BR112016029761B1

BR112016029761B1 - Composições compreendendo um derivado de ácido quinolona carboxílico e agentes efervescentes e uso das mesmas

Info

Publication number: BR112016029761B1
Application number: BR112016029761-0A
Authority: BR
Inventors: Danping Li
Original assignee: Melinta Subsidiary Corp
Priority date: 2014-06-20
Filing date: 2015-06-19
Publication date: 2023-03-07
Also published as: PL3157510T3; RS59064B1; NZ727638A; CA2952950C; MX368940B; EP3157510A1; AU2015276954A1; CN114831955B; SI3157510T1; CN106572982B9; BR112016029761A2; DK3581180T3; JP2020183415A; CR20160592A; TW201625249A; EP3581180A1; ES2897576T3; PL3581180T3; AU2020256457B2; RS62538B1

Abstract

COMPOSIÇÕES ANTIMICROBIANAS COM AGENTES EFERVESCENTES. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um derivado de ácido carboxílico de quinolona como agente antimicrobiano e um agente efervescente. Estas composições têm tolerabilidade gastrointestinal melhorada e/ou potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais. Estas composições são úteis para administração oral, para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de infecções microbianas.

Description

Referência a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório US N° 62/014,786, depositado em 20 de junho de 2014, cuja íntegra está aqui incorporada a título de referência.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um derivado de ácido quinolona carboxílico como agente antimicrobiano e um agente efervescente. Essas composições têm tolerabilidade gastrointestinal melhorada. Essas composições são úteis para administração oral, para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de infecções microbianas.

Antecedentes

[0003] Antibióticos encontram-se amplamente disponíveis, são baratos, e vistos como agentes rotineiros no combate a infecções bacterianas. No entanto, a prescrição exagerada e a falta de colaboração dos pacientes (por exemplo, para completar da maneira prescrita o ciclo completo dos antibióticos) vem dando origem a bactérias resistentes a antibióticos, conhecidas como "superbactérias". Vide, por exemplo, "Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards," Medscape Mar. 18, 2013. Informações sobre o constante aumentado em relatos de "superbactérias", em combinação com o número decrescente de aprovações de novos antibióticos sistêmicos têm incitado o interesse internacional. Vide id. Por exemplo, estima-se que a Staphylococcus aureus ("MRSA") resistente à meticilina mata cerca de 40.000 pessoas por ano nos Estados Unidos e na Europa, enquanto que tuberculose totalmente resistente a fármacos, cepas intratáveis de gonorreia e "super superbactérias" com a mutação metalo-beta-lactamase de Nova Delhi (NDM 1) estão cada vez mais prevalente em torno o globo. Por conseguinte, são necessários novos fármacos antibióticos.

[0004] Um sistema carreador farmacêutico apropriado geralmente é uma exigência para a distribuição segura e eficaz de um ativo medicamentoso farmacêutico. Toda a composição farmacêutica, isto é, o ativo medicamentoso farmacêutico formulado em um carreador farmacêutico, pode afetar a biodisponibilidade e também a farmacocinética e farmacodinâmica do ativo medicamentoso. Por conseguinte, é importante que uma composição farmacêutica seja cuidadosamente desenvolvida e produzida para distribuir o ativo medicamentoso farmacêutico desejado de maneira segura e eficaz.

[0005] A distribuição de agentes antimicrobianos para tratar ou prevenir infecções microbianas pode apresentar desafios especiais. Para oferecer eficácia terapêutica, geralmente é desejável que o agente antimicrobiano seja administrado ao paciente para atingir concentrações sistêmicas na corrente sanguínea ou órgãos alvo acima de uma concentração inibitória mínima por um tempo suficiente contra o organismo ou organismos microbianos particulares sendo atacados. Consequentemente, um agente antimicrobiano que apresenta um perfil antimicrobiano eficaz in vitro pode, ao contrário, ser ineficaz, ou mesmo nocivo, a menos que formulado de forma apropriada para administração in vivo.

[0006] O desafio de desenvolver composições antimicrobianas adequadas é ainda complicado para o desenvolvimento de composições para administração oral. Por exemplo, agentes antimicrobianos podem afetar a flora do trato gastrointestinal, particularmente no intestino delgado e grosso, o que pode resultar em efeitos colaterais gastrointestinais desagradáveis tais como diarreia, flatulência, e desconforto abdominal em geral. Além disso, agentes antimicrobianos podem exercer uma pressão seletiva sobre as bactérias residentes do trato gastrointestinal, resultando no surgimento de bactérias resistentes ao agente antimicrobiano. Os efeitos colaterais gastrointestinais podem afetar a colaboração do paciente com o regime de dosagem antimicrobiana, comprometendo, portanto, a eficácia do fármaco e levando potencialmente o paciente a sofrer recorrência de ou mais infecções resistentes. Nos casos severos, os efeitos colaterais gastrointestinais podem resultar na interrupção ou mesmo na descontinuação total da terapia.

[0007] O potencial desenvolvimento de resistência bacteriana representa uma preocupação mais ampla de saúde pública. Em certos casos, por causa da pressão seletiva do agente antimicrobiano sobre a flora bacteriana no trato gastrointestinal, o paciente que faz terapia antimicrobiana pode ser colonizado por bactérias resistentes ao agente antimicrobiano. As bactérias resistentes resultantes não só podem ser nocivas ao paciente como também podem ser ainda disseminadas na comunidade e ali se estabelecerem.

[0008] Os especialistas na técnica acreditam que os efeitos colaterais gastrointestinais e os problemas de resistência são causados pelo agente antimicrobiano residual que não é absorvido do trato gastrointestinal na corrente sanguínea. Em tais casos, acredita-se que o agente antimicrobiano que fica no trato gastrointestinal e atravessa o mesmo, particularmente o agente antimicrobiano que atravessa o ceco e o cólon, pode causar esses efeitos colaterais gastrointestinais e problemas de resistência. Adicionalmente, o agente antimicrobiano que é absorvido na corrente sanguínea pode, dependendo da farmacocinético particular agente antimicrobiano, seja excretado do fígado através da bile e de volta para o trato gastrointestinal, aumentando ainda mais os efeitos colaterais gastrointestinais e os problemas de resistência.

[0009] É, portanto, necessário desenvolver formulações que minimizem a presença de agente antimicrobiano residual ou indesejado no trato gastrointestinal. Em particular, é necessário desenvolver formulações que minimizem a presença de agente antimicrobiano residual ou indesejado no ceco e no cólon. Também é necessário desenvolver formulações orais que minimizem os efeitos colaterais gastrointestinais indesejáveis e o desenvolvimento de resistência a antibióticos.

[00010] Por conseguinte, a presente invenção refere-se às necessidades acima expostas e a outras necessidades oferecendo composições e métodos.

Breve Descrição das Figuras

[00011] A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios-X de pó (XRPD) de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúorpiridin-2-il)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino.

[00012] A Figura 2 mostra um padrão de difração de raios-X de pó de tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúorpiridin-2-il)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino .

[00013] A Figura 3 mostra um termograma de calorimetria diferencial de varredura modulada (mDSC) de D-glucitol, 1-desóxi-1- (metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúorpiridin-2-il)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino.

[00014] A Figura 4 mostra um perfil de dissolução para certas formulações de acordo com a presente descrição. Sumário da Invenção

[00015] A presente invenção baseia-se, em parte, na surpreendente descoberta de que composições farmacêuticas compreendendo um derivado de ácido quinolona carboxílico como agente antimicrobiano e um agente efervescente têm tolerabilidade gastrointestinal melhorada. Essas composições são úteis para administração oral, para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de infecções microbianas.

[00016] Fica entendido que qualquer uma das modalidades descritas abaixo pode ser combinada de qualquer maneira desejada, e que qualquer modalidade ou combinação de modalidades pode ser aplicada a cada um dos aspectos descritos abaixo, a menos que nitidamente exclusive.

[00017] Em um aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente efervescente.

[00018] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico corresponde à seguinte estrutura de fórmula 1

onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor de carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e representam, respectivamente, um átomo de nitrogênio, -CH= ou-CR7=; R7 representa um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo ciano, com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representa um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou-CR = ; onde R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00019] Em algumas modalidades, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa- CR7= onde R7 representa um átomo de flúor, Z representa-CH=, e W is-CR8= onde R8 representa um átomo de cloro, então R5 não é um grupo 3-hidroxiazetidina-1-ila, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00020] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico corresponde ao seguinte composto (A)

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato.

[00021] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino caracterizado, onde o padrão é obtido a partir de uma fonte de radiação de cobre com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de raios-X de pó mostrado na Figura 1.

[00022] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico é tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6- amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato.

[00023] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico é tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6- amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilatocristalino , caracterizado, quando medido a cerca de 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de raios-X de pó mostrado na Figura 2.

[00024] Em algumas modalidades, o agente efervescente compreende um ou mais dentre carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio (também conhecido como difosfato de sódio ou di-hidrogenofosfato de sódio), di- hidrogenofosfato de sódio (também conhecido como fosfato de sódio monobásico ou monofosfato de sódio), hidróxido de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato de potássio (também conhecido como fosfato dipotássico ou di-hidrogenofosfato de potássio), di-hidrogenofosfato de potássio (também conhecido como fosfato de potássio monobásico ou fosfato monopotássico), hidróxido de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, óxido de cálcio, ácido cítrico.

