TW201625249A - 醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於醫藥組成物，其包括喹諾酮羧酸衍生之抗微生物劑及發泡劑。這些組成物具有改良的胃腸耐受性及/或引起胃腸副作用的可能性降低。這些組成物適用於經口投與以治療、預防微生物感染或降低其風險。

Description

具發泡劑之抗微生物組成物
本發明是關於醫藥組成物，其包括喹諾酮羧酸衍生之抗微生物劑及發泡劑。這些組成物具有改良的胃腸耐受性。這些組成物適用於經口投與以治療、預防微生物感染或降低其風險。
抗生素為廣泛可用、廉價的，且視為抗擊細菌感染的常規藥劑。然而，亂開處方及喪失患者順應性（例如完成所開抗生素的整個循環）產生稱為「超細菌」的抗抗生素細菌。參見例如「抗生素危機促使關於風險、效益的再次思考（Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards）」, 醫景（Medscape）, 2013年3月18日。關於「超細菌」報導的穩定上升以及新穎全身性抗生素的批准數減少的報導已引起國際關注。參見以上文獻。舉例而言，經估算，在美國及歐洲，抗甲氧西林（methicillin）金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（「MRSA」，methicillin-resistant Staphylococcus aureus）每年殺死約40,000人，而完全抗藥之結核病、不可治療之淋病菌株以及具有新德里金屬-β-內醯胺酶（New Delhi metallo-beta-lactamase，NDM1）突變的「超超細菌」在全球變得更加流行。同上。因此，需要新穎抗生素藥物。
對於安全且有效傳遞藥物活性劑一般需要適當醫藥載劑系統。整個醫藥組成物（亦即在醫藥載劑中調配之藥物活性劑）可影響藥物活性劑的生物可用性以及藥物動力學及藥效動力學。因此，謹慎地開發且製造醫藥組成物而以安全且有效方式傳遞所要藥物活性劑很重要。
傳遞抗微生物劑以治療或預防微生物感染可存在特定挑戰。為提供治療功效，一般需要投與患者抗微生物劑以在血流或目標器官中獲得高於最低抑制濃度之全身濃度達足以抵抗所靶向的特定微生物體或生物體的時間。因此，以其他方式在活體外展現有效抗微生物特徵的抗微生物劑可能為無效或甚至有害的，除非將其適當調配以用於活體內投藥。
為開發用於經口投與的組成物，開發適合抗微生物組成物的挑戰進一步變得複雜。舉例而言，抗微生物劑可影響胃腸道、尤其小腸及大腸中之菌群，從而可引起不當胃腸副作用，如腹瀉、胃脹氣以及一般腹部不適。此外，抗微生物劑可對胃腸道之常駐細菌施加選擇性壓力，從而造成抗抗微生物劑之細菌的出現。胃腸副作用可影響患者對抗微生物給藥方案的順應性，因此損害藥物有效性且可能使患者經歷復發或更具抗性的感染。在嚴重情況下，胃腸副作用可造成療法的破壞或甚至完全停止。
細菌抗性之潛在產生為較廣泛公共健康關注點。在某些情況下，由於抗微生物劑對胃腸道細菌菌群的選擇性壓力，故接受抗微生物療法的患者可變得定殖有對抗微生物劑具有抗性之細菌。所得抗性細菌可不僅對患者有害，而且可進一步散播至群落中且在群落中定居。
熟習此項技術者相信胃腸副作用及抗性問題由未由胃腸道吸收至血流中的殘餘抗微生物劑引起。在此類情況下，相信保留在胃腸道中且傳送通過胃腸道的抗微生物劑、尤其傳送至盲腸及結腸中之抗微生物劑可引起這些胃腸副作用及抗性問題。另外，吸收至血流中之抗微生物劑可視抗微生物劑之特定藥物動力學而定由肝臟排泄通過膽液且返回胃腸道而進一步加強胃腸副作用及抗性問題。
因此，需要開發使胃腸道中殘餘或非所需抗微生物劑之存在達最少的調配物。詳言之，需要開發使盲腸及結腸中殘餘或非所需抗微生物劑之存在達最少的調配物。還需要開發使不當胃腸副作用及抗生素抗性之產生達最少的口服調配物。
因此，本發明藉由提供組成物及方法解決前述及其他需要。
本發明部分基於如下意外發現，包括喹諾酮羧酸衍生之抗微生物劑及發泡劑的醫藥組成物具有改良的胃腸耐受性。這些組成物適用於經口投與以治療、預防微生物感染或降低其風險。
應瞭解，下述任何實施例可以任何所要方式組合，且除非明顯排除，否則任何實施例或實施例之組合可應用於下述各態樣。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；以及（b）發泡劑。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物對應於以下式1之結構式1 其中R1 表示氫原子或羧基保護基； R2 表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基； R3 表示氫原子或鹵素原子； R4 表示氫原子或鹵素原子； R5 表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環胺基； R6 表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基； X、Y及Z可相同或不同且分別表示氮原子、-CH=或-CR7 =； R7 表示低碳烷基、鹵素原子或氰基， 其限制條件為X、Y及Z中之至少一者表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8 =； 其中R8 表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，當R1 表示氫原子，R2 表示胺基，R3 及R4 表示氟原子，R6 表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7 =，其中R7 表示氟原子，Z表示-CH=，且W為-CR8 =，其中R8 表示氯原子時，則R5 不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物對應於以下化合物（A）（A） 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽，其特徵為圖1中所示之x射線粉末繞射圖，其中所述圖由使用Cu-Kα輻射之銅輻射源獲得。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物，在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時其特徵為圖2中所示之x射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，發泡劑包括以下物質中之一或多者：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉（亦稱為磷酸二鈉或磷酸氫二鈉）、磷酸二氫鈉（亦稱為一元磷酸鈉或磷酸一鈉）、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀（亦稱為磷酸氫二鉀（dipotassium phosphate/dipotassium hydrogen phosphate））、磷酸二氫鉀（亦稱為一元磷酸鉀或磷酸一鉀）、氫氧化鉀、碳酸鎂、碳酸氫鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、氧化鈣、檸檬酸。
在一些實施例中，組成物更包括由以下物質所構成的族群中選出的化合物：檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、酒石酸、酒石酸鈉、酒石酸鉀、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、反丁烯二酸鉀、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀以及其混合物。
在一些實施例中，發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸氫鈉及檸檬酸之混合物。
在一些實施例中，發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
在一些實施例中，醫藥組成物更包括多羥基胺化合物。
在一些實施例中，多羥基胺化合物為葡甲胺。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；以及（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及（c）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星（delafloxacin）或其醫藥學上可接受之鹽；以及（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽；（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及（c）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽；以及（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽；（b）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及（c）與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸活性劑計約100毫克至約750 mg德拉沙星；以及（b）約100毫克至約500 mg發泡劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸活性劑計約100毫克至約750毫克德拉沙星；以及（b）約100毫克至約500毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）以酸活性劑計約400毫克德拉沙星葡甲胺；以及（b）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括：（a）約450毫克德拉沙星，（b）約199毫克葡甲胺；以及（c）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸鈉及檸檬酸之混合物。
在一些實施例中，組成物具有改良的胃腸耐受性。
在一些實施例中，組成物引起胃腸副作用之可能性降低。
在一些實施例中，如在小型豬模型中所評估，組成物具有改良的胃腸耐受性或引起胃腸副作用的可能性降低。
在一些實施例中，如在人類中所評估，組成物具有改良的胃腸耐受性或引起胃腸副作用之可能性降低。
在一些實施例中，組成物引起細菌抗性之可能性降低。
在一些實施例中，組成物為乾混合物、水性溶液、水性懸浮液、非水性溶液、非水性懸浮液或乳液形式。
在一些實施例中，組成物為單位劑量。
在一些實施例中，組成物為錠劑形式。
在一些實施例中，組成物為單層錠劑形式。
在一些實施例中，組成物為包括第一層及第二層之雙層錠劑形式。在一些實施例中，第一層包括喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽且第二層包括發泡劑。在一些實施例中，第二層為延遲釋放層，其中第二層在胃下游之胃腸道釋放。
