苯(“BHT”)，以及维生素E和维生素E酯诸如乙酸生育酚酯)；表面活性剂；UV吸收剂，类似物质及它们的组合。示例性的纤维素醚包括羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。示例性的纤维素醚包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素及它们的混合物。

任何赋形剂可以约0mg至约1500mg的量存在于制剂中。在一些实施方案中，赋形剂在制剂中的存在量为约0mg至约5mg、约5mg至约 10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约500mg、约500mg至约800mg、约800mg至约1000mg或约1000mg至约1500mg。

在一些实施方案中，微晶纤维素以约0mg至约200mg或约200mg 至约500mg的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，水以约0mg至约500mg的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，粘合剂以约0mg至约100mg或约0mg至约 200mg的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，崩解剂以约0mg至约100mg或约0mg至约 200mg的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，薄膜包衣以约0mg至约20mg或约0mg至约 200mg的量存在于片剂中。

在一些实施方案中，润滑剂以约0.1mg至约20mg的量存在于制剂中。在另外的实施方案中，润滑剂以约0.5mg至约10mg的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，肠溶衣以约0mg至约20mg或约0mg至约200 mg的量存在于片剂中。

在一些实施方案中，增塑剂以约1mg至约30mg的量存在于片剂中。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含载体。载体可以是药学上可接受的浓度的右旋糖溶液或盐水。包含载体的组合物可以通过静脉输液袋施用给患者。

3.加工

本发明的组合物使用常规设备和混合技术来制备，例如干法制粒或湿法制粒。用于制备本文所述组合物的技术的实例提供于雷明顿药物科学，第17版，1985，编辑：阿方索·R·哲纳罗(Alfonso R.Gennaro)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿，PA 18042中，其通过引用并入本文。

4.胃肠耐受性

本发明的组合物具有改善的胃肠耐受性。此外，本发明的组合物降低了胃肠道副作用的可能性。非限制性胃肠道副作用包括腹泻、肠胃气胀、恶心、呕吐、腹痛、消化不良、打嗝、胃气胀、胃炎和一般的腹部不适。本发明组合物的胃肠耐受性可以使用如下文实施例中所述的各种模型来评价。

5.治疗、预防感染或减少感染风险的剂量和方法

在一些实施方案中，本文公开的组合物治疗微生物感染(例如细菌感染)有效。

本发明的组合物治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险有效，所述微生物感染例如皮肤感染，皮肤及皮肤结构感染诸如复杂性皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)、单纯性皮肤及皮肤结构感染(uSSSI)和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)，肺炎和其它呼吸道感染诸如社区呼吸道感染、医院性(医院获得性)肺炎、社区获得性肺炎、医院获得性社区肺炎和后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、由外科或侵入性医疗手术导致的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、单纯性淋病和多药耐药(MDR)革兰氏阴性感染。

活性化合物的剂量和给药方式，例如注射、静脉内滴注等将取决于预期的患者或受试者和靶向的微生物体，例如靶细菌生物体。给药策略公开于L.S.Goodman等人的药物治疗基础(Pharmacological Basis of Therapeutics)，201-26(第5版，1975)，其全部内容以其整体并入本文。

组合物可以配制成单位剂型以便于给药和剂量的均匀性。单位剂型是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上不连续的单位；每个单位含有计算为产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的单位剂型的规格由活性化合物的独特特征和要实现的治疗效果以及复合这种活性化合物以治疗个体的领域所固有的限制而决定，并且直接依赖于活性化合物的独特特征和要实现的治疗效果以及复合这种活性化合物以治疗个体的领域所固有的限制。

本发明的组合物以干混合物、水溶液、水悬浮液、非水溶液、非水悬浮液或乳液的形式制备。药物组合物以单位剂型制备，其还可以是片剂或胶囊剂的形式。片剂可以是包含多于一层的双层片剂。在一个实施方案中，双层片剂包含第一层和第二层。在一些实施方案中，第一层包含喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，并且第二层包含铝化合物。在一些实施方案中，双层片剂中的第二层是延迟释放层或持续释放层或控制释放层，其中第二层在胃下游的胃肠道中释放。或者，喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和铝化合物作为单独的单位剂型施用。在一些实施方案中，当喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和铝化合物作为单独的单位剂型施用时，首先施用喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，然后在喹诺酮羧酸衍生物的两小时内施用铝化合物。在其它实施方案中，喹诺酮羧酸衍生物或药学上可接受的盐或酯和铝化合物作为单独的单位剂型同时施用。