[00025] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um composto selecionado do grupo que consiste em ácido cítrico, citrato de sódio, citrato de potássio, ácido maleico, anidrido maleico, malato de sódio, malato de potássio, ácido tartárico, tartarato de sódio, tartarato de potássio, ácido fumárico, fumarato de sódio, fumarato de potássio, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato de potássio, e misturas dos mesmos.

[00026] Em algumas modalidades, o agente efervescente compreende uma mistura de bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato de sódio e ácido cítrico.

[00027] Em algumas modalidades, o agente efervescente compreende uma mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio e ácido cítrico.

[00028] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um composto do tipo polihidroxiamina.

[00029] Em algumas modalidades, o composto do tipo polihidroxiamina é meglumina.

[00030] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 80% em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[00031] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 80% em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e (c) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[00032] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[00033] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e (c) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[00034] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição, o agente efervescente compreendendo a mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

[00035] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; (b) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e (c) de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição, o agente efervescente compreendendo a mistura de bicarbonato de sódio, di- hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

[00036] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg de delafloxacina, em uma base ácido ativo; e (b) de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg de um agente efervescente.

[00037] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg de delafloxacina, em uma base ácido ativo; e (b) de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg de um agente efervescente compreendendo a mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

[00038] Em um outro aspecto, a inv`22222222111111111111111111o farmacêutica compreendendo: (a) cerca de 400 mg de delafloxacina meglumina, em uma base ácido ativo; e (b) cerca de 150 mg de um agente efervescente compreendendo a mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

[00039] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo: (a) cerca de 450 mg de delafloxacina, (b) cerca de 199 mg de meglumina; e (c) cerca de 150 mg de um agente efervescente compreendendo a mistura de bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, e ácido cítrico.

[00040] Em algumas modalidades, a composição tem tolerabilidade gastrointestinal melhorada.

[00041] Em algumas modalidades, a composição tem potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais.

[00042] Em algumas modalidades, a composição tem tolerabilidade gastrointestinal melhorada ou tem potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais segundo avaliado em um modelo de miniporco.

[00043] Em algumas modalidades, a composição tem tolerabilidade gastrointestinal melhorada ou tem potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais segundo avaliado em seres humanos.

[00044] Em algumas modalidades, a composição tem potencial reduzido para causar resistência bacteriana.

[00045] Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma mistura seca, uma solução aquosa, uma suspensão aquosa, uma solução não aquosa, uma suspensão não aquosa, ou uma emulsão. Em algumas modalidades, a composição é uma dosagem unitária.

[00046] Em algumas modalidades, a composição está na forma de um comprimido.

[00047] Em algumas modalidades, a composição está na forma de um comprimido de uma única camada.

[00048] Em algumas modalidades, a composição está na forma de um comprimido bicamada compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada. Em algumas modalidades, a primeira camada compreende o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e a segunda camada compreende o agente efervescente. Em algumas modalidades, a segunda camada é uma camada de liberação retardada, onde a segunda camada é liberada no trato gastrointestinal a jusante do estômago.

[00049] Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma cápsula.

[00050] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção.

[00051] Em algumas modalidades, a invenção oferece um método para tratar uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção. Em algumas modalidades, a invenção oferece um método para prevenir uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção. Em algumas modalidades, a invenção oferece um método para reduzir o risco de uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção.

[00052] Em algumas modalidades, o método tem tolerabilidade gastrointestinal melhorada. Em algumas modalidades, o método tem potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais.

[00053] Em um aspecto, a invenção oferece um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana, ao mesmo tempo em que reduz o potencial para causar efeitos colaterais gastrointestinais, compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção.

[00054] Em um aspecto, a invenção oferece um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana, ao mesmo tempo em que reduz o potencial para causar resistência bacteriana, compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita nesta invenção.

[00055] Em um aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica para uso na produção de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção em um paciente com necessidade da mesma, a composição compreendendo: (a) um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente efervescente.

Descrição Detalhada da Invenção

[00056] Na presente invenção, foi surpreendentemente descoberto que a combinação de um derivado de ácido quinolona carboxílico como agente antimicrobiano e um agente efervescente oferecem um equilíbrio desejado de atividade antimicrobiana e tolerância gastrointestinal melhorada e também pode reduzir o potencial para resistência bacteriana. Sem querermos nos ater à teoria, a formulação do produto medicamentoso final também pode ser o resultado de uma interação complexa entre solubilidade, estabilidade e tolerância.

[00057] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um derivado de ácido quinolona carboxílico e um agente efervescente. Foi descoberto que essas composições têm tolerabilidade gastrointestinal melhorada. Essas composições são úteis para administração oral, para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.

[00058] A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente efervescente. Essas composições são úteis para administração oral para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de infecção. Essas composições têm tolerância gastrointestinal melhorada por parte do paciente quando administrada por via oral. A presente invenção oferece composições com tolerância gastrointestinal melhorada em comparação com aquela que seria contrariamente obtida sem o empregado da presente invenção. Tolerância gastrointestinal melhorada por parte do paciente é importante, porque a invenção oferece composições que são seguras e bem toleradas. Não é suficiente que uma composição farmacêutica seja eficaz, é importante que a eficácia seja atingida em um nível seguro e tolerante apropriado. Por conseguinte, as composições da presente invenção oferecem uma vantagem em relação ao estado da técnica.

[00059] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente com necessidade da mesma uma composição ensinada nesta invenção, onde a referida composição tem tolerabilidade gastrointestinal melhorada.

[00060] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente com necessidade da mesma uma composição ensinada nesta invenção, onde a referida composição tem o potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais. Os efeitos colaterais gastrointestinais acima expostos são selecionados dentre diarreia, flatulência, náusea, vômito, dor abdominal, dispepsia, eructação, edemaciação, gastrite, e desconforto abdominal em geral.

[00061] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente com necessidade da mesma uma composição ensinada nesta invenção, onde a referida composição tem o potencial reduzido para causar efeitos colaterais gastrointestinais e onde a referida composição tem e potencial reduzido para causar resistência bacteriana. Os efeitos colaterais gastrointestinais acima expostos são selecionados dentre diarreia, flatulência, náusea, vômito, dor abdominal, dispepsia, eructação, edemaciação, gastrite, e desconforto abdominal em geral.

[00062] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende (a) um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um agente efervescente.

[00063] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico corresponde à seguinte estrutura de fórmula 1:

onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor de carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e representam, respectivamente, um átomo de nitrogênio,-CH= ou-CR7= (onde R7 representa um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo ciano), com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representa um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou-CR8= (onde R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior); com a condição de que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, e Z definidos conforme descrito neste parágrafo são definidos para a fórmula 1.

[00064] Em uma modalidade, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa-CR7= (onde R7 representa um átomo de flúor), Z representa-CH=, e W é-CR8= (onde R8 representa um átomo de cloro), então R5 não é um grupo 3-hidroxiazetidina-1-ila;

[00065] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico corresponde ao seguinte composto (A),

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00066] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3- hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino. Em ainda outras modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é um D- glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato cristalino caracterizado, onde o padrão é obtido a partir de uma fonte de radiação de cobre com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de raios-X de pó mostrado na FIGURA 1.

[00067] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6- amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é tri-hidrato de D-glucitol, 1- desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6- flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino. Em ainda outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6- amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino caracterizado, quando medido a cerca de 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de raios-X de pó mostrado na Figura 2.

[00068] Em outras modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica onde o referido agente efervescente é um que libera dióxido de carbono mediante contato com água ou com um líquido gastrointestinal.

[00069] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde a referida composição proporciona melhoramento mensurável na tolerância gastrointestinal. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde a referida tolerância gastrointestinal é medida em um modelo animal. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde a referida tolerância gastrointestinal é medida em um modelo de miniporco. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição onde a referida tolerância gastrointestinal é medida em seres humanos.

[00070] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg de delafloxacina meglumina, e (b) de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg de um agente efervescente.

[00071] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente com necessidade da mesma uma composição descrita neste relatório.

Definições

[00072] O termo "paciente", conforme usado neste relatório, significa um indivíduo humano ou animal (no caso de um animal, mais tipicamente um mamífero). O termo "mamífero" inclui um ser humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primatas não humanos, tais como um macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano. O paciente geralmente é um paciente que tem necessidade das composições ou métodos descritos nesta invenção. "Com necessidade de" pode significar que o paciente tem ou foi diagnosticado como tendo uma infecção, por exemplo, uma infecção microbiana, ou que o paciente corre o risco de contrair uma infecção devido a uma lesão, um procedimento médico ou cirúrgico, ou exposição microbiana, ou poderia ser uma situação em que o indivíduo estaria sujeito a tal exposição. Tais infecções podem ser devidas, por exemplo, a uma infecção de pele, pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção de desvio atrioventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, uma infecção devido a procedimentos cirúrgicos ou médicos invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticlina, uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resistente à linezolida, tuberculose, uma infecção Gram-positiva resistente à quinolona, uma infecção resistente à ciprofloxacina e resistente à meticilina (MRSA), bronquite, uma infecção de pele ou de estrutura da pele complicada (cSSSI), uma infecção de pele ou de estrutura da pele descomplicada (uSSSI), uma infecção comunitária do trato respiratório, e uma infecção Gram-negativa resistente a múltiplas fármacos (MDR).

[00073] O termo "prevenir", conforme usado neste relatório, significa, por exemplo, interromper completamente ou quase completamente a ocorrência de uma infecção, por exemplo, quando o paciente está predisposto a uma infecção ou corre o risco de contrair uma infecção.

