ES2958160T3 - Inhibidor de JAK y método de preparación del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general I o una sal, estereoisómero, éster, profármaco, metabolito, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto es un inhibidor de JAK y puede prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria o cáncer en humanos y/o animales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidor de JAK y método de preparación del mismo
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de la medicina y, en particular se refiere a un inhibidor de JAK y un método de preparación del mismo.
Antecedentes de la invención
La vía de señales JAK-STAT es una vía de transducción de señales estimulada por citocinas para participar en la proliferación, diferenciación, apoptosis, inmunorregulación celular y otros muchos procesos biológicos importantes. En comparación con otras vías de señales, esta vía de señales tiene un proceso de transmisión relativamente sencillo y consiste principalmente en tres componentes, concretamente, el receptor asociado a la tirosina quinasa, la Janus quinasa (JAK) y el transductor de señales y activador de la transcripción (STAT).
El receptor asociado a la tirosina quinasa, muchas citocinas y factores de crecimiento, que incluyen las interleucinas 2-7 (IL-2-7), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos), GH (hormona de crecimiento), EGF (factor de crecimiento epidérmico), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), IFN (interferón) y similares transmiten señales a través de la vía de señales JAK-STAT. Estas citoquinas y el factor de crecimiento tienen receptores correspondientes en la membrana celular. La característica común de estos receptores es que los propios receptores no tienen actividad quinasa, pero tienen sitios de unión a la JAK en sus dominios intracelulares. Después de unirse a un ligando, los receptores son activados por la JAK unida a ellos para fosforilar residuos de tirosina de diversas proteínas diana, con lo que se logra la transmisión de señales desde lo extracelular a lo intracelular.
Muchas tirosina quinasas son receptores de membrana celular que se denominan colectivamente receptor de tirosina quinasa (RTK); mientras que la JAK es una la tirosina quinasa no transmembrana. JAK es la abreviatura de Janus quinasa; y en la mitología romana, Jano es el dios de dos caras encargado del principio y el fin. El motivo por el que se llama Janus quinasa es que la JAK no solo puede fosforilar los receptores de citoquinas unidos a ella, sino que también puede fosforilar múltiples moléculas señal que contienen dominios SH2específicos. La familia de proteínas JAK incluye 4 miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2; tienen 7 dominios de homología JAK (JH) en estructura, donde el dominio JH1 es un dominio quinasa, el dominio JH2es un dominio quinasa "falso"; JH6 y JH7 son dominios de unión al receptor.
STAT se denomina "transductor de señal y activador de la transcripción". Tal como su nombre lo indica, STAT desempeña un papel fundamental en la transducción de señales y la activación transcripcional. En la actualidad se han encontrado 6 miembros de la familia STAT, concretamente, STAT 1-STAT6. La proteína STAT se puede dividir en los siguientes diversos segmentos funcionales en su estructura: secuencia conservada N-terminal, dominio de unión al ADN, dominio SH3, dominio SH2y dominio de activación de la transcripción C-terminal. El segmento de secuencia más conservado y funcionalmente importante es el dominio SH2que tiene una secuencia central "GTFLLRFSS" igual que el dominio SH2de la tirosina quinasa Src.
La vía de señales JAK-STAT tiene amplias funciones y participa en la proliferación, diferenciación, apoptosis, inmunorregulación celular y otros muchos procesos biológicos importantes. Actualmente, las investigaciones asociadas a enfermedades y la innovación de medicamentos se centran en enfermedades inflamatorias y enfermedades neoplásicas. Las enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, dermatitis canina, psoriasis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y las enfermedades neoplásicas implican principalmente mielofibrosis, policitemia vera y trombocitemia idiopática. Además, las mutaciones de la propia molécula JAK también pueden provocar leucemia mielocítica aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), carcinoma ductal de mama y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y similares.
Los inhibidores de JAK pueden inhibir de forma selectiva la quinasa JAK para bloquear la vía JAK-STAT. En la actualidad, los inhibidores de JAK aprobados por la FDA incluyen tofacitinib, ruxolitinib, oclacitinib y baricitinib. El oclacitinib es un novedoso inhibidor de<j>A<k>y, mientras tanto, puede inhibir las funciones de la citocina dependiente de JAK1 en algunas reacciones antialérgicas, inflamatorias y de prurito. Las investigaciones muestran que después de que a animales de laboratorio (perros) se les administrara por vía oral una dosis de 0,4-0,6 mg/kg dos veces al día, el oclacitinib es seguro y eficaz en el tratamiento del prurito causado por la dermatitis atópica, y muestra una mayor eficacia que los corticoides orales como la prednisolona. Durante el tratamiento, la administración de oclacitinib puede aliviar la picazón en 24 h, y se alivió más del 50 % de la reacción de prurito al séptimo día en más del 70 % de los animales de laboratorio. El oclacitinib fue aprobado por la FDA en 2013 para usarse para controlar el prurito y la dermatitis atópica causada actualmente por la dermatitis atópica canina. Aunque el oclacitinib tiene una buena eficacia para la dermatitis alérgica en perros, puesto que el oclacitinib tiene poco efecto sobre las citoquinas que no participan en la activación de JAK1, los efectos del oclacitinib sobre la reacción alérgica se limitan únicamente en el estadio de inhibición de la liberación de mediadores alérgicos, no puede bloquear directamente la unión de los mediadores alérgicos con los receptores relacionados, por lo que básicamente no puede bloquear el desarrollo y la progresión de la dermatitis alérgica, lo que limita el ámbito de aplicación del oclacitinib. Otro inhibidor de JAK, el baricitinib, es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2 con IC50 de 5,9 nM y 5,7 nM, respectivamente, lo cual es 70 y 10 veces mayor que la selectividad que actúa sobre JAK3 y Tyk2, mientras que no tiene efecto inhibidor sobre c-Met y Chk2. El baricitinib es un medicamento para la artritis reumatoide desarrollado por Eli Lilly and Company junto con su socio Incyte, y tiene una indicación relativamente única. Otras indicaciones del baricitinib, tal como la psoriasis y la nefropatía diabética, se encuentran en el curso de desarrollo clínico de fase II.
La publicación internacional WO2014015107A1 divulga un método para tratar la dermatitis alérgica, la dermatitis atópica o uno o más síntomas de la misma en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero un inhibidor de Janus quinasa (JAK). En el ejemplo, el maleato de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida se ejemplifica como inhibidor de JAK, y puede producirse la exacerbación de la forunculosis interdigital con linfadenopatía periférica asociada y el desarrollo ocasional de papilomas.