结合本发明的方法，可以考虑药物基因组学(即对个体的基因型与个体对外源化合物或药物的响应之间的关系的研究)。治疗剂的代谢差异可通过改变药理活性药物的剂量和血液浓度之间的关系而导致严重的毒性或治疗失败。因此，医师或临床医生可以考虑应用在相关药物基因组学研究中获得的知识来确定是否施用药物以及调整用药物治疗的剂量和/或治疗方案。

通常，活性化合物的有效剂量将在约0.1mg/kg至约100mg/kg体重 /天的范围内。在一个实施方案中，所述量为约1.0mg/kg至约50mg/kg体重/天。所施用的量还可能取决于诸如以下的变量：患者的总体健康状况、所递送的化合物的相对生物学功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在与类型、给药途径和待治疗、待预防或待降低风险的感染。另外，应当理解的是，所施用的初始剂量可以增加至超过上述上限，以便快速达到所需的血液水平或组织水平，或者初始剂量可以小于最佳剂量。

在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约0.1mg至约1500 mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约 100mg至约750mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约250mg至约500mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约300mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约400mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约450mg的活性化合物剂量。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含每剂约0.1mg至约10mg、每剂约10mg至约20mg、每剂约20mg至约50mg、每剂约50mg至约100 mg、每剂约100mg至约200mg、每剂约200mg至约500mg，每剂约500 mg至约1000mg或每剂约1000mg至约1500mg的活性化合物剂量。可以配制为方便施用于患者的单位剂量的剂量的非限制性实例包括：约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约 275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425 mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约 750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900 mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050 mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约 1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg 和约1500mg。上述剂量可用于根据本发明的方法施用本发明的化合物。上述剂量特别用于施用本发明的喹诺酮羧酸衍生物，特别是已知名称为德拉沙星的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药。

如本领域普通技术人员所理解的，通常，当描述药物活性物质的剂量时，剂量基于母体或活性部分给出。因此，如果使用盐、水合物或另一形式的母体或活性部分，则对化合物重量进行相应调整，尽管剂量仍基于递送的母体或活性部分提及。作为非限制性实例，如果感兴趣的母体或活性部分是分子量为250的单羧酸，并且如果希望将酸的单钠盐以相同的剂量递送，则知晓单钠盐具有约272的分子量(即减去1H或1.008原子质量单位并加上1Na或22.99原子质量单位)而进行调节。因此，250mg剂量的母体或活性化合物将对应于约272mg的单钠盐，其也将递送250mg的母体或活性化合物。换句话说，约272mg的单钠盐将等于250mg剂量的母体或活性化合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物可用于制备在有需要的患者中治疗、预防感染或降低感染风险的药物。在另一个实施方案中，德拉沙星或其药学上可接受的盐可用于制备在有需要的患者中治疗、预防感染或降低感染风险的药物。这种感染可以是由于例如以下所导致的：皮肤感染，皮肤及皮肤结构感染诸如复杂性皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)、单纯性皮肤及皮肤结构感染(uSSSI)和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)，肺炎和其它呼吸道感染诸如社区呼吸道感染、医院性(医院获得性)肺炎、社区获得性肺炎、医院获得性社区肺炎和后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、由外科或侵入性医疗手术导致的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、单纯性淋病和多药耐药(MDR)革兰氏阴性感染。

在一些实施方案中，药物组合物包含：与组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含：与组合物的总重量相比，基于酸的约1重量％至约60重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含：与组合物的总重量相比基于酸的约10重量％至约50重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含：与组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的葡甲胺；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含：与组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；与组合物的总重量相比，约1重量％至约40重量％的葡甲胺；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含：与组合物的总重量相比，基于酸的约0.01重量％至约80重量％的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐；与组合物的总重量相比，约10重量％至约30重量％的葡甲胺；和与组合物的总重量相比，约0.1重量％至约50重量％的泡腾剂。

使用德拉沙星作为非限制性实例，在一些实施方案中，可用于本发明方法的组合物的实例含有约300mg的德拉沙星或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，可用于本发明方法的组合物的实例含有约400mg的德拉沙星或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，可用于本发明方法的组合物的实例包含约450mg的德拉沙星或其药学上可接受的盐。