[00074] O termo "reduzir o risco de", conforme usado neste relatório, significa, por exemplo, diminuir a possibilidade ou probabilidade de ocorrer uma infecção, por exemplo, quando o paciente está predisposto a uma infecção ou corre o risco de contrair uma infecção.

[00075] O termo "tratar", conforme usado neste relatório, significa, por exemplo, curar, inibir, interromper o desenvolvimento, aliviar os sintomas ou efeitos de, melhorar, ou causar a regressão de uma infecção em um paciente com uma infecção.

[00076] Deve ficar entendido que os termos "prevenir", "reduzir o risco de", e "tratar" não se destinam a limitar o escopo da invenção e que pode haver correspondência entre estes termos.

[00077] Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto farmaceuticamente ativo, isto é, um ativo medicamentoso, por exemplo, um derivado de ácido quinolona carboxílico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dada a um paciente receptor suficiente para produzir atividade biológica, por exemplo, atividade anti-infectiva, por exemplo, atividade antimicrobiana.

[00078] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto farmaceuticamente ativo, isto é, um ativo medicamentoso, por exemplo, um derivado de ácido quinolona carboxílico dada a um paciente receptor suficiente para prevenir ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.

[00079] Conforme usado neste relatório, a expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, carreadores, e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo de critério médico sensato, são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação condizente com uma relação risco/benefício razoável.

[00080] Conforme usado neste relatório, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos divulgados onde o composto parental é modificado fazendo-se sais de ácido ou de base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, entre outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Por exemplo, tais sais atóxicos convencionais incluem, porém sem limitação, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados dentre 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, gluco-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, meglumina, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicilico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e os aminoácidos de ocorrência natural, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.

[00081] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto parental que contenha uma porção básica ou ácido por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em uma modalidade, meios não aquosos, por exemplo, éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são úteis para formar sais dos presentes compostos. Listas de sais adequadas são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Por exemplo, sais podem incluir, porém sem limitação, os sais cloridrato e acetato dos compostos contendo amina alifática, contendo hidroxil amina e contendo imina da presente invenção.

[00082] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir seja na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos à base de etanol, solvatos à base de acetona, etc.

[00083] Conforme usado neste relatório, "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados onde o composto parental é modificado por um álcool éster de um ácido carboxílico ou um éster de ácido carboxílico de um álcool. Os compostos da presente invenção também podem ser preparados como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, um metil, etil, ou outro éster. Também, um grupo álcool em um composto pode ser convertido em seu éter correspondente, por exemplo, um acetato, propionato, ou outro éster. Na presente invenção, ésteres particularmente úteis são os C1-C6 alquil álcool ésteres, isto é, os C1C6 alquil ésteres retos, ramificados, e cíclicos, o fenil éster, e o benzil éster. Exemplos desses ésteres incluem o metil éster, o etil éster, o n- propil éster, o isopropil éster, o n-butil éster, e assim por diante.

[00084] Conforme usado neste relatório, o termo "dosagem unitária" ou "forma de dosagem unitária", significa uma única dose de uma composição farmacêutica que deve ser administrada em sua integridade. Uma dosagem unitária ou forma de dosagem unitária é uma forma conveniente para administrar uma quantidade pré-medida de um ativo medicamentoso.

[00085] No relatório descritivo, as formas no singular também incluem o plural, a menos que o contexto indique nitidamente o contrário. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório têm o significado comumente conhecido pelo especialista na técnica à qual a invenção pertence. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo prevalecerá.

[00086] Todas as percentagens e proporções usadas neste relatório, a menos que indicado em contrário, estão em peso.

[00087] Conforme usado neste relatório, a menção de uma faixa numérica para uma variável destina-se a indicar que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer um dos valores dentro daquela faixa. Por conseguinte, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro dentro da faixa numérica, incluindo os pontos extremos da faixa. Similarmente, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real dentro da faixa numérica, incluindo os pontos extremos da faixa. Como um exemplo, e sem limitação, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2 pode assumir os valores 0, 1 ou 2 se a variável for inerentemente discreta, e pode assumir os valores 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real > 0 e </= 2 se a variável for inerentemente contínua.

[00088] Conforme usado neste relatório, a menos que especificamente indicado em contrário, a palavra "ou" é usado no sentido inclusivo de "e/ou" e não no sentido exclusivo de "ou/ou".

[00089] Em toda a descrição, onde as composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, contempla-se que as composições também consistem essencialmente nos, ou consistem nos componentes mencionados. Similarmente, onde os métodos ou processos são como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente nas, ou consistem nas, etapas de processamento mencionadas. Além disso, deve ficar entendido que a ordem das etapas ou a ordem de realização de certas ações é irrelevante contanto que a invenção continue operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

2. Composições da Presente Invenção

[00090] As composições da presente invenção compreendem todos ou alguns dos seguintes componentes. As composições podem ser definidas antes ou depois da misturação dos componentes.

[00091] Componentes adequados estão descritos, por exemplo, em Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, que estão aqui incorporados em sua íntegra a título de referência. Ainda que uma categoria funcional seja oferecida para muitos desses componentes carreadores, tal categoria funcional não se destina a limitar a função ou o escopo do componente, uma vez que o especialista na técnica vai reconhecer que um componente pode pertencer a mais de uma categoria funcional e que o nível de um componente específico e a presença de outros componentes pode afetar as propriedades funcionais de um componente.

a. Derivado de ácido quinolona carboxílico

[00092] As composições da presente invenção podem compreender um derivado de ácido quinolona carboxílico (alternativamente conhecido como, inter alia, um derivado de piridonacarboxílico ou um derivado de ácido piridona carboxílico), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um composto antimicrobiano, isto é, como o ingrediente farmacêutico ativo, ou API, das composições da presente invenção. A invenção oferece ainda métodos para sintetizar qualquer um dos compostos da presente invenção. A invenção também oferece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção oferece ainda métodos para fazer esses compostos, carreadores, e composições farmacêuticas.

[00093] Derivados de ácido quinolona carboxílico, úteis nesta invenção estão descritos, incluindo sua síntese, formulação, e uso, na Patente US N° 6.156.903, concedida a Yazaki et al., emitida em 5 de dezembro de 2000 e seus certificados de correção de 13 de novembro de 2001 e 11 de dezembro de 2001; Patente US N° 6,133,284, concedida a Yazaki et al., emitida em 17 de outubro de 2000; Patente US N° 5,998, 436, concedida a Yazaki et al., emitida em 7 de dezembro de 1999 e seus certificados de correção de 13 de janeiro de 2001, 30 de outubro de 2001, e 17 de dezembro de 2002; Pedido PCT N° WO 2006/110815, concedido a Abbott Laboratories, publicado em 19 de outubro de 2006; Pedido PCT N° WO 2006/042034, concedido a Abbott Laboratories, publicado em 20 de abril de 2006, Pedido PCT N° WO 2006/015194, concedido a Abbott Laboratories, publicado em 9 de fevereiro de 2006; Pedido PCT N° WO 01/34595, concedido a Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicado em 17 de maio de 2001; e Pedido PCT N° WO 97/11068, concedido a Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicado em 27 de março de 1997, o teor de cada um deles estando aqui incorporado em sua íntegra a título de referência.

[00094] Derivados de ácido quinolona carboxílico úteis nos métodos, composições, e usos da presente invenção incluem compostos correspondentes à fórmula 1

onde, no que diz respeito à fórmula 1, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor de carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e representam, respectivamente, um átomo de nitrogênio, -CH= ou-CR7= (onde R7 representa um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo ciano), com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representa um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou-CR8= (onde R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior).

[00095] Em uma modalidade, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa-CR7= (onde R7 representa um átomo de flúor), Z representa-CH=, e W é-CR8= (onde R8 representa um átomo de cloro), então R5 não é um grupo 3-hidroxiazetidina-1-ila; ou um sal, éster, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00096] Quando R1 é um grupo protetor de carboxila, ele pode ser qualquer resíduo carboxilato éster que cliva de forma relativamente fácil, tal como in vivo, para gerar o grupo carboxila livre correspondente. Grupos protetores de carboxila exemplificativos incluem aqueles que podem ser eliminados por hidrólise, redução catalítica, e outros tratamentos em condições brandas tais como grupos alquila inferior tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i- butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo hexila, um grupo e um grupo heptila; grupos alquenila inferior tais como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila, um grupo hexenila, um grupo e um grupo heptenila; grupos aralquila tais como um grupo benzila; e grupos arila tais como um grupo fenila e um grupo naftila; e aqueles que podem ser facilmente eliminados no corpo tais como grupos alcanoilóxi alquila inferior tais como um grupo acetoximetila e um grupo pivaloiloximetila; um grupo alcoxicarbonilóxi alquila inferior tal como um grupo metoxicarboniloximetila e um grupo 1-ethoxicarboniloxietila; um grupo alcoximetila inferior tal como um grupo metoximetila; um grupo lactonila tal como ftalidil; um grupo di-alquilamino inferior alquila inferior tal como um grupo 1-dimetilaminoetila; e um grupo (5-metil-2- oxo-l,3-dioxol-4-il)metila.

[00097] Em uma modalidade, R1 na fórmula 1 é H.

[00098] Em uma modalidade, R2 na fórmula 1 é-NH2.

[00099] Em uma modalidade, R3 na fórmula 1 é halogênio.

[000100] Em uma outra modalidade, R3 na fórmula 1 é flúor. /

[000101] Em uma modalidade, R4 na fórmula 1 é halogênio.

[000102] Em uma outra modalidade, R4 na fórmula 1 é flúor.

