KR20210120074A - Jak 억제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

Jak 억제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20210120074A
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가르가멜 (주하이) 바이오테크 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 JAK 억제제로서 인간 및/또는 동물의 염증성 질환 또는 암을 예방 및/또는 치료할 수 있다:

Description

JAK 억제제 및 그 제조 방법
본 발명은 의약분야에 관한 것이고, 구체적으로 JAK 억제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
JAK-STAT 신호 경로는 세포 증식, 분화, 사멸 및 면역 조절과 같은 많은 중요한 생물학적 과정에 참여하는 사이토카인에 의해 자극되는 신호 전달 경로이다. 다른 신호 경로와 비교하여, 이 신호 경로의 전달 과정은 비교적 간단하며 주로 세 가지 구성 요소인 티로신 키나아제 관련 수용체, 티로신 키나아제 JAK 및 전사 인자 STAT로 구성된다.
티로신 키나아제 관련 수용체(tyrosine kinase associated receptor), 많은 사이토카인 및 성장 인자는 JAK-STAT 신호 경로를 통해 신호를 전달하고, 이는 인터루킨 2~7(IL-2~7), GM-CSF(과립구/대식세포 콜로니 자극 인자), GH(성장 호르몬), EGF(표피 성장 인자), PDGF(혈소판 유래 성장 인자) 및 IFN(인터페론) 등을 포함한다. 이런 사이토카인 및 성장 인자는 세포막에 상응한 수용체를 가지고 있다. 이러한 수용체의 공통적인 특징은 수용체 자체가 키나아제 활성을 가지고 있지 않지만 세포 내 세그먼트에는 티로신 키나아제 JAK의 결합 부위가 있다는 것이다. 수용체가 리간드에 결합된 후, 이에 결합하는 JAK의 활성화에 의해 다양한 표적 단백질의 티로신 잔기가 인산화되어 세포 외에서 세포 내로의 신호 전달을 실현한다.
티로신 키나아제 JAK(Janus kinase)에 있어서, 많은 티로신 키나아제는 모두 세포막 수용체로서, 총칭하여 티로신 키나아제 수용체(receptor tyrosine kinase, RTK)라고 부르지만, JAK는 비막관통 티로신 키나아제이다. JAK는 영어로 Janus kinase의 약자로 로마 신화에서 Janus는 시작과 끝을 담당하는 양면 신이다. 양면 신 키나아제라고 불리는 이유는 JAK가 이에 결합하는 사이토카인 수용체를 인산화할 수 있을 뿐만 아니라. 특정 SH2 도메인을 포함하는 다수의 신호 분자를 인산화할 수 있기 때문이다. JAK 단백질 패밀리에는 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2의 4 개 구성원이 포함되고, 이들은 구조적으로 7 개의 JAK 상동성 도메인(JH)을 구비하며, JH1 도메인은 키나아제 도메인이고 JH2 도메인은 슈도 키나아제 도메인이고, JH6 및 JH7은 수용체 결합 도메인이다.
전사 인자 STAT(signal transducer and activator of transcription)에 있어서, STAT는 "신호 전달자 및 전사 활성화제"라고 불리운다. 이름에서 알 수 있듯이 STAT는 신호 전달 및 전사 활성화에 중요한 역할을 한다. 현재 STAT 패밀리에는 6 개의 구성원, 즉 STAT1-STAT6이 발견되었다. STAT 단백질은 구조적으로 N-말단 보존 서열, DNA 결합 도메인, SH3 도메인, SH2 도메인 및 C-단 전사 활성화 도메인과 같은 몇 가지 기능적 세그먼트로 나눌 수 있다. 그중 가장 보존적이고 기능적으로 중요한 서열 세그먼트는 SH2 도메인으로, 이는 티로신 키나제 Src의 SH2 도메인과 완전히 동일한 코어 서열 "GTFLLRFSS"를 갖는다.
JAK-STAT 신호 경로는 다양한 기능을 가지고 있고 세포 증식, 분화, 사멸, 면역 조절과 같은 많은 중요한 생물학적 과정에 참여한다. 현재 질환 및 약물 혁신과 관련된 연구는 염증성 질환 및 종양성 질환에 중점을 두고 있다. 그중 염증성 질환은 주로 류마티스성 관절염, 개의 피부염, 건선, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하고 종양성 질환은 주로 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 및 원발성 혈소판 증가증에 관한 것이다. 이 밖에 JAK 분자 자체의 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 유방 유관암 및 비소세포성 폐암(NSCLC) 등을 유발할 수도 있다.
JAK 억제제는 JAK 키나아제를 선택적으로 억제하고 JAK-STAT 경로를 차단할 수 있다. 현재 FDA 승인을 받은 JAK 억제제계 약물에는 Tofacitinib(토파시티닙 시트르산염), Ruxolitinib, Oclacitinib(오클라시티닙), Baricitinib(바리시티닙)이 있다. 그중 오클라시티닙은 새로운 JAK 억제제이고 일부 항 알레르기, 염증 및 가려움증 반응에서 JAK1 의존성 사이토카인의 기능을 억제한다. 연구에 따르면 실험동물(개)을 하루에 두 번 0.4~0.6 mg/kg의 용량으로 경구 투여하면, 아토피 피부염으로 인한 가려움증 치료에 안전하고 효과적이고 프레드니솔론과 같은 글루코코르티코이드를 경구 투여한 경우에 비해 치료 효과가 더 좋았다. 치료 기간 동안 오클라시티닙을 투여하면 24 시간 이내에 가려움을 완화할 수 있고, 실험동물의 70 % 이상이 7 일째에 가려움증 반응의 50 % 이상이 완화된 것이 확인되었다. 현재 오클라시티닙은 2013년 미국 FDA로부터 개 알레르기성 피부염으로 인한 가려움증 및 아토피 피부염에 대한 관리 승인을 받았다. 그러나 오클라시티닙은 반려견 알레르기성 피부 질환에 좋은 효과가 있지만, 오클라시티닙은 JAK1 활성화에 참여하지 않는 사이토카인에는 거의 영향을 미치지 않기 때문에 알레르기 반응에 대한 작용은 알레르기 매개체의 방출을 억제하는 것이고, 알레르기 매개체 및 관련 수용체의 결합을 근본적으로 직접 차단할 수 없으므로 알레르기성 피부 질환의 발생 및 발전을 근본적으로 차단할 수 없으므로 오클라시티닙의 적용 범위가 제한된다. 또 다른 JAK 억제제인 Baricitinib은 선택적인 JAK1 및 JAK2 억제제로서, IC50이 각각 5.9 nM 및 5.7 nM이고 JAK3 및 Tyk2에 대한 선택성에 비해 약 70 배 및 10 배 정도 높으며 c-Met 및 Chk2에는 억제 작용이 없다. Baricitinib은 Eli Lilly와 파트너 Incyte가 공동 개발한 류마티스 관절염 약물로서, 그 적응증은 상대적으로 단일한 바 건선 및 당뇨병성 신병증과 같은 Baricitinib의 다른 적응증은 아직 임상 개발의 두 번째 단계에 있다. 선행기술의 결함을 개선하고 이러한 JAK 억제제의 적용 범위를 확대하기 위해, 본 발명은 우수한 치료 효과, 광범위한 작용 범위, 그리고 낮은 독성의 이점을 갖는 인간 및 동물에 사용될 수 있는 JAK 억제제를 제공한다.
본 발명의 일 목적은 JAK 억제제를 제공하는 것이고, 본 발명의 다른 목적은 JAK 억제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 아래 과제의 해결 수단을 통해 구현된다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
(I)
여기서 A는 C 및 N으로부터 선택되되; A가 N일 경우, R5는 존재하지 않고, A가 C일 경우, R5는 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 술포기, 치환 또는 비치환된 술포닐로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R5는 H, C1-3 알킬, -OC0-2 알킬로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 R5는 H, -CH3으로부터 선택된다.
X는 -O- 및
Figure pct00002
로부터 선택되고, R은 H, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C1-10 직쇄/분지쇄 알케닐, C1-10 직쇄/분지쇄 알키닐, C6-18 방향족 기, C6-18 헤테로시클릭 방향족 기, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -O 헤테로시클릭알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기로 치환될 수 있고; 상기 기의 알킬 부분은 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 X는
Figure pct00003
로부터 선택되고, R은 C1-10 직쇄 알킬, C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬, -N(C0-3 알킬)(C0-3 알킬), -OC0-6 알킬, C3-8 시클로알킬로 치환될 수 있고; 상기 기의 알킬 부분은 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
더 바람직하게는, 상기 X는
Figure pct00004
로부터 선택되고, R은 C1-6 직쇄 알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬, C3-6 시클로알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 X는
Figure pct00005
이다.
Y는
Figure pct00006
로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-10 직쇄 알킬, C3-10 시클로알킬, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 기, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -OC0-10 알킬, -S(O)mC0-10 알킬, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)O(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)N(C0-10 알킬), -C(=O)C0-10 알킬, -C(=O)OC0-10 알킬, -C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -O 헤테로시클릭알킬, -N(C0-10 알킬) 헤테로시클릭알킬, -N(C0-10 알킬) 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -O 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 헤테로시클릭알킬은 산소, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, C1-10 알키닐, C6-18 방향족 기, C(=O)OC0-10 알킬, C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬) 또는 SO2C1-10 알킬 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 알킬 부분은 히드록실, -OC1-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C(=O)OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, 헤테로시클릭알킬 및 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, m은 0 내지 6의 임의의 정수이고, 예를 들면 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직하게는, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 직쇄 알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 히드록실, -OC1-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C6-18 방향족 기, 헤테로시클릭알킬 및 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 H이고, m은 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
Z는 C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C1-10 직쇄/분지쇄 알케닐, C1-10 직쇄/분지쇄 알키닐, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, C3-12 시클로알킬, C1-20 알콕시, C3-12 시클로알콕시, 헤테로시클릭알킬(-N, -O, -S), C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -O 헤테로시클릭 방향족 기, 방향족 바이시클릭, 방향족 헤테로 바이시클릭, 3원 시클릭으로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 Z는 C3-12 시클로알킬 또는 C3-12 시클로알콕시로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