在一些實施例中，組成物為膠囊形式。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、預防細菌感染或其風險之方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療細菌感染之方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。在一些實施例中，本發明提供一種預防細菌感染之方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。在一些實施例中，本發明提供一種降低細菌感染之風險的方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。
在一些實施例中，所述方法具有改良的胃腸耐受性。在一些實施例中，方法引起胃腸副作用之可能性降低。
在一個態樣中，本發明提供一種治療、預防細菌感染或降低其風險同時降低引起胃腸副作用之可能性的方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。
在一個態樣中，本發明提供一種治療、預防細菌感染或降低其風險同時降低引起細菌抗性之可能性的方法，其包括投與有需要之患者有效量之本文所述之組成物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於製造供治療、預防有需要之患者的感染或降低其風險的藥物的醫藥組成物，所述組成物包括：（a）喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；以及（b）發泡劑。
在本發明中，已意外發現喹諾酮羧酸衍生物抗微生物與發泡劑之組合可提供抗微生物活性與改良的胃腸耐受性之所要平衡，而且可降低細菌抗性之可能性。在不受理論限制之情況下，最終藥品調配物可為溶解性、穩定性及耐受性之複雜互相作用之結果。
本發明是關於包括喹諾酮羧酸衍生物及發泡劑之醫藥組成物。已發現這些組成物具有改良的胃腸耐受性。這些組成物適用於經口投與以治療、預防微生物感染或降低其風險。
本發明是關於包括喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及發泡劑的醫藥組成物。這些組成物適用於經口投與以治療、預防感染或降低其風險。這些組成物在經口投與時具有增強之患者胃腸耐受性。本發明提供如下組成物，與不採用本發明可獲得之結果相比，其具有增強之胃腸耐受性。增強之胃腸患者耐受性很重要，因為本發明提供安全且充分耐受之組成物。醫藥組成物不夠有效，以適當安全性及耐受性水準實現功效很重要。因此，本發明之組成物提供優於目前先進技術之優點。
在一個態樣中，本發明是關於一種使用本文所教示之組成物治療、預防有需要之患者的細菌感染或降低其風險的方法，其中所述組成物具有改良的胃腸耐受性。
在一個態樣中，本發明是關於一種使用本文所教示之組成物治療、預防有需要之患者的細菌感染或降低其風險的方法，其中所述組成物引起胃腸副作用之可能性降低。前述胃腸副作用選自腹瀉、胃脹氣、噁心、嘔吐、腹痛、消化不良、打嗝、腹脹、胃炎及一般腹部不適。
在一個態樣中，本發明是關於一種使用本文所教示之組成物治療、預防有需要之患者的細菌感染或降低其風險的方法，其中所述組成物引起胃腸副作用之可能性降低，並且其中所述組成物引起細菌抗性之可能性降低。前述胃腸副作用選自腹瀉、胃脹氣、噁心、嘔吐、腹痛、消化不良、打嗝、腹脹、胃炎及一般腹部不適。
在一個實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其包括（a）喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及（b）發泡劑。
在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物對應於以下式1之結構：式1 其中R1 表示氫原子或羧基保護基；R2 表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基；R3 表示氫原子或鹵素原子；R4 表示氫原子或鹵素原子；R5 表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環胺基；R6 表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基；X、Y及Z可相同或不同且分別表示氮原子、-CH=或-CR7 =（其中R7 表示低碳烷基、鹵素原子或氰基），其限制條件為X、Y及Z中之至少一者表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8 =（其中R8 表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基）；其限制條件為此段落中定義且描述之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、W、X、Y及Z關於式1定義。
在一個實施例中，當R1 表示氫原子，R2 表示胺基，R3 及R4 表示氟原子，R6 表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7 =（其中R7 表示氟原子），Z表示-CH=且W為-CR8 =（其中R8 表示氯原子）時，則R5 不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基。
在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物對應於以下化合物（A），（A） 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽，其特徵為圖1中所示之x射線粉末繞射圖，其中所述圖由使用Cu-Kα輻射之銅輻射源獲得。
在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物，在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時其特徵為圖2中所示之x射線粉末繞射圖。
在其他實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其中所述發泡劑為在與水或胃腸流體接觸後釋放二氧化碳的發泡劑。
在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述組成物提供可量測之胃腸耐受性改良。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述胃腸耐受性在動物模型中量測。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述胃腸耐受性在小型豬模型中量測。在其他實施例中，本發明是關於一種組成物，其中所述胃腸耐受性在人類中量測。
在其他實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其包括（a）約100毫克至約500毫克德拉沙星葡甲胺；以及（b）約100毫克至約500毫克發泡劑。
在其他實施例中，本發明是關於一種治療、預防細菌感染或降低其風險的方法，其包括投與有需要之患者如本文所述之組成物。1. 定義
如本文所用，術語「患者」意謂人類或動物（在動物之情形下，更通常意謂哺乳動物）個體。術語「哺乳動物」包含人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類，如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。在一個實施例中，哺乳動物為人類。患者通常為需要本文所述之組成物或方法者。「需要」可意謂患者患有或診斷為患有感染（例如微生物感染），或患者由於損傷、醫學或外科程序或微生物暴露而具有罹患感染之風險，或可能處於使患者可經受此類暴露之位置。此類感染可由於例如皮膚感染、病院肺炎、病毒後肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、房室分流感染、血管通路感染、腦膜炎、外科或侵入性醫學程序所致之感染、腹膜感染、骨感染、關節感染、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、抗萬古黴素（vancomycin）腸球菌（Enterococci）感染、抗利奈唑胺（linezolid）生物體感染、結核病、抗喹諾酮革蘭氏陽性感染（Gram-positive infection）、抗環丙沙星（ciprofloxacin）抗甲氧西林（ciprofloxacin resistant methicillin resistant；MRSA）感染、支氣管炎、複雜性皮膚及皮膚結構感染（complicated skin and skin structure infection；cSSSI）、非複雜性皮膚及皮膚結構感染（uncomplicated skin and skin structure infection；uSSSI）、社區呼吸道感染以及多藥耐藥性（multi-drug resistant；MDR）革蘭氏陰性感染（Gram-negative infection）。
如本文所用，術語「預防」意謂例如完全或幾乎完全終止感染發生，例如在患者易患感染或具有罹患感染之風險時。
如本文所用，術語「降低風險」意謂例如降低感染發生之可能性或機率，例如在患者易患感染或具有罹患感染之風險時。
如本文所用，術語「治療」意謂例如治癒、抑制患有感染之患者的感染、阻止其發展、減輕其症狀或影響、改善所述感染或使其消退。
應認識到術語「預防」、「降低風險」及「治療」不欲限制本本發明之範疇且這些術語之間可能存在重疊。
如本文所用，術語「有效量」意謂給與接受患者以足以引發生物活性（例如抗感染活性，例如抗微生物活性）的醫藥活性化合物（亦即藥物活性劑，例如喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽）之量。
術語「預防有效量」意謂給與接受患者以足以預防微生物感染或降低其風險的醫藥活性化合物（亦即藥物活性劑，例如喹諾酮羧酸衍生物）之量。
如本文所用，短語「醫藥學上可接受」指這些化合物、物質、組成物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」指所揭露化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包含（但不限於）鹼性殘基（諸如胺）之無機鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧酸）之鹼鹽或有機鹽；以及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包含母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包含（但不限於）衍生自無機酸及有機酸之鹽，所述酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸（edetic acid）、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、對胺苯基胂酸、己基間苯二酚酸、海巴胺酸（hydrabamic）、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、葡甲胺、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及常見胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使這些化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。在一個實施例中，非水性介質（例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈）適用於形成本發明化合物之鹽。適合鹽之清單存在於雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 第18版 (馬克出版公司（Mack Publishing Company）, 1990)中。舉例而言，鹽可包含（但不限於）含脂族胺、含羥基胺以及含亞胺之本發明化合物的鹽酸鹽及乙酸鹽。