[000103] Em uma modalidade, R5 na fórmula 1 é um grupo amino cíclico substituído.

[000104] Em uma modalidade, R5 na fórmula 1 é

[000105] Em uma modalidade, R6 na fórmula 1 é hidrogênio.

[000106] Em uma modalidade, X na fórmula 1 é um átomo de nitrogênio.

[000107] Em uma modalidade, Y na fórmula 1 é =CR-.

[000108] Em uma modalidade, R7 na fórmula 1 é a halogênio.

[000109] Em uma outra modalidade, R7 na fórmula 1 é flúor.

[000110] Em uma modalidade, Z na fórmula 1 é =CH-.

[000111] Em uma modalidade, W na fórmula 1 é =CR8-.

[000112] Em uma modalidade, R na fórmula 1 é um halogênio.

[000113] Em uma outra modalidade, R8 na fórmula 1 é cloro.

[000114] Observa-se que os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, e g são definidos neste relatório a título de conveniência em relação à estrutura química para os derivados de ácido quinolona carboxílico, por exemplo, para a fórmula 1.

[000115] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um composto de fórmula 1, onde W é-CR8=, onde R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior.

[000116] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um derivado de ácido quinolona carboxílico de fórmula 1, onde R5 é um grupo representado pela seguinte fórmula (a) ou (b):

onde A representa um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou NR9 (onde R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior), e representa um número de 3 a 5, f representa um número de 1 a 3, g representa um número de 0 a 2, J1, J2 e J3, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo amino alquil inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um átomo de halogênio.

[000117] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um derivado de ácido quinolona carboxílico de fórmula 1, onde R5 é um grupo representado pela fórmula (a):

[000118] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um derivado de ácido quinolona carboxílico de estrutura de derivado de ácido quinolona carboxílico de fórmula 1, onde e na fórmula (a) é 3 ou 4:

[000119] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se aum método, composição, ou uso para um derivado de ácido quinolona carboxílico de estrutura de derivado de ácido quinolona carboxílico de fórmula 1, onde R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, ou um grupo dialquilamino inferior; R3 é um átomo de halogênio; R4 é um átomo de halogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; X é um átomo de nitrogênio; Y e Z são-CH= ou-CR7= (onde R7 é um grupo alquila inferior ou um átomo de halogênio); e W é- CR8= (onde R8 é um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior).

[000120] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um derivado de ácido quinolona carboxílico de estrutura de derivado de ácido quinolona carboxílico de fórmula 1, onde R2 é um grupo amino; R3 é um átomo de flúor; R4 é um átomo de flúor; Y é-CF=; Z é-CH=; W é-CR8= (onde R8 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo metila), e e na fórmula (a) é 3. (a)

[000121] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso onde o referido ácido quinolona carboxílico corresponde ao composto (A):

ou um sal, éster, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Este derivado de ácido quinolona carboxílico precedente, composto (A), também é conhecido pelo USAN, delafloxacina, os nomes código divulgados ao público RX-3341, ABT- 492 e WQ 3034, e também, inter alia, pelo nome químico ácido 1-(6- amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico ou ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3- quinolinacarboxílico. Esta forma de ácido carboxílico do composto corresponde ao Número de Registro CAS 189279-58-1. Além disso, o documento WO 2006/042034, citado acima, divulga o sal de 1-desóxi- 1-(metilamino)-D-glucitol desse composto, também conhecido como D- glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato, e sal de tri-hidrato de 1-desóxi-1-(metilamino)-D- glucitol desse composto, também conhecido como tri-hidrato de D- glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato. O sal de tri-hidrato de 1-desóxi-1-(metilamino)-D- glucitol e o sal de 1-desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol correspondem aos Números de Registro CAS 352458-37-8 e 883105-02-0, respectivamente. 1-Desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol corresponde ao Número de Registro CAS 6284-40-8. 1-Desóxi-1-(metilamino)-D- glucitol também é conhecido pelo nome meglumina. D-glucitol, 1- desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6- flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato, que é o sal de meglumina de delafloxacina, também é conhecido como delafloxacina meglumina. tri-hidrato de D-glucitol, 1-desóxi-1- (metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato, que é o sal do tri-hidrato de meglumina de delafloxacina, também é conhecido como delafloxacina meglumina tri-hidratada. O documento WO 2006/042034 também divulga uma forma cristalina do sal de 1-desóxi- 1-(metilamino)-D-glucitol caracterizado quando medido a cerca de 25°C com radiação Cu-Kα, pelo padrão de difração de raios-X de pó divulgado neste relatório e uma forma cristalina do sal de tri-hidrato de 1-desóxi-1l-(metilamino)-D-glucitol quando medido a cerca de 25°C com radiação Cu-Kα, pelo padrão de difração de raios-X de pó mostrado na Figura 2 (vide o documento WO 2006/042034, cuja íntegra está aqui incoporada a título de referência). Esses sais de 1- desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol são úteis na presente invenção. Vide, também, A.R. Haight et al. "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756, cuja íntegra está aqui incorporada a título de referência.

[000122] Adicionalmente, outros sais farmaceuticamente aceitáveis do composto acima, delafloxacina, incluem o sal potássico e o sal tris. Tris é uma abreviação comum para tris(hidroximetil)aminometano, que é conhecido pelo nome IUPAC 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3- diol.

[000123] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico compreende de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso da composição. Em outras modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico compreende de cerca de 0,25% a cerca de 20%> em peso da composição. Em ainda outras modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico compreende de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição. Em ainda outras modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico compreende de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição. A percentagem em peso do derivado de ácido quinolona carboxílico é determinada com base no peso ativo do composto parental. Em outras palavras, ajustes e cálculos apropriados bastante conhecidos pelo especialista na técnica podem ser facilmente feitos para determinar a base de peso ativo. Um exemplo não limitativo, se o ácido carboxílico livre parental de delafloxacina, isto é, ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3- hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, for usado, seu peso precisaria ser ajustado se um sal tal como o sal sódico fosse usado, porque o peso molecular do composto aumentaria em cerca de 21,9, embora a quantidade de composto ativo distribuído seja a mesma.

[000124] Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 250 a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 450 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg ou de cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cer0-0ca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cercae 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050, mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1100 mg,cerca de 1125 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1175 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1225 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1275 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1375 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1425 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1475 mg, ou cerca de 1500 mg.

[000125] A dose do ativo farmacêutico e o modo de administração da composição farmacêutica vão depender do paciente ou indivíduo a que se destina e do micro-organismo alvo, por exemplo, o organismo bacteriano alvo.

[000126] Como ainda descrito abaixo, frequentemente é vantajoso triturar o ativo farmacêutico até obter um tamanho de partícula pequeno e uniforme, geralmente na faixa de mícrons, isto é, micronização. A trituração pode ser feita usando-se técnicas tradicionais bastante conhecidas pelo especialista na técnica. Em uma modalidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico geralmente variam de cerca de 0,01 mícrons a cerca de 100 mícrons. Em uma outra modalidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico geralmente variam de cerca de 0,1 mícrons a cerca de 20 mícrons. Em uma outra modalidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico geralmente variam de cerca de 0,5 mícrons a cerca de 5 mícrons.

b. Agentes Efervescentes

[000127] As composições da presente invenção compreendem um agente efervescente. Uma ampla variedade de agentes efervescentes pode ser empregada. Sem querermos nos ater à teoria, postula-se que o agente efervescente pode, em certos casos, ajudar empurrar o composto antimicrobiano do estômago para o intestino delgado, e, por conseguinte, para o estrato sanguíneo. Parte do motivo para isso é que no ambiente altamente ácido do estômago, o agente efervescente, queé tipicamente o sal de um material básico ou a mistura de um sal de um material básico e um material ácido ou seu sal, pode reagir com o ácido do estômago para gerar bolhas de dióxido de carbono, isto é, efervescência, o que por sua vez pode auxiliar na desintegração do comprimido e no movimento ou absorção do agente antimicrobiano do estômago para a corrente sanguínea. Acredita-se que o efeito líquido reduza a quantidade de composto antimicrobiano livre no trato gastrointestinal, dessa forma reduzindo o potencial para efeitos colaterais gastrointestinais indesejáveis ou contribuindo para o desenvolvimento de resistência a antibióticos

[000128] O agente efervescente geralmente compreende um ou mais materiais alcalinos ou sais de materiais alcalinos. Exemplos não limitativos de agentes efervescentes incluem composições compreendendo um ou mais dentre carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, di-hidrogenofosfato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de cálcio, óxido de cálcio.

[000129] Foi ainda constatado que certos materiais ácidos, ou sais dos mesmos, podem ser combinados com o material alcalino do agente efervescente. Estes materiais ácidos e sais dos mesmos incluem ácido cítrico citrato de sódio, citrato de potássio, ácido maleico, anidrido maleico, malato de sódio, malato de potássio, ácido tartárico, tartarato de sódio, tartarato de potássio, ácido fumárico, fumarato de sódio, fumarato de potássio, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato de potássio, e misturas dos mesmos.

[000130] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica onde o referido agente efervescentecompreende bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

[000131] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica onde o referido agente efervescente compreende bicarbonato de sódio e di-hidrogenofosfato de sódio.

[000132] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica onde o referido agente efervescente compreende bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio monohidratado (também conhecido como fosfato de sódio monobásico mono-hidratado), e ácido cítrico anidro.

[000133] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica onde o referido agente efervescente compreende bicarbonato de sódio e di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado.