6.实施例

以下实施例进一步描述和展示了在本发明范围内的实施方案。给出这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且不应被解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下，其许多变化是可能的。

通过化学名称、美国药典(USP)名称或化妆品、盥洗用品和香精协会(CTFA)名称鉴定成分。

使用本领域普通技术人员熟悉的混合技术和设备制备以下制剂。

所公开的制剂口服施用于患者有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险，所述微生物感染例如皮肤感染，皮肤及皮肤结构感染诸如复杂性皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)、单纯性皮肤及皮肤结构感染 (uSSSI)和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)、肺炎和其它呼吸道感染诸如社区呼吸道感染、医院性(医院获得性)肺炎、社区获得性肺炎、医院获得性社区肺炎和后病毒性肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、由外科或侵入性医疗手术导致的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林 (MRSA)感染、支气管炎、单纯性淋病和多药耐药(MDR)革兰氏阴性感染。更具体地，所公开的制剂对降低由于对患者进行的外科或侵入性医疗手术引起的感染的风险或预防所述感染有效，并且在这种情况下，制剂可以就在外科或侵入性医疗手术之前或外科或侵入性医疗手术至多约1小时前施用。

实施例1

以下是包含德拉沙星和泡腾剂的组合的样品制剂。该实施例的双层片剂使用标准配方和压片技术制备。表1提供了400mg德拉沙星双层片剂的定量组成。

表1

(1)相当于400mg游离酸(基于69.3％盐转化率)。根据来自分析证书(CoA)的纯度和残留溶剂含量，实际值可能略有变化。

(2)精确的量将根据API的纯度进行调整。

(3)用于粘合剂溶液(PVP溶液)制备和制粒。在干燥过程中去除。

(4)用于制粒的最大额外用水，在干燥过程中除去。

表2提供了400mg德拉氟沙星双层片剂的简化定量组成，显示了每种成分的总量(即其中组分不通过制粒或层而分离)。

表2

成分	mg/片剂	w/w％
			德拉沙星(葡甲胺盐)<sup>(1)</sup>	577.2	41.32
纤维素，微晶，Avicel pH101<sup>(2)</sup>	535	38.2
			聚维酮	30.	2.1
交联聚维酮，NF，科利当CL	100.	7.14
			碳酸氢钠，粉末，USP	140.	10.0
一盐基磷酸钠，一水合物，USP	5.5	0.39
			柠檬酸，无水，粉末，USP	5.5	0.39
硬脂酸镁，NF	7.0	0.50
			总量	1400	100

(1)相当于400mg游离酸(基于69.3％盐转化率)。根据分析证书 (CoA)的纯度和残留溶剂含量，实际值可能略有变化。

(2)精确的量将根据API的纯度进行调整。

前述组合物对患者口服给药有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。

实施例2

以下是包含德拉沙星和泡腾剂的组合的样品制剂。该实施例的单层片剂使用标准配方和压片技术制备。表3提供了400mg的德拉沙星单层片剂的定量组成。

表3

(2)精确的量将根据API的纯度进行调整。

(3)用于粘合剂溶液(PVP溶液)的制备和制粒。在干燥过程中去除。

(4)用于制粒的最大额外用水，在干燥过程中除去。

表4提供了400mg德拉沙星单层片剂的简化定量组成，显示了每种成分的总量(即其中组分不通过制粒而分离)。

表4

成分	mg/片剂	w/w％
			德拉沙星(葡甲胺盐)<sup>(1)</sup>	577.2	46.18
纤维素，微晶，pH101<sup>(2)</sup>	387	31.0
			聚维酮	30.0	2.40
交联聚维酮，NF	100.	8.00
			碳酸氢钠	140.	11.2
一盐基磷酸钠，一水合物	5.5	0.44
			柠檬酸，无水	5.5	0.44
硬脂酸镁	5.0	0.40
			总量	1250	100

(1)德拉沙星的量基于作为游离酸的100％理论效能(基于69.3％盐转化率)。精确的量可以根据来自分析证书(CoA)的纯度和残留溶剂含量而略有变化。

(2)精确的量将根据API的纯度进行调整。

实施例3

以下是包含德拉沙星和泡腾剂的组合的样品制剂。该实施例的单层片剂使用标准配方和压片技术制备。与400mg双层片剂相比，450mg单层片剂改善片剂溶解并降低片剂总重量。表5提供了450mg德拉沙星单层片剂的定量组成。