另外，本發明化合物（例如，所述化合物的鹽）可以水合或未水合（無水）形式或以與其它溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物非限制性實例非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所用，「醫藥學上可接受之酯」指所揭露化合物之衍生物，其中母化合物由羧酸之醇酯或醇之羧酸酯修飾。本發明化合物亦可製成酯，例如醫藥學上可接受之酯。舉例而言，化合物中之羧酸官能團可轉化為其相應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中之醇基團可轉化為其相應酯，例如乙酸酯、丙酸鹽或其他酯。在本發明中，尤其適用之酯為C1 -C6 烷基醇酯，亦即C1 -C6 直鏈烷基酯、分支鏈烷基酯及環烷基酯、苯基酯以及苯甲基酯。這些酯之實例包括甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯等。
如本文所用，術語「單位劑量」或「單位劑型」意謂意欲全部投與之醫藥組成物之單次劑量。單位劑量或單位劑型為投與預量測量之藥物活性劑的便利形式。
在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。在矛盾之情形下，以本說明書為準。
除非另外指明，否則本文所用之所有百分比及比率均以重量計。
如本文所用，關於變數之數值範圍之敍述意欲表示可以等於所述範圍內任何值之變數來實踐本發明。因此，對於本質上離散之變數，變數可等於數值範圍內之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於本質上連續之變數，變數可等於數值範圍內之任何實數值，包括範圍之端點。舉例而言，且非限制性地，描述為具有在0與2之間的值之變數可採用值0、1或2（若變數本質上離散），且可採用值0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他≥0且≤2之實數值（若變數本質上連續）。
如本文所用，除非另外特別指明，否則詞語「或」以「及/或」之包含性意義使用且不排除「或（either/or）」之意義。
在整個說明中，當將組成物描述為具有、包含或包括特定組分時，預期組成物亦基本上由所述組分組成或由所述組分組成。類似地，當將方法或製程描述為具有、包含或包括特定製程步驟時，所述製程亦基本上由所述製程步驟組成或由所述製程步驟組成。另外，步驟次序或用於執行特定動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或大於兩個步驟或動作。2. 本發明之組成物
本發明之組成物包括以下組分中之全部或一些。組成物可在組分混合之前或之後定義。
適合組分描述於以下文獻中，例如R.C.羅（R. C. Rowe）等人編, 醫藥賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients）, 第五版, 英國醫藥出版社（Pharmaceutical Press） (2006)；雷明頓藥物科學（Pharmaceutical Sciences）, 第18版 (馬克出版公司（Mack Publishing Company）, 1990)；以及雷明頓：藥房之科學及實踐（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）, 第20版, 巴爾的摩（Baltimore）, MD: 利平科特∙威廉姆斯（Lippincott Williams）及威爾金斯（Wilkins）, 2000, 所述文獻以全文引用之方式併入本文中。儘管可為多種這些載劑組分提供功能類別，但此類功能類別不欲限制組分之功能或範疇，因為一般技術者應認識到組分可屬於超過一種功能類別且特定組分之含量及其他組分之存在可影響組分之功能特性。a. 喹諾酮羧酸衍生物
本發明之組成物包括一種喹諾酮羧酸衍生物（或者尤其稱為吡啶酮羧酸衍生物（pyridonecarboxylic acid derivative/pyridone carboxylic acid derivative））或其醫藥學上可接受之鹽作為本發明組成物之抗微生物化合物（亦即作為活性藥物成分或API）。本發明進一步提供合成任一本發明化合物之方法。本發明亦提供醫藥組成物，其包括有效量之一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明進一步提供製備這些化合物、載劑及醫藥組成物之方法。
適用於本文之喹諾酮羧酸衍生物（包含其合成、調配以及用途）描述於如下文獻中：2000年12月5日頒予之矢崎（Yazaki）等人之美國專利第6,156,903號及其2001年11月13日及2001年12月11日之更正證明書；2000年10月17日頒予之矢崎等人之美國專利第6,133,284號；1999年12月7日頒予之矢崎等人之美國專利第5,998,436號及其2001年1月23日、2001年10月30日及2002年12月17日之更正證明書；2006年10月19日公開之阿博特實驗室（Abbott Laboratories）之PCT申請案第WO 2006/110815號、2006年4月20日公開之阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/042034號、2006年2月9日公開之阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/015194號；2001年5月17日公開之綠補製藥公司（Wakunaga Pharmaceutical Co.，Ltd.）之PCT申請案第WO 01/34595號；以及1997年3月27日公開之綠補製藥公司之PCT申請案第WO 97/11068號，其各自之內容特此以全文引用之方式併入。
適用於本發明之方法、組成物及用途之喹諾酮羧酸衍生物包含對應於式1之化合物式1， 其中對於式1，R1 表示氫原子或羧基保護基；R2 表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基；R3 表示氫原子或鹵素原子；R4 表示氫原子或鹵素原子；R5 表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環胺基；R6 表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基；X、Y及Z可相同或不同且分別表示氮原子、-CH=或-CR7 =（其中R7 表示低碳烷基、鹵素原子或氰基），其限制條件為X、Y及Z中之至少一者表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8 =（其中R8 表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基）。
在一些實施例中，當R1 表示氫原子，R2 表示胺基，R3 及R4 表示氟原子，R6 表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7 =（其中R7 表示氟原子），Z表示-CH=，且W為-CR8 =（其中R8 表示氯原子）時，則R5 不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
當R1 為羧基保護基時，其可為相對容易裂解（諸如在活體內）而產生相應游離羧基的任何羧酸酯殘基。例示性羧基保護基包含可藉由在溫和條件下水解、催化還原及其他處理去除之基團諸如低碳烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基；低碳烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基；芳烷基，諸如苯甲基；以及芳基，諸如苯基及萘基；以及可在體內容易地去除的基團，諸如低碳烷醯氧基低碳烷基，諸如乙醯氧基甲基及特戊醯氧甲基；低碳烷氧基羰氧基低碳烷基，諸如甲氧基羰氧基甲基及1-乙氧基羰氧基乙基；低碳烷氧基甲基，諸如甲氧基甲基；內酯基，諸如酞基；二低碳烷基胺基低碳烷基，諸如1-二甲胺基乙基；以及(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基。
在一個實施例中，式1中之R1 為H。
在一個實施例中，式1中之R2 為-NH2 。
在一個實施例中，式1中之R3 為鹵素。
在另一實施例中，式1中之R3 為氟。
在一個實施例中，式1中之R4 為鹵素。
在另一實施例中，式1中之R4 為氟。
在一個實施例中，式1中之R5 為經取代之環胺基。
在一個實施例中，式1中之R5 為。
在一個實施例中，式1中之R6 為氫。
在一個實施例中，式1中之X為氮原子。
在一個實施例中，式1中之Y為=CR7 -。
在一個實施例中，式1中之R7 為鹵素。
在另一實施例中，式1中之R7 為氟。
在一個實施例中，式1中之Z為=CH-。
在一個實施例中，式1中之W為=CR8 -。
在一個實施例中，式1中之R8 為鹵素。
在另一實施例中，式1中之R8 為氯。
應注意，為方便起見，取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、A、J1 、J2 、J3 、W、X、Y、Z、e、f及g在本文中如關於（例如式1之）喹諾酮羧酸衍生物之化學結構所定義。
在其他實施例中，本發明是關於式1化合物之方法、組成物或用途，其中W為-CR8 =，其中R8 表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基。
在其他實施例中，本發明是關於式1喹諾酮羧酸衍生物之方法、組成物或用途，其中R5 為由下式（a）或（b）表示之基團： （a）（b）其中A表示氧原子、硫原子或NR9 （其中R9 表示氫原子或低碳烷基），e表示3至5之數字，f表示1至3之數字，g表示0至2之數字，可彼此相同或不同之J1 、J2 及J3 表示氫原子、羥基、低碳烷基、胺基低碳烷基、胺基、低碳烷基胺基、低碳烷氧基或鹵素原子。
在其他實施例中，本發明是關於式1喹諾酮羧酸衍生物之方法、組成物或用途，其中R5 為由式（a）表示之基團： （a）。
在其他實施例中，本發明是關於式1結構之喹諾酮羧酸衍生物之方法、組成物或用途，其中式（a）中之e為3或4： （a）。
在其他實施例中，本發明是關於式1結構之喹諾酮羧酸衍生物的方法、組成物或用途，其中R1 為氫原子；R2 為胺基、低碳烷基胺基或二低碳烷基胺基；R3 為鹵素原子；R4 為鹵素原子；R6 為氫原子；X為氮原子；Y及Z為-CH=或-CR7 =（其中R7 為低碳烷基或鹵素原子）；且W為-CR8 =（其中R8 為鹵素原子或低碳烷基）。
在其他實施例中，本發明是關於式1結構之喹諾酮羧酸衍生物的方法、組成物或用途，其中R2 為胺基；R3 為氟原子；R4 為氟原子；Y為-CF=；Z為-CH=；W為-CR8 =（其中R8 為氯原子、溴原子或甲基），且式（a）中之e為3。 （a）。
在其他實施例中，本發明是關於一種方法、組成物或用途，其中所述喹諾酮羧酸對應於化合物（A）：（A）， 或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。此前述喹諾酮羧酸衍生物化合物（A）亦由USAN稱為德拉沙星，公開揭露之代號RX-3341、ABT-492以及WQ 3034，且化學名稱亦尤其稱為1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸或1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸。化合物之此羧酸形式對應於CAS登記號189279-58-1。此外，上文所引用之WO 2006/042034揭露此化合物之1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽，亦稱為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽，以及此化合物之1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽，亦稱為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物。1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽及1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽三水化合物分別對應於CAS登記號352458-37-8及883105-02-0。1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇對應於CAS登記號6284-40-8。1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇之名稱亦稱為葡甲胺。作為德拉沙星之葡甲胺鹽的1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽亦稱為德拉沙星葡甲胺。作為德拉沙星之葡甲胺鹽的三水化合物的1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物亦稱為德拉沙星葡甲胺三水化合物。WO 2006/042034亦揭露1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽之結晶形式，在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時其特徵為其中所揭露之x射線粉末繞射圖，以及1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇鹽三水化合物之結晶形式，在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時其特徵為圖2中所示之x射線粉末繞射圖（參見WO 2006/042034，其特此以全文引用之方式併入）。這些1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇適用於本發明。亦參見A.R.海特（A.R.Haight）等人, 「合成喹諾酮ABT-492：用於最佳處理之結晶（Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing）」, 有機方法研究與發展（Organic Process Research & Development） (2006), 10(4), 751-756，其特此以全文引用之方式併入。
另外，前述化合物（德拉沙星）之其他醫藥學上可接受之鹽包含鉀鹽及tris鹽。Tris為三(羥基甲基)胺基甲烷之常用縮寫，其IUPAC名稱稱為2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物佔組成物之約0.01重量%至約50重量%。在其他實施例中，喹諾酮羧酸衍生物佔組成物之約0.25重量%至約20重量%。在其他實施例中，喹諾酮羧酸衍生物佔組成物之約0.5重量%至約10重量%。在其他實施例中，喹諾酮羧酸衍生物佔組成物之約1重量%至約5重量%。喹諾酮羧酸衍生物之重量百分比取決於母化合物之活性重基。換言之，可容易地執行一般技術者熟知之適當調整及計算來確定活性重基。作為非限制性實例，若使用德拉沙星之母游離羧酸（亦即1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸），則在使用諸如鈉鹽之鹽時其重量必須調整，因為化合物之分子量為將增加約21.9，但所傳遞之活性化合物之量相同。
在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約0.1毫克至約1500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約100毫克至約750毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約250毫克至約500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約300毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約400毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約450毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以約0.1至約10毫克、約10毫克至約20毫克、約20毫克至約50毫克、約50毫克至約100毫克、約100毫克至約200毫克、約200毫克至約500毫克、約500毫克至約1000毫克或約1000毫克至約1500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，喹諾酮羧酸衍生物以以下之量存在於本文所述之醫藥組成物中：約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325毫克、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、約500毫克、約525毫克、約550毫克、約575毫克、約600毫克、約625毫克、約650毫克、約675毫克、約700毫克、約725毫克、約750毫克、約775毫克、約800毫克、約825毫克、約850毫克、約875毫克、約900毫克、約925毫克、約950毫克、約975毫克、約1000毫克、約1025毫克、約1050毫克、約1075毫克、約1100毫克、約1125毫克、約1150毫克、約1175毫克、約1200毫克、約1225毫克、約1250毫克、約1275毫克、約1300毫克、約1325毫克、約1350毫克、約1375毫克、約1400毫克、約1425毫克、約1450毫克、約1475毫克或約1500毫克。
藥物活性劑之劑量及醫藥組成物之投與模式取決於既定患者或個體及目標微生物，例如目標細菌生物體。
如下文進一步描述，通常宜將藥物活性劑研磨成小且均勻之粒度，通常在微米範圍內，亦即微米化。研磨可使用一般技術者熟知之標準技術執行。在一個實施例中，藥物活性劑之適用粒度範圍一般為約0.01微米至約100微米。在另一實施例中，藥物活性劑之適用粒度範圍為約0.1微米至約20微米。在另一實施例中，藥物活性劑之適用粒度範圍為約0.5微米至約5微米。b. 發泡劑
本發明之組成物包括發泡劑。可採用多種發泡劑。在不受理論限制的情況下，假定發泡劑在某些情況下可驅使抗微生物化合物由胃進入小腸，因此進入血液層。其部分原因為在胃之高酸性環境中，通常為鹼性物質之鹽或鹼性物質之鹽與酸性物質或其鹽之混合物的發泡劑可與胃酸反應產生二氧化碳氣泡，亦即發泡，從而又可輔助錠劑崩解及抗微生物劑由胃移動或吸收至血流中。認為淨效應為降低胃腸道中游離抗微生物化合物之量，因此降低不當胃腸副作用或促成抗生素抗性產生之可能性。
發泡劑一般包括一或多種鹼性物質或鹼性物質之鹽。發泡劑之非限制性實例包含包括以下物質中之一或多者的組成物：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈣、氧化鈣。
進一步發現，特定酸性物質或其鹽可與發泡劑之鹼性物質組合。這些酸性物質及其鹽包含檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、酒石酸、酒石酸鈉、酒石酸鉀、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、反丁烯二酸鉀、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀以及其混合物。
在一些實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其中所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉以及檸檬酸。
在一些實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其中所述發泡劑包括碳酸氫鈉及磷酸二氫鈉。
在一些實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其中所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉單水合物（亦稱為一元磷酸鈉單水合物）以及無水檸檬酸。
在一些實施例中，本發明是關於一種醫藥組成物，其中所述發泡劑包括碳酸氫鈉及磷酸二氫鈉單水合物。
在一些實施例中，發泡劑以約0.1至約1500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，發泡劑以約100毫克至約750毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，發泡劑以約250毫克至約500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，發泡劑以約0.1至約10毫克、約10毫克至約20毫克、約20毫克至約50毫克、約50毫克至約100毫克、約100毫克至約200毫克、約200毫克至約500毫克、約500毫克至約1000毫克或約1000毫克至約1500毫克之量存在於本文所述之醫藥組成物中。在一些實施例中，發泡劑以以下之量存在於本文所述之醫藥組成物中：約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、約500毫克、約525毫克、約550毫克、約575毫克、約600毫克、約625毫克、約650毫克、約675毫克、約700毫克、約725毫克、約750毫克、約775毫克、約800毫克、約825毫克、約850毫克、約875毫克、約900毫克、約925毫克、約950毫克、約975毫克、約1000毫克、約1025毫克、約1050毫克、約1075毫克、約1100毫克、約1125毫克、約1150毫克、約1175毫克、約1200毫克、約1225毫克、約1250毫克、約1275毫克、約1300毫克、約1325毫克、約1350毫克、約1375毫克、約1400毫克、約1425毫克、約1450毫克、約1475毫克以及約1500毫克。c. 水
在一個實施例中，本發明之組成物包括約0.1%至約99.9%水，在其他實施例中，約1%至約99%水，在其他實施例中，約5%至約95%水，且在其他實施例中，約10%至約90%水。在定義組成物時，水之量可表示為「足量（q.s./Q.S.）」，其意謂多達足以提供100%之最終組成物體積。d. 糖及糖醇
本發明之組成物在進一步製成凍乾物時可更包括糖、糖醇或其混合物。在不受理論限制的情況下，認為這些糖及糖醇有助於在凍乾製程期間形成凍乾物。通常，凍乾物藉由在適當條件下諸如藉由冷凍乾燥來乾燥組成物製備。糖之非限制性實例包含甘露糖、蔗糖、右旋糖以及其混合物。適用於本文之糖醇的非限制性實例包含山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇以及其混合物。
在一個實施例中，組成物包括約0.1%至約50%糖或糖醇。e. 多羥基胺化合物
在一個實施例中，本發明之組成物包括多羥基胺化合物。多羥基胺化合物獨立於本發明組成物之多羥基化合物且不包涵所述多羥基化合物。多羥基胺化合物一般為具有2個或多於2個羥基取代基及至少一個胺（經取代或未經取代）取代基之C3 -C8 直鏈、分支鏈或環狀化合物。
在其他實施例中，多羥基胺化合物為葡甲胺。葡甲胺對應於CAS登記號6284-40-8且亦稱為葡甲胺（USP）；1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇；N-甲基-D-葡糖胺；1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇(8Cl)；1-去氧-1-甲基胺基-山梨糖醇(6Cl)；1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇；1-去氧-1-甲基胺基山梨糖醇；D-(-)-N-甲基葡糖胺；葡甲胺；甲基葡糖胺；甲基葡糖胺；N-甲基-D(-)-葡糖胺；N-甲基-D-葡糖胺；N-甲基葡糖胺；N-甲基山梨醇胺；NSC 52907；NSC 7391。其亦具有CA索引名1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇(9Cl)。葡甲胺之化學式如下：。
在一個實施例中，多羥基胺化合物佔組成物之約0.1重量%至約50重量%。在其他實施例中，多羥基胺化合物佔組成物之約0.25重量%至約20重量%。在其他實施例中，多羥基胺化合物佔組成物之約0.5重量%至約10重量%。在其他實施例中，多羥基胺化合物佔組成物之約1重量%至約5重量%。f. 螯合劑
本發明之組成物可更包括螯合劑。應瞭解，此螯合劑在本文中定義為獨立於已述之發泡劑且不包含已述之發泡劑，所述發泡劑亦可具有螯合特性。螯合劑亦在本文中定義為不包括環糊精、多羥基胺化合物或本文所述之任何其他組分，即使環糊精、多羥基胺化合物或本文所述之其他組分亦可具有螯合特性。在本文中適用之螯合劑之實例為EDTA，亦稱為乙二胺四乙酸，或其鹽。適用鹽包含例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及這些鹽之混合物。鹽之混合物或混合鹽之實例為EDTA之單鈉單鈣鹽。發現EDTA之二鈉鹽（亦稱為EDTA二鈉）適用於本文。為方便起見，可首先單獨以水溶液形式製備EDTA二鈉以用於調配本發明之組成物。
在一個實施例中，EDTA二鈉佔組成物之約0.0010重量%至約0.10重量%。在其他實施例中，EDTA二鈉佔組成物之約0.0050重量%至約0.050重量%。在其他實施例中，EDTA二鈉佔組成物之約0.010重量%至約0.020重量%。在其他實施例中，EDTA二鈉佔組成物之約0.010%、或組成物之約0.011%、或組成物之約0.012%、或組成物之約0.013%、或組成物之約0.014%、或組成物之約0.015%、或組成物之約0.016%、或組成物之約0.017%、或組成物之約0.018%、或組成物之約0.019%、或組成物之約0.020%。本文所述之EDTA二鈉之這些重量百分比以乙二胺四乙酸計。g. pH 調節劑及組成物之 pH 值
本發明之組成物可更包括用於調節或調整組成物之pH值的各種物質組成物此類物質包含酸、鹼、緩衝液系統等。此類pH調節劑之非限制性實例包含例如鹽酸及氫氧化鈉。其他適用物質之實例包含三乙醇胺、碳酸鈉以及離胺酸。此外，多羥基胺化合物（諸如上述多羥基胺化合物）可用作pH調節劑。更特定言之，多羥基胺化合物葡甲胺可用作pH調節劑。在一些實施例中，pH調節劑以1-5毫克、5-50毫克、50-100毫克、100-200毫克或200-500毫克之量存在於組成物中。
本發明組成物應具有如下pH值以使得組成物適用於投與患者或個體。組成物之pH值為約pH 7至約pH 11。在其他實施例中，組成物之pH值為約pH 8至約pH 10。在其他實施例中，組成物之pH值為約pH 8.5至約pH 9.5。在其他實施例中，組成物之pH值為約pH 8.8至約pH 9.2。在其他實施例中，組成物之pH值為約9.0。h. 其他組分
本發明之醫藥組成物包括有效量之喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽以及發泡劑或一或多種溶解或分散於醫藥學上可接受之載劑中的其他藥劑。短語「醫藥學或藥理學上可接受」指分子實體及組成物在按需要投與動物（諸如人類）時不產生不利、過敏或其他不適當反應。含有有效量之喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及發泡劑之醫藥組成物的製備為熟習此項技術者根據本發明已知，如由雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 第18版, 馬克印刷公司（Mack Printing Company）, 1990例示，所述文獻以引用的方式併入本文中。另外，為用於動物（例如人類）投藥，應瞭解製劑應滿足食品及藥物管理之生物學標準辦公室所要求的無菌、發熱性、一般安全性以及純度標準。
本發明之組成物可更包括一或多種由醫藥調配技術中已知之多種賦形劑中選出的其他組分。根據錠劑或膠囊之所要特性，可基於成分在製備本發明組成物中之已知用途，選擇任何數目之單獨或組合形式之成分。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、凝膠、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、其類似物以及其組合，如一般技術者已知（參見例如雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 第18版, 馬克印刷公司（Mack Printing Company）, 1990, 第1289-1329頁，其以引用的方式併入本文中）。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組成物中之用途。此類成分包含（但不限於）溶劑（例如乙醇）、分散介質、包衣（例如腸溶性聚合物）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、藥物、藥物穩定劑、凝膠、塑化劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、著色劑；蠟、明膠；防腐劑（例如抗細菌劑及抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉以及苯甲酸鉀）；抗氧化劑（例如丁基化羥基大茴香醚（「BHA」）、丁基化羥基甲苯（「BHT」）以及維生素E及維生素E酯，諸如生育酚乙酸鹽）；界面活性劑；UV吸收劑、其類似物質以及其組合。例示性纖維素醚包含羥基烷基纖維素及羧基烷基纖維素。例示性纖維素醚包含羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧基甲基纖維素以及其混合物。
任何賦形劑可以約0毫克至約1500毫克之量存在於調配物中。在一些實施例中，賦形劑以以下之量存在於調配物中：約0毫克至約5毫克、約5毫克至約10毫克、約10毫克至約20毫克、約20毫克至約50毫克、約50毫克至約100毫克、約100毫克至約200毫克、約200毫克至約500毫克、約500毫克至約800毫克、約800毫克至約1000毫克或約1000毫克至約1500毫克。
在一些實施例中，微晶纖維素以約0毫克至約200毫克或約200毫克至約500毫克之量存在於調配物中。
在一些實施例中，水以約0毫克至約500毫克之量存在於調配物中。
在一些實施例中，黏合劑以約0毫克至約100毫克或約0毫克至約200毫克之量存在於調配物中。
在一些實施例中，崩解劑以約0毫克至約100毫克或約0毫克至約200毫克之量存在於調配物中。
在一些實施例中，薄膜衣以約0毫克至約20毫克或約0毫克至約200毫克之量存在於錠劑中。
在一些實施例中，潤滑劑以約0.1毫克至約20毫克之量存在於調配物中。在其他實施例中，潤滑劑以約0.5毫克至約10毫克之量存在於調配物中。
在一些實施例中，腸溶衣以約0毫克至約20毫克或約0毫克至約200毫克之量存在於錠劑中。
在一些實施例中，塑化劑以約1毫克至約30毫克之量存在於錠劑中。
在一個實施例中，本發明之組成物包括載劑。載劑可為醫藥學上可接受濃度之右旋糖溶液或生理食鹽水。包括載劑之組成物可經由靜脈內投藥包投與患者。3. 加工
本發明之組成物使用習知設備及混合技術（諸如乾式造粒或濕式造粒）製備。雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 第17版, 1985, 編輯:阿方索R.加圖索（Alfonso R.Gennaro）, 馬克出版公司（Mack Publishing Company）, 伊斯頓（Easton）, PA 18042中提供用於製備本文所述之組成物的技術，所述文獻以引用的方式併入本文中。4. 胃腸耐受性
本發明之組成物具有改良的胃腸耐受性。此外，本發明之組成物降低胃腸副作用之可能性。非限制性胃腸副作用包含腹瀉、胃脹氣、噁心、嘔吐、腹痛、消化不良、打嗝、腹脹、胃炎以及一般腹部不適。本發明組成物之胃腸耐受性可使用以下實例中所述之各種模型評估。5. 治療、預防感染或降低其風險之劑量及方法
在一些實施例中，本文所揭露之組成物適用於治療微生物感染（例如細菌感染）。
本發明之組成物適用於治療、預防如下微生物感染或降低其風險，例如皮膚感染、皮膚及皮膚結構感染，諸如複雜性皮膚及皮膚結構感染（cSSSI）、非複雜性皮膚及皮膚結構感染（uSSSI）以及急性細菌性皮膚及皮膚結構感染（cute bacterial skin and skin structure infection；ABSSSI）；肺炎及其他呼吸道感染，諸如社區呼吸道感染、病院（醫院獲得性）肺炎、社區獲得性肺炎、醫院獲得性社區肺炎及病毒後肺炎；腹部感染；泌尿道感染；菌血症；敗血症；心內膜炎；房室分流感染；血管通路感染；腦膜炎；外科或侵入性醫學程序所致之感染；腹膜感染；骨感染；關節感染；抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染；抗萬古黴素腸球菌感染；抗利奈唑胺生物體感染；結核病；抗喹諾酮革蘭氏陽性感染；抗環丙沙星抗甲氧西林（MRSA）感染；支氣管炎；非複雜淋病以及多藥耐藥性（MDR）革蘭氏陰性感染。