[000134] Em algumas modalidades, o agente efervescente está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, o agente efervescente está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg. Em algumas modalidades, o agente efervescente está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, o agente efervescente está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg ou de cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, o agente efervescente está presente nas composições farmacêuticas descritas nesta invenção na quantidade de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050, mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1125 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1175 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1225 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1275 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1375 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1425 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1475 mg, e cerca de 1500 mg.

c. Água

[000135] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 99,9% de água, em outras modalidades de cerca de 1% a cerca de 99% de água, em ainda outras modalidades de cerca de 5% a cerca de 95% de água, e em ainda outras modalidades de cerca de 10% a cerca de 90% de água. Ao se definir uma composição, a quantidade de água pode ser designada "q.s." ou "Q.S.", que significa suficiente para, para fornecer uma composição ou volume final de 100%.

d. Açúcares e álcoois de açúcares

[000136] As composições da presente invenção, quando feitas aindana forma de um liófilo, podem compreender ainda um açúcar, um álcool de açúcar, ou misturas dos mesmos. Sem querermos nos ater à teoria, acredita-se que esses açúcares e álcoois de açúcares auxiliam na formação do liófilo durante o processo de liofilização. Tipicamente, o liófilo é feito por secagem da composição em condições apropriadas, tais como, por exemplo, por secagem por congelamento. Exemplos não limitativos de açúcares incluem manose, sacarose, dextrose, e misturas dos mesmos. Exemplos não limitativos de álcoois de açúcares úteis nesta invenção incluem sorbitol, manitol, xilitol e misturas dos mesmos.

[000137] Em uma modalidade, as composições compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 50% de um açúcar ou álcool de açúcar.

e. Composto do tipo poli-hidróxi amina

[000138] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem um composto do tipo poli-hidróxi amina. O composto do tipo poli-hidróxi amina é diferente do e não compreende o composto do tipo poli-hidróxi das composições da presente invenção. O composto do tipo poli-hidróxi amina geralmente é um composto C3-C8 reto, ramificado, ou cíclico tendo 2 ou mais substituintes hidróxi, e pelo menos um substituinte amina (seja substituído ou não substituído).

[000139] Em outras modalidades o composto do tipo poli-hidróxi amina é meglumina. Meglumina corresponde ao Número de Registro CAS 6284-40-8 e também é conhecida como meglumina, USP; 1- Desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol; N-Metil-D-glucamina; Glucitol, 1- desóxi-1-(metilamino)-, D-(8C1); Sorbitol, 1-desóxi-1-metilamino-(6C1); 1-Desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol; 1-desóxi-1-metilaminosorbitol; D-(-)- N-Metilglucamina; Meglumina; Metilglucamina; Metilglucamina; N-MetilD(-)-glucamina; N-Metil-D-glucamina; N-Metilglucamina; NMetilsorbitilamina; NSC 52907; NSC 7391. Ela também tem o Nome deÍndice CA D-Glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-(9C1). Uma fórmula química para meglumina é a seguinte:

[000140] Em uma modalidade, o composto do tipo poli-hidróxi amina compreende de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso da composição. Em outras modalidades, o composto do tipo poli-hidróxi amina compreende de cerca de 0,25% a cerca de 20% em peso da composição. Em ainda outras modalidades, o composto do tipo polihidróxi amina compreende de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição. Em ainda outras modalidades, o composto do tipo poli-hidróxi amina compreende de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição.

f. Agentes Quelantes

[000141] As composições da presente invenção podem compreender ainda um agente quelante. Deve ficar entendido que este agente quelante é definido neste relatório como sendo diferente e não incluindo o agente efervescente já descrito, que também pode ter propriedades quelantes. O agente quelante também é definido como excluindo a ciclodextrina, o composto do tipo poli-hidróxi amina, ou qualquer um dos outros componentes descritos neste relatório, ainda que a ciclodextrina, o composto do tipo poli-hidróxi amina, ou outros componentes descritos neste relatório também possam ter propriedades quelantes. Um exemplo de um agente quelante útil nesta invenção é EDTA, também conhecida como ácido etilenodiaminatetraacético, ou um sal da mesma. Sais úteis incluem, por exemplo, um sal sódico, um sal potássico, um sal cálcico, um sal magnésico, e misturas dos mesmos. Um exemplo de uma mistura de sais ou um sal misto é o sal monossódico monocálcico de EDTA. Foi constatado que o sal dissódico de EDTA, também conhecido como EDTA dissódico, é útil nesta invenção. A título de conveniência, o sal dissódico pode ser primeiro preparado separadamente como uma solução aquosa para uso na formulação das composições da presente invenção.

[000142] Em uma modalidade, a EDTA dissódica compreende de cerca de 0,0010% a cerca de 0,10% em peso da composição. Em outras modalidades, a EDTA dissódica compreende de cerca de 0,0050%) a cerca de 0,050% em peso da composição. Em ainda outras modalidades, a EDTA dissódica compreende de cerca de 0,010% a cerca de 0,020% em peso da composição. Em outras modalidades a EDTA dissódica compreende cerca de 0,010% da composição, ou cerca de 0,011% da composição, ou cerca de 0,012% da composição, ou cerca de 0,013%) da composição, ou cerca de 0,014% da composição, ou cerca de 0,015% da composição, ou cerca de 0,016% da composição, ou cerca de 0,017% da composição, ou cerca de 0,018%) da composição, ou cerca de 0,019%) da composição, ou cerca de 0,020% da composição. Estas percentagens em peso da EDTA dissódica descrita neste relatório baseiam-se no ácido etilenodiaminatetra-acético.

g. Modificadores de pH e pH das composições

[000143] As composições da presente invenção podem compreender ainda vários materiais para modificar ou ajustar o pH da composição. Tais materiais incluem ácidos, bases, sistemas tamponantes, etc. Exemplos não limitativos de tais modificadores de pH incluem, por exemplo, ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Exemplos de outros materiais úteis incluem trietanolamina, carbonato de sódio, e lisina. Além disso, o composto do tipo poli-hidróxi amina, tal como descrito acima, pode ser usado como um modificador de pH. Mais especificamente, o composto do tipo poli-hidróxi amina, meglumina, pode ser usado como um modificador de pH. Em algumas modalidades, o modificador de pH está presente na composição em uma quantidade de 1-5 mg, 5-50 mg, 50-100 mg, 100-200 mg, ou 200500 mg.

[000144] As composições da presente invenção devem ter um pH de modo que a composição seja adequada para administração a um paciente ou indivíduo. As composições têm um pH de cerca de pH 7 a cerca de pH 11. Em outras modalidades, as composições têm um pH de cerca de pH 8 a cerca de pH 10. Em outras modalidades, as composições têm um pH de cerca de H 8,5 a cerca de pH 9,5. Em outras modalidades, as composições têm um pH de cerca de pH 8,8 a cerca de pH 9,2. Em outras modalidades, as composições têm um pH de cerca de 9,0.

h. Componentes Adicionais

[000145] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um agente efervescente, ou um ou mais agentes adicionais dissolvidos ou dispersados em um carreador farmaceuticamente aceitável. A expressão "farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável" refere-se a entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação desagradável quando administradas a um animal, tal como, por exemplo, um ser humano, conforme apropriado. Os especialistas na técnica saberão como preparar uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um agente efervescente à luz da presente descrição, conforme exemplificado por Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, aqui incorporado a título de referência. Além disso, para administração a um animal (por exemplo, humano), ficará entendido que as preparações devem satisfazer padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança em geral e pureza, conforme exigência do Food and Drug Administration's Office of Biological Standards.

[000146] As composições da presente invenção podem compreender ainda um ou mais componentes adicionais selecionados de uma ampla variedade de excipientes conhecidos na arte de formulação farmacêutica. De acordo com as propriedades desejadas do comprimido ou cápsula, qualquer número de ingredientes pode ser selecionado, isoladamente ou em combinação, com base em seus usos conhecidos no preparo das composições da presente invenção. Conforme usado neste relatório, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, tensoativo, antioxidante, preservativo (por exemplo, agente antibacteriano, agente antifúngico), agente isotônico, agente retardador da absorção, sal, preservativo, fármaco, estabilizante de fármaco, gel, aglutinante, excipiente, agente de desintegração, lubrificante, agente adoçante, agente flavorizante, corante, material similar e combinações dos mesmos, como sabe o especialista na técnica (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289 1329, aqui incorporado a título de referência). Exceto na medida em que qualquer carreador convencional seja incompatível com o princípio ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado. Tais ingredientes incluem, porém sem limitação, solventes (por exemplo, etanol), meios de dispersão, revestimentos (por exemplo, polímeros entéricos), agentes isotônicos, agentes retardadores da absorção, sais, fármacos, estabilizantes de fármacos, géis, plastificantes, aglutinantes, excipientes, agente de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, pigmentos, corantes; ceras, gelatina; preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos e agentes antifúngicos tais como metil parabeno, benzoato de sódio, e benzoato de potássio); antioxidantes (por exemplo, hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT"), e vitamina E e ésteres de vitamina E tais como acetato de tocoferol); tensoativos; absorvedores de UV; materiais similares e combinações dos mesmos. Éteres de celulose exemplificativos incluem hidroxialquil celuloses e carboxialquil celuloses. Éteres de celulose exemplificativos incluem hidroxietil celuloses, hidroxipropil celuloses, hidroxipropilmetil-celuloses, carbóxi metilceluloses, e misturas dos mesmos.