表5

(2)微晶纤维素的精确的量将基于API的纯度进行调节。

(3)用于粘合剂溶液制备和制粒。在干燥过程中去除。

(4)用于制粒的目标额外用水，最终量取决于制粒终点(granulation end point)，上限为100mg。该水在干燥过程中被除去。

表6提供了450mg德拉沙星单层片剂的简化定量组成，显示了每种成分的总量(即组分不通过制粒而分离)。

表6

成分	mg/片剂	w/w％
			德拉沙星(葡甲胺盐)<sup>(1)</sup>	649.4	47.40
微晶纤维素，pH101<sup>(2)</sup>	416.8	30.42
			聚维酮	33.8	2.47
交联聚维酮	109	7.96
			碳酸氢钠	140.	10.2
一盐基磷酸钠，一水合物	5.5	0.40
			柠檬酸，无水	5.5	0.40
硬脂酸镁	10.	0.73
			总量	1370	100

(1)德拉沙星的量基于作为游离酸的100％理论效能(基于69.3％盐转化率)。精确的量可以根据来自分析证书(CoA)的纯度和残留溶剂含量而略微变化。

(2)微晶纤维素的精确的量将基于API的纯度进行调节。

前述组合物对患者口服给药有效治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。特别地，该组合物成功地实现了与300mg德拉沙星葡甲胺的静脉内制剂的AUC几乎相同的AUC。值得注意的是，与实施例1的双层片剂组合物相比，该组合物包括增加的药物含量，但是片剂重量减少。

实施例4

图4示出了通过利用USP溶解装置2在50rpm的桨叶速度下，在 900mL具有30mM十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)的50mM磷酸钠缓冲液的pH 6.8的溶出介质的中进行的溶解研究的结果。测试温度为37.0± 0.5℃。在250rpm的较高桨叶速度下，在7.5分钟、15分钟、30分钟、45 分钟、60分钟并另外每隔15分钟至无限长的时间抽出(pull)样品。通过 HPLC分析样品，测量并相对于所要求的标记剂量计算药物释放量。具体地，图4比较了450mg如实施例3所述的德拉沙星单层片剂、含有400mg 德拉沙星葡甲胺的胶囊、400mg如实施例2所述的德拉沙星单层片剂和400 mg如实施例1所述的德拉沙星双层片剂的溶解。

如表7所示，本文公开的组合物表现出与胶囊中德拉沙星葡甲胺的制剂相比相当的溶出曲线。具体地，与在胶囊中的德拉沙星API相比，400 mg实施例1中公开的德拉沙星双层片剂与400mg实施例2中公开的德拉沙星单层片剂显示出令人满意的溶出曲线，而450mg实施例3中公开的德拉沙星单层片剂与胶囊中的德拉沙星API相比显示改善的溶出曲线(基于溶解量)。重要的是，本文公开的组合物比传统片剂溶解得更快，这是将 API吸收到肠中的第一步骤。

表7

德拉沙星片剂的溶出曲线

实施例5

在临床前动物研究中评价本发明的组合物。在临床前动物研究中施用于小型猪。在研究开始时，将测试制剂配方为用于填喂法口服施用于约四月龄且重量为10千克至12.8千克的非本地

雄性哥廷根

小型猪的给药溶液。组的分配和剂量水平在表8中提供。

表8

*第3组动物在测试项制剂后立即接受1个泡腾片

第1组和第2组的动物每日一次给予媒介(vehicle)对照或德拉沙星葡甲胺盐，连续七天。第3组的动物每日给予德拉沙星葡甲胺盐，然后进行泡腾处理，连续七天。每日评估死亡率以及临床观察并在给药完成后十三天也同样进行。接受德拉沙星葡甲胺盐和泡腾(即泡腾剂)组合的动物显示出粪便稠度异常的严重度、发病率、发作和消退的微妙改善。例如，第1组中的动物在给药期期间具有松散的粪便，而第3组中的动物仅表现出软的粪便，其是粪便稠度异常的最不严重的类别。第3组中的个别动物在整个研究中没有表现出粪便稠度异常。在完成给药后，在第3组中粪便稠度异常比在第2组中稍微更快地消退。在非对照组中，血浆暴露是一致的。

实施例6

在临床试验中将本发明的组合物施用于人类受试者。对受试者施用双层片剂，参见上文实施例1，其含有德拉沙星葡甲胺API(基于游离酸每个胶囊400mg德拉沙星)和泡腾剂。

在该九(9)天临床试验中遵循以下给药方案。在第1天和第2天，每天两次(BID)对受试者施用安慰剂。在第3天，给受试者施用双层片剂。在第4天至第9天，在禁食条件下，对受试者每天两次，间隔十二小时施用双层片剂。

在研究过程中进行各种评价和评估，包括用于测定药代动力学/药效学(PK/PD)参数的药物血液水平、腹泻发生率(使用标准布里斯托尔 (Bristol)粪便图的自我报告和临床评估)，和不良事件报告。

在临床试验中，与在不存在泡腾剂的情况下施用德拉沙星相比，施用德拉沙星与泡腾剂导致减少的副作用，如表9所示。具体地，表9显示了与没有泡腾剂的德拉沙星组合物(即方案A，含有德拉沙星葡甲胺的胶囊，和方案B，含有德拉沙星钾的胶囊)相比，德拉沙星和泡腾剂的双层片剂(即方案C)的性质得到改善。

在该试验中最常报告的全部治疗性突发不良事件(TEAE)被分类为胃肠紊乱(16.7％)、腹泻(最常报告的TEAE)(11.7％)，其次是腹痛 (5.0％)。最高百分比的报告腹泻的受试者接受口服德拉沙星葡甲胺盐胶囊或口服德拉沙星钾盐胶囊(各15.0％)，接受口服德拉沙星葡甲胺盐双层片剂的受试者报告较少的腹泻发生率(5.0％)。腹痛，第二最常报告的TEAE，被接受口服德拉沙星钾盐胶囊的受试者报告最多(10.0％)接着是接受口服德拉沙星葡甲胺盐双层片剂的受试者(5.0％)。

表9

两个或更多个受试者(安全人群)报告的GI不良事件

¹方案A：400-mg德拉沙星葡甲胺盐(4×100-mg胶囊)

方案B：400-mg德拉沙星钾盐(4×100-mg胶囊)

方案C：400-mg德拉沙星葡甲胺盐双层片剂(1×400-mg片剂)

²以平均值报告。

在所有组中从每个受试者收集用于德拉沙星的药代动力学(PK)分析的血液样品。使用

6.1版(切尔塔拉(Certara)，圣路易斯，密苏里)对血浆浓度数据进行非房室PK分析。AUC使用线性梯形法则计算为平均值±标准偏差，四舍五入到十分位。TEAE报告为显示 TEAE的受试者的频率和百分比。

表9中显示的暴露(即AUC)和TEAE数据进一步证明了本文公开的组合物的优点。例如，虽然方案C与方案A相比，显示少约30％的暴露，但是接受方案C的患者报告GI副作用比接受方案A的患者要小。因为方案A和C中的德拉沙星葡甲胺的剂量相同，这意味着与方案A相比，接受方案C的患者的肠中存在更大百分比的药物。肠中药物的百分比较大将预期导致更高比率的TEAE，但是在这种情况下，看到完全相反的结果。这些数据证明了所公开的泡腾制剂在减少GI不良事件方面的深远影响。另外，方案B表现出比方案C减少约35％的暴露，意味着与方案C相比，接受方案B的患者在肠中具有更少的药物。然而，方案B实际上导致与方案 C相比增加的副作用。再者，这些数据显示所要求保护的泡腾制剂的深远且意想不到的效果。在不希望受理论束缚的情况下，发明人假定，随着本文公开的组合物溶解而产生的气泡协助药物颗粒通过胃进入肠中，与缺乏泡腾剂的片剂相比，在患者的胃中具有较短的停留时间。假设在胃中的这种缩短的停留时间导致由本文公开的组合物证明的出乎意料地减少的GI 副作用。

通过引用并入

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等效

在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其它具体形式实施。因此，前述实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文所描述的本发明。

Claims

1.一种药物组合物，其中，所述药物组合物为包含第一层和第二层的双层片剂；所述第一层为药物层，所述第二层为缓冲层，

所述组合物每种成分在各层的定量组成如下表所示：

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