活性化合物之劑量及投與模式（例如注射、靜脈內滴注等）取決於既定患者或個體及目標微生物，例如目標細菌生物體。給藥策略揭露於L.S.古德曼（L.S. Goodman）等人, 療法之藥理學根據（The Pharmacological Basis of Therapeutics）, 201-26 (第5版, 1975)中，其全部內容全部併入本文中。
組成物可以單位劑型形式調配以易於投藥及達成劑量均勻性。單位劑型指適合作為單個劑量用於待治療個體的實體上離散單位；各單位含有經計算以產生所要治療效果的預定量之活性化合物以及所要醫藥載劑。本發明單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及欲實現之治療效果以及混配領域中固有之限制。
將本發明之組成物製成如下形式：乾混合物、水溶液、水性懸浮液、非水性溶液、非水性懸浮液或乳液。將醫藥組成物製成單位劑型，其可進一步為錠劑或膠囊形式。錠劑可為包括超過一個層之雙層錠劑。在一個實施例中，雙層錠劑包括第一及第二層。在一些實施例中，第一層包含喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，且第二層包括鋁化合物。在一些實施例中，雙層錠劑中之第二層為延遲釋放或持續釋放或控制釋放層，其中第二層在胃下游之胃腸道中釋放。或者，喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及鋁化合物以各別單位劑型投與。在一些實施例中，當喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及鋁化合物以各別單位劑型形式投與時，首先投與喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，且其次且在投與喹諾酮羧酸衍生物兩小時內投與鋁化合物。在其他實施例中，喹諾酮羧酸衍生物或醫藥學上可接受之鹽或酯及鋁化合物以各別單位劑型形式同時投與。
結合本發明之方法，可考慮藥物基因組學（亦即個體基因型與個體對外來化合物或藥物之反應之間的關係的研究）。藉由改變藥理學活性藥物之劑量與血液濃度之間的關係，療法代謝之差異可引起嚴重毒性或治療失敗。因此，醫師或臨床醫師可考慮使用相關藥物基因組學研究中所獲得之知識來判定是否投與藥物以及定製用所述藥物治療之劑量及/或治療方案。
一般而言，活性化合物之劑量的有效量在約0.1毫克/公斤體重/天至約100毫克/公斤體重/天範圍內。在一個實施例中，所述量為約1.0毫克/公斤體重/天至約50毫克/公斤體重/天。所投與之量亦很可能取決於如下變數，諸如患者之整體健康狀況、所傳遞化合物之相對生物學功效、藥物之配方、調配物中賦形劑之存在及類型、投藥路徑以及待治療、預防或降低風險之感染。此外，應瞭解可提高所投與之初始劑量以超出以上上限含量而快速獲得所述血液含量或組織含量或初始劑量可小於最佳值。
在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約0.1毫克至約1500毫克活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約100毫克至約750毫克活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約250毫克至約500毫克活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約300毫克活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約400 mg活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約450毫克活性化合物之劑量。在一些實施例中，本文所揭露之組成物包括每劑量約0.1毫克至約10毫克、每劑量約10毫克至約20毫克、每劑量約20毫克至約50毫克、每劑量約50毫克至約100毫克、每劑量約100毫克至約200毫克、每劑量約200毫克至約500毫克、每劑量約500毫克至約1000毫克或每劑量約1000毫克至約1500毫克活性化合物之劑量。可調配為單位劑量以便於投與患者的劑量的非限制性實例包含：約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325毫克、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、約500毫克、約525毫克、約550毫克、約575毫克、約600毫克、約625毫克、約650毫克、約675毫克 約700毫克、約725毫克、約750毫克、約775毫克、約800毫克、約825毫克、約850毫克、約875毫克、約900毫克、約925毫克、約950毫克、約975毫克、約1000毫克、約1025毫克、約1050、mg、約1075毫克、約1100毫克、約1125毫克、約1150毫克、約1175毫克、約1200毫克、約1225毫克、約1250毫克、約1275毫克、約1300毫克、約1325毫克、約1350毫克、約1375毫克、約1400毫克、約1425毫克、約1450毫克、約1475毫克及約1500毫克。前述劑量適用於根據本發明之方法投與本發明化合物。前述劑量尤其適用於投與本發明之喹諾酮羧酸衍生物，尤其名稱稱為德拉沙星之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽、酯及前藥。
如一般技術者所瞭解，一般而言，當劑量針對醫藥活性物所述時，劑量以母部分或活性部分計給出。因此，若使用母部分或活性部分之鹽、水合物或另一形式，則進行化合物之重量的相應調整，但劑量仍以所傳遞之母部分或活性部分計而提及。作為非限制性實例，若相關母部分或活性部分為分子量為250之單羧酸，且若酸之單鈉鹽需要以相同劑量傳遞，則進行調整以認為單鈉鹽之分子量為約272（亦即減去1H或1.008原子質量單位且加上1 Na或22.99原子質量單位）。因此，250毫克劑量之母化合物或活性化合物將對應於約272毫克單鈉鹽，其亦傳遞250毫克母化合物或活性化合物。換言之，約272毫克單鈉鹽將等效於250毫克劑量之母化合物或活性化合物。
在一個實施例中本發明之組成物適用於製造用於治療、預防有需要之患者的感染或降低其風險的藥物。在另一實施例中，德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽適用於製造用於治療、預防有需要之患者的感染或降低其風險的藥物。此類感染可歸因於例如皮膚感染、皮膚及皮膚結構感染，諸如複雜性皮膚及皮膚結構感染（cSSSI）、非複雜性皮膚及皮膚結構感染（uSSSI）以及急性細菌性皮膚及皮膚結構感染（ABSSSI）；肺炎及其他呼吸道感染，諸如社區呼吸道感染、病院（醫院獲得性）肺炎、社區獲得性肺炎、醫院獲得性社區肺炎及病毒後肺炎；腹部感染；泌尿道感染；菌血症；敗血症；心內膜炎；房室分流感染；血管通路感染；腦膜炎；外科或侵入性醫學程序所致之感染；腹膜感染；骨感染；關節感染；抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染；抗萬古黴素腸球菌感染；抗利奈唑胺生物體感染；結核病；抗喹諾酮革蘭氏陽性感染；抗環丙沙星抗甲氧西林（MRSA）感染；支氣管炎；非複雜淋病以及多藥耐藥性（MDR）革蘭氏陰性感染。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約1重量%至約60重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約10重量%至約50重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；與組成物之總重量相比約1重量%至約40重量%葡甲胺；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
在一些實施例中，醫藥組成物包括：以酸計，與組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；與組成物之總重量相比約10重量%至約30重量%葡甲胺；以及與組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
使用德拉沙星作為非限制性實例，在一些實施例中，適用於本發明方法之組成物的實例含有約300毫克德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，適用於本發明方法之組成物的實例含有約400毫克德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，適用於本發明方法之組成物之實例含有約450毫克德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽。6. 實例
以下實例進一步描述且展示本發明範疇內之實施例。所給出之實例僅用於說明之目的且不應解釋為本發明之限制，因為在不背離本發明之精神及範疇的情況下，其多種變化為可能的。
成分藉由化學名稱、USP名稱或CTFA名稱鑑別。
以下調配物使用一般技術者熟悉之混合技術及設備製備。
所揭露之調配物適用於經口投與患者以用於治療、預防如下微生物感染或降低其風險，例如皮膚感染、皮膚及皮膚結構感染，諸如複雜性皮膚及皮膚結構感染（cSSSI）、非複雜性皮膚及皮膚結構感染（uSSSI）以及急性細菌性皮膚及皮膚結構感染（ABSSSI）；肺炎及其他呼吸道感染，諸如社區呼吸道感染、病院（醫院獲得性）肺炎、社區獲得性肺炎、醫院獲得性社區肺炎及病毒後肺炎；腹部感染；泌尿道感染；菌血症；敗血症；心內膜炎；房室分流感染；血管通路感染；腦膜炎；外科或侵入性醫學程序所致之感染；腹膜感染；骨感染；關節感染；抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染；抗萬古黴素腸球菌感染；抗利奈唑胺生物體感染；結核病；抗喹諾酮革蘭氏陽性感染；抗環丙沙星抗甲氧西林（MRSA）感染；支氣管炎；非複雜淋病以及多藥耐藥性（MDR）革蘭氏陰性感染。更特定言之，所揭露之調配物適用於降低對患者執行之外科或侵入性醫學程序所致之感染的風險或預防所述感染，且在此類情形下，調配物可僅在外科或侵入性醫學程序之前或在此之前達約1小時投與。實例 1
以下為包括德拉沙星與發泡劑之組合的樣品調配物。此實例之雙層錠劑使用標準調配及製錠技術製備。表1提供400毫克德拉沙星雙層錠劑之定量組成物。表 1 （1）等效於400毫克游離酸（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（certificate of analysis；CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，實際值可略微變化。 （2）精確量將基於API之純度調整。 （3）用於黏合劑溶液（PVP溶液）製備及造粒。在乾燥製程期間移除。 （4）用於造粒之額外最大水，在乾燥製程期間移除。