[000147] Qualquer um dos excipientes pode estar presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 1500 mg. Em algumas modalidades, um excipiente está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 5 mg, cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 800 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg.

[000148] Em algumas modalidades, celulose microcristalina está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 200 mg a cerca de 500 mg.

[000149] Em algumas modalidades, água está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 500 mg.

[000150] Em algumas modalidades, um aglutinante está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 0 a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, um desintegrante está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 0 mg a cerca de 200 mg.

[000151] Em algumas modalidades, um revestimento tipo filme está presente em um comprimido em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 20 mg ou cerca de 0 mg a cerca de 200 mg.

[000152] Em algumas modalidades, um lubrificante está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg. Em outras modalidades, um lubrificante está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg.

[000153] Em algumas modalidades, um revestimento entérico está presente em um comprimido em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 20 mg ou cerca de 0 mg a cerca de 200 mg.

[000154] Em algumas modalidades, um plastificante está presente em um comprimido em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg.

[000155] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem um carreador. O carreador pode ser uma solução de dextrose ou uma solução salina, a uma concentração farmaceuticamente aceitável. A composição compreendendo um carreador pode ser administrada a um paciente via uma bolsa i.v..

3. Processamento

[000156] As composições da presente invenção são feitas com o uso de equipamentos e técnicas de misturação convencionais, tais como granulação a seco ou granulação por via úmida. Exemplos de técnicas usadas para fazer as composições descritas neste relatório estão apresentados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042, que está aqui incorporado a título de referência.

4. Tolerabilidade Gastrointestinal

[000157] As composições da presente invenção têm tolerabilidade gastrointestinal melhorada. Também, as composições da presente invenção reduzem o potencial para efeitos colaterais gastrointestinais. Efeitos colaterais gastrointestinais não limitativos incluem diarreia, flatulência, náusea, vômito, dor abdominal, dispepsia, eructação, edemaciação, gastrite, e desconforto abdominal em geral. A tolerabilidade gastrointestinal das composições da presente invenção pode ser avaliada usando-se vários modelos como os descritos nos Exemplos abaixo.

5. Doses e métodos de tratamento, prevenção, ou redução dos riscos de infecção

[000158] Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção são úteis no tratamento de infecções microbianas (por exemplo, infecções bacterianas).

[000159] As composições da presente invenção são úteis para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção microbiana, por exemplo, uma infecção de pele, infecções de pele e de estruturas da pele tais como uma infecção de pele e de estruturas da pele complicada (cSSSI), uma infecção de pele e de estruturas da pele descomplicada (uSSSI) e uma infecção de pele e de estruturas da pele bacteriana aguda (ABSSSI), pneumonia e outras infecções do trato respiratório tais como infecção comunitária do trato respiratório, pneumonia nosocomial (hospitalar), uma pneumonia adquirida na comunidade, uma pneumonia comunitária hospitalar e uma pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção do desvio atrio-ventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, uma infecção devido a procedimentos cirúrgicos ou médicos invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticlina (MRSA), uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resistente à linezolida, tuberculose, uma infecção Gram- positiva resistente à quinolona, uma infecção resistente à ciprofloxacina e resistente à meticilina (MRSA), bronquite, gonorreia descomplicada, e uma infecção Gram-negativa resistente a múltiplas fármacos (MDR).

[000160] A dose de composto ativo e o modo de administração, por exemplo, injeção, gotejamento intravenoso, etc. vão depender do paciente ou indivíduo a que se destina e do micro-organismo alvo, por exemplo, o organismo bacteriano alvo. As estratégias de dosificação estão descritas em L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed. 1975), cujas íntegras encontram-se aqui incorporadas.

[000161] As composições podem ser formuladas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. As especificações para as formas de dosagem unitária da invenção são ditadas e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico a ser atingido, e das limitações inerentes na arte de combinar tal composto ativo para o tratamento de indivíduos.

[000162] As composições da presente invenção são na forma de uma mistura seca, uma solução aquosa, uma suspensão aquosa, uma solução não aquosa, uma suspensão não aquosa, ou uma emulsão. As composições farmacêuticas são feitas em formas de dosagem unitária, que podem ser ainda colocadas na forma de um comprimido ou de uma cápsula. O comprimido pode ser um comprimido bicamada compreendendo mais de uma camada. Em uma modalidade, o comprimido bicamada compreende uma primeira e uma segunda camadas. Em algumas modalidades, a primeira camada compreende o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e a segunda camada compreende o composto de alumínio. Em algumas modalidades, a segunda camada no comprimido bicamada é uma camada de liberação retardada ou sistemática ou controlada, onde a segunda camada é liberada no trato gastrointestinal a jusante do estômago. Alternativamente, o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o composto de alumínio são administrados como formas de dosagem unitária separadas. Em algumas modalidades, quando o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o composto de alumínio são administrados como formas de dosagem unitária separadas, o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado primeiro e o composto de alumínio é administrado segundo e dentro de duas horas do derivado de ácido quinolona carboxílico. Em ainda outras modalidades, o derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável e o composto de alumínio são administrados concomitantemente como formas de dosagem unitária separadas.

[000163] Junto com os métodos da presente invenção, a farmacogenômica (isto é, o estudo da relação entre o genótipo de um indivíduo e a resposta de um indivíduo a um composto ou fármaco estranho) pode ser levada em consideração. Diferenças no metabolismo dos terápicos podem levar à toxicidade severa ou ao fracasso terapêutico alterando a relação entre dose e concentração sanguínea do fármaco farmacologicamente ativo. Portanto, um método ou clínico pode considerar aplicar o conhecimento adquirido em estudos farmacogenômicos relevantes ao determinar se o fármaco deve ser administrado bem como ao ajustar dosagem e/ou o regime terapêutico do tratamento com o fármaco.

[000164] Geralmente, uma quantidade de dosagem eficaz do composto ativo vai variar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia. Em uma modalidade, a quantidade vai variar de cerca de 1,0 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia. A quantidade administrada possivelmente também vai depender de variáveis tais como o estado geral de saúde do paciente, a eficácia biológica relativa do composto distribuído, a formulação do fármaco, e a presença e os tipos de excipientes na formulação, a via de administração, e a infecção a ser tratada, prevenida ou a redução do risco. Também, deve ficar entendido que a dosagem inicial aumentada pode ser aumentada além do limite superior acima para atingir rapidamente o nível sanguíneo ou o nível tecidual desejado, ou a dosagem inicial pode ser menor que a ideal.

[000165] Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 0,1 a cerca de 1500 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 300 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 400 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 450 mg por dose. Em algumas modalidades, as composições divulgadas nesta invenção compreendem uma dose de composto ativo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dose, cerca de 10 mg a cerca de 20 mg por dose, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg por dose, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg por dose, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg por dose, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg por dose, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg por dose ou cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg por dose. Exemplos não limitativos de doses, que podem ser formuladas como uma dose unitária para administração conveniente a um paciente incluem: cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 575 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050, mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1125 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1175 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1225 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1275 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1375 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1425 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1475 mg, e cerca de 1500 mg. As doses acima são úteis para administração dos compostos da presente invenção de acordo com os métodos da presente invenção. As doses acima são particularmente úteis para administração do derivado de ácido quinolona carboxílicos da presente invenção, particularmente do composto conhecido pelo nome de delafloxacina e sais, ésteres e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[000166] Como entendido pelo especialista na técnica, geralmente, quando são descritas dosagens para um ativo farmacêutico, a dosagem é dada com base na porção parental ou ativa. Por conseguinte, se um sal, hidrato, ou uma outra forma da porção parental ou ativa for usada, um ajuste correspondente no peso do composto é feito, embora a dose ainda seja indicada tendo por base a porção parental ou ativa distribuída. Como um exemplo não limitativo, se a porção parental ou ativa de interesse for um ácido monocarboxílico com um peso molecular de 250, e caso se deseje que o sal monossódico do ácido a ser distribuído seja distribuído na mesma dosagem, então um ajuste é feito reconhecendo que o sal monossódico teria um peso molecular de aproximadamente 272 (isto é, menos 1H ou 1,008 unidades de massa atômica e mais 1 Na ou 22,99 unidades de massa atômica). Por conseguinte, uma dosagem de 250 mg do composto parental ou ativo corresponderia a cerca de 272 mg do sal monossódico, que também distribuiria 250 mg do composto parental ou ativo. Em outras palavras, cerca de 272 mg do sal monossódico equivalentes a uma dosagem de 250 mg do composto parental ou ativo.

[000167] Em uma modalidade, as composições da invenção são úteis na produção de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção em um paciente com necessidade da mesma. Em uma outra modalidade, delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é útil na produção de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção em um paciente com necessidade da mesma. Tais infecções podem ser devidas, por exemplo, a uma infecção de pele, infecções de pele e de estruturas da pele tais como uma infecção de pele e de estruturas da pele complicada (cSSSI), uma infecção de pele e de estruturas da pele descomplicada (uSSSI) e uma infecção de pele e de estruturas da pele bacteriana aguda (ABSSSI), pneumonia e outras infecções do trato respiratório tais como infecção comunitária do trato respiratório, pneumonia nosocomial (hospitalar), uma pneumonia adquirida na comunidade, uma pneumonia comunitária hospitalar e uma pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção do desvio atrioventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, uma infecção devido a procedimentos cirúrgicos ou médicos invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticlina (MRSA), uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resistente à linezolida, tuberculose, uma infecção Gram- positiva resistente à quinolona, uma infecção resistente à ciprofloxacina e resistente à meticilina (MRSA), bronquite, gonorreia descomplicada, e uma infecção Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos (MDR).