Para mejorar los defectos de la técnica anterior y ampliar el alcance de aplicación de dichos inhibidores de JAK, la presente invención proporciona un inhibidor de JAK que puede aplicarse en humanos y animales, que tiene las ventajas de una buena eficacia, un amplio alcance de acción y una baja toxicidad.
Compendio de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un inhibidor de JAK y otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de preparación de un inhibidor de JAK.
Los objetivos de la presente invención se logran mediante las siguientes soluciones técnicas:
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general I:
en el que A se selecciona entre C o N; cuando A es N, R<5>está ausente; y cuando A es C, R<5>se selecciona entre: H, alquilo de C<1-3>y -OC<0-2>alquilo.
Más preferiblemente, el R<5>se selecciona entre: H y -CH<3>.
X se selecciona entre
R se selecciona entre alquilo de C<1-6>de cadena lineal; el H unido a los átomos de carbono puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1-3>de cadena lineal o cicloalquilo de C<3-6>.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la X es
Y se selecciona entre:
R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: H, halógeno, -CN, alquilo de C<1-6>de cadena lineal y cicloalquilo de C<3-6>; un resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno cualquiera o más de los grupos siguientes: hidroxi, -OC<1-10>alquilo, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), arilo de C<6-18>, heterocicloalquilo o heterocicloarilo; y m se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4;
Más preferiblemente, el R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: H; y m se selecciona entre 0, 1 o 2.
Z es
R<7>y R8se seleccionan independientemente entre: H, alquilo de C<1-3>y -OC<0-2>alquilo.
Más preferiblemente, el R<7>y R8se seleccionan independientemente entre: H y -CH<3>.
El compuesto de la presente invención tiene la estructura siguiente:
R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre: H, halógeno, -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1>-<10>lineal o ramificado, cicloalquilo de C<3-10>, -OC<0-10>alquilo, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, -S heterocicloalquilo, fenilo, -N heterocicloarilo, -S heterocicloarilo o -O heterocicloarilo, en el que, el H unido a los átomos de carbono o nitrógeno puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno , -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de cadena lineal de C<1-6>, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, -S heterocicloalquilo, fenilo, -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo; en el que el H en el fenilo o heterocicloarilo puede estar sustituido por uno cualquiera o más de los grupos siguientes: halógeno, alquilo de C<1-4>de cadena lineal, -N(alquilo de C<0-10>)SO<2>(alquilo de C<0-10>), -CON(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), N(alquilo de C<0-10>)CO(alquilo de C<0-10>), -N(alquilo de C<0-10>)COO(alquilo de C<0-10>), -OCON(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -Cn , -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, -N((alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo.
Preferiblemente R<1>se selecciona entre: H, alquilo de C<1-6>de cadena lineal, cicloalquilo de C<3-6>; y el H unido a los átomos de carbono puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno, -CN, -OCF<3>, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-4>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo y fenilo.
Más preferiblemente, R<1>se selecciona entre: H, -CH<2>-, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>,
Preferiblemente R<2>se selecciona entre: alquilo de C<1-6>de cadena lineal, cicloalquilo de C<3-6>, cicloalcoxi de C<3>-8, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), fenilo, -N heterocicloarilo; el H unido a los átomos de carbono o nitrógeno puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno, -CN, OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1-3>de cadena lineal, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, arilo de C<6-18>(p. ej., fenilo), -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo.
Más preferiblemente, R<2>se selecciona entre: -CH<2>-,
En realizaciones de la presente invención, se proporcionan los compuestos específicos siguientes:
y
El compuesto representado por la fórmula general I incluye además una sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención, el estereoisómero del compuesto representado por la fórmula general I tiene la estructura siguiente:
En realizaciones de la presente invención, se proporcionan los estereoisómeros siguientes:
El compuesto representado por la fórmula general I en la presente invención se puede preparar mediante la ruta de reacción siguiente:
(1) disolver un compuesto 1 en un disolvente 1, añadir trietilamina y cloruro de paratoluensulfonilo, agitar durante 20-24 h a temperatura ambiente, concentrar, añadir un agente de yodación, calentar hasta 60-70 °C y agitar durante 8-9 h para obtener un compuesto 2;
(2) disolver el compuesto 2 en un disolvente 2, añadir alquiltiolato de sodio, llevar a cabo una reacción durante 20-24 h, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 3;
(3) disolver el compuesto 3 en un disolvente 3, añadir trietilamina y cloruro de paratoluensulfonilo, agitar durante 20-24 h a temperatura ambiente y separar para obtener un compuesto 4;
(4) disolver el compuesto 4 en un disolvente 4, añadir ácido metacloroperbenzoico (m-CPBA), llevar a cabo una reacción durante 1-2 h, extraer, recoger una fase orgánica, lavar con agua y secar la fase orgánica, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 5;
(5) disolver el compuesto 5 en un disolvente 5, añadir diacetato de yodobenceno (PhI(OAc)2) y carbamato de amonio, llevar a cabo una reacción durante 30-35 min y concentrar a presión reducida para obtener un compuesto 6;
(6) disolver el compuesto 6 y el poli(aldehído) en un disolvente 6, calentar hasta 90-95 °C, llevar a cabo una reacción durante 20-24 h, concentrar, extraer, recoger una fase orgánica, lavar con agua y secar la fase orgánica, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 7; y
(7) disolver el compuesto 7 y carbonato de cesio (Cs2CO3) en un disolvente 7, llevar a cabo una reacción durante 3-4 h a 40-50 °C, filtrar y concentrar para obtener el compuesto representado por la fórmula general I.
Los disolventes 1-7 en las etapas de preparación anteriores se seleccionan independientemente entre uno o una combinación de dos o más de diclorometano (DCM), acetona, tetrahidrofurano (THF), metanol y ácido fórmico; preferiblemente, el disolvente 1 es DCM; el disolvente 2 es THF; el disolvente 3 es DCM; el disolvente 4 es THF; el disolvente 5 es metanol; el disolvente 6 es ácido fórmico; y el disolvente 7 es una solución mixta de THF y metanol.
Preferiblemente, el tiempo de agitación a temperatura ambiente en la etapa (1) es de 24 h, y el agente de yodación es yoduro de sodio.
El tiempo de reacción en la etapa (2) es de 24 h.
La separación en la etapa (3) se realiza mediante separación por cromatografía en columna.
Después de añadir m-CPBA en la etapa (4), el material mezclado se somete a reacción durante 1 h en un baño de hielo a 0 °C; a continuación, el líquido de la reacción se neutraliza con una solución saturada de NaHCO3y se extrae con DCM, y las capas orgánicas se combinan y luego se lavan con una solución salina saturada, se secan con Na2SO4 anhidro y se filtran.
El poli(aldehído) en la etapa (6) es preferiblemente paraformaldehído; el líquido de la reacción se concentra y luego se regula a un pH = 7-8 con NaHCOs saturado y se extrae con acetato de etilo; y las capas orgánicas se combinan y luego se lavan con una solución salina saturada, se secan con Na2SO4 anhidro y se filtran.
La temperatura de reacción en la etapa (7) es 40 °C y el tiempo de reacción es 3 h.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica; y la composición farmacéutica comprende un compuesto representado por la fórmula general I, y comprende además un adyuvante farmacéuticamente aceptable; y el adyuvante se selecciona entre: un vehículo, un diluyente, un adhesivo, un lubricante y un agente de humectación. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general I. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se puede usar sola o en combinación con otros inhibidores de JAK.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se puede administrar a humanos y/o animales.
La composición farmacéutica es adecuada para administración gastrointestinal o no gastrointestinal, tal como administración intravenosa, intramuscular, intracutánea y subcutánea. Por lo tanto, preferiblemente, la composición farmacéutica incluye además un antioxidante, un agente tampón, un agente bacteriostático y un soluto para preparar preparaciones isotónicas con la sangre de un sujeto, así como una suspensión estéril acuosa y no acuosa que puede comprender un agente de suspensión, un solubilizante, un espesante, un estabilizador y un conservante.
El compuesto de la presente invención se puede preparar en las formas de formulaciones farmacéuticas siguientes: jarabes, elixires, suspensiones, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, soluciones acuosas, cremas, pomadas, lociones, geles, emulsiones.
La preparación farmacéutica es preferiblemente una forma de dosificación unitaria. De esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que comprenden cantidades adecuadas de ingredientes activos. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido o cualquier forma de dosificación; además, la forma de dosificación unitaria también puede ser una preparación envasada, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en un vial o una ampolla.
La cantidad de ingredientes activos en la dosis de preparación unitaria se puede cambiar o ajustar entre 0,1 mg y 1000 mg; dependiendo de la aplicación específica y la eficacia de los ingredientes activos. Si es necesario, la composición puede incluir además otros agentes terapéuticos adecuados.
La presente invención proporciona el compuesto representado por la fórmula general I de una sal, estereisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria y cáncer en humanos y/o animales.
Preferiblemente, la enfermedad inflamatoria incluye artritis reumatoide, dermatitis canina, psoriasis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; y el cáncer incluye mielofibrosis, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia granulocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de páncreas.
Para el término alquilo de C<0-10>en la presente invención, alquilo de C<0>se refiere a H. Por lo tanto, alquilo de C<0-10>incluye H, alquilo de C<1>, alquilo de C<2>, alquilo de C<3>, alquilo de C<4>, alquilo de C<5>, alquilo de C6, alquilo de C<7>, alquilo de C8, alquilo de C<9>y alquilo de C<10>.
El término cicloalquilo de C<3-10>en la presente invención incluye cicloalquilo de C<3>, cicloalquilo de C<4>, cicloalquilo de C<5>, cicloalquilo de C6, cicloalquilo de C<7>, cicloalquilo de C8, cicloalquilo de C<9>y cicloalquilo de C<10>.
El término halógeno en la presente invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención incluye una sal de adición de ácido y una sal de adición de álcali.
La sal de adición de ácido incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido fosfónico; y sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido monocarboxílico alifático y ácido dicarboxílico, ácido parafínico sustituido por fenilo, ácido hidroxiparafínico, ácido alcanodioico, ácido aromático y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Por lo tanto, estas sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, disulfatos, sulfitos, hidrosulfitos, nitratos, ácido fosfórico, fosfatos monohídricos, fosfatos dihídricos, metafosfatos, pirofosfatos, clorhidratos, bromhidratos, yodatos, acetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinatos, ácido octanodioico, sebacatos, fumaratos, maleatos, mendelatos, benzoatos, benzoatos clorados, metilbenzoatos, binitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, tosilatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, maleatos, tartratos y mesilatos, y además incluyen sales de aminoácidos, tales como, sales de arginina, gluconatos, galacturonatos. La sal de adición de ácido se puede preparar de forma convencional, concretamente, poniendo en contacto una forma alcalina libre con una cantidad suficiente de ácido necesaria para formar una sal. Se puede permitir que la forma de sal entre en contacto con un álcali para regenerar una forma de álcali libre, y el álcali libre se puede aislar de forma convencional.
La sal de adición de álcali se puede formar con metales o aminas tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, o aminas orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes incluyen sodio, potasio, magnesio y calcio. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina (etano-1,2-diamina), N-metilglucosamina y procaína. La sal de adición de álcali se puede preparar mediante una forma convencional, concretamente, poniendo en contacto una forma de ácido libre con una cantidad suficiente de álcali necesaria para formar una sal. Se puede dejar que la forma de sal entre en contacto con el ácido para regenerar una forma de ácido libre, y el ácido libre se puede aislar de forma convencional.
El estereoisómero de la presente invención existe en forma de enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Algunos compuestos de la presente invención tienen cicloalquilo que puede estar sustituido en más de un átomo de carbono. En este caso, todas las formas geométricas de los mismos, incluidas las formascisytrans,y las mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
El solvato de la presente invención se refiere a una unión física del compuesto de la presente invención a uno o más disolventes. El enlace físico incluye diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En algunos casos, el solvato puede separarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red de un sólido cristalino. El "solvato" incluye solvatos en fase de solución o separables. Los solvatos representativos incluyen etanolatos y metanolatos. El "hidrato" es un solvato donde una o más moléculas de disolvente son H<2>O.
Descripción detallada de la invención
La solución técnica en los ejemplos de la presente invención se describirá clara e integralmente.
Ejemplo 1: Síntesis de T1
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), y se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h y luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (25 g, 47,7 mmol) (preparado en la etapa 5), tetrahidrofurano (200 ml) y metil mercaptano de sodio (6,69 g, 95,4 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 12 h y luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (11,5 g, rendimiento: 83,1 %). LC-MS: 291 [M+H]+ Etapa 7:
Se añadieron 8 (11,5 g, 39,6 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (110 ml) a un matraz de una sola boca de 500 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (11,3 g, 59,4 mmol) y trietilamina (8,0 g, 79,2 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (14,5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (14,5 g, 32,65 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (120 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (5,63 g, 32,65 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min, la mezcla resultante se concentró, luego se vertió en acetato de etilo (100 ml), luego se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (50 ml * 3), bicarbonato de sodio (50 ml * 3) y solución salina (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación, y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,0 g, rendimiento: 46,6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (7,0 g, 15,21 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (70 ml), PhI(OAc)2(7,35 g, 22,82 mmol) y carbonato de amonio (2,92 g, 30,42 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (3,0 g, rendimiento: 41,5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (485 mg, 1,02 mmol), tetrahidrofurano/metanol (5,0 ml) y carbonato de cesio (665 mg, 2.04 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral para obtener el producto A en forma de un sólido blanco (95 mg, rendimiento: 29,0 %), LC-Ms : 322 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,83 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,20 (t,J=25,5 Hz, 2H), 6,60 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 3H), 1,73 (s, 4H), 1,42 - 1,29 (m, 2H) y el producto B en forma de un sólido blanco (85 mg, rendimiento: 25,9 %), LC-MS: 322 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,79 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,28 - 7,00 (m, 2H), 6,59 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,28 (d,J= 3.4 Hz, 2H), 3,19 (s, 6H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,72 (d,J= 7,4 Hz, 4H), 1,34 (dd,J= 10,7, 5,7 Hz, 2H).
Ejemplo 2: Síntesis de T2
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadió 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96, g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla resultante se vertió en agua, se extrajo con diclorometano (1,0 x 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml x<3>), y se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (25 g, 47,7 mmol) (preparado en la etapa 5), tetrahidrofurano (200 ml) y metil mercaptano de sodio (6,69 g, 95,4 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 12 h, luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (11,5 g, rendimiento: 83,1 %). LC-MS: 291 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 8 (11,5 g, 39,6 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (110 ml) a un matraz de una sola boca de 500 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (11,3 g, 59,4 mmol) y trietilamina (8,0 g, 79,2 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (14,5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (14,5 g, 32,65 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (120 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (5,63 g, 32,65 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (100 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (50 ml * 3), bicarbonato de sodio (50 ml * 3) y solución salina (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación, y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,0 g, rendimiento: 46,6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (7,0 g, 15,21 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (70 ml), PhI(OAc)2(7,35 g, 22,82 mmol) y carbonato de amonio (2,92 g, 30,42 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (3,0 g, rendimiento: 41,5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (1,0 g, 2,10 mmol) (preparado en la etapa 9), paraformaldehido (379 ml, 4,20 mmol) y ácido fórmico (8 ml) a un matraz de una sola boca de 25 ml y se realizó una reacción durante 48 h a 100 °C. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en diclorometano y ácido sulfúrico 2 N; la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (10 ml * 3), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (500 mg, rendimiento: 48,7 %). LC-MS: 490 [M+H]+
Etapa 11:
Se añadieron 12 (500 mg, 1,02 mmol) (preparado en la etapa 10), tetrahidrofurano/metanol (5,0 ml) y carbonato de cesio (665 mg, 2,04 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral para obtener el producto A en forma de un sólido blanco (100 mg, rendimiento: 29,8 %), LC-MS: 336 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,20 - 7,04 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,23 - 2,99 (m, 5H), 2,94 (m, 3H), 2,64 (m, 3H), 2,16 - 1,89 (m, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,35 - 1,14 (m, 2H) y el producto B en forma de un sólido blanco (80 mg, rendimiento: 23,4 %) , LC-MS: 336 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (dd,J=3,3, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,21 - 2,99 (m, 5H), 2,93 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,14 - 1,89 (m , 3H), 1,70 (m, 4H), 1,36 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 3: Síntesis de T3
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo como una fase sólida amarilla (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (25 g, 47,7 mmol) (preparado en la etapa 5), tetrahidrofurano (200 ml) y metil mercaptano de sodio (6,69 g, 95,4 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 12 h, luego se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (11,5 g, rendimiento: 83,1 %). LC-MS: 291 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 8 (11,5 g, 39,6 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (110 ml) a un matraz de una sola boca de 500 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (11,3 g, 59,4 mmol) y trietilamina (8,0 g, 79,2 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (14,5 g). LC-MS: 445 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (14,5 g, 32,65 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (120 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (5,63 g, 32,65 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (100 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (50 ml * 3), bicarbonato de sodio (50 ml * 3) y solución salina (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación, y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,0 g, rendimiento: 46,6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (7,0 g, 15,21 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (70 ml), PhI(OAc)2(7,35 g, 22,82 mmol) y carbonato de amonio (2,92 g, 30,42 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (3,0 g, rendimiento: 41,5 %). LC-MS: 474 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (1,0 g, 2,10 mmol) (preparado en la etapa 9), tetrafluoroborato de trietiloxonio (798 mg, 4,20 mmol) y carbonato de potasio (580 mg, 4,20 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 25 ml, y se realizó una reacción durante 18 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se concentró y se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (500 mg, rendimiento: 47,3 %). LC-MS: 504 [M+H]+
Etapa 11:
Se añadieron 12 (500 mg, 0,99 mmol) (preparado en la etapa 10), tetrahidrofurano/metanol (5,0 ml) y carbonato de cesio (648 mg, 1,98 mmol) en un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y una solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral para obtener el producto A en forma de un sólido blanco (75 mg, rendimiento: 21,7 %), LC-MS: 350,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,07 (t,J=14,7 Hz, 2H), 1,95 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,32 - 1,23 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,1 Hz, 3H) y el producto B en forma de un sólido blanco (85 mg, rendimiento: 24,6 %), LC-MS: 350,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (d,J=1,2 Hz, 1H), 6,53 (d,J=2,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,19 (d,J= 19,5 Hz, 3H), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,94 (d,J= 5,2 Hz, 3H), 2,07 (t,J= 14,9 Hz, 2H), 1,93 (d,J= 17,4 Hz, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,27 (dd,J= 14,6, 6,9 Hz, 2H), 1,09 (dd,J= 7,2, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 4: Síntesis de T4
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (15 g, 28,62 mmol) (preparado en la etapa 5), tetrahidrofurano (120 ml) y etanotiolato de sodio (4,82 g, 57,24 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 12 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,5 g, rendimiento: 86,2 %). LC-MS: 305 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 8 (7,5 g, 39,6 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 500 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (7,06 g, 37,01 mmol) y trietilamina (5,0 g, 49,34 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (5,5 g). LC-MS: 459 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (2,6 g, 5,68 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (30 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (980 mg, 5,68 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (30 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (20 ml * 3), bicarbonato de sodio (20 ml * 3) y solución salina (20 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (2,0 g, rendimiento: 74,3 %). LC-MS: 475 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (2,0 g, 4,22 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (20 ml), PhI(OAc)<2>(2,04 g, 6,33 mmol) y carbonato de amonio (811 mg, 8,44 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (1,2 g, rendimiento: 58,1 %). LC-MS: 488 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado en la etapa 9), tetrahidrofurano/metanol (10 ml) y carbonato de cesio (1,33 g, 4,08 mmol) en un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y una solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral para obtener el producto A en forma de un sólido blanco (20 mg, rendimiento: 2,9 %), LC-MS: 336 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,17 (s, 3H) , 3,06 -2,93 (m, 4H), 2,12-2,01 (m, 3H), 1,73-1,70 (m, 4H), 1,31 1,22 (m, 5H) y el producto B en forma de un sólido blanco (25 mg, rendimiento: 3,7 %), LC-MS: 336 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 811,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (dd,J=3,3, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,06 - 2,89 (m, 4H), 2,16 - 1,93 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 4H), 1,25-1,23 (m, 5H).
Ejemplo 5: Síntesis de T5
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (1,1 g, 2,10 mmol) (preparado en la etapa 5), ciclopropil metatiol (154 mg, 1,75 mmol), tetrahidrofurano (12 ml) e hidruro de sodio (140 mg, 3,50 mmol) a un matraz de una sola boca de 50 ml y se realizó una reacción durante 30 min a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se sometió a reflujo durante 12 h y se secó por centrifugación para obtener un sólido amarillo (1,2 g, un producto bruto). LC-MS: 331 [M+H]+
15
Etapa 7:
Se añadieron 8 (1,2 g, 3,63 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (12 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml a 0 °C, luego se añadieron TsCl (831 mg, 4,36 mmol) y trietilamina (735 mg, 7,26 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (1,0 g). LC-MS: 485 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (1,0 g, 2,07 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (713 mg, 4,13 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (20 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (10 ml * 3), bicarbonato de sodio (10 ml * 3) y solución salina (10 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (320 mg, rendimiento: 30,9 %). LC-MS: 501 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (320 mg, 0,64 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (5 ml), PhI(OAc)<2>(309 mg, 0,96 mmol) y carbonato de amonio (123 mg, 1,28 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (300 mg, rendimiento: 91,0 %). LC-MS: 514 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (300 mg, 0,58 mmol), tetrahidrofurano/metanol (5,0 ml) y carbonato de cesio (380 mg, 1,16 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y solución salina saturada; la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral para obtener el producto A en forma de un sólido blanco (4 mg, rendimiento: 1,9 %), LC-MS: 362,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,12 (s, 1H), 7,14 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,68 (d,J=3,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (d,J=7.1 Hz, 2H), 2,08 (dd,J= 28,6, 9,0 Hz, 3H), 1,90 (t,J=8,4 Hz, 4H), 1,72 (d,J=8,7 Hz, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 5H), 0,80 - 0,74 (m, 2H), 0,52 - 0,45 (m, 2H); producto B en forma de un sólido blanco (5 mg, rendimiento: 2,4 %), LC-MS: 362,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,11 (s, 1H), 7,11 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,30 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 3,15 (d,J=7,1 Hz, 2H), 2,08 (dd,J= 28,8, 9,0 Hz, 3H), 1,90 (t,J= 8,6 Hz, 4H), 1,72 (s, 2H), 1,41 - 1,15 (m, 3H), 0,81 - 0,71 (m, 2H), 0,49 (dd,J= 7,6, 4,6 Hz, 2H); producto C en forma de un sólido blanco (12 mg, rendimiento: 5,7 %), LC-MS: 362,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,10 (s, 1H), 7,11 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,22 - 3,09 (m, 4H), 2,30 - 2,12 (m, 3H), 1,84 (ddd,J= 15,7, 9,8, 3,2 Hz, 4H), 1,46 (qd,J= 13,0, 6,3 Hz, 2H), 1,21 (tdd,J= 7,2, 6,4, 2,3 Hz, 1H), 0,79 - 0,72 (m, 2H), 0,50 - 0,42 (m, 2H); producto D en forma de un sólido blanco (15 mg, rendimiento: 7,2 %), LC-MS: 362,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,10 (s, 1H), 7,11 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,22 - 3,09 (m, 4H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,16 (dd,J= 13,1, 3.1 Hz, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 4H), 1,46 (qd,J= 13,0, 6,3 Hz, 2H), 1,25 - 1,17 (m, 1H), 0,79 - 0,71 (m, 2H), 0,47 (td,J= 4,7, 2,1 Hz, 2H).
Ejemplo 6: Síntesis de T6
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCI (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 8 (473 mg, 3,33 mmol) y DMF (5 ml) en un matraz de una sola boca de 50 ml y se añadió hidruro de sodio (266 mg, 6,66 mmol) a 0 °C, se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se le añadió 7 (2,1 g, 4,0 mmol) (preparado en la etapa 5) y se realizó una reacción durante 12 h a temperatura ambiente. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3, se lavó con solución salina saturada (30 ml x<3>), se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (diclorometano: metanol)=30:1 para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (1,2 g, rendimiento: 93,8 %). LC-MS: 385 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 9 (1,2 g, 3,12 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 50 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (893 g, 4,69 mmol) y trietilamina (948 g, 9,36 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo)=2:1 para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (400 mg, rendimiento: 23,8 %). LC-MS: 539 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 10 (400 g, 0,74 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (4 ml) a un matraz de una sola boca de 25 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (257 mg, 1,49 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (10 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (10 ml * 3), bicarbonato de sodio (10 ml * 3) y solución salina (10 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (300 mg, rendimiento: 73,2 %). LC-MS: 555 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 11 (300 mg, 0,54 mmol) (preparado en la etapa 8), metanol (5 ml), PhI(OAc)<2>(261 mg, 0,81 mmol) y carbonato de amonio (104 mg, 1,08 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml y se realizó una reacción durante 48 h a 60 °C. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol y se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol=4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (276 mg, rendimiento: 89,8 %). LC-MS: 570 [M+H]+
Etapa 10:
Se añadieron 12 (276 mg, 0,48 mmol) (preparado en la etapa 9), tetrahidrofurano (3,0 ml), carbonato de cesio (251 mg, 0,96 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (251 mg, 0,96 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y resolución quiral (columna: DAICEL CHRAL OD (250 mm * 30 mm, 10 μm); tiempo de gradiente: 20 min; condición: 0,2 % DEA EtOH y hexano; caudal: 18 ml/min; 75 % EtOH) para obtener el producto-T6-A en forma de un sólido blanco (8 mg, rendimiento: 4,0 %). LC-MS: 416,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,10 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,10 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,64 (d,J=3,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48 (dd,J=29,1, 13,5 Hz, 2H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,27 (d,J= 10,9 Hz, 3H), 3,22 3,17 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 4H), 1,68 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 1,31 (s, 1H); producto T6-B en forma de un sólido blanco (27 mg, rendimiento: 13,5 %), LC-MS: 416,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,09 (s, 1H), 7,52 (dd,J= 8,7, 5,3 Hz, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,10 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d,J =3,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,45 (q,J= 13,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,16 2,08 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,42-1,31 (m, 3H); producto T6-C en forma de un sólido blanco (28 mg, rendimiento: 14,1 %), LC-MS: 416,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,09 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,22 7,15 (m, 2H), 7,10 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,45 (q,J=13,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,21 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 4H), 1,49-1,26 (m, 3H).
Ejemplo 7: Síntesis de T7
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 2) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCl (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (1 g, 1,908 mmol) (preparado en la etapa 5), 2-metiloxietanotiol (263 mg, 2,862 mmol), dimetilsulfóxido (15 ml) y carbonato de potasio (395 mg, 2,862 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se realizó una reacción durante la noche a 130 °C. El líquido de la reacción se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (438 mg, rendimiento: 47 %). LC-MS: 335 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 8 (410 mg, 1,2289 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml a 0 °C, luego se añadieron TsCl (468 mg, 2,4478 mmol) y trietilamina (371 mg, 79,2 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y luego se separó por TLC (éter de petróleo: acetato de etilo=1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (300 mg, rendimiento: 50 %). LC-MS: 489 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (300 mg, 0,6135 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (106 mg, 0,6135 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (20 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (50 ml * 3), bicarbonato de sodio (50 ml * 3) y solución salina (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó por centrifugación y se sometió a TLC (diclorometano: metanol=30:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (200 mg, rendimiento: 64,5 %). LC-MS: 505 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (200 mg, 0,3963 mmol) (preparado en la etapa 8), metanol (10 ml), PhI(OAc)<2>(382,6 mg, 0,7926 mmol) y carbamato de amonio (139 mg, 1,1889 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se concentró y se sometió a TCL (diclorometano: metanol=15:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (145 mg, rendimiento: 70,4 %). LC-MS: 520 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (145 mg, 0,2788 mmol) (preparado en la etapa 9), tetrahidrofurano (5,0 ml), TBAF en tetrahidrofurano (2,23 ml, 2,23 mmol, 1 mmol/ml) a un matraz de una sola boca de 25 ml y se realizó una reacción durante 12 h a 60 °C. El líquido de la reacción se concentró y luego se sometió a un método convencional para obtener un sólido blanco (25 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 812,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 3,65 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,03 (dd,J= 18,1, 10,7 Hz, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,33 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 8: Síntesis de T8
Etapa 1:
Se añadieron 1 (220 g, 1,29 mol) y MeOH (40 ml) a un matraz de una sola boca de 5 l, y se añadieron metilamina en tetrahidrofurano (0,78 l, 1,55 mol, 2 M en THF), titanato de tetraisopropilo (733 g, 2,58 mol) y NaBH3CN (162 g, 2,58 mol) sucesivamente, la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se secó por centrifugación y luego se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo como un aceite blanco (135 g, rendimiento: 56,5 %). LC-MS: 186[M+H]+
Etapa 2:
Se añadieron 2 (70 g, 378 mmol) (preparado en la etapa 1), 3 (96,7 g, 315 mmol), carbonato de potasio (86,9 g, 630 mmol) y DMF (300 ml) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 1 l, y se realizó una reacción durante 18 h a 100 °C. Después de añadir agua helada, la mezcla resultante se sometió a filtración con succión y la torta del filtro resultante se secó para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (136 g, rendimiento: 94,6 %). LC-MS: 457[M+H]+
Etapa 3:
Se añadieron 4 (136 g, 298 mmol) (preparado en la etapa 5) y tetrahidrofurano (1,0 l) a un matraz de una sola boca de 2 l, después se le añadió borohidruro de litio (13,0 g, 596 mmol) en lotes y se realizó una reacción durante 5 h a 50 °C. Se añadió metanol (20 ml) para neutralizar y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (1,0 l * 3), se lavó con solución salina saturada (500 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (75 g, rendimiento: 60,8 %). LC-MS: 415 [M+H]+
Etapa 4:
Se añadieron 5 (75 g, 181 mmol) (preparado en la etapa 3) y diclorometano (750 ml) a un matraz de una sola boca de 2 l a 0 °C, luego se añadieron TsCI (51,8 g, 272 mmol) y trietilamina (36,7 g, 362 mmol) sucesivamente y se llevó a cabo una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (80 g, rendimiento: 77,8 %). LC-MS: 569 [M+H]+
Etapa 5:
Se añadieron 6 (80 g, 141 mmol) (preparado en la etapa 4), acetona (500 ml) y yoduro de sodio (42,2 g, 282 mmol) a un matraz de una sola boca de 1 l, se sometió a reflujo durante 16 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (70 g, rendimiento: 94,7 %). LC-MS: 525 [M+H]+
Etapa 6:
Se añadieron 7 (15 g, 28,62 mmol) (preparado en la etapa 5), tetrahidrofurano (200 ml) y etanotiolato de sodio (4,82 g, 57,24 mmol) a un matraz de una sola boca de 500 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se secó por centrifugación y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,5 g, rendimiento: 86,2 %). LC-MS: 305 [M+H]+
Etapa 7:
Se añadieron 8 (7,5 g, 24,67 mmol) (preparado en la etapa 6) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C, luego se añadieron TsCl (7,06 g, 37,01 mmol) y trietilamina (5,0 g, 49,34 mmol) sucesivamente y se realizó una reacción durante 3 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un producto bruto (5,5 g). LC-MS: 459 [M+H]+
Etapa 8:
Se añadieron 9 (14,5 g, 32,65 mmol) (preparado en la etapa 7) y tetrahidrofurano (120 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml a 0 °C; se le añadió gota a gota ácido metacloroperbenzoico (5,63 g, 32,65 mmol) en tetrahidrofurano y se realizó una reacción durante 30 min. El líquido de la reacción se concentró, se vertió en acetato de etilo (100 ml), se lavó sucesivamente con sulfito de sodio saturado (50 ml * 3), bicarbonato de sodio (50 ml * 3) y solución salina (50 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación, y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2) para obtener el producto objetivo en forma de un sólido amarillo (7,0 g, rendimiento: 46,6 %). LC-MS: 461 [M+H]+
Etapa 9:
Se añadieron 10 (400 mg, 0,84 mmol) (preparado en la etapa 8), diclorometano (5 ml), PhI(OAc)<2>(408 mg, 1,27 mmol) y carbonato de amonio (161 mg, 1,68 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml y se realizó una reacción durante 6 h a temperatura ambiente. El líquido de la reacción se filtró, se concentró y se vertió en metanol, se le añadió carbonato de potasio, la mezcla resultante se agitó durante 30 min, se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol = 4:1) para obtener el compuesto objetivo en forma de un sólido blanco (400 mg, rendimiento: 97,4 %). LC-MS: 488 [M-H]+
Etapa 10:
Se añadieron 11 (400 g, 0,82 mmol) (preparado en la etapa 9), paraformaldehído (147 ml, 1,64 mmol) y ácido fórmico (4 ml) a un matraz de una sola boca de 25 ml y se realizó una reacción durante 48 h a 100 °C. El líquido de la reacción se concentró, y se vertió en diclorometano y ácido sulfúrico 2 N; la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (10 ml * 3), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto objetivo en forma de un sólido blanco (170 mg, rendimiento: 41,1 %). LC-MS: 504 [M+H]+
Etapa 11:
Se añadieron 12 (170 mg, 0,34 mmol) (preparado en la etapa 10), tetrahidrofurano (2,0 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (177 mg, 0,68 mmol) a un matraz de una sola boca de 25 ml, se sometió a reflujo durante 12 h, se concentró y se vertió en diclorometano y solución salina saturada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a un método de preparación convencional y a un método de preparación quiral (columna: DAICEL CHRAL IC (250 mm * 30 mm, 10 μm); tiempo de gradiente: 20 min; condición: 0,2 % DEAEtOH y hexano; caudal: 18 ml/min; 80 % EtOH) para obtener el producto T8-A en forma de un sólido blanco (20 mg, rendimiento: 16,8 %), LC-MS: 350,2 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,13 (s, 1H), 7,16 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 5H), 3,18 (dd,J= 6,2, 1,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,27 - 2,01 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,45 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 7,4 Hz, 3H) y el producto T8-B en forma de un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 25,3 %), LC-MS: 350,2 [M+H]+, 1H-RMN: 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,13 (s, 1H), 7,16 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 3H), 3,11 - 3,10 (m, 2H), 3,18 (dd,J=6,2, 1,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,19 (dd,J=24,0, 12,8 Hz, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,51 - 1,42 (m, 2H), 1,37 (t,J=7,4Hz, 3H).
Ejemplo 9: Experimento enzimológico de JAK1
Materiales experimentales
JAK1 es una proteína tirosina quinasa y se adquirió de Thermo (n.° de catálogo PV4774). El ATP se adquirió de Thermo (n.° de catálogo PV4774), el tofacitinib se adquirió de Selleck (n.° de catálogo S5001) y el kit HTRF KinEASE -TK se adquirió de Cisbio (n.° de catálogo 62t Ko PEC).
Método experimental
El HTRF®KinEASE™-TK era un método universal para medir la actividad de la tirosina quinasa mediante un sustrato y un sistema de detección universal. La reacción se realizó en una placa de 384 pocillos (Greiner, n.° de catálogo 784075), y el sistema de reacción total fue de 20 μl. El sistema de reacción incluía principalmente un 1 x solución tampón de quinasa, MgCl<2>5 mM, EGTA 0,625 mM, SEB 0,06 μM, DTT 1 mM, Brij-35 al 0,01 %, TK-Sub-biotina 1 μM y ATP 10 μM. Los compuestos preparados en los Ejemplos 1-8 y el compuesto de control oclacitinib se diluyeron de forma continua mediante DMSO hasta 10 puntos de concentración y luego se transfirieron 100 nl a una placa de prueba. Después de añadir JAk1 19,76 nM, comenzó la reacción, 30 minutos después de la reacción a 25 °C, se añadió un reactivo de detección para terminar la reacción (anticuerpo TK 0,25*, estreptavidina-XL665 62,5 nM). Después de permanecer durante 60 minutos a temperatura ambiente, la señal FREt se leyó en un Spark 10M o en un lector de placas Envision. (HTRF 665/615 = valor de la señal a 665 nm/valor de la señal a 615 nm).
Análisis de los datos
La relación de la señal 665/615 se convirtió en un porcentaje de inhibición.
% de inhibición = (máx.-muestra)/(máx.-mín.)*100, en el que "mín." indica una relación del valor de señal 665/615 de un pocillo de control sin enzima, y "máx." indica una relación del valor de la señal 665/615 de un pocillo de control con DMSO.
Resultados
A partir del método experimental anterior, la CI50 de los compuestos medidos se muestra en la siguiente tabla: Tabla 1 Resultados de la prueba de actividad de la enzima JAK1
Ejemplo 10: Experimento de IL-2 y ConA que induce la proliferación de células PBMC caninas
Materiales experimentales
La proteína canina recombinante IL-2 (Cys147Ser) se adquirió de R&D (n.° de catálogo 1815-CL-020/CF). El anticuerpo canino CD4 Alexa Fluor 647 conjugado se adquirió de R&D (n.° de catálogo 1815-CL-020/CF), y la concanavalina A deCanavalia ensiformis(frijol de Jack) se adquirió de Sigma (n.° de catálogo C5275-5MG). El maleato de oclacitinib se adquirió de AbMole Bioscience (n.° de catálogo M5827). Las células PBMC se adquirieron de AllCells (n.° de catálogo DPB-002).
Método experimental
La citometría de flujo es una tecnología utilizada para detectar y medir las características físicas y químicas de poblaciones de células o partículas. Se recogieron PBMC caninas y se tiñeron con CFSE, y luego las células (1x10*5 células/pocillo) se inocularon en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 1 h en una incubadora con CO<2>al 5 % a 37 °C. Un compuesto en una concentración correspondiente (el compuesto tenía una concentración inicial de 5 μM, y se diluyó 3 veces hasta el 9 %, y la concentración final de DMSO fue del 0,1 %) se añadió a los pocillos correspondientes, 4 h después, se añadieron 50 ng/μl IL-2 y 1 μg/ml de concanavalina A, las células se incubaron en una incubadora con CO<2>al 5 % a 37 °C para su activación durante 120 h. Posteriormente, las células se recogieron y se tiñeron con anticuerpos caninos CD4 conjugados con Alexa Fluor 647.
Las muestras que contenían células se volvieron a suspender en un tampón de tinción y se inyectaron en una citometría de flujo. Cuando la suspensión celular fluye a través de la citometría de flujo, la suspensión celular que sale de una pequeña boquilla se acumula hacia el centro bajo la acción hidrodinámica de un fluido envolvente. El goteo formado puede hacer que las células pasen a través del haz láser sucesivamente, solo una célula por vez. Cuando las células pasaban a través del haz láser, un detector detectaba la luz dispersa de las células o partículas. El detector frontal detectó la dispersión frontal (FS), múltiples detectores colocados en el lateral detectaron la dispersión lateral (SS); y un detector de fluorescencia detectó la fluorescencia emitida por las células o partículas teñidas. Por lo tanto, estas células podrían dividirse en diferentes poblaciones celulares según diferente FS y SS.
Análisis de los datos
Se clasificó una sola célula cuyo SSC-A y SSC-H mostró una relación lineal. Se marcó con un círculo los CD4 de las poblaciones de linfocitos. Se calculó el MFI de la población de CD4 .
Inhibición =(MFI del compuesto - MFI del pocillo negativo)/(MFI del pocillo positivo - MFI del pocillo negativo). En el gráfico de inhibición, el eje X indica la concentración y el eje Y indica el porcentaje de inhibición.
Se dibujó un gráfico de inhibición para obtener la IC50de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Resultados de la prueba
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por una fórmula general I o una sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo:en el que A se selecciona entre C o N; cuando A es N, R<5>está ausente; y cuando A es C, R<5>se selecciona entre: H, alquilo de C<1-3>y -OC<0-2>alquilo.; X se selecciona entre:R se selecciona entre: alquilo de C<1-6>de cadena lineal; el H unido a los átomos de carbono puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1-3>de cadena lineal o cicloalquilo de C<3-6>; Y se selecciona entre:R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: H, halógeno, -CN, alquilo de C<1-6>de cadena lineal y cicloalquilo de C<3-6>; un resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno cualquiera o más de los grupos siguientes: hidroxi, -OC<1-10>alquilo, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), arilo de C<6-18>, heterocicloalquilo o heterocicloarilo; y m se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4; Z esR<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre: H, halógeno, -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1>-<10>lineal o ramificado, cicloalquilo de C<3-10>, -OC<0-10>alquilo, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, -S heterocicloalquilo, fenilo, -N heterocicloarilo, -S heterocicloarilo o -O heterocicloarilo, en el que, el H unido a los átomos de carbono o nitrógeno puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno , -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de cadena lineal de C<1-6>, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, -S heterocicloalquilo, fenilo, -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo; en el que el H en el fenilo o heterocicloarilo puede estar sustituido por uno cualquiera o más de los grupos siguientes: halógeno, alquilo de C<1-4>de cadena lineal, -N(alquilo de C<0-10>)SO<2>(alquilo de C<0-10>), -CON(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), N(alquilo de C<0-10>)CO(alquilo de C<0-10>), -N(alquilo de C<0-10>)COO(alquilo de C<0-10>), -OCON(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, -N((alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo. R<7>y R8se seleccionan independientemente entre: H, alquilo de C<1-3>y -OC<0-2>alquilo.
- 2. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Ri se selecciona entre: H, alquilo de Ci-6 de cadena lineal y cicloalquilo de C<3-6>; y el H unido a los átomos de carbono puede estar sustituido por los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno, -CN, -OCF<3>, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-4>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo y fenilo; y R<2>se selecciona entre: alquilo de C<1-6>de cadena lineal, cicloalquilo de C<3-6>, cicloalcoxi de C<3-8>, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), fenilo y -N heterocicloarilo; el H unido a los átomos de carbono o nitrógeno puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: deutero, hidroxi, halógeno, -CN, OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1-3>de cadena lineal, -N(alquilo de C<0-10>)(alquilo de C<0-10>), -OC<0-10>alquilo, cicloalquilo de C<3-10>, -O heterocicloalquilo, -N heterocicloalquilo, fenilo, -N heterocicloarilo, -O heterocicloarilo o -S heterocicloarilo.
- 3. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que cuando A es C, el R<5>se selecciona entre: H y -CH<3>; la X se selecciona entre:R se selecciona entre alquilo de C<1-6>de cadena lineal; el H unido a los átomos de carbono puede estar sustituido por los siguientes grupos: deutero, hidroxi, -CN, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, alquilo de C<1-3>de cadena lineal y cicloalquilo de C<3-6>; R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: H; m se selecciona entre 0, 1 o 2; y R<7>y R8se seleccionan independientemente entre: H y -CH<3>.
- 4. El compuesto o sal, estereoisómero, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula estructural siguiente:en la que R<1>se selecciona entre: H, -CH<2>-, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, yy R<2>se selecciona entre:
- 5. El compuesto o sal, estereoisómero, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en el que el compuesto tiene la fórmula estructural específica siguiente:
- 6. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el estereoisómero tiene la estructura siguiente:
- 7. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que el estereoisómero tiene la estructura siguiente:
- 8. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 1, que comprende la ruta de reacción siguiente:(1) disolver un compuesto 1 en un disolvente 1, añadir trietilamina y cloruro de paratoluensulfonilo, agitar durante 20-24 h a temperatura ambiente, concentrar, añadir un agente de yodación, calentar hasta 60-70 °C y agitar durante 8-9 h para obtener un compuesto 2; (2) disolver el compuesto 2 en un disolvente 2, añadir alquiltiolato de sodio, llevar a cabo una reacción durante 20-24 h, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 3; (3) disolver el compuesto 3 en un disolvente 3, añadir trietilamina y cloruro de paratoluensulfonilo, agitar durante 20-24 h a temperatura ambiente y separar para obtener un compuesto 4; (4) disolver el compuesto 4 en un disolvente 4, añadir ácido metacloroperbenzoico (m-CPBA), llevar a cabo una reacción durante 1-2 h, extraer, recoger una fase orgánica, lavar con agua y secar la fase orgánica, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 5; (5) disolver el compuesto 5 en un disolvente 5, añadir diacetato de yodobenceno (PhI(OAc)2) y carbamato de amonio, llevar a cabo una reacción durante 30-35 min y concentrar a presión reducida para obtener un compuesto 6; (6) disolver el compuesto 6 y el poli(aldehído) en un disolvente 6, calentar hasta 90-95 °C, llevar a cabo una reacción durante 20-24 h, concentrar, extraer, recoger una fase orgánica, lavar con agua y secar la fase orgánica, filtrar y concentrar para obtener un compuesto 7; y (7) disolver el compuesto 7 y carbonato de cesio (Cs2CO3) en un disolvente 7, llevar a cabo una reacción durante 3-4 h a 40-50 °C, filtrar y concentrar para obtener el compuesto representado por la fórmula general I; en el que, los disolventes 1-7 se seleccionan entre: uno o una combinación de dos o más de diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, metanol y ácido fórmico.
- 9. Una composición farmacéutica, en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto o una sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y comprende además un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
- 10. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria o cáncer en humanos y/o animales.
- 11. El compuesto o sal, estereoisómero, éster, solvato o compuesto deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide, dermatitis canina, psoriasis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; y el cáncer se selecciona entre mielofibrosis, policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia granulocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de páncreas.
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