表2提供400毫克德拉沙星雙層錠劑之經簡化定量組成物，其展示各成分之總量（亦即其中組分不因造粒或層而分離）。表 2 （1）等效於400毫克游離酸（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，實際值可略微變化。 （2）精確量將基於API之純度調整。
前述組成物適用於經口投與患者以治療、預防微生物感染或降低其風險。實例 2
以下為包括德拉沙星與發泡劑之組合的樣品調配物。此實例之單層錠劑使用標準調配及製錠技術製備。表3提供400毫克德拉沙星單層錠劑之定量組成物。表 3 （1）等效於400毫克游離酸（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，實際值可略微變化。 （2）精確量將基於API之純度調整。 （3）用於黏合劑溶液（PVP溶液）製備及造粒。在乾燥製程期間移除。 （4）用於造粒之額外最大水，在乾燥製程期間移除。
表4提供400毫克德拉沙星單層錠劑之經簡化定量組成物，其展示各成分之總量（亦即其中組分不因造粒而分離）。表 4 （1）德拉沙星之量以游離酸之理論效能為100%計（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，精確量可略微變化。 （2）精確量將基於API之純度調整。
前述組成物適用於經口投與患者以治療、預防微生物感染或降低其風險。實例 3
以下為包括德拉沙星與發泡劑之組合的樣品調配物。此實例之單層錠劑使用標準調配及製錠技術製備。與400毫克雙層錠劑相比，450毫克單層錠劑改良錠劑溶解且降低總錠劑重量。表5提供450毫克德拉沙星單層錠劑之定量組成物。表 5 （1）德拉沙星之量以游離酸之理論效能為100%計（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，精確量可略微變化。 （2）微晶纖維素之精確量根據API之純度調整。 （3）用於黏合劑溶液製備及造粒。在乾燥製程期間移除。 （4）用於造粒之目標額外水，最終量取決於造粒終點，其中上限為100毫克。此水在乾燥製程期間移除。
表6提供450毫克德拉沙星單層錠劑之經簡化定量組成物，其展示各成分之總量（亦即其中組分不因造粒而分離）。表 6 （1）德拉沙星之量以游離酸之理論效能為100%計（基於69.3%鹽轉化率）。視來自分析證明書（CoA）之純度及殘餘溶劑含量而定，精確量可略微變化。 （2）微晶纖維素之精確量根據API之純度調整。
前述組成物適用於經口投與患者以治療、預防微生物感染或降低其風險。詳言之，此組成物成功地獲得幾乎與300毫克德拉沙星葡甲胺之靜脈內調配物相同之AUC。值得注意的是，相較於實例1之雙層錠劑組成物，此組成物包含增加之藥物含量，但錠劑重量降低。實例 4
藉由利用漿速為50轉/分鐘之USP溶解裝置2在作為溶解介質之900毫升50毫莫耳/升具有30毫莫耳/升溴化十六烷基三甲基銨（hexadecyltrimethylammonium bromide；HTAB）之磷酸鈉緩衝液（pH 6.8）中執行的溶解研究之結果展示於圖4中。測試溫度為37.0±0.5℃。在250轉/分鐘之較高漿速下在7.5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘及每增加15分鐘至無限大時拉動樣品。藉由HPLC分析樣品，量測所釋放之藥物之量且針對標籤主張之劑量計算。特定言之，圖4比較實例3中所述之450毫克德拉沙星單層錠劑、含有400毫克德拉沙星葡甲胺之膠囊、實例2中所述之400毫克德拉沙星單層錠劑及實例1中所述之400毫克德拉沙星雙層錠劑之溶解情況。
如表7中所示，與膠囊形式之德拉沙星葡甲胺之調配物相比，本文所揭露之組成物展現類似溶解特徵。特定言之，與膠囊形式之德拉沙星API相比，實例1中所揭露之400毫克德拉沙星雙層錠劑及實例2中所揭露之400毫克德拉沙星單層錠劑展現令人滿意之溶解特徵，而與膠囊形式之德拉沙星API相比，實例3中所揭露之450毫克德拉沙星單層錠劑展現改良溶解特徵（基於溶解之量）。重要的是，本文所揭露之組成物比傳統錠劑溶解得快得多，溶解為API吸收至腸中之第一步驟。表 7 德拉沙星錠劑之溶解特徵 實例 5
在臨床前動物研究中評估本發明之組成物。在臨床前動物研究中將其投與小型豬。將測試調配物調配成給藥溶液以在研究開始時以管飼法經口投與約四個月大且重量為10-12.8公斤的非天然雄性哥廷根（Göttingen）小型豬。表8中提供組分配及劑量。表 8 *第3組動物在測試物調配物後立即接受1個發泡錠劑
每天1次給與第1組及第2組中之動物媒劑對照或德拉沙星葡甲胺鹽，持續七個連續日。每天給與第3組中之動物德拉沙星葡甲胺鹽接著發泡處理，持續七個連續日。每天評估死亡率及臨床觀察結果且在完成給藥後持續十三天。接受德拉沙星葡甲胺鹽與發泡（亦即發泡劑）之組合的動物展示異常糞便稠性之嚴重性、發病率、發作及消退的細微改良。舉例而言，第1組中之動物在給藥期間具有疏鬆糞便，而第3組中之動物僅展現柔軟糞便，其為異常糞便稠性之最不嚴重類別。第3中有個別動物在整個研究中未展現異常糞便稠性。完成給藥後，第3組中異常糞便稠性解決得比第2組中略快。對非對照組一直進行血漿暴露。實例 6
在臨床試驗中將本發明之組成物投與人類個體。投與個體上述雙層錠劑（參見實例1），其含有德拉沙星葡甲胺API（以游離酸計，每個膠囊400毫克德拉沙星）及發泡劑。
在此九（9）天臨床試驗中遵循以下給藥方案。在第1天及第2天，每天兩次（BID）投與個體安慰劑。在第3天，投與個體雙層錠劑。在第4天至第9天，在禁食條件下，每天兩次相隔十二小時投與個體雙層錠劑。
在研究過程期間進行各種評估及評定，包含用於確定藥物動力學/藥效動力學（PK/PD）參數之藥物血液含量、腹瀉發病率（自報導與使用標準布里斯托爾糞便表（Bristol stool chart）臨床評定）以及不良事件報導。
在臨床試驗中，如表9中所示，與在發泡劑不存在下投與德拉沙星相比，投與德拉沙星以及發泡劑使得副作用降低。特定言之，表9展示與無發泡劑之德拉沙星之組成物（亦即方案A，含有德拉沙星葡甲胺之膠囊，及方案B，含有德拉沙星鉀之膠囊）相比，德拉沙星及發泡劑之雙層錠劑（亦即方案C）的改良特性。
總體而言，此試驗中最常報導之治療出現之不良事件（Treatment-Emergent Adverse Event；TEAE）分類為胃腸病症（16.7%），其中腹瀉為最常報導之TEAE（11.7%），接著為腹痛（5.0%）。報導腹瀉之最高百分比的個體接受口服德拉沙星葡甲胺鹽膠囊或口服德拉沙星鉀鹽膠囊（各15.0%），其中接受口服德拉沙星葡甲胺鹽雙層錠劑之個體報導較少腹瀉發病率（5.0%）。腹痛（第二最常報導之TEAE）大部分由接受口服德拉沙星鉀鹽膠囊之個體報導（10.0%），接著為接受口服德拉沙星葡甲胺鹽雙層錠劑之個體（5.0%）。表 9 由兩名或多於兩名個體（安全性群體）報導之GI不良事件 1 方案A：400毫克德拉沙星葡甲胺鹽（4×100毫克膠囊）        方案B：400毫克德拉沙星鉀鹽（4×100毫克膠囊）        方案C：400毫克德拉沙星葡甲胺鹽雙層錠劑（1×400毫克錠劑）2 以平均值形式報導。
由所有組中之各個體收集用於德拉沙星之藥物動力學（PK）分析的血液樣品。使用Phoenix®WinNonlin® 6.1版（密蘇里州聖路易斯市賽塔公司（Certara, St.Louis, Missouri））對血漿濃度資料執行非房室PK分析。以平均值加或減標準偏差形式計算AUC，使用線性梯形規則四捨五入至十分位。TEAE報導為展現TEAE之個體的頻率及百分比。
表9中所示之暴露（亦即AUC）及TEAE資料更展示本文所揭露之組成物的優點。舉例而言，儘管方案C展現比方案A之暴露少約30%，但與接受方案A之患者相比，接受方案C之患者報導較少GI副作用。因為方案A及方案C中德拉沙星葡甲胺之劑量相同，此意謂與方案A相比，接受方案C之患者的腸道中存在較大百分比之藥物。預期腸道中較大百分比之藥物將引起較高TEAE率，但在此情形下，發現恰恰相反。這些資料證實所揭露發泡調配物在降低GI不良事件中之深遠影響。另外，方案B展現比方案C之暴露少約35%，意謂與方案C相比，接受方案B之患者之腸道中具有較少藥物。然而，與方案C相比，方案B實際上引起增加的副作用。同樣，這些資料展示所主張發泡調配物之深遠且出乎意料之影響。不希望受理論束縛，本發明者假定當本文所揭露之組成物溶解時釋放的氣泡輔助藥物顆粒通過胃進入到腸中，從而與缺乏發泡劑之錠劑相比，使在患者胃中之滯留時間較短。假定此在胃中減少之滯留時間出乎意料地引起本文所揭露之組成物所展現的GI副作用降低。
前述組成物適用於經口投與患者以治療、預防微生物感染或降低其風險。以引用之方式併入
各專利文件（包含更正證明書、專利申請文件、科學文章、政府報導、網站以及本文所提及之其他參考文獻）之全部揭露內容以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。等效物
本發明可在不背離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述實施例應在所有方面中視為說明性而非限制本文中所描述的本發明。
無
圖1展示結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽之粉末X射線繞射（XRPD）圖。 圖2展示結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物之粉末X射線繞射圖。 圖3展示結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽之調製式差示掃描熱量測定（Modulated Differential Scanning Calorimetry；mDSC）熱分析圖。 圖4展示根據本發明之特定調配物的溶解特徵。

Claims (50)

  1. 一種醫藥組成物，包括 （a）喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；以及 （b）發泡劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物對應於以下式1之結構式1 其中R1 表示氫原子或羧基保護基； R2 表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基； R3 表示氫原子或鹵素原子； R4 表示氫原子或鹵素原子； R5 表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環胺基； R6 表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基； X、Y及Z可相同或不同且分別表示氮原子、-CH=或-CR7 =； R7 表示低碳烷基、鹵素原子或氰基， 其限制條件為X、Y及Z中之至少一者表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8 =； 其中R8 表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物，其中當R1 表示氫原子，R2 表示胺基，R3 及R4 表示氟原子，R6 表示氫原子，X表示氮原子，Y表示其中R7 表示氟原子之-CR7 =，Z表示-CH=，且W為其中R8 表示氯原子之-CR8 =時，則R5 不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基，或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物對應於以下化合物（A）（A） 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽，其特徵為實質上符合圖1中所示之X射線粉末繞射圖，其中所述圖由銅輻射源（Cu-Kα 40千伏，4毫安）獲得。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之結晶形式，其特徵為在約6.35° 2θ、12.70° 2θ、19.10° 2θ及20.50° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖，其中所述圖自銅輻射源（Cu-Kα，40千伏，4毫安）獲得。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之結晶形式，其特徵為約168℃-171℃之熔點。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之結晶形式，其特徵為圖3中所示之差示掃描熱量測定熱分析圖。
  10. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物為結晶型1-去氧-1-(甲基胺基)-D-葡萄糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水化合物，在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時其特徵為圖2中所示之x射線粉末繞射圖。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述發泡劑包括以下物質中之至少一者：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈣、氧化鈣以及其混合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，更包括由以下所構成的族群中選出的化合物：檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、酒石酸、酒石酸鈉、酒石酸鉀、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、反丁烯二酸鉀、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀以及其混合物。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉與檸檬酸之混合物。
  15. 如申請專利範圍第1項至第5項或第12項至第14項中任一項所述之醫藥組成物，更包括多羥基胺化合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中所述多羥基胺化合物為葡甲胺。
  17. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；以及 （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
  18. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約80重量%喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽； （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及 （c）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
  19. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽；以及 （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
  20. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽； （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及 （c）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑。
  21. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽；以及 （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  22. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸計，與所述組成物之總重量相比約0.01重量%至約50重量%德拉沙星或其醫藥學上可接受之鹽； （b）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%葡甲胺；以及 （c）與所述組成物之總重量相比約0.1重量%至約50重量%發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  23. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸活性劑計約100毫克至約750毫克德拉沙星；以及 （b）約100毫克至約500毫克發泡劑。
  24. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸活性劑計約100毫克至約750毫克德拉沙星；以及 （b）約100毫克至約500毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  25. 一種醫藥組成物，包括： （a）以酸活性劑計約400毫克德拉沙星葡甲胺；以及 （b）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  26. 一種醫藥組成物，包括： （a）約400毫克德拉沙星， （b）約177毫克葡甲胺；以及 （c）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  27. 一種醫藥組成物，包括： （a）約450毫克德拉沙星；以及 （b）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  28. 一種醫藥組成物，包括： （a）約650毫克德拉沙星葡甲胺；以及 （b）約150毫克發泡劑，所述發泡劑包括碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉及檸檬酸之混合物。
  29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述組成物具有改良的胃腸耐受性。
  30. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述組成物引起胃腸副作用之可能性降低。
  31. 如申請專利範圍第29項或第30項所述之醫藥組成物，其中在小型豬模型中評估所述組成物具有改良的胃腸耐受性或引起胃腸副作用之可能性降低。
  32. 如申請專利範圍第29項或第30項所述之醫藥組成物，其中在人類中評估所述組成物具有改良的胃腸耐受性或引起胃腸副作用之可能性降低。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項所述之醫藥組成物，其引起細菌抗性之可能性降低。
  34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其為乾混合物、水性溶液、水性懸浮液、非水性溶液、非水性懸浮液或乳液之形式。
  35. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其為單位劑量。
  36. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其為錠劑的形式。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中所述錠劑為單層錠劑。
  38. 如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中所述錠劑為包括第一層及第二層之雙層錠劑。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之醫藥組成物，其中所述第一層包括所述喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，且所述第二層包括所述發泡劑。
  40. 如申請專利範圍第38項或第39項所述之醫藥組成物，其中所述第二層為延遲釋放層，其中所述第二層在胃下游之胃腸道中釋放。
  41. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其為膠囊形式。
  42. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物及所述發泡劑以各別劑型投與。
  43. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物及所述發泡劑以各別劑型同時投與。
  44. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物及所述發泡劑以各別劑型投與，其中首先投與所述喹諾酮羧酸衍生物且其次且在投與所述喹諾酮羧酸衍生物之兩小時內投與所述發泡劑。
  45. 預防細菌感染或降低其風險之方法，包括投與有需要之患者有效量之如申請專利範圍第1項至第44項中任一項所述之醫藥組成物。
  46. 預防細菌感染或降低其風險之方法，包括投與有需要之患者有效量之如申請專利範圍第1項至第45項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述方法具有改良的胃腸耐受性。
  47. 預防細菌感染或降低其風險之方法，包括投與有需要之患者有效量之如申請專利範圍第1項至第46項中任一項所述之醫藥組成物，其中所述方法引起胃腸副作用之可能性降低。
  48. 預防細菌感染或降低其風險同時降低引起胃腸副作用之可能性的方法，包括投與有需要之患者有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項所述之醫藥組成物。
  49. 預防細菌感染或降低其風險同時降低引起細菌抗性之可能性的方法，包括投與有需要之患者有效量之如申請專利範圍第1項至第47項中任一項所述之醫藥組成物。
  50. 一種醫藥組成物，用於製造治療、預防有需要之患者的感染或降低感染風險的藥物，所述組成物包括： （a）喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；以及 （b）發泡劑。
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