[000168] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: de cerca de 0,01% a cerca de 80% em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000169] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: de cerca de 1% a cerca de 60% em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000170] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: de cerca de 10%) a cerca de 50% em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000171] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo: de cerca de 0,01%) a cerca de 80%) em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000172] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo: de cerca de 0,01 ) a cerca de 80%) em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; de cerca de 1% a cerca de 40% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000173] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo: de cerca de 0,01%) a cerca de 80%o em peso de um derivado de ácido quinolona carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com o peso total da composição em uma base ácida; de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição; e de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso de um agente efervescente, em comparação com o peso total da composição.

[000174] Usando delafloxacina como um exemplo não limitativo, em algumas modalidades, um exemplo de uma composição útil nos métodos da presente invenção contém cerca de 300 mg de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outras modalidades, um exemplo de uma composição útil nos métodos da presente invenção contém cerca de 400 mg de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outras modalidades, um exemplo de uma composição útil nos métodos da presente invenção contém cerca de 450 mg de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

6. Exemplos

[000175] Os exemplos a seguir descrevem ainda e demonstram modalidades dentro do escopo da presente invenção. Os exemplos são dados exclusivamente a título ilustrativo e não devem ser interpretados como limitativos da presente invenção, uma vez que muitas variações dos mesmos são possíveis sem se afastar do espírito e escopo da invenção.

[000176] Os ingredientes estão identificados pelo nome químico, USP, ou CTFA.

[000177] As formulações foram preparadas com o uso de técnicas de misturação e equipamentos familiares ao especialista na técnica.

[000178] As formulações divulgadas são úteis para administração oral a um paciente para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana, por exemplo, uma infecção de pele, infecções de pele e de estruturas da pele tais como uma infecção de pele e de estruturas da pele complicada (cSSSI), uma infecção de pele e de estruturas da pele descomplicada (uSSSI) e uma infecção de pele e de estruturas da pele bacteriana aguda (ABSSSI), pneumonia e outras infecções do trato respiratório tais como infecção comunitária do trato respiratório, pneumonia nosocomial (hospitalar), uma pneumonia adquirida na comunidade, uma pneumonia comunitária hospitalar e uma pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção do desvio atrio-ventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, uma infecção devido a procedimentos cirúrgicos ou médicos invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção articular, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticlina (MRSA), uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resistente à linezolida, tuberculose, uma infecção Gram-positiva resistente à quinolona, uma infecção resistente à ciprofloxacina e resistente à meticilina (MRSA), bronquite, gonorreia descomplicada, e uma infecção Gram-negativa resistente a múltiplos fármacos (MDR). Mais especificamente, as formulações divulgadas são úteis para reduzir o risco ou prevenir uma infecção devido a um procedimento cirúrgico ou médico invasivo a ser efetuado no paciente, e em tal caso, a formulação pode ser administrada imediatamente antes ou até cerca de 1 hora antes do procedimento cirúrgico ou médico invasivo.

EXEMPLO 1

[000179] A seguir encontra-se uma formulação de amostra compreendendo a combinação de delafloxacina e um agente efervescente. O comprimido bicamada deste exemplo foi feita usando- se técnicas tradicionais de formulação e tabletagem. A Tabela 1 oferece uma composição quantitativa de um comprimido bicamada de delafloxacina 400 mg.

(1) Equivalente a 400 mg de ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). Os valores reais podem variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (CoA). (2) A quantidade exata será ajustada com base na pureza do API. (3) Para preparação da solução de aglutinante (solução de PVP), e granulação. Removida durante o processo de secagem. (4) Água adicional máxima para granulação, removida durante o processo de secagem.

[000180] A Tabela 2 apresenta uma composição quantitativa simplificada de um comprimido bicamada de delafloxacina 400 mg, mostrando as quantidades totais de cada ingrediente (isto é, onde os componentes não são separados por granulação ou camada).

(1) Equivalente a 400 mg de ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). Os valores reais podem variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (CoA). (2) A quantidade exata será ajustada com base na pureza do API.

[000181] A composição precedente é útil para administração oral a um paciente para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.

EXEMPLO 2

[000182] A seguir encontra-se uma formulação de amostra compreendendo a combinação de delafloxacina e um agente efervescente. O comprimido de camada única deste exemplo foi feito com o uso de técnicas tradicionais de formulação e tabletagem. A Tabela 3 apresenta uma composição quantitativa de um comprimido de camada única de delafloxacina 400 mg.

(1) Equivalente a 400 mg de ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). Os valores reais podem variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (CoA). (2) A quantidade exata será ajustada com base na pureza do API. (3) Para preparação da solução de aglutinante (solução de PVP) e granulação. Removida durante o processo de secagem. (4) Água adicional máxima para granulação, removida durante o processo de secagem.

[000183] A Tabela 4 apresenta uma composição quantitativa simplificada de um comprimido de camada única de delafloxacina 400 mg, mostrando as quantidades totais de cada ingrediente (isto é, onde os componentes não são separados por granulação).

(1) A quantidade de delafloxacina baseia-se na potência teórica de 100% como ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). A quantidade exata pode variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (CoA). (2) A quantidade exata será ajustada com base na pureza do API.

[000184] A composição precedente é útil para administração oral a um paciente para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.

EXEMPLO 3

[000185] A seguir encontra-se uma formulação de amostra compreendendo a combinação de delafloxacina e um agente efervescente. O comprimido de camada única deste exemplo foi feito com o uso de técnicas tradicionais de formulação e tabletagem. O comprimido de camada única de 450 mg melhora a dissolução do comprimido e reduz o peso total do comprimido em comparação com um comprimido bicamada de 400 mg. A Tabela 5 apresenta uma composição quantitativa de um comprimido de camada única de delafloxacina 450 mg.

(1) A quantidade de delafloxacina baseia-se na potência teórica de 100% como ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). A quantidade exata pode variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (CoA). (3) A quantidade exata de celulose microcristalina será ajustada com base na pureza do API. (4) Para preparação da solução de aglutinante, e granulação. Removida durante o processo de secagem. (5) Água adicional alvo para granulação, quantidade final dependendo do ponto final de granulação com limite superior de 100 mg. Esta água é removida durante o processo de secagem.

[000186] A Tabela 6 apresenta uma composição quantitativa simplificada de um comprimido de camada única de delafloxacina 450 mg, mostrando as quantidades totais de cada ingrediente (isto é, onde os componentes não são separados por granulação).

(1) A quantidade de delafloxacina baseia-se na potência teórica de 100% como ácido livre (com base em 69,3% de conversão em sal). A quantidade exata pode variar ligeiramente dependendo da pureza e do teor de solvente residual do certificado de análise (Co A). (2) A quantidade exata de celulose microcristalina será ajustada com base na pureza do API.

[000187] A composição precedente é útil para administração oral a um paciente para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana. Em particular, esta composição obteve êxito ao atingir uma AUC praticamente idêntica àquela de uma formulação intravenosa de 300 mg de delafloxacina meglumina. Notavelmente, esta composição inclui um teor aumentado de fármaco em comparação com a composição de comprimido bicamada do Exemplo 1, porém com o peso do comprimido reduzido.

EXEMPLO 4

[000188] Os resultados de um estudo de dissolução realizado utilizando dissolução USP

[000189] O aparelho 2 a uma velocidade de pá de 50 rpm, em 900 mL de tampão fosfato de sódio 50mM com brometo de hexadeciltrimetilamônio 30 mM (HTAB), pH 6,8 como meio de dissolução está mostrado na Figura 4. A temperatura de teste foi de 37,0 ± 0,5°C. As amostras foram extraídas em 7,5, 15, 30, 45, 60 minutos e depois disso a cada 15 minutos até o infinito a uma velocidade de pá mais alta de 250 rpm. As amostras foram analisadas por HPLC e a quantidade de fármaco liberada foi medida e calculada contra a dose indicada no rótulo. Especificamente, a Figura 4 compara a dissolução do comprimido de camada única de delafloxacina 450 mg descrito no Exemplo 3, uma cápsula contendo delafloxacina meglumina 400 mg, o comprimido de camada única de delafloxacina 400 mg descrito no Exemplo 2, e o comprimido bicamada de delafloxacina 400 mg descrito no Exemplo 1.

[000190] As composições divulgadas nesta invenção apresentaram um perfil de dissolução equiparável em comparação com uma formulação de delafloxacina meglumina em uma cápsula, como mostrado na Tabela 7. Especificamente, o comprimido bicamada de delafloxacina 400 mg divulgado no Exemplo 1 e o comprimido de camada única de delafloxacina 400 mg divulgado no Exemplo 2 apresentaram um perfil de dissolução satisfatório em comparação com o API delafloxacina em uma cápsula, ao passo que o comprimido de camada única de delafloxacina 450 mg divulgado no Exemplo 3 apresentou um perfil de dissolução melhorado (com base na quantidade dissolvida) em comparação com o API delafloxacina em uma cápsula. Extraordinariamente, as composições divulgadas neste relatório dissolvem muito mais rápido que os comprimidos tradicionais, o que é a primeira etapa para absorção do API no intestino. TABELA 7 Perfil de Dissolução de Comprimidos de Delafloxacina

EXEMPLO 5

[000191] As composições da presente invenção foram avaliadas em um estudo animal pré-clínico, administradas a miniporcos em um estudo animal pré-clínico. As formulações de teste foram formuladas como formulações de dosagem para administração oral por gavagem a miniporcos Gottingen machos não naives, de aproximadamente quatro meses de idade e pesando 10-12,8 quilogramas no início do estudo. As indicações do grupo e os níveis de dose estão mostrados na Tabela 8.