더 바람직하게는, 상기 Z는
Figure pct00007
이고, p는 0~4 사이의 임의의 정수이고, q는 0~4 사이의 임의의 정수이고, P는 q와 다를 경우 0이고; R6은 시클로알킬 상의 하나 이상의 탄소 원자 상의 H의 치환기이고, R6은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, s는 0-8 사이의 정수이고, 예를 들면 0, 1, 2, 3, 4, 5이다.
바람직하게는, 상기 R6은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 R6은 -CH3, -CH2CH3으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 Z는 C4-10 시클로알킬로부터 선택되고, 예를 들면
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
이다.
가장 바람직하게는, 상기 Z는
Figure pct00019
이다.
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 비-헤테로시클릭 방향족 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 방향족 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 술포기, 치환 또는 비치환된 술포닐로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OC0-2 알킬로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 상기 R7 및 R8은 독립적으로 H, -CH3으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 구조식은 아래와 같다:
Figure pct00020
(Ⅱ) 또는
Figure pct00021
(Ⅲ).
여기서 n은 1-4 사이의 양의 정수이고, 바람직하게는, 상기 n은 1 또는 2이고, 이때 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물 구조식은 아래와 같다:
Figure pct00022
(Ⅳ) 또는
Figure pct00023
(Ⅴ).
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -O 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 상기 탄소 또는 질소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-6 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기(예를 들면 페닐), -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기로 치환될 수 있고; C6-18 방향족 기(예를 들면 페닐) 또는 헤테로시클릭 방향족 기 상의 H는 할로겐, C1-4 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 상기 C6-18 방향족 기(예를 들면 페닐), 헤테로시클릭 방향족 기 상의 인접한 탄소 원자는 C3-8 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, 또는 -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기를 형성하거나; R1, R2는 그 사이의 S 원자 및 N 원자와 헤테로시클릭을 형성하고, 바람직하게는, 상기 헤테로시클릭은 5원 헤테로시클릭 또는 6원 헤테로시클릭이다.
바람직하게는, R1은 H, C1-6 직쇄 알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-4 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기(예를 들면 페닐)로 치환될 수 있다.
더 바람직하게는, R1은 H, -CH2-, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3,
Figure pct00024
로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 C1-6 직쇄 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C6-18 방향족 기(예를 들면 페닐), -N 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 상기 탄소 또는 질소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족(예를 들면 페닐), -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 상기 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 기 상의 인접한 탄소 원자는 C3-8 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, 또는 -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기를 형성한다.
더 바람직하게는, R2는 -CH2-,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
로부터 선택된다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 아래 구체적인 화합물을 제공한다:
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
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Figure pct00095
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Figure pct00096
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Figure pct00097
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Figure pct00098
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Figure pct00099
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Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물을 더 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 입체 이성질체는 아래 구조를 구비한다:
Figure pct00141
(Ⅱ-A)
Figure pct00142
(Ⅱ-B)
Figure pct00143
(Ⅱ-C) 또는
Figure pct00144
(Ⅱ-D).
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 입체 이성질체는 아래 구조를 구비한다:
Figure pct00145
(Ⅲ-A)
Figure pct00146
(Ⅲ-B)
Figure pct00147
(Ⅲ-C) 또는
Figure pct00148
(Ⅲ-D).
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 아래 구체적인 화합물의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물은 아래 반응 경로로 제조될 수 있다.
Figure pct00201
(1) 화합물 1을 용매 1에 용해시킨 후, 트리에틸아민, p-톨루엔 술포닐클로라이드를 첨가하고 실온에서 20~24 시간 동안 교반하며, 농축하고, 요오드화 시약을 넣으며, 온도를 60~70 ℃로 높이고 8~9 시간 동안 교반하여 화합물 2를 얻는 단계;
(2) 화합물 2를 용매 2에 용해시킨 후, 나트륨 알킬메르캅탄을 첨가하고, 20~24 시간 동안 반응시키며, 여과, 농축을 거쳐 화합물 3을 얻는 단계;
(3) 화합물 3을 용매 3에 용해시킨 후, 트리에틸아민, p-톨루엔 술포닐클로라이드를 첨가하고 실온에서 20~24 시간 동안 교반하며 분리하여 화합물 4를 얻는 단계;
(4) 화합물 4를 용매 4에 용해시킨 후, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)을 첨가하고, 1~2 시간 동안 반응시키며, 유기상을 추출하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조, 여과, 농축을 거쳐 화합물 5를 얻는 단계;
(5) 화합물 5를 용매 5에 용해시킨 후, 실온에서 요오드벤젠 디아세테이트(PhI(OAc)2) 및 암모늄 카바메이트를 첨가하고, 30~35 분 동안 반응시키며, 감암 및 농축을 거쳐 화합물 6을 얻는 단계;
(6) 화합물 6 및 폴리알데히드를 용매 6에 용해시킨 후, 온도를 90~95 ℃로 높이고, 20~24 시간 동안 반응시키며, 농축하고, 유기상을 추출하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조, 여과, 농축을 거쳐 화합물 7을 얻는 단계;
(7) 화합물 7과 탄산세슘(Cs2CO3)을 용매 7에 용해시킨 후, 40~50 ℃에서 3~4 시간 동안 반응시키고, 여과, 농축을 거쳐 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
상기 제조 단계에서 용매 1 내지 용매 7은 독립적으로 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 테트라히드로푸란(THF), 메탄올, 포름산 중 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는, 상기 용매 1은 DCM, 용매 2는 THF, 용매 3은 DCM, 용매 4는 THF, 용매 5는 메탄올, 용매 6은 포름산, 용매 7은 THF와 메탄올의 혼합액이다.
바람직하게는, 상기 단계 (1)에서 실온 교반 시간은 24 시간이고, 상기 요오드화 시약은 요오드화나트륨이다.
상기 단계 (2)에서 반응 시간은 24 시간이다.
상기 단계 (3)의 분리 수단은 컬럼 크로마토그래피를 사용한다.
상기 단계 (4)에서 m-CPBA을 첨가한 후, 수욕 0 ℃에서 1 시간 반응시키고, 반응 용액은 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하며, DCM으로 추출하고, 유기상을 합한 후 포화식염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조하여 여과한다.
상기 단계 (6)에서 폴리알데히드는 바람직하게는 폴리포름알데이트이고, 반응 용액은 농축 후 포화 NaHCO3으로 pH를 7 ~ 8로 조절하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 후 포화식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하여 여과한다.
상기 단계 (7)의 반응 온도는 40 ℃이고, 반응 시간은 3 시간이다.
본 발명은 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물은 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하며, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 담체, 희석제, 결합제, 윤활제, 습윤제로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한다. 일부 실시 수단에서, 상기 약학 조성물은 단독으로 사용되거나, 다른 JAK 억제제와 병용 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 약학 조성물은 인간 및/또는 동물에 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 정맥 내, 근육 내, 피내 및 피하 경로에 의한 투여와 같은 위장 투여 또는 비경구 투여에 적합하다. 따라서 바람직하게는 상기 약학 조성물은 또한 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제와 환자의 혈액 등장성을 위한 용질, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제를 더 포함한다.
본 발명의 화합물은 시럽, 엘릭시르(elixir), 현탁제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 로젠지, 수용액, 크림, 연고, 외용물약, 겔, 에멀젼 등 형태의 약물 제제로 제형화될 수 있다
상기 약물 제제는 바람직하게는 단위 제형이다. 이런 형태에서 상기 제제는 다시 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 제형은 캡슐, 정제 또는 임의의 제형일 수 있고; 또한 단위 제형은 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 잘 포장된 제제일 수도 있다.
상기 단위 용량 제제의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 적용 및 효능에 따라 0.1 mg 내지 1000 mg 사이에서 변경되거나 조정될 수 있다. 필요시 조성물은 또한 다른 적합한 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 Janus 키나아제 신호 전달 및 전사 활성화 인자(Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion, JAK-STAT) 경로 관련 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 인간 및/또는 동물의 염증성 질환 및 암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 인간 및/또는 동물의 염증성 질환 및 암을 예방 및/또는 치료하는데 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 개의 피부염, 건선, 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하고; 상기 암은 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암, 췌장암을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 C0-10 알킬에 있어서, C0 알킬은 H를 가리키기에 C0-10 알킬은 H, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬, C10 알킬을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 C3-10 시클로알킬은 C3 시클로알킬, C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬, C7 시클로알킬, C8 시클로알킬, C9 시클로알킬, C10 시클로알킬을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 알칼리 부가염을 포함한다.
상기 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 및 포스폰산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산 및 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 질산염, 인산, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 요오드산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베르산, 세바스산염, 푸마레이트, 말레에이트, 만델산, 벤조에이트, 클로로 벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠 설포네이트 산성염, 토실레이트, 페닐 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르타르산 및 메탄 설포네이트를 포함하나 이제 제한되지 않고, 아르기닌, 글루코네이트, 갈락투론산염 등과 같은 아미노산 염을 더 포함한다. 산 부가염은 통상적인 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 형성함으로써 제조될 수 있다. 염 형태를 염기와 접촉시켜 다시 유리 염기 형태를 형성할 수 있고, 상기 유리 염기는 통상적인 방식으로 분리될 수 있다.
상기 알칼리 부가염은 금속 또는 아민과 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물을 형성하거나, 유기 아민을 형성한다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질 에틸렌 디아민, 클로로 프로카인, 콜린, 디에탄올 아민, 에틸렌 디아민 (에탄-1,2-디아민), N-메틸 글루코사민 및 프로카인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염은 통상적인 방식으로 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염을 형성함으로써 제조될 수 있다. 염 형태를 산과 접촉시켜 다시 유리 산 형태를 형성할 수 있고, 유리 산은 통상적인 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체의 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있는 시클로알킬을 갖고 있고, 이 경우 시스와 트랜스를 포함한 모든 기하학적 형태와 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 조합을 의미한다. 이 물리적 결합에는 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합이 포함된다. 일부 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 용매화물이 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액 상 및 분리 가능한 용매화물을 포함한다. 대표적인 용매화물은 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명에 따른 전구약물은 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응이 없이 환자에게 투여하기에 적합하고 아세탈, 에스테르 및 양성 이온 형태를 포함하여 그 적용 목적에 효과적인 화학식 I로 표시되는 화합물의 형태를 의미한다. 전구약물은 체내에서 형질 전환(예를 들어 혈액에서 가수 분해)하여 상기 화학식의 모체 화합물을 얻는다.
아래 본 발명의 실시예의 기술적 해결 수단을 명확하고 완전하게 설명할 것이고, 설명된 실시예는 본 발명의 실시예의 일부일 뿐 전부는 아니다. 본 발명의 실시예에 기초하여, 당업자가 발명적 노력이 없이 획득한 다른 모든 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속한다.
실시예 1: T1의 합성
단계(Step) 1:
Figure pct00202
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00203
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3(96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00204
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00205
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00206
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(acetone)(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00207
1L의 1구 플라스크에 7(25 g, 47.7 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(200 mL) 및 나트륨 메틸메르캅탄(6.69 g, 95.4 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(11.5 g, 수율: 83.1 %). LC-MS: 291 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00208
0 ℃에서, 500 mL의 1구 플라스크에 8(11.5 g, 39.6 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(110 mL)을 넣고, TsCl(11.3 g, 59.4 mmol) 및 트리에틸아민(8.0 g, 79.2 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(14.5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00209
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 9(14.5 g, 32.65 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(120 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(5.63 g, 32.65 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가한 후, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(100 mL)에 부은 후, 순차적으로 포화 아황산나트륨(50 mLx3), 중탄산나트륨(50 mLx3) 및 식염수(50 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(7.0 g, 수율: 46.6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00210
250 mL의 1구 플라스크에 10(7.0 g, 15.21 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(70 mL), PhI(OAc)2(7.35 g, 22.82 mmol) 및 탄산암모늄(2.92 g, 30.42 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(3.0 g, 수율: 41.5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00211
25 mL의 1구 플라스크에 11(485 mg, 1.02 mmol), 테트라히드로푸란/메탄올(5.0 mL), 탄산세슘(665 mg, 2.04 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조를 거쳐 백색 고체 생성물 A(95 mg, 수율: 29.0 %) 및 생성물 B(85 mg, 수율: 25.9 %)를 얻었다.
생성물 A의 LC-MS: 322 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 (t, J = 25.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
생성물 B의 LC-MS: 322 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 - 7.00 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.28 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.72 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 1.34 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 2H).
실시예 2: T2의 합성
단계 1:
Figure pct00212
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00213
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3(96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00214
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00215
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00216
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00217
1L의 1구 플라스크에 7(25 g, 47.7 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(200 mL) 및 나트륨 메틸메르캅탄(6.69 g, 95.4 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(11.5 g, 수율: 83.1 %). LC-MS: 291 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00218
0 ℃에서, 500 mL의 1구 플라스크에 8(11.5 g, 39.6 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(110 mL)을 넣고, TsCl(11.3 g, 59.4 mmol) 및 트리에틸아민(8.0 g, 79.2 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(14.5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00219
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 9(14.5 g, 32.65 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(120 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(5.63 g, 32.65 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가한 후, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(100 mL)에 부은 후, 순차적으로 포화 아황산나트륨(50 mLx3), 중탄산나트륨(50 mLx3) 및 식염수(50 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(7.0 g, 수율: 46.6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00220
250 mL의 1구 플라스크에 10(7.0 g, 15.21 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(70 mL), PhI(OAc)2(7.35g, 22.82 mmol) 및 탄산암모늄(2.92g, 30.42 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(3.0 g, 수율: 41.5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00221
25 mL의 1구 플라스크에 11(1.0 g, 2.10 mmol)(단계 9에서 제조), 폴리포름알데이트(379 mg, 4.20 mmol) 및 포름산(8 mL)을 넣고, 100 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 농축하여 디클로로메탄 및 2N의 황산에 부은 후, 수상을 중탄산나트륨으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하며(10 mLx3), 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(500 mg, 수율: 48.7 %). LC-MS: 490 [M+H]+
단계 11:
Figure pct00222
25 mL의 1구 플라스크에 12(500 mg, 1.02 mmol)(단계 10에서 제조), 테트라히드로푸란/메탄올(5.0 mL), 탄산세슘(665 mg, 2.04 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조를 거쳐 백색 고체 생성물 A(100 mg, 수율: 29.8 %) 및 생성물 B(80 mg, 수율: 23.4 %)를 얻었다.
생성물 A의 LC-MS: 336 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 5H), 2.94 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.16 - 1.89 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 2H).
생성물 B의 LC-MS: 336 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 3.3, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).
실시예 3: T3의 합성
단계 1:
Figure pct00223
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00224
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3 (96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00225
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00226
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00227
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00228
1L의 1구 플라스크에 7(25 g, 47.7 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(200 mL) 및 나트륨 메틸메르캅탄(6.69 g, 95.4 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(11.5 g, 수율: 83.1 %). LC-MS: 291 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00229
0 ℃에서, 500 mL의 1구 플라스크에 8(11.5 g, 39.6 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(110 mL)을 넣고, TsCl(11.3 g, 59.4 mmol) 및 트리에틸아민(8.0 g, 79.2 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(14.5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00230
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 9(14.5 g, 32.65 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(120 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(5.63 g, 32.65 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가한 후, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(100 mL)에 부은 후, 순차적으로 포화 아황산나트륨(50 mLx3), 중탄산나트륨(50 mLx3) 및 식염수(50 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(7.0 g, 수율: 46.6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00231
250 mL의 1구 플라스크에 10(7.0 g, 15.21 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(70 mL), PhI(OAc)2(7.35 g, 22.82 mmol) 및 탄산암모늄(2.92 g, 30.42 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(3.0 g, 수율: 41.5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00232
25 mL의 1구 플라스크에 11(1.0 g, 2.10 mmol)(단계 9에서 제조), 트리에틸옥소늄 테트라플루오로 보레이트(798 mg, 4.20 mmol), 탄산칼륨(580 mg, 4.20 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL)을 넣고, 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(500 mg, 수율: 47.3 %). LC-MS: 504 [M+H]+
단계 11:
Figure pct00233
25 mL의 1구 플라스크에 12(500 mg, 0.99 mmol)(단계 10에서 제조), 테트라히드로푸란/메탄올(5.0 mL), 탄산세슘(648 mg, 1.98 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조를 거쳐 백색 고체 생성물 A(75 mg, 수율: 21.7 %) 및 생성물 B(85 mg, 수율: 24.6 %)를 얻었다.
생성물 A의 LC-MS: 350.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.07 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
생성물 B의 LC-MS: 350.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.19 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.94 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.07 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 3H).
실시예 4: T4의 합성
단계 1:
Figure pct00234
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00235
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3(96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00236
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00237
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00238
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00239
1L의 1구 플라스크에 7(15 g, 28.62 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(120 mL) 및 에탄티올나트륨(4.82 g, 57.24 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(7.5 g, 수율: 86.2 %). LC-MS: 305 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00240
0 ℃에서, 500 mL의 1구 플라스크에 8(7.5 g, 39.6 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(80 mL)을 넣고, TsCl(7.06 g, 37.01 mmol) 및 트리에틸아민(5.0 g, 49.34 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고(50 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(5.5 g). LC-MS: 459 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00241
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 9(2.6 g, 5.68 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(30 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(980 mg, 5.68 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트에 부은 후(30 mL), 순차적으로 포화 아황산나트륨(20 mLx3), 중탄산나트륨(20 mLx3) 및 식염수(20 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(2.0 g, 수율: 74.3 %). LC-MS: 475 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00242
250 mL의 1구 플라스크에 10(2.0 g, 4.22 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(20 mL), PhI(OAc)2(2.04 g, 6.33 mmol) 및 탄산암모늄(811 mg, 8.44 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(1.2 g, 수율: 58.1 %). LC-MS: 488 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00243
25 mL의 1구 플라스크에 11(1.0 g, 2.04 mmol)(단계 9에서 제조), 테트라히드로푸란/메탄올(10 mL), 탄산세슘(1.33 g, 4.08 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조를 거쳐 백색 고체인 생성물 A(20 mg, 수율: 2.9 %) 및 생성물 B(25 mg, 수율: 3.7 %)를 얻었다.
생성물 A의 LC-MS: 336 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 -2.93 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 5H) 및 생성물 B(25 mg, 수율: 3.7 %).
생성물 B의 LC-MS: 336 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.16 - 1.93 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 5H).
실시예 5: T5의 합성
단계 1:
Figure pct00244
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00245
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3 (96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00246
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00247
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00248
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00249
50 mL의 1구 플라스크에 7(1.1 g, 2.10 mmol)(단계 5에서 제조), 시클로프로필 메틸 메르캅탄(154 mg, 1.75 mmol), 테트라히드로푸란(12 mL) 및 수소화나트륨(140 mg, 3.50 mmol)을 넣고, 실온에서 30분 동안 반응시킨 후 다시 12 시간 동안 환류하고 스핀 건조를 거쳐 황색 고체를 얻었다(1.2 g, 조품). LC-MS: 331 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00250
0 ℃에서, 50 mL의 1구 플라스크에 8(1.2 g, 3.63 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(12 mL)을 넣고, TsCl(831 mg, 4.36 mmol) 및 트리에틸아민(735 mg, 7.26 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(1.0 g). LC-MS: 485 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00251
0 ℃에서, 50 mL의 1구 플라스크에 9(1.0 g, 2.07 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(10 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(713 mg, 4.13 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(20 mL)에 부은 후, 순차적으로 포화 아황산나트륨(10 mLx3), 중탄산나트륨(10 mLx3) 및 식염수(10 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(320 mg, 수율: 30.9 %). LC-MS: 501 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00252
250 mL의 1구 플라스크에 10(320 mg, 0.64 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(5 mL), PhI(OAc)2(309 mg, 0.96 mmol) 및 탄산암모늄(123 mg, 1.28 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(300 mg, 수율: 91.0 %). LC-MS: 514 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00253
25 mL의 1구 플라스크에 11(300 mg, 0.58 mmol), 테트라히드로푸란/메탄올(5.0 mL), 탄산세슘(380 mg, 1.16 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조를 거쳐 백색 고체 생성물 A(4 mg, 수율: 1.9 %), 백색 고체 생성물 B(5 mg, 수율: 2.4 %), 백색 고체 생성물 C(12 mg, 수율: 5.7 %) 및 백색 고체 생성물 D(15 mg, 수율: 7.2 %)를 얻었다.
백색 고체 생성물 A의 LC-MS: 362.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 28.6, 9.0 Hz, 3H), 1.90 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 5H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H);
백색 고체 생성물 B의 LC-MS: 362.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 28.8, 9.0 Hz, 3H), 1.90 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.41 - 1.15 (m, 3H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.49 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 2H);
백색 고체 생성물 C의 LC-MS: 362.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.84 (ddd, J = 15.7, 9.8, 3.2 Hz, 4H), 1.46 (qd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 1.21 (tdd, J = 7.2, 6.4, 2.3 Hz, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H);
백색 고체 생성물 D의 LC-MS: 362.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (qd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.47 (td, J = 4.7, 2.1 Hz, 2H).
실시예 6: T6의 합성
단계 1:
Figure pct00254
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00255
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3(96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00256
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00257
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00258
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00259
50 mL의 1구 플라스크에 8(473 mg, 3.33 mmol) 및 DMF(5 mL)를 넣고, 0 ℃에서, 수소화나트륨(266 mg, 6.66 mmol)을 넣은 후, 실온에서 30 분 동안 교반하고 7(2.1 g, 4.0 mmol)(단계 5에서 제조)을 넣은 후 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며(30 mLx3), 포화식염수로 세척하고(30 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(1.2 g, 수율: 93.8 %). LC-MS: 385 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00260
0 ℃에서, 50 mL의 1구 플라스크에 9(1.2 g, 3.12 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(15 mL)을 넣고, TsCl(893 mg, 4.69 mmol) 및 트리에틸아민(948 mg, 9.36 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)를 거쳐 표적 생성물인 백색 고체를 얻었다(400 mg, 수율: 23.8 %). LC-MS: 539 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00261
0 ℃에서, 25 mL의 1구 플라스크에 10(400 mg, 0.74 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(4 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(257 mg, 1.49 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트에 부은 후(10 mL), 순차적으로 포화 아황산나트륨(10 mLx3), 중탄산나트륨(10 mLx3) 및 식염수(10 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(300 mg, 수율: 73.2 %). LC-MS: 555 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00262
25 mL의 1구 플라스크에 11(300 mg, 0.54 mmol)(단계 8에서 제조), 메탄올(5 mL), PhI(OAc)2(261 mg, 0.81 mmol) 및 탄산암모늄(104 mg, 1.08 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(276 mg, 수율: 89.8 %). LC-MS: 570 [M+H]+
단계 10:
Figure pct00263
25 mL의 1구 플라스크에 12(276 mg, 0.48 mmol)(단계 9에서 제조), 테트라히드로푸란(3.0 mL), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(251 mg, 0.96 mmol)를 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 분리(column: DAICEL CHRAL OD (250mm x 30mm, 10μm); Gradient Time: 20 min; Condition: 0.2 % DEA EtOH & Hexane; Flow Rate: 18 mL/min; 75 % EtOH)를 거쳐 백색 고체 생성물 T6-A(8 mg, 수율: 4.0 %), 생성물 T6-B(27 mg, 수율: 13.5 %) 및 생성물 T6-C(28 mg, 수율: 14.1 %)를 얻었다.
생성물 T6-A의 LC-MS: 416.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 29.1, 13.5 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 1H);
생성물 T6-B의 LC-MS: 416.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.45 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H);
생성물 T6-C의 LC-MS: 416.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.45 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.49-1.26 (m, 3H).
실시예 7: T7의 합성
단계 1:
Figure pct00264
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00265
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3(96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00266
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 2에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00267
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00268
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00269
100 mL의 1구 플라스크에 7(1 g, 1.908 mmol)(단계 5에서 제조), 2-메톡시 에탄 메르캅탄(263 mg, 2.862 mmol), 디메틸 설폭사이드(15 mL) 및 탄산칼륨(395 mg, 2.862 mmol)을 넣고, 130 ℃에서 밤새 반응시키며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(438 mg, 수율: 47 %). LC-MS: 335 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00270
0 ℃에서, 100 mL의 1구 플라스크에 8(410 mg, 1.2289 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(10 mL)을 넣고, TsCl(468 mg, 2.4478 mmol) 및 트리에틸아민(371 mg, 79.2 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1) 분리를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(300 mg, 수율: 50 %). LC-MS: 489 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00271
0 ℃에서, 100 mL의 1구 플라스크에 9(300 mg, 0.6135 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(10 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(106 mg, 0.6135 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트에 부은 후(20 mL), 순차적으로 포화 아황산나트륨(50 mLx3), 중탄산나트륨(50 mLx3) 및 식염수(50 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 TLC(디클로로메탄:메탄올=30:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(200 mg, 수율: 64.5 %). LC-MS: 505 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00272
100 mL의 1구 플라스크에 10(200 mg, 0.3963 mmol)(단계 8에서 제조), 메탄올(10 mL), PhI(OAc)2(382.6 mg, 0.7926 mmol) 및 암모늄 카바메이트(139 mg, 1.1889 mmol)를 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 농축 후 TCL(디클로로메탄:메탄올=15:1)을 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(145 mg, 수율: 70.4 %). LC-MS: 520 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00273
25 mL의 1구 플라스크에 11(145 mg, 0.2788 mmol)(단계 9에서 제조), 테트라히드로푸란(5.0 mL), TBAF의 테트라히드로푸란 용액(2.23 mL, 2.23 mmol, 1 mmol/ mL)을 넣은 후, 60 ℃에서 12 시간 동안 반응시키고, 농축 후 통상의 제조를 거쳐 백색 고체를 얻었다(25 mg, 31 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.03 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).
실시예 8: T8의 합성
단계 1:
Figure pct00274
5L의 1구 플라스크에 1(220 g, 1.29 mol), MeOH(40 mL)를 넣은 다음, 메틸아민(0.78 L, 1.55 mol, THF 중 2M)의 테트라히드로푸란 용액, 테트라이소프로필 티타네이트(733 g, 2.58 mol) 및 NaBH3CN(162 g, 2.58 mol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 백색 오일상 물질인 표적 생성물을 얻었다(135 g, 수율: 56.5 %). LC-MS: 186[M+H]+
단계 2:
Figure pct00275
1L의 1구 둥근바닥 플라스크에 2(70 g, 378 mmol)(단계 1에서 제조), 3 (96.7 g, 315 mmol), 탄산칼륨(86.9 g, 630 mmol) 및 DMF(300 mL)를 넣고, 100 ℃에서 18h 동안 반응시켰다. 얼음물을 가하고, 흡입 여과한 후 필터 케이크를 건조하여 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(136 g, 수율: 94.6 %). LC-MS: 457[M+H]+
단계 3:
Figure pct00276
2L의 1구 플라스크에 4(136 g, 298 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(1.0L)을 넣고, 리튬 보로 하이드라이드(13.0 g, 596 mmol)를 여러번 나누어 투입하며, 50 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 메탄올(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하며(1.0Lx3), 포화식염수로 세척하고(500 mLx3), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 백색 고체인 표적 생성물을 얻었다(75 g, 수율: 60.8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
단계 4:
Figure pct00277
0 ℃에서, 2L의 1구 플라스크에 5(75 g, 181 mmol)(단계 3에서 제조), 디클로로메탄(750 mL)을 넣고, TsCl(51.8 g, 272 mmol) 및 트리에틸아민(36.7 g, 362 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(80 g, 수율: 77.8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
단계 5:
Figure pct00278
1L의 1구 플라스크에 6(80 g, 141 mmol)(단계 4에서 제조), 아세톤(500 mL) 및 요오드화나트륨(42.2 g, 282 mmol)을 넣고, 16 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(70 g, 수율: 94.7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
단계 6:
Figure pct00279
500 mL의 1구 플라스크에 7(15 g, 28.62 mmol)(단계 5에서 제조), 테트라히드로푸란(200 mL) 및 에탄티올나트륨(4.82 g, 57.24 mmol)을 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 거쳐 황색 고체인 표적 생성물을 얻었다(7.5 g, 수율: 86.2 %). LC-MS: 305 [M+H]+
단계 7:
Figure pct00280
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 8(7.5 g, 24.67 mmol)(단계 6에서 제조), 디클로로메탄(80 mL)을 넣고, TsCl(7.06 g, 37.01 mmol) 및 트리에틸아민(5.0 g, 49.34 mmol)을 순차적으로 넣은 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조를 거쳐 조품을 얻었다(5.5 g). LC-MS: 459 [M+H]+
단계 8:
Figure pct00281
0 ℃에서, 250 mL의 1구 플라스크에 9(14.5 g, 32.65 mmol)(단계 7에서 제조), 테트라히드로푸란(120 mL)을 넣고, m-클로로퍼옥시벤조산(5.63 g, 32.65 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하며, 30 분 동안 반응시키고, 농축하여 에틸 아세테이트(100 mL)에 부은 후, 순차적으로 포화 아황산나트륨(50 mLx3), 중탄산나트륨(50 mLx3) 및 식염수(50 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)를 거쳐 황색 고체인 표적 화합물을 얻었다(7.0 g, 수율: 46.6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
단계 9:
Figure pct00282
25 mL의 1구 플라스크에 10(400 mg, 0.84 mmol)(단계 8에서 제조), 디클로로메탄(5 mL), PhI(OAc)2(408 mg, 1.27 mmol) 및 탄산암모늄(161 mg, 1.68 mmol)을 넣고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 여과, 농축 후 메탄올에 붓고, 탄산칼륨을 넣어 30 분 동안 교반하고, 농축하며 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=4:1)를 거쳐 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(400 mg, 수율: 97.4 %). LC-MS: 488 [M-H]+
단계 10:
Figure pct00283
25 mL의 1구 플라스크에 11(400 mg, 0.82 mmol)(단계 9에서 제조), 폴리포름알데이트(147 mg, 1.64 mmol) 및 포름산(4 mL)을 넣고, 100 ℃에서 48 시간 동안 반응시켰다. 농축하여 디클로로메탄 및 2N의 황산에 부은 후, 수상을 중탄산나트륨으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하며(10 mLx3), 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 백색 고체인 표적 화합물을 얻었다(170 mg, 수율: 41.1 %). LC-MS: 504 [M+H]+
단계 11:
Figure pct00284
25 mL의 1구 플라스크에 12(170 mg, 0.34 mmol)(단계 10에서 제조), 테트라히드로푸란(2.0 mL), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(177 mg, 0.68 mmol)를 넣고, 12 시간 동안 환류한 후, 농축하여 디클로로메탄 및 포화식염수에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 통상의 제조 및 키랄 제조(column: DAICEL CHRAL IC (250mm x 30mm, 10μm); Gradient Time: 20 min; Condition: 0.2 % DEA EtOH & Hexane; Flow Rate: 18 mL/min; 80 % EtOH)를 거쳐 백색 고체 생성물 T8-A(20 mg, 수율: 16.8 %) 및 생성물 T8-B(30 mg, 수율: 25.3 %)을 얻었다.
생성물 T8-A의 LC-MS: 350.2 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
생성물 T8-B의 LC-MS: 350.2 [M+H]+, H1-NMR: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 3H), 3.11 - 3.10 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 24.0, 12.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 9: JAK1 효소학 실험
실험 재료
JAK1은 Thermo(Cat # PV4774)에서 구입한 단백질 티로신 키나아제이다. ATP는 Thermo(Cat # PV4774)에서 구입하였고, Tofacitinib은 Selleck(Cat # S5001)에서 구입하였으며, HTRF KinEASE-TK 키트는 Cisbio(Cat # 62TKOPEC)에서 구입하였다.
실험 방법
HTRF®KinEASE™-TK는 기질 및 범용 검출 시스템을 사용하여 티로신 키나아제 활성을 측정하는 범용 방법이다. 실험 반응은 384웰 플레이트(Greiner, Cat#784075)에서 수행되었고 총 반응 시스템은 20 μL 이었다. 반응 시스템은 주로 1x키나아제 버퍼, 5 mM MgCl2, 0.625 mM EGTA, 0.06 μM SEB, 1 mM DTT, 0.01 % Brij-35, 1 μM TK-Sub-biotin 및 10 uM ATP를 포함한다. 실시예 1-8에서 제조한 화합물 및 대조 화합물 Oclacitinib을 DMSO로 10개 농도 포인트로 연속 희석하고, 100 nL을 실험 측정 플레이트로 옮겼다. 19.76 nM JAk1을 첨가한 후 실험 반응이 시작되었고, 25 ℃에서 30 분 동안 반응시키고, 검출 시약을 첨가하여 반응을 종결시켰다(0.25X TK Antibody, 62.5 nM Streptavidin-XL665). 실온에서 60 분 동안 방치한 후, Spark 10M 또는 envision 플레이트 리더에서 FRET 신호를 읽었다. (HTRF 665/615=665nm 신호 값/615nm 신호 값).
데이터 분석
665/615 신호 비율을 억제율 백분율로 변환하였다.
억제율 % = (max-sample)/(max-min)*100, 여기서 "min"은 효소가 없는 대조군 웰의 665/615 신호 값 비율을 나타내고, "max"는 DMSO 대조군 웰의 665/615 신호 값 비율을 나타낸다.
결과
상기 실험 방법에 따라 측정한 화합물의 IC50은 아래 표와 같다.
[표 1]
JAK1 효소 활성 테스트 결과
Figure pct00285
실시예 10: IL-2 및 ConA 의 개 PBMC 세포 증식 유도 실험
실험 재료
재조합 개 IL-2(Cys147Ser) 단백질은 R&D(Cat # 1815-CL-020/CF)에서 구입하였다. 개 CD4 Alexa Fluor 647-접합 항체는 R&D(Cat # 1815-CL-020/CF)에서 구입하였고, Canavalia ensiformis(Jack bean)에서 유래된 콘카나발린 A는 Sigma(Cat # C5275-5 mg)에서 구입하였다. Oclacitinib maleate는 Ab mole Bioscience(Cat # M5827)에서 구입하였다. PBMC 세포는 AllCells(Cat #DPB-002)에서 구입하였다.
실험 방법
유세포 분석은 세포 집단 또는 입자 집단의 물리적 및 화학적 특성을 감지하고 측정하는데 사용되는 기술이다. 개 PBMC를 수집하고 CFSE로 염색한 다음 세포(1x10*5 세포/웰)를 96웰 플레이트에 접종하고 37 ℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 1 시간 동안 배양하였다. 상응한 웰에 대응되는 농도의 화합물을 첨가하였다(화합물은 5μM에서 시작하여 3 배 희석하여 9 포인트로 희석하고 DMSO의 최종 농도는 0.1 %이다). 4 시간 후, 50 ng/μL IL-2 및 1μg/mL 콘카나발린 A를 첨가하고, 37 ℃ 및 5 % CO2 인큐베이터에서 세포를 120 시간 동안 활성화하였다. 이어서 세포를 수집하고 개 CD4 Alexa Fluor 647-접합 항체로 염색하였다.
세포 함유 샘플을 염색 버퍼에 재현탁하고 유세포 분석기에 주입하였다. 세포 현탁액이 유세포 분석기를 통과할 때, 작은 노즐에서 흘러나오는 세포 현탁액은 시스 유체의 유체 역학적 작용에 따라 중앙으로 모인다. 형성된 세류는 세포가 한 번에 하나의 세포만 순차적으로 레이저 빔을 통과할 수 있도록 한다. 세포가 레이저 빔을 통과하면 검출기는 세포 또는 입자의 산란광을 감지한다. 전면 감지기는 전방 산란광(FS)을 감지하고, 측면에 배치된 복수 개의 감지기는 측면 산란광(SS)을 감지하며, 형광 감지기는 염색된 세포 또는 입자에서 방출되는 형광을 감지한다. 따라서 이러한 세포는 상이한 FS 및 SS에 따라 다른 세포 집단으로 나뉠 수 있다.
데이터 분석
SSC-A와 SSC-H가 선형 관계를 나타내는 단일 세포를 분류하였다. 림프구 세포 집단에서 CD4 + 를 표기하였다. CD4 + 군체의 MFI를 구하였다.
억제율 = (화합물의 MFI - 음성 웰의 MFI)/(양성 웰의 MFI - 음성 웰의 MFI).
억제 그래프에서 X축은 농도를 나타내고 Y축은 억제율을 나타낸다.
억제 그래프를 프로팅하여 화합물 IC50를 얻었다. 결과는 표 2와 같다.
[표 2]
실험 결과
Figure pct00286
마지막으로, 상기 실시예는 본 발명의 과제 해결 수단을 설명하기 위해 사용된 것일 뿐 본 발명을 제한하지 않는다는 점에 유의해야 한다. 본 발명은 전술한 실시예를 참조하여 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 통상의 기술자는 전술한 실시예에서 기재된 과제 해결 수단이 수정되거나, 일부 또는 전부 과제 해결 수단이 등가 대체가 가능하고, 이런 수정 또는 대체로 인해 상응한 과제 해결 수단의 본질이 본 발명의 각 실시예의 과제 해결 수단의 범위를 벗어나지 않음을 이해할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물:
    Figure pct00287
    (I)
    상기 식에서,
    A는 C 및 N으로부터 선택되되; A가 N일 경우, R5는 존재하지 않고, A가 C일 경우, R5는 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 술포기, 및 치환 또는 비치환된 술포닐로부터 선택되고;
    X는 -O- 및
    Figure pct00288
    로부터 선택되고, R은 H, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C1-10 직쇄/분지쇄 알케닐, C1-10 직쇄/분지쇄 알키닐, C6-18 방향족 기, C6-18 헤테로시클릭 방향족 기, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -O 헤테로시클릭알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기로 치환될 수 있고; 상기 기의 알킬 부분은 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는
    Figure pct00289
    로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-10 직쇄 알킬, C3-10 시클로알킬, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 기, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -OC0-10 알킬, -S(O)mC0-10 알킬, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)O(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)C(=O)N(C0-10 알킬), -C(=O)C0-10 알킬, -C(=O)OC0-10 알킬, -C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -O 헤테로시클릭알킬, -N(C0-10 알킬) 헤테로시클릭알킬, -N(C0-10 알킬) 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기 및 -O 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 헤테로시클릭알킬은 산소, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, C1-10 알키닐, C6-18 방향족 기, C(=O)OC0-10 알킬, C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬) 및 SO2C1-10 알킬 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 알킬 부분은 히드록실, -OC1-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -C(=O)N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C(=O)OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, 헤테로시클릭알킬 및 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, m은 0 내지 6의 임의의 정수이고, 예를 들면 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Z는 C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C1-10 직쇄/분지쇄 알케닐, C1-10 직쇄/분지쇄 알키닐, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, C3-12 시클로알킬, C1-20 알콕시, C3-12 시클로알콕시, 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기, 방향족 바이시클릭, 방향족 헤테로 바이시클릭 및 3원 시클릭으로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 직쇄/분지쇄 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -S 헤테로시클릭 방향족 기 및 -O 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 상기 탄소 또는 질소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-6 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기로 치환될 수 있고; C6-18 방향족 기 또는 헤테로시클릭 방향족 기 상의 H는 할로겐, C1-4 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 상기 C6-18 방향족 기 또는 헤테로시클릭 방향족 기 상의 인접한 탄소 원자는 C3-8 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -S 헤테로시클릭 방향족 기를 형성하거나; R1 및 R2는 그 사이의 S 원자 및 N 원자와 헤테로시클릭을 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 할로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 비-헤테로시클릭 방향족 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 방향족 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭알킬, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 술포기, 치환 또는 비치환된 술포닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 C일 경우, 상기 R5는 H, C1-3 알킬 및 -OC0-2 알킬로부터 선택되고;
    상기 X는
    Figure pct00290
    로부터 선택되고, R은 C1-10 직쇄 알킬 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬, -N(C0-3 알킬)(C0-3 알킬), -OC0-6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬로 치환될 수 있고; 상기 기의 알킬 부분은 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 직쇄 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 히드록실, -OC1-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C6-18 방향족 기, 헤테로시클릭알킬 및 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고, m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    상기 Z는 C3-12 시클로알킬 및 C3-12 시클로알콕시로부터 선택되고, 상기 알킬 부분은 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OC0-10 알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R1은 H, C1-6 직쇄 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-4 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬 또는 C6-18 방향족 기로 치환될 수 있고;
    R2는 C1-6 직쇄 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C6-18 방향족 기 및 -N 헤테로시클릭 방향족 기로부터 선택되고, 상기 탄소 또는 질소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, C6-18 방향족 기, -N 헤테로시클릭 방향족 기, -O 헤테로시클릭 방향족 기 및 -S 헤테로시클릭 방향족 기 중 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 C6-18 방향족 기 또는 헤테로시클릭 방향족 기 상의 인접한 탄소 원자는 C3-8 시클로알킬, -O 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭알킬, -S 헤테로시클릭알킬, -N 헤테로시클릭 방향족 기 또는 -O 헤테로시클릭 방향족 기를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬 및 -OC0-2 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 C일 경우, 상기 R5는 H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    상기 X는
    Figure pct00291
    로부터 선택되고, R은 C1-6 직쇄 알킬로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 상의 H는 중수소, 히드록실, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-3 직쇄 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 치환될 수 있고;
    상기 R3 및 R4는 독립적으로 H이고, m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    상기 Z는
    Figure pct00292
    이고, p는 0 내지 4의 임의의 정수이고, q는 0 내지 4의 임의의 정수이고, P는 q와 다를 경우 0이고; R6은 시클로알킬 상의 하나 이상의 탄소 원자 상의 H의 치환기이고, R6은 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 8의 정수이고, 예를 들면 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 및 -CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 Z는 C4-10 시클로알킬로부터 선택되고, 예를 들면
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    또는
    Figure pct00303
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물의 구조식은
    Figure pct00304
    (Ⅱ) 또는
    Figure pct00305
    (Ⅲ)이고,
    n은 1 내지 4의 양의 정수이고, 바람직하게는 상기 n은 1 또는 2이고;
    R1은 H, -CH2-, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3 및
    Figure pct00306
    로부터 선택되고;
    R2는 -CH2-,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    및
    Figure pct00328
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식은
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    또는
    Figure pct00422
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 입체 이성질체는 아래 구조를 구비하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물:
    Figure pct00423
    (Ⅱ-A)
    Figure pct00424
    (Ⅱ-B)
    Figure pct00425
    (Ⅱ-C)
    Figure pct00426
    (Ⅱ-D)
    Figure pct00427
    (Ⅲ-A)
    Figure pct00428
    (Ⅲ-B)
    Figure pct00429
    (Ⅲ-C) 또는
    Figure pct00430
    (Ⅲ-D).
  8. 제7항에 있어서,
    상기 입체 이성질체는 아래 구조를 구비하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물:
    Figure pct00431
    Figure pct00432
    Figure pct00433
    Figure pct00434

    Figure pct00435
    Figure pct00436
    Figure pct00437
    Figure pct00438

    Figure pct00439
    Figure pct00440
    Figure pct00441
    Figure pct00442

    Figure pct00443
    Figure pct00444
    Figure pct00445
    Figure pct00446

    Figure pct00447
    Figure pct00448
    Figure pct00449
    Figure pct00450

    Figure pct00451
    Figure pct00452
    Figure pct00453
    Figure pct00454

    Figure pct00455
    Figure pct00456
    Figure pct00457
    Figure pct00458

    Figure pct00459
    Figure pct00460
    Figure pct00461
    Figure pct00462

    Figure pct00463
    Figure pct00464
    Figure pct00465
    Figure pct00466

    Figure pct00467
    Figure pct00468
    Figure pct00469
    Figure pct00470

    Figure pct00471
    Figure pct00472
    Figure pct00473
    Figure pct00474

    Figure pct00475
    Figure pct00476
    Figure pct00477
    Figure pct00478

    Figure pct00479
    Figure pct00480
    Figure pct00481
    또는
    Figure pct00482
    .
  9. 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서,
    그 반응 경로는
    Figure pct00483

    (1) 화합물 1을 용매 1에 용해시킨 후, 트리에틸아민, p-톨루엔 술포닐클로라이드를 첨가하고 실온에서 20~24 시간 동안 교반하며, 농축하고, 요오드화 시약을 넣으며, 온도를 60~70 ℃로 높이고 8~9 시간 동안 교반하여 화합물 2를 얻는 단계;
    (2) 화합물 2를 용매 2에 용해시킨 후, 나트륨 알킬메르캅탄을 첨가하고, 20~24 시간 동안 반응시키며, 여과, 농축을 거쳐 화합물 3을 얻는 단계;
    (3) 화합물 3을 용매 3에 용해시킨 후, 트리에틸아민, p-톨루엔 술포닐클로라이드를 첨가하고 실온에서 20~24 시간 동안 교반하며 분리하여 화합물 4를 얻는 단계;
    (4) 화합물 4를 용매 4에 용해시킨 후, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)을 첨가하고, 1~2 시간 동안 반응시키며, 유기상을 추출하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조, 여과, 농축을 거쳐 화합물 5를 얻는 단계;
    (5) 화합물 5를 용매 5에 용해시킨 후, 실온에서 요오드벤젠 디아세테이트(PhI(OAc)2) 및 암모늄 카바메이트를 첨가하고, 30~35 분 동안 반응시키며, 감암 및 농축을 거쳐 화합물 6을 얻는 단계;
    (6) 화합물 6 및 폴리알데히드를 용매 6에 용해시킨 후, 온도를 90~95 ℃로 높이고, 20~24 시간 동안 반응시키며, 농축하고, 유기상을 추출하여 수집하며, 물로 세척한 후 건조, 여과, 농축을 거쳐 화합물 7을 얻는 단계;
    (7) 화합물 7과 탄산세슘(Cs2CO3)을 용매 7에 용해시킨 후, 40~50 ℃에서 3~4 시간 동안 반응시키고, 여과, 농축을 거쳐 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    여기서, 용매 1 내지 용매 7은 독립적으로 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 포름산 중 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. JAK-STAT 경로 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물의 용도.
  12. 인간 및/또는 동물의 염증성 질환 또는 암을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 대사 산물, 용매화물 또는 중수소화 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 개의 피부염, 건선, 궤양성 대장염 또는 크론병을 포함하고; 상기 암은 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 또는 췌장암을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
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