* O grupo de 3 animais recebeu 1 comprimido efervescente imediatamente depois da formulação do artigo de teste.

[000192] Os animais nos grupos 1 e 2 foram medicados uma vez ao dia com veículo de controle ou com sal de meglumina de delafloxacina por sete dias consecutivos. Os animais no grupo 3 receberam sal de meglumina de delafloxacina, seguido pelo tratamento efervescente, diariamente por sete dias consecutivos. A mortalidade e as observações clínicas foram avaliadas diariamente e por treze dias depois do término da medicação. Os animais que receberam a combinação de sal de meglumina de delafloxacina e efervescência (isto é, o agente efervescente) apresentam melhoras sutis na severidade, incidência, manifestação e resolução de consistência fecal anormal. Por exemplo, os animais no grupo 1 tiveram fezes soltas durante a fase de medicação, enquanto que os animais no grupo 3 só apresentaram fezes moles, que é a categoria menos severa de consistência fecal anormal. Houve animais individuais no grupo 3 que não apresentaram consistência fecal anormal durante todo o estudo. Subsequente ao término da medicação, a consistência fecal anormal foi resolvida um pouco mais rápido no grupo 3 do que no grupo 2. A exposição plasmática foi consistente em todos os grupos não controle.

EXEMPLO 6

[000193] As composições da presente invenção foram administradas a indivíduos humanos em um ensaio clínico. Os indivíduos receberam comprimidos bicamada, vide Exemplo 1, acima, contendo o API delafloxacina meglumina (delafloxacina 400 mg por cápsula com base no ácido livre) e o agente efervescente.

[000194] O regime posológico a seguir foi seguido neste ensaio clínico de nove (9) dias. Nos dias 1 e 2, os indivíduos receberam placebo duas vezes ao dia (BID). No dia 3, os indivíduos receberam o comprimido bicamada. Nos dias 4 a 9, os indivíduos receberam o comprimido bicamada duas vezes ao dia, com intervalo de doze horas, em condições de jejum.

[000195] Várias avaliações e análises foram feitas durante o curso do estudo, inclusive níveis sanguíneos do fármaco para determinar parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD), incidência de diarreia (tanto auto-reportada quanto por avaliação clínica usando a tabela de fezes padrão da Bristol), e relato de eventos adversos.

[000196] Nos ensaios clínicos, a administração de delafloxacina com um agente efervescente resultou em efeitos colaterais reduzidos, em comparação com a administração de delafloxacina na ausência de um agente efervescente, como mostrado na Tabela 9. Especificamente, a Tabela 9 mostra propriedades melhoradas para um comprimento bicamada de delafloxacina e um agente efervescente (isto é, Regime C) em comparação com composições de delafloxacina sem um agente efervescente (isto é, Regime A, uma cápsula contendo delafloxacina meglumina, e Regimen B, uma cápsula contendo delafloxacina potássica).

[000197] Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) relatados com frequência em geral nesse ensaio foram classificados como distúrbios gastrointestinais (16,7%), com diarreia sendo o TEAE mais comumente reportado (11,7%), seguido por abdominal (5,0%). A percentagem mais alta de indivíduos que relataram diarreia recebeu cápsulas de sal de meglumina de delafloxacina oral ou cápsulas de sal potássico de delafloxacina oral (15,0% cada), com os indivíduos que receberam um comprimido bicamada de sal de meglumina de delafloxacina oral relatando menos incidências de diarreia (5,0%). Dor abdominal, o segundo TEAE mais comumente reportado, foi relatada principalmente por indivíduos que receberam cápsulas de sal potássico de delafloxacina oral (10,0%), seguido por indivíduos que receberam um comprimido bicamada de sal de meglumina de delafloxacina oral (5,0%). TABELA 9 Eventos adversos GI relatados por dois ou mais indivíduos (população de segurança)

1 Regime A: sal de meglumina de delafloxacina 400-mg (4 x 100-mg cápsulas) Regime B: sal potássico de delafloxacina 400-mg (4 x cápsulas de 100 mg) Regime C: comprimido bicamada de sal de meglumina de delafloxacina 400mg (1 x comprimido de 400 mg) 2 Reportado como valor médio.

[000198] Amostras de sangue para a análise farmacocinética (PK) de delafloxacina foram coletadas de cada indivíduo em todos os grupos. Análise PK não compartimental foi feita nos dados da concentração plasmática usando Phoenix® WinNonlin® versão 6,1 (Certara, St. Louis, Missouri). As AUCs foram calculadas como a média mais ou menos desvio padrão, arredondado para o décimo, usando a regra trapezoidal linear. Os TEAE estão relatados como frequência e percentagem de indivíduos que apresentaram os TEAE.

[000199] Os dados de exposição (isto é, AUC) e TEAE mostrados na Tabela 9 demonstram ainda as vantagens das composições divulgadas nesta invenção. Por exemplo, enquanto o Regime C demonstrou cerca de 30% menos exposição em comparação com o Regime A, os pacientes que receberam o Regime C relataram menos efeitos colaterais GI que aqueles que receberam o Regime A. Como a dosagem de delafloxacina meglumina foi a mesma nos Regimes A e C, isto significa que uma percentagem maior do fármaco estava presente no intestino dos pacientes que receberam o Regime C em comparação com o Regime A. Seria de esperar que uma maior percentagem de fármaco no intestino resultasse em um índice mais alto de TEAEs, porém, neste caso, foi observado exatamente o oposto. Esses dados evidenciam o profundo efeito das formulações efervescentes divulgadas em reduzir eventos adversos GI. Adicionalmente, o Regime B demonstrou aproximadamente 35% menos exposição que o Regime C, o que significa que os pacientes que receberam o Regime B tinham menos fármaco no intestino em comparação com o Regime C. No entanto, o Regime B resulta de fato em efeitos colaterais aumentados em comparação com o Regime C. Mais uma vez, esses dados mostram o efeito profundo e inesperado das formulações efervescentes reivindicadas. Sem quererem se ater à teoria, os inventores postulam que bolhas de ar se desprendendo à medida em que as composições divulgadas nesta invenção dissolvem auxiliam a passagem dos grânulos medicamentosos pelo estômago até o intestino, proporcionando um tempo de residência menor no estômago do paciente em comparação com um comprimido sem um agente efervescente. Foi postulado que este tempo de residência reduzido no estômago resulta nos efeitos colaterais GI surpreendentemente reduzidos apresentados pelas composições divulgadas nesta invenção.

[000200] As composições acima são úteis para administração oral a um paciente para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[000201] A íntegra da descrição de cada um dos documentos de patente, incluindo certificados de correção, documentos de pedido de patente, artigos científicos, relatórios governamentais, websites, e outras referências mencionadas neste relatório está aqui incorporada a título de referência para todos os efeitos.

EQUIVALENTES

[000202] A invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou características essenciais da mesma. As modalidades acima devem ser, portanto, consideradas ilustrativas em todos os aspectos, e não limitativas da invenção descrita neste relatório.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) um derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (2) um agente efervescente que compreende; (3) bicarbonato de sódio; (4) um agente ácido, em que o agente ácido compreende um composto selecionado do grupo que consiste em ácido cítrico, citrato de sódio, citrato de potássio, ácido maleico, anidrido maleico, malato de sódio, malato de potássio, ácido tartárico, tartarato de sódio, tartarato de potássio, ácido fumárico, fumarato de sódio, fumarato de potássio, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato de potássio, e misturas dos mesmos; (5) um agente alcalino, em que o agente alcalino compreende pelo menos um dentre carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, di-hidrogenofosfato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de cálcio, óxido de cálcio, e misturas dos mesmos; em que o referido derivado de ácido quinolona carboxílico corresponde ao seguinte composto (A):

ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3- hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é um D-glucitol, 1-desóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3- hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato cristalino, definido por um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente de acordo com aquele mostrado na Figura 1, em que o padrão é obtido a partir de uma fonte de radiação de cobre (Cu-Kα 40 kV, 4 mA).

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que referida forma cristalina é definida por um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 6,35, 12,70, 19,10 e 20,50 graus 2T, onde o padrão é obtido a partir de uma fonte de radiação de cobre (Cu-Kα, 40 kV, 4 mA).

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a referida forma cristalina apresenta um ponto de fusão de cerca de 168-171°C.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a referida forma cristalina apresenta o termograma de calorimetria diferencial de varredura mostrado na Figura 3.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente efervescente compreende uma mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio e ácido cítrico.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um composto do tipo polihidroxiamina.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido composto do tipo polihidroxiamina é meglumina.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 100 mg a 750 mg de do referido derivado de ácido quinolona carboxílico, em uma base ácido ativo, em que o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é delafloxacina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) de 100 mg a 500 mg do agente efervescente.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido agente efervescente compreende uma mistura de bicarbonato de sódio, di- hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 650 mg do referido derivado de ácido quinolona carboxílico, em que o referido derivado de ácido quinolona carboxílico é delafloxacina meglumina; e (b) 150 mg do referido agente efervescente, em que o referido agente efervescente compreende uma mistura de bicarbonato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, e ácido cítrico.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido ou uma cápsula.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de camada única ou um comprimido de bicamada compreendendo uma primeira camada e segunda camada.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de bicamada e a referida primeira camada compreende o referido derivado de ácido quinolona carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e a referida segunda camada compreende o referido agente efervescente.

16. Uso de uma composição, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo.