ES2924182T3 - Derivados de benzofurano y su uso como inhibidores de bromodominio - Google Patents

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Lee Andrew Harrison
Simon Christopher Cranko Lucas
Alexander G Preston
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Robert J Watson
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y su uso en terapia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzofurano y su uso como inhibidores de bromodominio
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que son inhibidores de bromodominio, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, por ejemplo afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas, infecciones virales y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los genomas de los organismos eucariotas están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las hebras largas del ADN dúplex se envuelven alrededor de un octómero de proteínas histonas (lo más habitualmente, que comprende dos copias de histonas H2A, H2B, H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime entonces adicionalmente mediante la agregación y el plegado de los nucleosomas formando una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una gama de diferentes estados de condensación, y la rigidez de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina se controla mediante una serie de modificaciones postraduccionales en las proteínas histonas, especialmente las histonas H3 y H4, y lo más comúnmente dentro de las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura de nucleosoma central. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación, SUMOilación. Estas marcas epigenéticas se escriben y se borran por enzimas específicas, que colocan las etiquetas sobre residuos específicos dentro de la cola de la histona, formando de ese modo un código epigenético, que luego interpreta la célula para permitir una regulación específica de gen de la estructura de la cromatina y de ese modo la transcripción.
La acetilación de histonas está lo más habitualmente asociada con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación afloja la interacción del ADN y el octómero de histona cambiando las características electrostáticas. Además de este cambio físico, proteínas específicas reconocen y se unen a residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (~110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se unen a residuos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Existe una familia de alrededor de 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios, y tienen una gama de funciones dentro de la célula.
La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilados en proximidad estrecha, aumentando la especificidad de la interacción. Enumerándose desde el extremo N-terminal de proteína BET, los bromodominios en tándem de la proteína BET se marcan normalmente dominio de unión 1 (BD1) y dominio de unión 2 (BD2) (Chung et al., J Med. Chem,. 2011,54, 3827-3838).
Chan et al. notifican que la inhibición de bromodominios de BET suprime respuestas transcripcionales a la señalización de citocina-Jak-STAT de una manera específica de gen en monocitos humanos, lo que sugiere que la inhibición de BET reduce la inflamación parcialmente a través de la supresión de la actividad de citocinas. (Chan et al., Eur. J. Immunol., 2015, 45: 287-297).
Klein et al. notifican que el inhibidor de proteínas de bromodominios I-BET151 suprime la expresión de genes inflamatorios y enzimas degradantes de la matriz en fibroblastos sinoviales con artritis reumatoide, lo que sugiere un potencial terapéutico en la selección como diana de proteínas lectoras epigenéticas en artritis reumatoide. (Klein et al., Ann. Rheum. Dis., 2014, 0:1-8).
Park-Min et al. notifican que I-BET151 que selecciona como diana proteínas de bromo y extra-terminales (BET) que ‘leen’ los estados de la cromatina al unirse a histonas acetiladas, suprime fuertemente la osteoclastogénesis. (Park-Min et al. Nature Communications, 2014, 5, 5418).
La solicitud de patente PCT PCT/EP2017/058049 da a conocer una serie de derivados de dibenzofurano como inhibidores de bromodominio de la familia BET.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal de los mismos
en la que:
R1 es -alquil C1-3 o ciclopropilo;
R2 es -alquil C0-3-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 grupos que pueden ser iguales o diferentes;
R2 es -alquil C0-4-heterociclilo o -(CH2)pO-heterociclilo en el que cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R9 grupos que pueden ser iguales o diferentes; o
R2 es H, -CH3, -alquil C2-6 opcionalmente por hasta cinco fluoros, -alquil C2-6-OR13, -alquil C2-6-NR11R12, -(CH2)mSO2-alquilo C1-3, -(CH2)mSO2NR11R12, -(CH2)mC(O)NR11R12, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2 R13, -(CH2)mNHCO2-alquil C1-4-(CH2)mNHC(O)alquilo C1-4 o -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 grupos que pueden ser iguales o diferentes;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes; cada R5 es independientemente halo, -alquil C0-6-R8 , -O-alquil C2-6-R8 , -CN o -SO2alquilo C1-3;
R6 es -H o alquilo C1-3;
cada R7 es independientemente -halo, -alquil C1-4, -alquil C0-3-OR10, -alquil C0-3-NR15R16, -alquil C0-3-CONR15R16, -CO2alquilo C1-3, CN o -SO2 R17;
R8 es -H, -OR10a, -NR18R19 o heteroarilo;
cada R9 es independientemente halo, alquilo C1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OCH2CH2OR13, -alquil C0-3OR13, -alquil C0-3NR11R12, -NHCH2CH2OR13, -NHCO2 R13, oxo, -C(O)R13, -C(O)OR13 o -C(O)NR11R12;
R10a es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR11R12 o -alquil C2-3OH;
R10 es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR15R16 o -alquil C2-3OH;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3; o R11 y R12 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
R13 es -H o -alquil C1-4;
R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3;
R17 es -alquil C1-3 o -NR15R16;
R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -C(O)OC(CH3)3, -alquil C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil C2-3NR13COalquilo C1-3, -alquil C2-3NR15R16 y -alquil C2-3-O-alquilo C1-3 en los que el -alquil C1-6 y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres fluoros; o R18 y R19 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
m es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4;
p es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4; y
n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3 y 4.
Se ha mostrado que los compuestos de la invención son inhibidores de bromodominio, en particular selectivos de BD2 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, por ejemplo, afecciones inflamatorias y/o autoinmunitarias agudas o crónicas, por ejemplo artritis reumatoide y cáncer. Por consiguiente, la invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere todavía además a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con las mismas. La invención se refiere aún además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos se denominan en el presente documento “compuestos de la invención”.
“BD2” se refiere a dominio de unión 2 de cualquiera de la familia BET de proteínas BRD2, BRD3, BRD4 o BRDT.
“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término “alquilo C1-6” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, el término “alquilo C0-3” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene desde 0 (es decir, está ausente) hasta 3 átomos de carbono, por ejemplo de 0 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Un grupo alquilo puede formar parte de una cadena, por ejemplo, -alquil C0-4-heterociclilo se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene desde 0 (es decir, ausente) hasta 4 átomos de carbono unidos a un heterociclilo. “Alquilo” incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, iso-propilo, f-butilo, pentilo y hexilo.
“Cicloalquilo” se refiere a un anillo mono o bicíclico hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado bicíclico unido en espiro saturado, que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo y espiro[3.3]heptanilo.
“Exceso enantiomérico” (ee) es el exceso de un enantiómero con respecto al otro expresado como porcentaje. En una modificación racémica, puesto que ambos enantiómeros están presentes en cantidades iguales, el exceso enantiomérico es cero (0 % de ee). Sin embargo, si un enantiómero se enriqueciera de manera que constituye el 95 % del producto, entonces el exceso enantiomérico sería del 90 % de ee (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %).
“Enriquecido enantioméricamente” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico (ee) es mayor de cero. Por ejemplo, “enriquecido enantioméricamente” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor del 50 % de ee, mayor del 75 % de ee, y mayor del 90 % de ee.
“Enantioméricamente puro”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es del 99 % o mayor.
“Semivida” (o “semividas”) se refiere al tiempo requerido para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie químicamente distinta in vifro o in vivo.
“Halo” se refiere a un radical halógeno, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 5, 6, 8, 9, 10 o 11 átomos miembros, incluidos 1, 2 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que al menos una porción del grupo es aromático. El punto de unión al resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, benzazepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinilo, indolizinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, dihidroindolilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.
“Heteroarilo C5-6” se refiere a un grupo aromático monocíclico que tiene 5 o 6 átomos miembros, incluidos 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. El punto de unión al resto de la molécula puede ser mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Los ejemplos de grupos “heteroarilo C5-6” incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
“Heteroátomo” se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.
“Heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico heterocíclico no aromatico que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos miembros en el anillo, incluido un heteroátomo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos “heterociclilo” incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, 1,4-oxatiolanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidro-1 H-1,4-diazepinilo, azabicilo[3.2.1]octilo, azabicilo[3.3.1]nonilo, azabicilo[4.3.0]nonilo, oxabicilo[2.2.1]heptilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,5,9-triazaciclododecilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1r,5s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y (1 r,5s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo. “Heterociclilo de 4 a 7 miembros” se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico heterocíclico no aromático que contiene 4, 5, 6 o 7 átomos miembros en el anillo, incluido un heteroátomo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre.
“Átomos miembros” se refiere al átomo o átomos que forman una cadena o un anillo. Cuando están presentes más de un átomo miembro en una cadena y dentro de un anillo, cada átomo miembro está covalentemente unido a un átomo miembro adyacente en la cadena o el anillo. Los átomos que constituyen un grupo sustituyente en una cadena o un anillo no son átomos miembros en la cadena o el anillo.
“Sustituido” en referencia a un grupo indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo. Debe entenderse que el término “sustituido” incluye la disposición implícita de que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente transformación tal como reordenamiento, ciclización o eliminación). En ciertas realizaciones, un solo átomo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
“Farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una razón de riesgo/beneficio razonable.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás componentes de la composición farmacéutica cuando se mezclen de tal manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se administra a un paciente e interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, por supuesto, cada excipiente debe ser farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de pureza suficientemente alta.
“rao" se refiere a la mezcla racémica de los compuestos de fórmula (I).
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra “comprenden”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, se entenderá que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros establecidos, pero no con exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para los compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, alcohol /so-propílico, N,N-dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina se denominan normalmente “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos de tales solvatos.
Se apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluidos los diversos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen normalmente como “polimorfos”. La invención incluye tales polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos presentan normalmente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X en polvo, que pueden usarse para la identificación. Se apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos usados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, cambios de temperatura, presión o disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro polimorfo en ciertas condiciones. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) pueden caracterizarse y diferenciarse usando varias técnicas analíticas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a, patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR).
Los compuestos según la fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y, por tanto, pueden existir como enantiómeros individuales, diastereoisómeros u otras formas estereoisómeras, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como los átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, se pretende que la estructura abarque cualquier estereoisómero y todas las mezclas del mismo. Por tanto, pueden usarse compuestos según la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales como modificaciones racémicas que incluyen mezclas racémicas y racematos, mezclas enriquecidas enantioméricamente o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros. Por consiguiente, la presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) ya sea como estereoisómeros individuales aislados de manera que estén sustancialmente libres del otro estereoisómero (es decir, puros) o como mezclas (es decir, racematos y mezclas racémicas). Un estereoisómero individual aislado de manera que esté sustancialmente libre del otro estereoisómero (es decir, puro) puede aislarse de manera que esté presente menos del 10 %, en particular menos de aproximadamente el 1 %, por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,1 % del otro estereoisómero.
Los compuestos racémicos con un solo estereocentro se denotan o bien sin estereoquímica (enlace simple) o bien teniendo la anotación (+/-) o rao. Los compuestos racémicos con dos o más estereocentros donde se conoce la estereoquímica relativa se denotan ois o trans tal como se dibuja en la estructura. Los enantiómeros individuales resueltos con estereoquímica absoluta desconocida pero estereoquímica relativa conocida se denominan (R* o S*) con la estereoquímica relativa apropiada representada.
Cuando se conoce la estereoquímica absoluta y el compuesto es un enantiómero individual, se usan los símbolos de cuñas en negrita o con guiones .....) según sea apropiado.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto según la fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, tal resolución puede llevarse a cabo (1) mediante la formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gases-líquidos o líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Se apreciará que, para los compuestos de fórmula (I), pueden observarse tautómeros. Cualquier comentario relacionado con la actividad biológica de un tautómero debe considerarse que incluye ambos tautómeros.
Debe entenderse que las referencias en el presente documento a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos cubren los compuestos de fórmula (I) como bases libres, o como sales de los mismos, por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, en una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como base libre. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Debido a su posible uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son, de manera deseable, farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o una base deseados según sea apropiado. La sal resultante puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente.
Puede formarse una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, aspártico, ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que se aísla habitualmente, por ejemplo, por cristalización y filtración o por evaporación seguido por trituración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, formiatos o trifluoroacetatos, pueden usarse, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará de lo anterior que se incluyen dentro del alcance de la invención solvatos, estereoisómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I) anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O 31P 32P 35S 18F 36Cl 123I y 125I
DECLARACIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
o una sal de los mismos
en la que:
R1 es -alquil C1-3 o ciclopropilo;
R2 es -alquil C0-3-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes; o
R2 es -alquil C0-4-heterociclilo o -(CH2)pO-heterociclilo en el que cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes; o
R2 es H, -CH3, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco fluoros, -alquil C2-6OR13, -alquil C2-6NR11R12, -(CH2)mSO2alquilo C1-3, -(CH2)mSO2NR11R12, -(CH2)mC(O)NR11R12, -(CH2)mCN,-(CH2)mCO2R13, -(CH2)mNHCO2alquil Ci-4-(CH2)mNHC(O)alquilo Ci-4 o -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes; cada R5 es independientemente halo, -alquil C0-6-R8 , -O-alquil C2-6-R8 , -CN o -SO2alquilo C1-3;
R6 es -H o -alquil C1-3;
cada R7 es independientemente -halo, -alquil C1-4, -alquil C0-3-OR10, -alquil C0-3-NR15R16, -alquil C0-3-CONR15R16, -CO2alquilo C1-3, CN o -SO2 R17;
R8 es -H, -OR10a, -NR18R19 o heteroarilo;
cada R9 es independientemente halo, -alquil C1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OCH2CH2OR13, -alquil C0-3OR13, -alquil C0-3NR11R12, -NHCH2CH2OR13, -NHCO2 R13, oxo, -C(O)R13, -C(O)OR13 o -C(O)NR11R12;
R10a es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR11R12 o -alquil C2-3OH;
R10 es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR15R16 o -alquil C2-3OH;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3; o R11 y R12 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
R13 es -H o alquilo C1-4;
R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3;
R17 es -alquil C1-3 o -NR15R16;
R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -C(O)OC(CH3)3, -alquil C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil C2-3NR13COalquilo C1-3, -alquil C2-3NR15R16 y -alquil C2-3-O-alquilo C1-3 en los que el alquilo -C1-6 y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres fluoro; o R18 y R19 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
m es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4;
p es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4; y
n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3 y 4.
En una realización R1 es metilo, etilo, propilo, iso-propilo o ciclopropilo. En otra realización R1 es metilo.
En una realización, R2 es -alquil C0-3-cicloalquilo C3-7, en el que el grupo cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es -alquil C0-3-cicloalquilo C3-7, en el que el grupo cicloalquilo C3-7 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes. En una realización adicional, R2 se selecciona de:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
* denota punto de unión.
En una realización, R5 es -alquil C0-6-R8. En otra realización, R5 es metilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OH, -OMe y -CH2CH2morfolinilo.
En una realización, R8 es OH, metilo o morfolinilo.
En una realización, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo o -(CH2)pO-heterociclilo en el que cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo que es -heterociclil, -CH2CH2-heterociclilo o -CH2CH2CH2-heterociclilo. En otra realización, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo en el que el heterociclilo se selecciona de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (1/",5s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y (1 r,5s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo en el que el heterociclilo se selecciona de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (1r,5s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y (1r;5s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R9 seleccionados de metil-C(O)CH3 y fluoro. En una realización adicional, R2 es -alquil C0-4-heterociclilo en el que el heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9, se selecciona de:
Figure imgf000009_0002
y
*
Figure imgf000009_0003
* denota punto de unión.
En una realización, p es 2 o 3.
En una realización, R2 es -H, -CH3 , alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco fluoros, -alquil C2-6OR13, -alquil C2-6NR11R12, -(CH2)mSO2alquilo C1-3, -(CH2)mSO2NR11R12, -(CH2)mC(O)NR11R12, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2 R13, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 o -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R2 es -H, -CH3, alquilo C2-6, -alquil C2-6OR13, -alquil C2-6NR11R12 o -(CH2)nheteroarilo. En una realización adicional, R2 es -H, metilo, etilo, propilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2oH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CHF2 o -CH2CH2piridinilo.
En otra realización, R2 es -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en los que R2 es -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.
En una realización, n es 0, 2 o 3. En una realización, n es 0. En otra realización, n es 2.
En una realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes. En una realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un -halo (por ejemplo F), - CH3 , -OCH3 o CN. En otra realización, R3 es fenilo.
En una realización, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes. En una realización, R3 es piridilo opcionalmente sustituido con un grupo R7. En una realización, R3 es indolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R3 es indolilo (tal como indol-4-ilo).
En una realización, R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes. En una realización, R3 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, R3 es tetrahidropiranilo (tal como tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo).
Ha de entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos sustituyentes descritos anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 123 y sales de los mismos.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
W*-ciclopropil-3-(1 A-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(11 A-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
N5-(2-(1 A-pirazol-5-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A®-(2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
3-(4-fluorofenil)-N7-metil-N5-(2-(1-metil-1 A-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-3-fenil-A5-(piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-(1-(2-hidroxietil)-1 A-pirazol-4-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-3-fenil-A5-(2-(piridin-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-(2-metoxiciclopropil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-A5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-3-fenil-A5-(pirimidin-A5-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-3-fenil-A5(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-(3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)propil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A7-metil-A5-(1 -metil-1 A-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-W7-metil-W5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-N7-metil-N5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-A/5-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N5-ciclopropil-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N7-metil-3-fenil-A5-(pirimidin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N7-metil-3-fenil-A5-(piridazin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N7-metil-3-fenil-A5-(piridazin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N7-metil-3-fenil-A5-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N^-((1 fí,5S,6f)-3,3-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-N7-metil-^-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-^-etil-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-3-fenil-^-(2-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-^-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N5-(2-(1 H-imidazol-4-il)etil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)N7-metil-3-fenil-N5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-^-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-3-fenil-N5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N5-(2-metoxietil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-N5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) N7-metil-N5-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) 3-(4-fluorofenil)-N7-metil-N5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N7-metil-N5-(oxetan-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N5-etil-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N5-((frans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-N(+/-)-N7-metil-N5-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
7-metil-N5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S)-N7-metil-3-fenil-N5-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-3-(4-fluorofenil)-N7-metil-N5-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-3-(1 H-indol-4-il)-N7-metil-N5-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-N5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(R*)-N5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-(o-tolil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-N7-metil-N5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-N5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-A7-ciclopropil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-A^-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-^-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-^-((1 fí,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2A-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-(tetrahidro-2A-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-A7-metil-A®-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-(tetrahidro-2A-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-A5-(1-metil-1 A-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(fí*)-A5-ciclopropil-3-(1 A-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(R*)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 A-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-3-(1 A-indol-4-il)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S*)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(R*)-As-((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(R*)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; A5-ciclopropil-A7-metil-3-(1 -metil-1 A-indol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
Als-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-metoxifenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; 3-(4-cianofenil)-N5-ciclopropil-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) As-ciclopropil-3-(3-metoxifenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-) As-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(p-tolil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-) A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-cianofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-) A5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2A-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(piridin-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-As-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; rac-A>-((1 fí,5S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(1-metil-1 Hindol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
Afe-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-hidroxifenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A£-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A^-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(1 A-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-ciclopropil-3-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
A5-((1 fí,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S)-As-(3-((2s,5fi)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)propil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A5-((1 R,5S,6s)-3-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-) A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 A-indol-3-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S)-A7-metil-3-fenil-A5-((1 R,5S,6s)-3-propionil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(+/-)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1-(2-hidroxietil)-1 A-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
(S)-As-(2-((2r,5S)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; y
(+/-) A7-metil-A5-(2-((fí)-morfolin-2-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida
o una sal de los mismos.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.
DECLARACIÓN DE USO
Los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos son inhibidores de bromodominio y, por tanto, se cree que tienen una posible utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.
Se cree que los inhibidores de bromodominio son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones relacionadas con inflamación tisular o sistémica, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis y en la prevención y tratamiento de infecciones virales.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis (incluida la dermatitis atópica), alopecia, vitíligo, enfermedades de la piel ampollosas, nefritis, vasculitis, hipercolesterolemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Sjogren, sialoadenitis, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la vena ramificada de la retina, síndrome de Irvine-Gass (tras catarata y tras intervención quirúrgica), retinitis pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatía en perdigones, membrana epirretiniana, edema macular quístico, telangiectasia parafoveal, maculopatías traccionales, síndromes de tracción vitreomacular, desprendimiento de retina, neurorretinitis, edema macular idiopático, retinitis, ojo seco (queratoconjuntivitis seca), queratoconjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis atópica, uveítis (tal como uveítis anterior, panuveítis, uveítis posterior, edema macular asociado a uveítis), escleritis, retinopatía diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada con la edad, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I, diabetes tipo II, arteritis de células gigantes, nefritis incluida nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos tal como glomerulonefritis, vasculitis incluida arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, piodermia gangrenosa, vasculitis con afectación de órganos, rechazo agudo de órganos trasplantados y esclerosis sistémica.
En una realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno del metabolismo lipídico mediado por medio de la regulación de APO-A1, tal como hipercolesterolemia, aterosclerosis o enfermedad de Alzheimer.
En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno respiratorio tal como asma o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias.
En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno inflamatorio sistémico tal como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es esclerosis múltiple.
En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es diabetes de tipo I.
En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es artritis reumatoide.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como septicemia, septicemia aguda, síndrome séptico, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociado con infecciones virales tales como influenza, herpes zoster, herpes simplex y coronavirus. En una realización, la enfermedad o afección que implica una respuesta inflamatoria a una infección con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas es septicemia aguda.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemiareperfusión, tales como infarto de miocardio, isquemia cerebro-vascular (accidente cerebrovascular), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de derivación de arterias coronarias, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de extremidades periféricas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como arteriopatías coronarias (por ejemplo, angina de pecho o infarto de miocardio), hipertensión arterial pulmonar, isquemia cerebrovascular (accidente cerebrovascular), cardiopatía hipertensiva, cardiopatía reumática, miocardiopatía, fibrilación auricular, cardiopatías congénitas, endocarditis, aneurismas aórticos o arteriopatía periférica.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, fibrosis masiva progresiva, fibrosis renal, fibrosis hepática, cirrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), estenosis posoperatoria, formación de cicatrices queloides, esclerodermia (incluyendo morfea y esclerosis sistémica), fibrosis cardíaca, fibrosis auricular, fibrosis endomiocárdica, infarto de miocardio antiguo, artrofibrosis, contractura de Dupuytren, mediastínica, mielofibrosis, enfermedad de Peyronie, fibrosis sistémica nefrogénica, fibrosis retroperitoneal y capsulitis adhesiva.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como infecciones y reactivaciones por herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones por herpes zóster, varicela, zóster, virus del papiloma humano (VPH), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neoplasia de cuello uterino, infecciones por adenovirus, incluida enfermedad respiratoria aguda, infecciones por poxvirus tales como viruela vacuna o viruela, o virus de la peste porcina africana. En una realización, la infección viral es una infección por VPH de la piel o del epitelio del cuello uterino. En otra realización, la infección viral es una infección por VIH latente.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos óseos tales como osteoporosis, osteopenia, osteoartritis y espondilitis anquilosante.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, incluidos cánceres hematológicos (tales como leucemia, linfoma y mieloma múltiple), cánceres epiteliales (incluidos carcinomas de pulmón, mama o colon), carcinomas de línea media o tumores mesenquimatosos, hepáticos, renales o neurológicos.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de uno o más cánceres seleccionados de cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, cáncer de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linaje mixto, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasogaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal), carcinoma de línea media NUT y cáncer testicular.
En una realización, el cáncer es una leucemia, por ejemplo, una leucemia seleccionada de leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de linaje mixto (MLL). En otra realización, el cáncer es un carcinoma de línea media NUT. En otra realización, el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización, el cáncer es un cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). En otra realización, el cáncer es un neuroblastoma. En otra realización, el cáncer es linfoma de Burkitt. En otra realización, el cáncer es cáncer de cuello uterino. En otra realización, el cáncer es cáncer de esófago. En otra realización, el cáncer es cáncer de ovario. En otra realización, el cáncer es cáncer de mama. En otra realización, el cáncer es cáncer colorrectal. En otra realización, el cáncer es cáncer de próstata. En otra realización, el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tales como septicemia, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En esta realización, el inhibidor de bromodominio se administraría en el momento del diagnóstico para reducir la incidencia de: SIRS, la aparición de choque, síndrome de disfunción multiorgánica, que incluye la aparición de lesión pulmonar aguda, ARDS, lesión renal, hepática, cardíaca o gastrointestinal aguda y mortalidad. En otra realización, el inhibidor de bromodominio se administraría antes de procedimientos quirúrgicos u otros asociados con un alto riesgo de septicemia, hemorragia, daño tisular extenso, SIRS o MODS (síndrome de disfunción multiorgánica). En una realización particular, la enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominio es septicemia, síndrome séptico, choque séptico y endotoxemia. En otra realización, el inhibidor de bromodominio está indicado para el tratamiento de pancreatitis aguda o crónica. En otra realización, el bromodominio está indicado para el tratamiento de quemaduras.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo puede usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominio. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemia-reperfusión. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones fibróticas. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de infecciones virales. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos óseos. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemiareperfusión. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones fibróticas. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
También se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona un método de tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un método de tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemia-reperfusión en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de afecciones fibróticas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de infecciones virales en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adecuadamente, el sujeto que lo necesita es un mamífero, particularmente un ser humano.
La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para inhibir una proteína que contiene bromodominios que comprende poner en contacto la proteína que contiene bromodominios con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, la referencia al “tratamiento” de una enfermedad o afección particular incluye la prevención o profilaxis de tal enfermedad o afección.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS/VÍAS DE ADMINISTRACIÓN/DOSIFICACIONES
Composiciones
Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de fórmula (I) así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo puedan administrarse como producto químico sin procesar, es común presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se formularán normalmente, pero no necesariamente, en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables son como se describió anteriormente. El/los excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la composición y no perjudiciales para el receptor de la misma. Según otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en el presente documento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominio que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos el 85 % pura, especialmente al menos el 98 % pura (% en un base peso por peso).
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. Por tanto, tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día. Composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administración más de una vez al día), tal como se mencionó anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), ocular (incluyendo tópica, intraocular, subconjuntival, epiescleral, subtenónica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales composiciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo asociando el principio activo con el/los portador(es) o excipiente(s).
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma a granel en la que puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y luego administrare al paciente tal como polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria en la que cada unidad físicamente diferenciada contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente pueden contener, por ejemplo, de 0,25 mg a 1 g, o de 0,5 mg a 500 mg, o de 1 mg a 100 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen normalmente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán normalmente en una forma de dosificación adaptada para su administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, bolsitas y sellos; (2) administración parenteral tales como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación tales como aerosoles, disoluciones y polvos secos; y (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que pueden cumplir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el transporte o acarreo del compuesto o compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos una vez administrados al sujeto desde un órgano, o parte del cuerpo, hasta otro órgano, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento del sujeto.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: portadores, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente esté presente en la formulación y qué otros excipientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, hay varios recursos disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Companyj.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende mezclar los componentes. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, mediante mezclado a temperatura ambiente y presión atmosférica.
En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración parenteral, particularmente administración intravenosa.
En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración oral.
En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas (que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la composición sea isotónica con la sangre del receptor previsto) y suspensiones estériles acuosas y no acuosas (que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes). Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Pueden presentarse composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral como unidades diferenciadas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Pueden prepararse polvos adecuados para su incorporación en comprimidos o cápsulas reduciendo el compuesto a un tamaño fino adecuado (por ejemplo, mediante micronización) y mezclándolo con un portador farmacéutico preparado de manera similar, tal como un hidrato de carbono comestible, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Pueden producirse cápsulas preparando una mezcla de polvo, tal como se describió anteriormente, y rellenando vainas de gelatina formadas. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes disgregantes (disgregantes) y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o golpeando, añadiendo un lubricante y desintegrante y prensando para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base tal como se describió anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aligato, gelatina o polivinilpirrolidona, una disolución retardante tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o disoluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede procesarse a través de la máquina de comprimidos y el resultado son lingotes de forma imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden combinarse con un portador inerte de flujo libre y comprimirse para dar comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o golpeo. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento sellador de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de cera de pulido. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que se preparan elixires a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Pueden formularse suspensiones dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Pueden diseñarse composiciones para administración oral para proporcionar un perfil de liberación modificado para mantener o controlar de otro modo la liberación del agente terapéuticamente activo.
Cuando sea apropiado, las composiciones unitarias de dosificación para administración oral pueden microencapsularse. La composición puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o incrustando material en partículas en polímeros, cera o similares.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración oral, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar en una forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo, obtenido por micronización. El tamaño de partícula preferible del compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define mediante un valor de D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, tal como se mide usando difracción láser).
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Pueden formularse composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica como pomadas, cremas, suspensiones, emulsiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, espumas, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Tales composiciones farmacéuticas pueden incluir aditivos convencionales que incluyen, pero no se limitan a, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, codisolventes, emolientes, propelentes, agentes modificadores de la viscosidad (agentes gelificantes), tensioactivos y portadores. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración tópica que comprende entre el 0,01 y el 10 %, o entre el 0,01 y el 1 % del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones se aplican preferiblemente como pomada tópica, crema, gel, pulverización o espuma. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos en las que el principio activo está disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones que van a administrarse al ojo tendrán un pH y una osmolalidad oftálmicamente compatibles. En una composición de la invención pueden incluirse uno o más agentes de ajuste del pH y/o agentes tamponantes oftálmicamente aceptables, incluidos ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio y lactato de sodio; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones pueden incluirse en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable. Pueden incluirse una o más sales oftálmicamente aceptables en la composición en una cantidad suficiente para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo oftálmicamente aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito.
El dispositivo de suministro ocular puede diseñarse para la liberación controlada de uno o más agentes terapéuticos con múltiples velocidades de liberación definidas y permeabilidad y cinética de dosis sostenida. La liberación controlada puede obtenerse a través del diseño de matrices poliméricas que incorporan diferentes opciones y propiedades de polímeros biodegradables/bioerosionables (por ejemplo, poli(acetato de etilenvinilo) (EVA), PVA superhidrolizado), hidroxialquilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), policaprolactona, poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), polianhídrido, de pesos moleculares de polímeros, cristalinidad de polímeros, razones de copolímeros, condiciones de procesamiento, acabado superficial, geometría, adición de excipientes y recubrimientos poliméricos que mejorarán la difusión, erosión, disolución y ósmosis del fármaco.
Las composiciones farmacéuticas para administración ocular también incluyen una composición acuosa gelificable in situ. Una composición de este tipo comprende un agente gelificante en una concentración eficaz para promover la gelificación al entrar en contacto con el ojo o con el fluido lagrimal. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros termoendurecibles. El término “gelificable in situ", tal como se usa en el presente documento, incluye no solo líquidos de baja viscosidad que forman geles al entrar en contacto con el ojo o con fluido lagrimal, sino que también incluye líquidos más viscosos, tales como geles tixotrópicos y semifluidos que presentan una viscosidad o rigidez de gel sustancialmente aumentadas al administrarse al ojo. Véase, por ejemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639, incorporado en el presente documento como referencia para fines de sus enseñanzas de ejemplos de polímeros para su uso en la administración ocular de fármacos.
Pueden formularse convenientemente formas de dosificación para administración nasal o inhalada como aerosoles, disoluciones, suspensiones, geles o polvos secos.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración por inhalación, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo esté en una forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo, obtenida por micronización. El tamaño de partícula preferible del compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define mediante un valor de D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, tal como se mide usando difracción láser).
Las formulaciones de aerosol, por ejemplo, para administración por inhalación, pueden comprender una disolución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Pueden presentarse formulaciones de aerosol en cantidades individuales o de múltiples dosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitario, tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida) que está destinado a desecharse una vez que se haya agotado el contenido del recipiente.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contiene preferiblemente un propelente adecuado a presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propelente orgánico, tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propelentes de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación de aerosol también pueden adoptar la forma de un atomizador de bomba. El aerosol presurizado puede contener una disolución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, codisolventes y/o tensioactivos para mejorar las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones de suspensión. Las formulaciones de disolución también pueden requerir la adición de codisolventes tales como etanol.
Para las composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para administración por inhalación, la composición farmacéutica puede ser una composición inhalable de polvo seco. Tal composición puede comprender una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente en forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo, en forma micronizada), y opcionalmente un modificador del rendimiento tal como L-leucina u otro aminoácido y/o sal metálica de ácido esteárico tal como estearato de magnesio o calcio. Preferiblemente, la composición inhalable de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa, por ejemplo, lactosa monohidratada y el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. Tales composiciones pueden administrarse al paciente usando un dispositivo adecuado como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline que se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134 A.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como una formulación fluida para su suministro desde un dispensador de fluidos, por ejemplo, un dispensador de fluidos que tiene una boquilla dispensadora o un orificio dispensador a través del cual se dispensa una dosis medida de la formulación fluida tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Tales dispensadores de fluidos generalmente están provistos de un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, siendo dispensables las dosis tras accionamientos secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para su inserción en las fosas nasales del usuario para dispensar por pulverización la formulación fluida en la cavidad nasal. En la solicitud de patente internacional WO-A-2005/044354 se describe e ilustra un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependerá de varios factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del paciente, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y en última instancia quedará a discreción del médico o veterinario encargado. En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para administración oral o parenteral contiene preferiblemente desde 0,01 mg hasta 3000 mg, más preferiblemente de 0,5 mg a 1000 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como base libre. Cada unidad de dosificación para administración nasal o inhalada contiene preferiblemente desde 0,001 mg hasta 50 mg, más preferiblemente desde 0,01 mg hasta 5 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg al día, de 0,5 mg a 1000 mg al día o de 100 mg a 2500 mg al día, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 mg a 50 mg al día o de 0,01 mg a 5 mg al día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como base libre. Esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al día o, más habitualmente, en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis al día de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una de sal del mismo puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden, por tanto, la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro agente terapéuticamente activo. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del/de los mismo(s), y el/los otro(s) agente(s) terapéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos en una sola composición farmacéutica o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede producirse simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del/de los mismo(s), y el/los otro(s) agente(s) terapéuticamente activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Así, en otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos.
Así, en un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la invención, pueden usarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo seleccionados de antibióticos, antivirales, glucocorticosteroides, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2 y análogos de vitamina D3. En una realización adicional, puede usarse un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro agente terapéutico que sea adecuado para el tratamiento del cáncer. Se describen ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales en Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), sexta edición (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto habitual en la técnica podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes terapéuticos adicionales que van a usarse en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero no se limitan a, agentes antimicrotúbulos (tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca); complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes (tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos); agentes antibióticos (tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como epipodofilotoxinas); antimetabolitos (tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos antifolato); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales); inhibidores de rutas de transducción de señales (tales como inhibidores del receptor de tiropsina); inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos (tales como inhibidores de PD-1 incluidos nivolumab y pembrolizumab, e inhibidores de CTLA-4, incluido ipilimumab); agentes proapoptóticos; moduladores epigenéticos o transcripcionales (tales como inhibidores de histona desacetilasa) e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Se apreciará que, cuando el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por vía inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composición farmacéutica resultante puede administrarse por las mismas vías. Alternativamente, los componentes individuales de la composición pueden administrarse por diferentes vías.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos.
Quedará claro para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, el/los otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) usarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres alquílicos inferiores, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las características físicas, tales como la solubilidad, del agente terapéutico. Quedará claro también que, cuando sea apropiado, los agentes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y, por tanto, composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se definió anteriormente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
RUTAS DE SÍNTESIS
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos, incluida química convencional. Cualquier variable previamente definida seguirá teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. Se exponen métodos de síntesis generales ilustrativos en los siguientes esquemas, y pueden adaptarse fácilmente para preparar otros compuestos de la invención. Se preparan compuestos específicos de la invención en la sección de ejemplos.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) tal como se describe en los esquemas 1 -3 a continuación:
Figure imgf000023_0001
Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 1 anterior, pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción para acceder a los compuestos de fórmula (I) en los que R4 es metilo:
Etapa 1: es una reacción de formación de amida seguida por yodación.
Etapa 2: es una ciclación y puede llevarse a cabo usando un catalizador de paladio apropiado, en presencia de una base.
Etapa 3: es una bromación que puede llevarse a cabo usando un agente de bromación adecuado tal como bromo o NBS, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Etapa 4: es una reacción de acoplamiento de Suzuki que usa un ácido borónico adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Etapa 5: es una reacción de hidrogenación que usa un catalizador adecuado tal como catalizador de Pd/C en un disolvente adecuado tal como etanol.
Etapa 6: es una saponificación y puede llevarse a cabo usando una sal de hidróxido apropiada tal como hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de THF, metanol y agua, a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente.
Etapa 7: es una reacción de formación de amida que puede llevarse a cabo usando un agente activador apropiado tal como HATU, en presencia de una base adecuada, tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) o piridina, y usando la amina primaria apropiada R2NH2, en un disolvente apropiado tal como diclorometano o DMF, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Etapa 8: es una separación opcional de isómeros, que puede llevarse a cabo usando el sistema cromatográfico apropiado (fase sólida o líquida). Esta etapa puede realizarse como última etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I) pero puede realizarse también en fases anteriores del proceso. Debe entenderse también que los productos de tales etapas de separación pueden obtenerse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, tal como purificación mediante cromatografía sobre columna quiral, para dar enantiómeros individuales.
Esquema 2
Figure imgf000024_0001
Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 2 anterior, pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción para acceder a los compuestos de fórmula (I) en los que R4 es metilo:
Etapa 1: es una reacción de formación de amida seguida por yodación.
Etapa 2: es una ciclación y puede llevarse a cabo usando un catalizador de paladio apropiado, en presencia de una base.
Etapa 3: es una bromación que puede llevarse a cabo usando un agente de bromación adecuado tal como bromo o NBS, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Etapa 4: es una saponificación y puede llevarse a cabo usando una sal de hidróxido apropiada tal como hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de THF, metanol y agua, a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente.
Etapa 5: es una reacción de formación de amida que puede llevarse a cabo usando un agente activador apropiado tal como HATU, en presencia de una base adecuada, tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) o piridina, y usando la amina primaria apropiada R2NH2, en un disolvente apropiado tal como diclorometano o DMF, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Etapa 6: es una reacción de acoplamiento de Suzuki que usa un ácido borónico adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Etapa 7: es una reacción de hidrogenación que usa un catalizador adecuado tal como catalizador de Pd/C en un disolvente adecuado tal como etanol.
Etapa 8: es una separación opcional de isómeros, que puede llevarse a cabo usando el sistema cromatográfico apropiado (fase sólida o líquida). Esta etapa puede realizarse como última etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I) pero puede realizarse también en fases anteriores del proceso. Debe entenderse también que los productos de tales etapas de separación pueden obtenerse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, tal como purificación mediante cromatografía sobre columna quiral, para dar enantiómeros individuales.
Figure imgf000025_0001
Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 3 anterior, pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción para acceder a los compuestos de fórmula (I) en los que R4 es metilo:
Etapa 1: es una reacción de formación de amida seguida por yodación.
Etapa 2: es una ciclación y puede llevarse a cabo usando un catalizador de paladio apropiado, en presencia de una base.
Etapa 3: es una bromación seguida por una transesterificación que puede llevarse a cabo usando un agente de bromación adecuado tal como bromo o NBS, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, seguido por tratamiento con una base adecuada en etanol.
Etapa 4: es una reacción de acoplamiento de Suzuki que usa un ácido borónico adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Etapa 5: es una saponificación y puede llevarse a cabo usando una sal de hidróxido apropiada tal como hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de THF, metanol y agua, a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente.
Etapa 6: es una reacción de formación de amida que puede llevarse a cabo usando un agente activador apropiado tal como HATU, en presencia de una base adecuada, tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) o piridina, y usando la amina primaria apropiada R2NH2, en un disolvente apropiado tal como diclorometano o DMF, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Etapa 7: es una reacción de hidrogenación que usa un catalizador adecuado tal como catalizador de Pd/C en un disolvente adecuado tal como etanol.
Etapa 8: es una separación opcional de isómeros, que puede llevarse a cabo usando el sistema cromatográfico apropiado (fase sólida o líquida). Esta etapa puede realizarse como última etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I) pero puede realizarse también en fases anteriores del proceso. Debe entenderse también que los productos de tales etapas de separación pueden obtenerse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, tal como purificación mediante cromatografía sobre columna quiral, para dar enantiómeros individuales.
EJEMPLOS
Métodos generales
Detalles experimentales generales
Todas las temperaturas a las que se hace referencia están en °C.
Tal como se usan en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consecuentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva:
Abreviaturas
AcOH ácido acético
BOC/Boc terc-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo
CHCl3 cloroformo
Carbonilo de cobalto octacarbonilo de dicobalto
CV volumen de columna
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado
DCM diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado
Et3N trietilamina
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N; AMetrametiluronio
HCI ácido clorhídrico
IPA alcohol isopropílico
Isolera sistema de purificación Biotage Flash
KCN cianuro de potasio
K2CO3 carbonato de potasio
KI yoduro de potasio
KOH hidróxido de potasio
CLEM cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
LiBH4 borohidruro de litio
LiOH hidróxido de litio
M molar (concentración)
mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico
MDAP autoprep. dirigida a masa
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
2-MetF 2-metiltetrahidrofurano
min minuto(s)
MsCl cloruro de metanosulfonilo
MTBE metil ferc-butil éter
N normal (concentración)
N2 nitrógeno
Na2CO3 carbonato de sodio
NaH hidruro de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS W-bromosuccinimida
NEt3 trietilamina
NIS yodosuccinamida
NMP W-metil-2-pirrolidona
NUT proteína nuclear en testículos
Pd/C paladio sobre carbono
PEPPSI dicloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II) PPh3 trifenilfosfina
Rt tiempo de retención
rt temperatura ambiente
sat saturado
SCX SPE de sorbente de intercambio catiónico fuerte Isolute
SiO2 dióxido de silicio
SNAP cartucho de cromatografía ultrarrápida Biotage (sílice)
SP4 sistema de purificación Biotage Flash
SPE extracción en fase sólida
TBME ferc-butil metil éter
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCI/TMS-CI cloruro de trimetilsililo
CCF cromatografía en capa fina
Ts tosilo
UPLC cromatografía de líquidos de ultrarresolución
Los nombres de los siguientes compuestos se han obtenido usando el programa de nomenclatura de compuestos “ACD Name Pro 6.02” o usando la funcionalidad de nomenclatura de ChemDraw Ultra 12.0.
Metodología de CLEM
Método fórmico
Condiciones de CL
Se realizó el análisis de UPLC sobre una columna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 mm de diámetro de empaquetamiento) a 40 °C.
Los disolventes empleados fueron:
A = disolución al 0,5 % v/v de ácido fórmico en agua
B = disolución al 0,5 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Figure imgf000028_0001
La detección UV era una señal sumada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm.
Condiciones de EM
EM: Waters ZQ
Modo de ionización: Electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo Intervalo de barrido: de 100 a 1000 AMU
Tiempo de barrido: 0,27 s
Retardo entre barridos: 0,10 s
Método de pH alto
Condiciones de CL
Se realizó el análisis de UPLC sobre una columna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 mm de diámetro de empaquetamiento) a 40 °C.
Los disolventes empleados fueron:
A = hidrogenocarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con disolución de amoniaco
B = acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Figure imgf000029_0001
La detección UV era una señal sumada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm.
Condiciones de EM
EM: Waters ZQ
Modo de ionización: Electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo Intervalo de barrido: de 100 a 1000 AMU
Tiempo de barrido: 0,27 s
Retardo entre barridos: 0,10 s
Método de TFA
Condiciones de CL
Se realizó el análisis de UPLC sobre una columna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 mm de diámetro de empaquetamiento) a 40 °C.
Los disolventes empleados fueron:
A = disolución al 0,5 % v/v de ácido trifluoroacético en agua
B = disolución al 0,5 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo
El gradiente empleado fue:
Figure imgf000029_0002
La detección UV era una señal sumada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm.
Condiciones de EM
EM: Waters ZQ
Modo de ionización: Electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo Intervalo de barrido: de 100 a 1000 AMU
Tiempo de barrido: 0,27 s
Retardo entre barridos: 0,10 s
Métodos de purificación de MDAP generales
A continuación se enumeran ejemplos de métodos de cromatografía autopreparativa dirigida a masa (MDAP) que se han usado o pueden usarse en la purificación de compuestos.
MDAP (pH alto). Se realizó el análisis de HPLC sobre una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm de d.i., 5 mm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiental, eluyendo con bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con disolución de amoniaco (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre el 0 y el 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promediada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas Waters ZQ usando electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo. Se redondearon los datos de ionización al número entero más cercano.
MDAP (fórmico). Se realizó el análisis de HPLC sobre una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm de d.i., 5 mm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiental, eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre el 0 y el 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promediada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas Waters ZQ usando electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo. Se redondearon los datos de ionización al número entero más cercano.
MDAP (TFA). Se realizó el análisis de HPLC sobre una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm de d.i., 5 mm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiental, eluyendo con disolución al 0,5 % v/v de ácido trifluoroacético en agua (disolvente A) y disolución al 0,5 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre el 0 y el 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promediada desde la longitud de onda de 210 nm hasta 350 nm. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas Waters ZQ usando electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo. Se redondearon los datos de ionización al número entero más cercano.
RMN
Se ejecutaron los espectros en una máquina de RMN de o bien 400 MHz o bien 600 MHz a 302 K. El gradiente GLOBAL para la cromatografía es tal como sigue (componente polar del disolvente B, CV = volumen de columna): el 10 % de GLOBAL:el 3 % de B durante 2 CV, del 3 al 13 % de B a lo largo de 10 CV luego el 13 % de B durante 5 CV; el 20 % de GLOBAL:el 5 % de B durante 2 CV, del 5 al 20 % de B a lo largo de 10 CV luego el 20 % de B durante 5 CV; el 30 % de GLOBAL:el 8 % de B durante 2 CV, del 8 al 38 % de B a lo largo de 10 CV luego el 38 % de B durante 5 CV; el 40 % de GLOBAL:el 10 % de B durante 2 CV, del 10 al 50 % de B a lo largo de 10 CV luego el 50 % de B durante 5 CV; el 50 % de GLOBAL:el 13 % de B durante 2 CV, del 13 al 63 % de B a lo largo de 10 CV luego el 63 % de B durante 5 CV. El 100 % de GLOBAL:el 25 % de B durante 2 CV, del 25 al 100 % de B a lo largo de 10 CV luego el 100 % de B durante 10 CV.
Producto intermedio 1: 4-Hidroxiisoftalato de dimetilo
Figure imgf000030_0001
Se añadió cloruro de tionilo (15 ml, 206 mmol) gota a gota a una disolución de ácido 4-hidroxiisoftálico (5 g, 27,5 mmol, comercialmente disponible de, por ejemplo, Sigma Aldrich) en MeOH (50 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a ta durante 30 min antes de calentar suavemente hasta reflujo durante 6 h. Se permitió que la reacción se enfriara. Tras enfriar, se formó un precipitado que se recogió mediante filtración para proporcionar 4-hidroxiisoftalato de dimetilo (5,32 g, 25,3 mmol, rendimiento del 92 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,02, mala ionización,
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 8 (ppm) 11,01 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Producto intermedio 2: 4-H¡drox¡-3-(met¡lcarbamoil)benzoato de metilo
Figure imgf000031_0001
Se añadió metilamina (al 40 % p/p en agua, 20,6 ml, 238 mmol) 4-hidroxiisoftalato de dimetilo (para una preparación, véase el producto intermedio 1, 10 g, 47,6 mmol) en THF (100 ml) a ta. Se formó un precipitado y se agitó la suspensión resultante a ta durante la noche. Después de este tiempo, el precipitado se había disuelto. Se extinguió la reacción con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc y CH2Cl2. Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío para proporcionar 4-hidroxi-3-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (9,8 g, 46,8 mmol, rendimiento del 98 %) como un sólido rosa.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,80, [MH]+= 210,1.
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 8 (ppm) 11,55 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,75 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Producto intermedio 3: 4-H¡drox¡-3-yodo-5-(met¡lcarbamo¡l)benzoato de metilo
Figure imgf000031_0002
Se añadió NIS (3,36 g, 14,9 mmol) a 4-hidroxi-3-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 2, 2,6 g, 12,43 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a ta. Se agitó la disolución resultante a ta durante la noche. Se diluyó la reacción con agua antes de que se añadiera hidrosulfito de sodio hasta que la reacción era casi incolora. Se extrajo la disolución con CH2G 2 y se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar 4-hidroxi-3-yodo-5-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (3,62 g, 10,8 mmol, rendimiento del 87 %) como un sólido de color crema.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,11, [MH]+= 336,0.
1H-RMN (CDCh-d, 400 MHz): 8 (ppm) 8,50 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,09 (s. a., 1H), 3,89 (s, 3H), 3,04 (d, J=4,9 Hz, 3H).
Producto intermedio 4: 4-H¡drox¡-3-(met¡lcarbamo¡l)-5-(1-fen¡lv¡n¡l)benzoato de metilo
Figure imgf000031_0003
Se disolvieron ácido (l-fenilvinil)borónico (1,06 g, 7,16 mmol), 4-hidroxi-3-yodo-5-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 3, 2,00 g, 5,97 mmol), K3 PO4 (3,80 g, 17,9 mmol) y PEPPSI-/Pr (0,406 g, 0,597 mmol) en 1,4-dioxano (21 ml) y agua (9 ml) a ta y se desgasificaron bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la reacción se enfriara hasta ta y se diluyó con agua, extrayendo con CH2G 2. Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con el 0-30 % de EtOAc:ciclohexano para proporcionar 4-hidroxi-3-(metilcarbamoil)-5-(1-fenilvinil)benzoato de metilo (1,21 g, 3,89 mmol, rendimiento del 65 %) como una goma de color crema.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,23, [MH]+= 312,3.
1H-RMN (MeOD-d4 , 400 MHz): 8 (ppm) 8,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H), 5,78 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
Producto intermedio 5: (+/-M-H¡drox¡-3-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡0-5-(metilcarbamo¡0benzoato de metilo
Figure imgf000032_0001
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra agitadora se secó a vacío y luego se enfrió usando una corriente de nitrógeno. Después de enfriar hasta 0 °C, se cargó el matraz de reacción con complejo de borano-THF (1 M en THF, 8 ml, 8 mmol). Se añadió 2,3-dimetilbut-2-eno (2 M en THF, 4 ml, 8 mmol) gota a gota y se agitó la disolución resultante a ta durante 3 h, después de lo cual se había formado una disolución de texilborano en THF (0,66 M en THF). Entonces se añadió texilborano (0,66 M en THF, 9,74 ml, 6,43 mmol) a 4-hidroxi-3-(metilcarbamoil)-5-(1-fenilvinil)benzoato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 4, 1,3 g, 2,92 mmol) a ta bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a ta durante la noche. Se añadió agua (10 ml), seguido por NaOH 2 M (10 ml, 20 mmol) y peróxido de hidrógeno (al 35 % p/v en agua, 10 ml, 114 mmol). Se agitó la disolución resultante a ta durante 2 h. Se acidificó la reacción usando HCI 1 M y se extrajo con EtOAc y CH2G 2. Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar (+/-) 4-hidroxi-3-(2-hidroxi-1 -feniletil)-5-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (600 mg, 1,82 mmol, rendimiento del 62 %) como un sólido de color crema.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,96, [MH]+= 330,3.
1H-RMN (MeOD-a4, 400 MHz): 8 (ppm) 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,15-7,23 (m, 1H), 4,66 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 4,05-4,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
Producto intermedio 6: (+/-)-7-(Met¡lcarbamo¡l)-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000032_0002
Se añadió DIAD (0,149 ml, 0,765 mmol) gota a gota a trifenilfosfina (0,201 g, 0,765 mmol) y (+/-) 4-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-feniletil)-5-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 5, 0,210 g, 0,638 mmol) en THF (10 ml) a ta. Se agitó la disolución resultante a ta durante la noche. Se extinguió la reacción con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con CH2Cl2. Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con el 0-80 % de EtOAc/ciclohexano para proporcionar (+/-) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo (160 mg, 0,514 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,04, [MH]+= 312,1.
1H-RMN (CDCl3-d, 400 MHz):8 (ppm) 8,74 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,44-7,53 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H), 5,16 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,64-4,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,06 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Producto intermedio 7: (+/-)-Ácido 7-(met¡lcarbamo¡l-3-fen¡l-2,3-dih¡drobenzofuran-5-carboxíl¡co
Figure imgf000033_0001
Se añadió LiOH (15,4 mg, 0,642 mmol) (+/-) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato (para una preparación véase el producto intermedio 6, 100 mg, 0,321 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) a ta. Se agitó la disolución resultante a 50 °C durante 2 h. Se permitió que la reacción se enfriara, se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar (+/-) ácido 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (95 mg, 0,32 mmol, rendimiento del 99 %) como una goma incolora.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,89, [MH]+= 298,2.
1H-RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 8 (ppm) 12,78 (s. a., 1H), 8,29 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 3H), 5,19 (t, J=9,3 Hz, 1H), 4,82-4,91 (m, 1H), 4,71 (dd, J=9,0, 6,8 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,9 Hz, 3H).
Producto intermedio 8: 7(Met¡lcarbamo¡lbenzofuran-5-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000033_0002
Se disolvieron 4-hidroxi-3-yodo-5-(metilcarbamoil)benzoato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 3, 2,96 g, 8,83 mmol), etiniltrimetilsilano (2,77 ml, 19,4 mmol), yoduro de cobre (I) (0,168 g, 0,883 mmol), TEA (3,69 ml, 26,5 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,310 g, 0,442 mmol) en DMF (20 ml). Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 18 h. Se enfrió la reacción, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2G 2 (3 x 50 ml). Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar el producto intermedio en bruto. Se añadió TBAF (1 M en THF) (17,67 ml, 17,67 mmol) al producto intermedio en bruto y se agitó la disolución resultante durante 2 h. Se extinguió la reacción con Na2CO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con LiCI ac. sat., se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto. Se llevó el producto en bruto a CH2G 2 , tras lo cual se formó un precipitado. Se separó el precipitado por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar 7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,4 mmol, rendimiento del 73 %) como un sólido rosa.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,75, [MH]+= 234,2.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 8 (ppm) 8,44 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,89 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Producto intermedio 9: Ácido 3-bromo-7-(met¡lcarbamo¡0benzofuran-5-carboxílico
Figure imgf000033_0003
Se añadió bromo (1,65 ml, 32,2 mmol) a 7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de metilo (para una preparación véase el producto intermedio 8, 1,1 g, 4,7 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). Se agitó la disolución resultante a ta durante 2 h. Se concentró la reacción a vacío para proporcionar una goma naranja. Se disolvió KOH (2,65 g, 47,2 mmol) en EtOH (50 ml), luego se añadió al producto en bruto, y se agitó la disolución resultante a ta durante la noche. Se añadió agua (10,0 ml), luego se calentó la reacción hasta 40 °C y se agitó durante 6 h adicionales. Se extinguió la reacción con metabisulfato de sodio ac. al 10 % y se acidificó con HCl 2 M. Se formó un precipitado blanco que se separó por filtración y se secó a vacío para proporcionar ácido 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxílico (6,0 g, 20,1 mmol, rendimiento del 94 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,77, [MH]+= 298,0, 300,0.
1H-RMN (DMSO-ate, 400 MHz): 8 (ppm) 8,35 (m, 2H), 8,28 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,2 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,6 Hz, 3H), pico de CO2 H ácido no observado.
Producto intermedio 10: 3-Bromo-7-(met¡lcarbamo¡l)benzofuran-5-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000034_0001
Se añadió bromo (0,330 ml, 6,43 mmol) a 7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a ta. Se agitó la disolución resultante a 40 °C durante 1 h, después de lo cual se concentró a vacío para proporcionar una goma naranja. Se disolvió KOH (0,481 g, 8,58 mmol) en etanol (10,0 ml) y se vertió sobre la goma naranja, se agitó la disolución resultante durante 5 min hasta que se formó un precipitado de color crema. Se separó el precipitado por filtración para proporcionar 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (821 mg, 2,52 mmol, rendimiento del 59 %) como un sólido de color crema.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,03, [MH]+= 326,0, 328,0.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 (ppm) 8,56 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 11: 7-(Met¡lcarbamo¡l)-3-fen¡lbenzofuran-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000034_0002
Se disolvieron 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 10, 4 g, 12,26 mmol), ácido fenilborónico (1,944 g, 15,94 mmol), carbonato de potasio (5,09 g, 36,8 mmol) y PEPPSI (0,167 g, 0,245 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (20,0 ml) y se desgasificaron bajo nitrógeno durante 20 min. Se dejó agitar la reacción a 50 °C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío y se llevó el residuo a DCM y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío para proporcionar 7-(metilcarbamoil)-3-fenilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (3,68 g, 11,38 mmol, rendimiento del 93 %).
CLEM (HPH): Tiempo de retención 1,17, [MH]+= 324,3.
1H-RMN (CLOROFORMO-d, 400 MHz): 8 (ppm) 8,87 (d, J=17 Hz, 1H), 8,67 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,54 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 4,44 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,17 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 12: Ácido 7-(met¡lcarbamo¡n-3-fen¡lbenzofuran-5-carboxíl¡co
Figure imgf000035_0001
Se añadió LiOH (74,1 mg, 3,09 mmol) a 7-(metilcarbamoil)-3-fenilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 11, 500 mg, 1,546 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) a ta. Se agitó la disolución resultante a 50 °C durante 2 h, después de lo cual se permitió que la reacción se enfriara, se acidificó con HCI 1 M (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para proporcionar ácido 7-(metilcarbamoil)-3-fenilbenzofuran-5-carboxílico (452 mg, 1,53 mmol, rendimiento del 99 %) como una goma incolora.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,92, [MH]+= 296,2.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 8 (ppm) 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,39-7,49 (m, 1H), 2,91 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Producto intermedio 13: (+/-)-7-(Met¡lcarbamo¡l-3fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000035_0002
Se hidrogenó 7-(metilcarbamoil)-3-fenilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 11,3,68 g, 11,4 mmol) en EtOH (250 ml) y acetato de etilo (25 ml) usando un catalizador de Pd/C al 5 % p/p (350 mg, 3,29 mmol). Se filtró la reacción a través de Celite antes de concentrarse a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en sílice, eluyendo con el 5-50 % de EtOAc/ciclohexano para proporcionar (+/-) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (3,5 g, 10,76 mmol, rendimiento del 95 %).
CLEM (HPH): Tiempo de retención 1,11, [MH]+= 326,3.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 8 (ppm) 8,31 (d, J=17 Hz, 1 H), 7,91-7,96 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 5,19 (s, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 4,67-4,75 (m, 1H), 4,25 (dd, J=7,0, 5,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 14 y producto intermedio 15: (S*)-7-(met¡lcarbamo¡0-3-fen¡l-2.3-d¡hidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo y (fl*)-7-(metilcarbamoi0-3-fenil-2.3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0003
Se purificó (+/-)-7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (producto intermedio 13) mediante HPLC quiral usando las siguientes condiciones:
Método analítico: Se disolvieron aproximadamente 0,5 mg de material en el 50 % de EtOH:heptano (1 ml); 20 ul inyectados en la columna. Elución: el 20 % de EtOH en heptano, f = 1,0 ml/min, longitud de onda 215 nm. Columna 4,6 mm de di x 25 cm Chiralcel OD-H.
Método preparativo: Se disolvieron aproximadamente 100-150 mg de material en EtOH (3 ml). Inyecciones: se inyectaron 3 ml de la disolución en la columna. Elución: el 15 % de EtOH en heptano, f = 30 ml/min, longitud de onda, 215 nm. Columna Chiralcel OD-H 250 x 30 mm (5 um). 21 x inyecciones.
Las fracciones desde 11,5 - 13,5 min dieron (S*) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,84 mmol, 42 %) y las fracciones desde 15 - 18 min dieron (R*) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (1,02 g, 0,036 mmol, 42 %).
Producto intermedio 14: CLEM (HPH): Tiempo de retención 1,10, [MH]+= 326,2.
Producto intermedio 15: CLEM (HPH): Tiempo de retención 1,10, [MH]+= 326,2.
Producto intermedio 16: Ácido (S*)-7-(met¡lcarbamo¡l)-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-carboxíl¡co
Figure imgf000036_0001
Se llevó (S*) 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 14, 1 g, 3,1 mmol) a THF (10 ml) y agua (10,00 ml). Se añadió LiOH (0,442 g, 18,44 mmol) y se dejó agitar la reacción a 50 °C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío y se llevó el residuo a agua y se acidificó hasta pH 2 usando HCl acuoso 2 M. Se separó el precipitado resultante por filtración para proporcionar ácido (S*)-7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (0,9 g, 3,03 mmol, rendimiento del 98 %).
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,88, [MH]+ = 298,2.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d (ppm) 8,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 5,17 (t, J=9,4 Hz, 1H), 4,80-4,91 (m, 1H), 4,70 (dd, J=9,0, 6,8 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Producto intermedio 17: 3-(1-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡0-1fl-¡ndol-4-¡l)-7-(met¡lcarbamo¡l)benzofuran-5-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000036_0002
Se disolvieron ácido (1-(terc-butildimetilsilil)-1 H-indol-4-il)borónico (1,031 g, 3,75 mmol), 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 10, 0,940 g, 2,88 mmol), carbonato de potasio (1,195 g, 8,65 mmol) y PEPPSI-iPr (0,059 g, 0,086 mmol) en agua (4,0 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 70 °C bajo nitrógeno, y luego se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 35 ml). Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,94 g, 2,85 mmol, rendimiento del 99 %) como un sólido blanco/marrón.
CLEM (fórmico): Rt: 1,58 min, [MH]+ = 477,5.
Producto intermedio 18: 3-(1-(fórc-Butildimetilsil¡0-1 H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)-2.3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000037_0001
Se disolvieron 3-(1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 17, 1,94 g, 4,07 mmol) y paladio al 5 % p/p sobre carbono (0,347 g, 3.26 mmol) en etanol (75 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas a 25 °C bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción y se añadió un lote adicional de paladio al 5 % sobre carbono (0,347 g, 3.26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas adicionales a 25 °C bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción y se añadió un lote adicional de paladio al 5 % sobre carbono (0,347 g, 3,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción una vez más durante 16 horas a 25 °C bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un cartucho de Celite de 10 g. Entonces se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título (1,24 g, 2,176 mmol, rendimiento del 53,5 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt: 1,53 min, [MH]+ = 479,5.
Producto intermedio 19: 3-(1H-Indol-4-i0-7-(metilcarbamoil)-2.3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000037_0002
Se disolvió 3-(1-(terc-butildimetilsilil)-1H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 18, 1,24 g, 2,59 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). A esta disolución se le añadió TBAF (1 M en THF, 3,89 ml, 3,89 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Entonces se concentró la muestra y se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (30 ml). Se lavó la fase orgánica (1x agua 20 ml, 2x NaHCO3 ac. sat.20 ml), se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporó a vacío. Entonces se purificó la muestra mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano:EtOAc (0-100 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (682 mg, 1,872 mmol, rendimiento del 72,2 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt: 1,01 min, [MH]+ = 365,3.
Producto intermedio 20: Ácido 3-(1 H-indol-4-i0-7-(metilcarbamoi0-2.3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico
Figure imgf000037_0003
Se disolvieron 3-(1 H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación, véase el producto intermedio 19, 650 mg, 1,784 mmol) y LiOH (128 mg, 5,35 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió en ~10 ml de agua. Entonces se añadió HCI 2 M gota a gota hasta que se desprendió un sólido. Se separó el sólido blanco por filtración y se secó bajo una corriente de nitrógeno durante 2 horas para dar el compuesto del título (582 mg, 1,64 mmol, rendimiento del 92 %) como un sólido blanco.
CLEM (pH alto): Rt: 0,60 min, [MH]+ = 337,2.
Producto intermedio 21: 3-Bromo-M5-c¡cloprop¡l-M7-met¡lbenzofuran-5,7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000038_0001
Se disolvieron ciclopropanamina (0,257 ml, 3,70 mmol), DIPEA (1,62 ml, 9,26 mmol) y HATU (1408 mg, 3,70 mmol) en DMF (6 ml) con agitación a ta durante 5 min. Se añadió ácido 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxílico (para una preparación véase el producto intermedio 9: 920 mg, 3,09 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y salmuera (~5 ml), y se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas con disolución de LiCI al 10 %, se secaron por medio de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DCM y se aisló el precipitado resultante por medio embudo de centelleo para dar el compuesto del título (289 mg, 0,857 mmol, rendimiento del 27,8 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt: 0,77 min, [MH]+ = 337,1.
Producto intermedio 22: M5-C¡cloprop¡l-M7-met¡l-3-(1-metil-1 fl-¡ndol-4-¡l)benzofuran-5,7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000038_0002
Se añadieron 3-bromo-W5-ciclopropil-W7-metilbenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 21, 139 mg, 0,41 mmol), ácido (1 -metil-1 H-indol-4-il)borónico (216 mg, 1,24 mmol), iPr-PEPPSI (28,0 mg, 0,041 mmol) y fosfato de tripotasio (263 mg, 1,24 mmol) a un matraz con 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C bajo nitrógeno durante 18 h. Se eluyó la mezcla de reacción a través de una columna de Celite de 10 g con MeOH y EtOAc. Se combinaron las fracciones y se concentraron a vacío. Se diluyó el residuo con agua, se extrajo con EtOAc y se añadió salmuera (~5 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron por medio de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a DCM (~5 ml), se cargó en una columna de gel de sílice de 25 g y se eluyó con un gradiente del 0-80 % de [el 25 % de EtOH en EtOAc]:ciclohexano. Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (98 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 61,4 %), un aceite naranja/marrón.
CLEM (pH alto): Rt: 1,01 min, [MH]+ = 388,4.
Producto intermedio 23: 3-(1-Met¡l-1fl-¡ndol-4-¡0-7-(met¡lcarbamo¡0benzofuran-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000038_0003
Se desgasificaron 4-(1,5-dimetil-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-metil-1 H-indol (0,996 g, 4,13 mmol), 3-bromo-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 10, 0,9 g, 2,76 mmol), carbonato de potasio (1,14 g, 8,28 mmol) y PEPPSI-iPr (0,094 g, 0,14 mmol) bajo nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3,0 ml) y se dejó agitar la reacción a 50 °C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se llevó el residuo a DCM (50 ml) y se lavó con agua (3x50 ml). Se secó la fase orgánica a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío. El producto en bruto se aplicó a un cartucho de gel de sílice de 50 g en el mínimo de DCM y se eluyó con el 0 % de acetato de etilo en ciclohexano durante 2 CV, luego el 0-30 % de acetato de etilo a lo largo de 10 CV, luego mantenido al 30 % durante 5 CV. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (280 mg, 0,744 mmol, rendimiento del 27,0 %).
CLEM (pH alto): Rt: 1,19 min, [MH]+ = 248,3.
Producto intermedio 24: Ácido 3-(1-metM-1fí-indol-4-M)-7-(metilcarbamoM)benzofuran-5-carboxíMco
Figure imgf000039_0001
Se llevó 3-(1 -metil-1 H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxilato de etilo (para una preparación véase el producto intermedio 23, 280 mg, 0,744 mmol) a una mezcla de etanol (3,0 ml) y THF (3 ml). Se añadió LiOH (107 mg, 4,46 mmol) y se dejó agitar la reacción a 50 °C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío y se llevó el residuo a THF (3 ml) y agua (3 ml) y se dejó agitar la reacción a 50 °C durante la noche. Se concentró la reacción a vacío. Se llevó el residuo a agua (5 ml) y se acidificó con HCl acuoso 2 M hasta pH 2. Se separó el precipitado por filtración para dar el compuesto del título (184 mg, 0,528 mmol, rendimiento del 71,0 %).
CLEM (pH alto): Rt: 0,68 min, [MH]+ = 349,3.
Producto intermedio 25: N5-((1ff.5S.6f)-3-Oxabiciclo[3.1.01hexan-6-M-M7-metil-3-(1-metil-1fí-indol-4-il)benzofuran-5.7-dicarboxamida
Figure imgf000039_0002
Se llevó ácido 3-(1 -metil-1 H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)benzofuran-5-carboxílico (para una preparación véase el producto intermedio 24, 84 mg, 0,241 mmol) a DCM (3 ml). Se añadieron DIPEA (0,126 ml, 0,723 mmol), (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina, clorhidrato (39,2 mg, 0,289 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,086 ml, 0,289 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) a la reacción. Se extrajo la reacción usando DCM (3x5 ml) y se filtró la fase orgánica a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (56 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 54,1 %).
CLEM (pH alto): Rt: 0,95 min, [MH]+ = 430,4.
Los siguientes productos intermedios (26 - 30) se prepararon mediante el mismo método que el ejemplo 3:
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
Producto intermedio 31: (+/-)-(2-(4-(5-(((1 R5S.6r)-3-Oxab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)carbamo¡l)-7-(met¡lcarbamo¡l)-2.3-d¡h¡drobenzofuran-3-¡l)fenoxi)et¡lcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000041_0001
Se agitaron W5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-hidroxifenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación, véase el ejemplo 81,140 mg, 0,36 mmol), (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (318 mg, 1,420 mmol) y carbonato de potasio (98 mg, 0,710 mmol) en DMF (5 ml) a 50 °C durante 24 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó la fase orgánica con LiCl ac. al 10 %, se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío para dar una goma incolora. Se purificó la goma en bruto mediante cromatografía en sílice, el 0-6 % de (MeOH/DCM) para dar (2-(4-(5-(((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)carbamoil)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,186 mmol, rendimiento del 52 %) como una goma incolora.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 1,00, [MH]+ = 538,3.
Los siguientes productos intermedios (32 - 33) se prepararon mediante el mismo método que el ejemplo 65:
Figure imgf000041_0003
Producto intermedio 34: ((1S.2S)-2-Metilc¡cloprop¡l)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000041_0002
Se disolvieron ácido (1 S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico (200 mg, 2,00 mmol, comercialmente disponible de, por ejemplo, Enamine) y trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) en terc-butanol (4 ml). Se añadió fosforilazida de difenilo (0,47 ml, 2,181 mmol) y se calentó la reacción a 90 °C durante 3 días. Se repartió la disolución entre EtOAc (10 ml) y disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró para dar 1,08 g de un sólido amarillo. Se purificó esto mediante cromatografía sobre SiO2 (cartucho de 25 g Biotage® SNAP, eluyendo con el 0-50 % de EtOAc/ciclohexano). Se concentraron las fracciones apropiadas para dar ((1 S,2S)-2-metilciclopropil)carbamato de tere-butilo (223 mg, 1,172 mmol, rendimiento del 58,7 %) como un sólido cristalino blanco.
1H-RMN (400 MHz, MeOH-dt) 8 ppm 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,43 (s. a., 9 H) 1,04 (d, J=5,9 Hz, 3 H) 0,78 (m, J=8,9, 6,0, 6,0, 3,1 Hz, 1 H) 0,59 (dt, J=8,9, 4,3 Hz, 1 H) 0,39 (q, J=6,0 Hz, 1 H). Protón intercambiable no observado.
Producto intermedio 35: Clorhidrato de (1 S,2S)-2-metilc¡clopropanam¡na
Figure imgf000042_0001
Se agitó ((1 S,2S)-2-metilciclopropil)carbamato de terc-butilo (215 mg, 1,26 mmol) a temperatura ambiente en HCI 4 M en dioxano (16 ml, 64,0 mmol). Después de 30 min, se concentró la disolución para dar clorhidrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (151 mg, 1,123 mmol, rendimiento del 89 %) como un sólido blanquecino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,27 (s. a., 3 H) 2,25 (s. a., 1 H) 1,06 - 1,18 (m, 1 H) 0,99 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,85 (ddd, J=9,4, 5,6, 3,8 Hz, 1 H) 0,48 (dt, J=7,5, 5,9 Hz, 1 H).
Producto intermedio 36: Ácido (1 fl,5S,6fl)-3-oxabiciclor3.1.01hexano-6-carboxílico
Figure imgf000042_0002
Se añadió hidróxido de litio (751 mg, 31,4 mmol) a ta a una disolución de (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (1,00 g, 6,27 mmol, comercialmente disponible de, por ejemplo, Pharmablock) en agua (10 ml), THF (10 ml) y MeOH (10 ml). Se agitó la suspensión resultante 3 h a esta temperatura, luego se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de agua, y se trató con ácido clorhídrico (5 ml, al 25 % p/p en agua). Se extrajo la fase acuosa 4 veces con MeOH/DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre una frita hidrófoba, se concentraron a vacío, para dar ácido (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (750 mg, 93 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,13 (s, 1 H) 3,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 3,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 2,00 - 2,15 (m, 2 H) 1,32 (t, J = 3,1 Hz, 1 H)
Producto intermedio 37: (1fl.5S.6fl)-3-Oxabiciclor3.1.01hexan-6-ilcarbamato de bencilo
Figure imgf000042_0003
Se trató una disolución de ácido (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (340 mg, 2,65 mmol) en tolueno (12 ml) a ta con NEt3 (1,11 ml, 7,96 mmol), fosforazidato de difenilo (0,686 ml, 3,18 mmol) y alcohol bencílico (0,552 ml, 5,31 mmol) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 h, luego se enfrió hasta ta. Se diluyó la disolución con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y un NaHCO3 sat. (ac.) (10 ml). Se secó la fase orgánica y se evaporó, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre una columna de sílice de 25 g eluyendo con el 0-50 % de EtOAc:ciclohexano y se evaporaron las fracciones que contenían el producto a vacío para dar (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilcarbamato de bencilo (460 mg, 74 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Tiempo de retención 0,83 min, [M+H]+ = 234,3.
Producto intermedio 38: (1fl,5S.6fl)-3-Oxabiciclor3.1.01hexan-6-amina. clorhidrato
Figure imgf000042_0004
Se disolvió (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilcarbamato de bencilo (460 mg, 1,97 mmol) en EtOH (20 ml) y se hidrogenó la reacción usando un cubo de H (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, velocidad de flujo de 1 ml/min) y Pd/C al 10 % CatCart 30 como catalizador. Se cicló la reacción a través del cubo de H durante 1,5 h antes de acidificar la mezcla con HCI (7 M acuoso, 1,33 ml, 9,86 mmol) y evaporar a vacío para producir un sólido oleoso. Se lavó el sólido a vacío a lo largo de 2 días para producir el producto deseado (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina, clorhidrato (262 mg, 93 %) como un sólido blanquecino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,48 (s. a., 3 H) 3,80 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 3,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 2,24 (t, J = 2,3 Hz, 1 H) 2,07 (t, J = 2,6 Hz, 2 H).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: N5-C¡cloprop¡l-3-(1fí-¡ndol-4-¡l)-N7-met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000043_0001
Se llevó ácido 3-(1 H-indol-4-il)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (para una preparación véase el producto intermedio 20, 86 mg, 0,26 mmol) a diclorometano (3 ml). Se añadieron DIPEA (0,134 ml, 0,767 mmol), ciclopropanamina (0,021 ml, 0,31 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,091 ml, 0,31 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) a la mezcla de reacción antes de extraerse con DCM (3x5 ml). Se secó la fase orgánica a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío. Se trituró la reacción en dietil éter (10 ml) antes de filtrarse para dar el compuesto del título (54 mg, 0,144 mmol, rendimiento del 56,3 %).
CLEM (fórmico): Rt: 0,86 min, [MH]+ = 376,3.
El siguiente ejemplo (ejemplo 2) se preparó mediante un método similar al ejemplo 1:
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 3: N5-(2-(1 fí-P¡razol-5-¡l)et¡l)-N7-met¡l-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000043_0002
Se añadió HATU (77 mg, 0,202 mmol) a una disolución de ácido 7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (para una preparación véase el producto intermedio 7, 40 mg, 0,135 mmol), 2-(1 H-pirazol-5-il)etanamina (17,94 mg, 0,161 mmol) y DIPEA (0,047 ml, 0,269 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, luego se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (30 ml). Se lavó la fase orgánica (1x agua 20 ml, 2x NaHCO3 ac. sat. 20 ml), se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporó a vacío. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:EtOH (0-10 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se eliminó el disolvente a vacío. Entonces se secó la muestra bajo una corriente de nitrógeno durante 1 hora para dar el compuesto del título (17 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 30,7 %) como un aceite transparente/sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt: 0,82 min, [MH]+ = 391,4.
Los siguientes ejemplos (4-44) se prepararon mediante un método similar al ejemplo 3:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 45: (S*)-3-(4-FluorofenM)-N7-metM-M5-(2-(1-met¡l-1fí-p¡razol-4-M)et¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-dicarboxamida
Figure imgf000052_0001
Una muestra de 3-(4-fluorofenil)-W7-metil-M6-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el ejemplo 5, 81 mg) se purificó mediante cromatografía quiral usando las siguientes condiciones:
Muestra disuelta en 3 ml de EtOH.
Inyección; se inyectaron 1,5 ml de la disolución en la columna por ejecución.
Disolventes usados: el 60 % de EtOH/heptano, velocidad de flujo=20 ml/min, longitud de onda de detección, 215 nm, columna: 21,1 mm de di x 25 cm (R-R) Whelk O-1 n.° de lote #49788.
Se recogieron las fracciones que contenían el primer isómero en eluir y se concentraron hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (34,8 mg).
CLEM (pH alto): Rt: 0,89 min, [MH]+ = 423,4.
Los siguientes ejemplos (46-64) se prepararon mediante un método similar al ejemplo 45:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 65: M5-C¡cloprop¡l-M7-met¡l-3-(1-met¡l-1fí-¡ndol-4-¡l)-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000056_0001
Se disolvió W5-ciclopropil-W7-metil-3-(1-metil-1 H-indol-4-il)benzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 22, 98 mg, 0,253 mmol) en etanol (25 ml) y se añadió a un matraz de hidrogenación con el 5 % p/p paladio sobre pasta de carbono activado (100 mg, 0,047 mmol). Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Se eluyó la mezcla de reacción a través de una columna de Celite de 10 g con EtOAc, MeOH y 2-MetF y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en etanol (20 ml) y se añadió a un matraz de hidrogenación con el 5 % p/p de paladio sobre pasta de carbono activado (100 mg, 0,047 mmol). Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h adicionales. Se eluyó la mezcla de reacción a través de una columna de Celite de 10 g con EtOAc, MeOH y 2-MetF y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en etanol (20 ml) y se añadió a un matraz de hidrogenación con el 5 % p/p de paladio sobre pasta de carbono activado (100 mg, 0,047 mmol). Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h. Se eluyó la mezcla de reacción a través de una columna de Celite de 10 g con EtOAc, MeOH y 2-MetF y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas por medio de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a DCM (~5 ml), se cargó en una columna de gel de sílice de 10 g y se eluyó con un gradiente del 0-70 % de [el 25 % de EtOH en EtOAc]:ciclohexano. Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a DMSO:MeOH (1 ml) y se purificó mediante MDAP (método de pH alto). Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (21 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 21,32 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt: 0,97 min, [MH]+ = 390,4.
Los siguientes ejemplos (66-79) se prepararon mediante un método similar al ejemplo 65:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
Ejemplo_______ 80 _______ rac-N5- ^ R5S)-3-Oxabiciclo[3.1 ■01hexan-6-¡l)-N7-met¡l-3-(1-metil-1 fí-indol-4-¡l)-2.3-dih¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxamida
Figure imgf000060_0001
Se agitaron rac-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-4-il)benzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 25, 53 mg, 0,123 mmol) y paladio al 5 % p/p sobre carbono (40 mg, 0,38 mmol) en etanol (10 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h. Se añadió una porción adicional de paladio al 5 % p/p sobre carbono (40 mg, 0,38 mmol) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante 24 h. Se filtró la reacción a través de Celite para eliminar el catalizador y se concentró y se secó para dar el producto en bruto. Se purificó adicionalmente el producto en bruto usando MDAP (método fórmico) para dar el compuesto del título (9 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 16,90 %) como un sólido amarillo.
CLEM (fórmico): Rt: 0,93 min, [MH]+ = 432,4.
Los siguientes ejemplos (81-83) se prepararon en un método similar al ejemplo 80:
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0002
Ejemplo______ 84 ______M5-C¡cloprop¡l-3-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1fí-¡ndol-4-¡l)-N7-met¡l-2.3-md¡h¡drobenzofuran-5.7-dicarboxamida
Figure imgf000061_0001
Se añadieron W5-ciclopropil-3-(1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación, véase el ejemplo 1,21 mg, 0,056 mmol), 1,3-dioxolan-2-ona (14,8 mg, 0,168 mmol) y K 2 CO 3 (15,5 mg, 0,112 mmol) a un matraz con N,N-dimetilformamida (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 2 h. Se añadieron porciones adicionales de 1,3-dioxolan-2-ona (14,78 mg, 0,168 mmol) y K 2 CO 3 (15,5 mg, 0,112 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 16 h. Se añadieron porciones adicionales de 1,3-dioxolan-2-ona (14,78 mg, 0,168 mmol) y K 2 CO 3 (15,5 mg, 0,112 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 4 h adicionales. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas con una disolución de LiCI al 10 %, se secó por medio de una frita hidrófoba y se concentró a vacío. Se llevó el residuo a MeOH:DMSO 1:1 (1 ml), se purificó mediante MDAP (método prolongado de pH alto) y se concentró a vacío para dar el producto N5-ciclopropil-3-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (5,6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 23,9 %), como un sólido blanco.
CL/EM (2 min, pH alto): Rt=0,82 min, [MH]+ = 420,4.
Ejemplo_____ 85 _____ NF-((1 fí.5S.6s)-3-Azab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)-N7-met¡l-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-dicarboxamida
Figure imgf000062_0001
Se añadió TFA (0,166 ml, 2,158 mmol) a una disolución de (1 H,5S,6s)-6-(7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (para una preparación, véase el producto intermedio 30, 229 mg, 0,432 mmol) en DCM (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío. Se disolvió entonces la muestra en ~5 ml de DCM y se cargó sobre una columna Biotage SNAP de 25 g usando un gradiente de DCM:amoniaco metanólico (0-16 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se eliminó el disolvente a vacío. Entonces se secó la muestra bajo una corriente de nitrógeno durante 2 horas para dar W5-((1 fi,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (107 mg, 0,255 mmol, rendimiento del 59,1 %) como un sólido blanco.
CL/EM (2 min, fórmico): Rt=0,54 min, [MH]+ = 378,4.
Ejemplo 86: (S)-N5-(3-((2s.5fí)-5-Am¡no-1.3-d¡oxan-2-¡l)prop¡n-N7-met¡l-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-dícarboxamída
Figure imgf000062_0002
Una suspensión de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (38,6 mg, 0,203 mmol), (S)-^-(4,4-dietoxibutil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 27, 116 mg, 0,184 mmol) y 2-(1,3-dihidroxipropan-2-il)isoindolin-1,3-diona (44,9 mg, 0,203 mmol) en tolueno (2 ml) se agitó a 70 °C bajo nitrógeno durante la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y luego se lavó con Na2CO3 acuoso saturado y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo adicional y se combinaron las fases orgánicas y se filtraron a través de una frita hidrófoba. Se evaporó el filtrado a vacío para proporcionar un sólido marrón. Se disolvió el sólido en etanol (2,0 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (0,090 ml, 1,843 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a 50 °C durante la noche. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío y se purificó mediante MDAP (HPH) para dar (S)-N5-(3-((2s,5R)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)propil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (15 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 19 %) como un sólido amarillo.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,81, [M+H]+ = 440,4.
Ejemplo_____ 87 _____ (+/-)-3-(4-(2-Am¡noetoxnfen¡n-N5-((1fl.5S.6r)-3-oxab¡c¡clor3.1.0lhexan-6-¡n-N7-met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000062_0003
Se llevó (2-(4-(5-(((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)carbamoil)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (para una preparación véase el producto intermedio 31, 100 mg, 0,186 mmol) a DCM (5 ml), se trató con TFA (200 ml, 2,60 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. Se concentró la reacción a vacío y se eluyó a través de una SPE de NH2 (1 g) con MeOH, se concentró el eluyente y se secó para dar 3-(4-(2 aminoetoxi)fenil)-W6-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (89 mg, 0,203 mmol, rendimiento del 109 %) como una goma incolora.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,49, [M+H]+ = 438,4.
Ejemplo 88: (+ /-) -N 5-((1 fí,5S.6s)-3-Acetil-3-azab¡c¡clor3.1 ■01hexan-6-¡l)-N7-met¡l-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-dicarboxamida
Figure imgf000063_0001
Se añadió cloruro de acetilo (0,037 ml, 0,525 mmol) a una disolución de W5-((1 fí,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el ejemplo 85, 66 mg, 0,175 mmol) y DIPEA (0,031 ml, 0,175 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 50 °C. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara y se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y NaHCO3 ac. sat., se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en sílice eluyendo con el 20-80 % de ciclohexano:EtOAc para proporcionar ^ -((1 fi,5S,6s>3-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (5,6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 7 %) como un sólido blanco.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,80, [M+H]+ = 420,4.
Ejemplo 89: (+/-) N5-((1 R5S.6rí-3-Oxab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)-3-(1 fí-¡ndol-3-¡l)-N7-met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000063_0002
Se disolvió (+/-) 3-(5-((1 fi,5S,6/)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilcarbamoil)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (para una preparación véase el producto intermedio 32, 155 mg, 0,299 mmol) en DCM (6 ml) y se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se extinguió la reacción con NaHCO3 sat. (ac., 15 ml) y se agitó durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Se hicieron pasar las fases orgánicas a través de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío.
Se llevó el residuo a MeOH:DMSO 1:1 (3 ml) y se purificó mediante MDAP (pH alto). Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío.
Se llevó el residuo a MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) y se purificó mediante MDAP (fórmico). Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío para dar el producto (+/-) N5-((1 fi,5S,6/)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-3-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (4 mg, 9,58 mmol, rendimiento del 3,20 %) como un sólido blanco.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,86 min, [M+H]+ = 418.
Ejemplo_____ 90 _____ (+/-)-M5-((1fl,5S.6r)-3-Oxab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)-3-(3-(2-h¡drox¡etox¡)fen¡l-M7-met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000064_0001
Se disolvió (+/-)-N5-((1 fí,5S,6/)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-hidroxifenil)-N7-metil-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 33, 116 mg, 0,29 mmol) en DMF (6 ml) con 1.3- dioxolan-2-ona (78 mg, 0,88 mmol) y K2CO3 (81 mg, 0,59 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C bajo nitrógeno durante 16 h. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-ona (78 mg, 0,880 mmol) y K2CO3 (81 mg, 0,59 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C bajo nitrógeno durante 16 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción. Entonces se diluyó la mezcla con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (~5 ml) y una disolución de LiCl acuosa al 10 % p/p, se secaron por medio de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a DCM (6 ml), se cargó en una columna SNAP de 10 g y se eluyó con el 0-100 % de (el 25 % de EtOH en EtOAc):ciclohexano. Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) y se purificó mediante MDAP (pH alto). Se combinaron las fracciones relevantes y concentraron a vacío para dar (+/-)-N5-((1 fi,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)-N7-metil-2.3- dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (6,5 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 5 %).
CLEM (pH alto): Rt = 0,76 min, MH+ = 439,4.
Ejemplo________ 91________ (S)-^7-Met¡l-3-fen¡l-^5-((11 fí,5S,6s)-3-prop¡on¡l-3-azab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000064_0002
Se agitaron (S)-N5-((1 fi,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el producto intermedio 34, 80 mg, 0,21 mmol) y anhídrido propiónico (500 ml, 0,21 mmol) a ta durante 1 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó usando a frita hidrófoba y se concentró para dar un aceite incoloro. Se purificó este aceite usando una cromatografía en sílice ultrarrápida SP4, usando una columna de sílice de 10 g SNAP y eluyendo con un gradiente del 0-50 % de (el 25 % de EtOH en EtOAc):EtOAc para dar (5)-N7-metil-3-fenil-N5-((1 fi,5S,6s)-3-propionil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (75 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 82 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt = 0,87 min, MH+ = 434,4.
Ejemplo 92: (+/-)-^5-((1 fí.5S.6f)-3-Oxab¡c¡clor3.1.01hexan-6-¡l)-3-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1fí-¡ndol-4-¡l)-N7-met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5,7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000064_0003
Se añadieron (+/-)-N5-((1 fl,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (para una preparación véase el ejemplo 2, 19 mg, 0,046 mmol), 1,3-dioxolan-2-ona (12,0 mg, 0,137 mmol) y K 2 CO 3 (12,58 mg, 0,091 mmol) a un matraz con DMF (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-ona (12,0 mg, 0,137 mmol) y K 2 CO 3 (12,6 mg, 0,091 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 16 h. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-ona (30 mg, 0,34 mmol) y K 2 CO 3 (30 mg, 0,217 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 3 h. Se añadieron K 2 CO 3 (12,6 mg, 0,091 mmol) y 1,3-dioxolan-2-ona (12,0 mg, 0,137 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 1 h. Entonces se colocó la mezcla de reacción en un vial de microondas y se irradió en un microondas Biotage a 90 °C durante 30 min. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-ona (12,0 mg, 0,137 mmol) y K 2 CO 3 (12,6 mg, 0,091 mmol) adicionales y se irradió la mezcla de reacción en un microondas Biotage a 100 °C durante 30 min. Se añadió 1,3-dioxolan-2-ona (30 mg, 0,341 mmol) adicional y se irradió la mezcla de reacción a 110 °C durante 30 min. Se añadió 1,3-dioxolan-2-ona (30 mg, 0,341 mmol) adicional y se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 30 min. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-ona (70 mg, 0,795 mmol) y K 2 CO 3 (50 mg, 0,362 mmol) adicionales y se irradió la mezcla de reacción en un microondas Biotage a 130 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavaron las fases orgánicas con disolución de LiCI al 10 %, se secaron por medio de una frita hidrófoba y se concentraron a vacío. Se llevó el residuo a MeOH:DMSO 1:1 (1 ml), se purificó mediante MDAP (pH alto) y se concentró a vacío para dar el producto (+/-)-N>-((1 R,5S,6/)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (4 mg, 8,7 mmol, rendimiento del 19 %) como un sólido blanco.
CLEM (fórmico): Rt = 0,79 min, MH+ = 462,4.
Ejemplo 93: (S)-M5-(2-((2r.5S)-5-Am¡no-1.3-d¡oxan-2-¡0et¡l)-W7-met¡l-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-dicarboxamida
Figure imgf000065_0001
A una suspensión de (S)-N5-(2-((2/',5S)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1,3-dioxan-2-il)etil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida ( para una preparación véase el producto intermedio 28, 641,5 mg, 0,855 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,415 ml, 8,55 mmol) y se agitó la disolución a 50 °C durante la noche. Se enfrió la reacción hasta ta y se concentró bajo una corriente de N2 para dar un sólido amarillo pegajoso. Se purificó esto directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-40 % de (el 20 % de (NH32 M en MeOH) en DCM):DCM para dar (S)-N5-(2-((2/',5S)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)etil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamidadicarboxamida (351,2 mg, 0,825 mmol, rendimiento del 97 %) como una goma incolora.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,60 min, [M+H]+ = 426.
Ejemplo 94: (+/-) M7-Met¡l-M5-(2-((fl')-morfol¡n-2-¡l)et¡l)-3-fen¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5.7-d¡carboxam¡da
Figure imgf000065_0002
Se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a (+/-)(2fí)-2-(2-(7-(metilcarbamoil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)etil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (para una preparación véase el producto intermedio 29, 50 mg, 0,098 mmol) en DCM (3 ml) a ta bajo N 2 . Se agitó la disolución resultante a ta durante 2 h. Se cargó la reacción sobre una columna SCX de 2 g y se lavó con MeOH (20 ml). Entonces se lavó la columna con amoniaco (2 M en MeOH) (20 ml). Se concentraron las fracciones puras a vacío para proporcionar (+/-) N7-metil-N5-(2-((H)-morfolin-2-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida (18 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 44,8 %) como un sólido de color crema.
CLEM (método fórmico): Tiempo de retención 0,58 min, [M+H]+ = 410.
Los siguientes ejemplos también se prepararon según los métodos explicados resumidamente.
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
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Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
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DATOS BIOLÓGICOS
Los compuestos de fórmula (I) pueden someterse a prueba en uno o más de los siguientes ensayos:
Ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) Se evaluó la unión a bromodominios utilizando un ensayo de competición de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Para permitir este enfoque, se marcó una molécula pequeña de interacción pan-BET, de alta afinidad, conocida, con Alexa Fluor® 647, que es un colorante fluorescente de rojo lejano (compuesto de referencia X). El compuesto de referencia X actúa como indicador de la unión a bromodominios y es el componente de fluoróforo aceptor del par de TR-FRET. Se utilizó quelato de europio, conjugado con un anticuerpo anti-6*His, como fluoróforo donador en el par de TR-FRET. El anticuerpo anti-6*His se une selectivamente a un epítopo de purificación de seis histidinas añadido al externo amino-terminal de cada uno de los constructos de proteína de bromodominios en tándem de BET usados en este estudio. Se genera una señal de TR-FRET cuando los fluoróforos donador y aceptor están en proximidad estrecha, entre 20-80 Á, lo que se permite en este ensayo al unirse el compuesto de referencia X a la proteína de bromodominios.
Compuesto de referencia X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamido)pentil)amino)-6-oxohexil)-2-((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo-1-(4-sulfobutil)-3H-indol-1-ium-2-il)penta-2,4-dien-1-iliden)-3-metil-5-sulfoindolin-1-il)butano-1-sulfonato)
Figure imgf000072_0001
A una disolución de W-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamida (para una preparación véase el compuesto de referencia J, documento WO2011/054848A1, 1,7 mg, 3,53 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió una disolución de AlexaFluor647-ONSu (2,16 mg, 1,97 mmol) también en DMF (100 ml). Se basificó la mezcla con DIPEA (1 ml, 5,73 pmol) y se agitó durante la noche en una mezcladora de vórtex.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el sólido en acetonitrilo/agua/ácido acético (5/4/1, <1 ml), se filtró y se aplicó a una columna preparativa Fenomenex Jupiter C18 y se eluyó con el siguiente gradiente (A = ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua, B= el 0,1 % de TFA/el 90 % de acetonitrilo/el 10 % de agua): Velocidad de flujo = 10 ml/min., AU = 20/10 (214 nm):
5-35 %, t=0 min: B = 5 %; t=10 min: B = 5 %; t=100 min: B = 35 %; t=115 min: B = 100 % (grad. de sep.: 0,33 %/min)
El componente principal se eluyó en el intervalo del 26-28 % de B pero parecía estar compuesto por dos picos. La fracción intermedia (F1.26) que debe contener “ambos” componentes se analizó mediante HPLC analítica (Spherisorb ODS2, del 1 al 35 % a lo largo de 60 min): componente individual que eluye al 28 % de B.
Las fracciones F1.25/26 y 27 se combinaron y evaporaron hasta sequedad. Se transfirieron con DMF, se evaporaron hasta sequedad, se trituraron con éter seco y se secó el sólido azul durante la noche a <0,2 mbar: 1,54 mg.
HPLC analítica (Sphersisorb ODS2, del 1 al 35 % de B a lo largo de 60 min): MSM10520-1: [M+H]+ (obs.): 661,8/-correspondiente a M-29. Esto equivale a [(M+2H)/2]+ para una masa calculada de 1320,984 que es M-29. Esto es un hecho convencional con el colorante Alexa Fluor 647 y representa una pérdida teórica de dos grupos metileno en las condiciones del espectrómetro de masas.
Principio del ensayo: Con el fin de generar una señal de TR-FRET, se excita el fluoróforo donador mediante un láser a 1337 nm, lo que posteriormente conduce a emisión a 1618 nm. Si el fluoróforo aceptor está en proximidad estrecha, entonces puede producirse transferencia de energía, lo que conduce a la emisión de Alexa Fluor® 647 a 1665 nm. En presencia de un compuesto competidor, el compuesto de referencia X puede verse desplazado de la unión al bromodominio. Si se produce un desplazamiento, el fluoróforo aceptor ya no está en proximidad al fluoróforo donador, lo que evita la transferencia de energía de fluorescencia y, en consecuencia, una pérdida de emisión de Alexa Fluor® 647 a 1665 nm.
La competencia de los compuestos de fórmula (I) con el compuesto de referencia X por la unión a la familia BET (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) se evaluó usando proteínas truncadas que abarcan tanto el bromodominio 1 (BD1) como el bromodominio 2 (BD2). Con el fin de monitorizar la unión diferencial a o bien BD1 o bien BD2, se realizaron mutaciones de residuos individuales de tirosinas clave a alanina en los bolsillos de unión de acetil-lisina. Para validar este enfoque, se produjo una proteína de dominios en tándem mutantes de doble residuo para cada uno de los miembros de la familia BET. Utilizando un enfoque de polarización de fluorescencia, se determinaron las afinidades de unión para cada uno de los mutantes individuales y dobles por el compuesto de referencia X. Las afinidades de las proteínas en tándem mutantes dobles por el compuesto de referencia X se redujeron enormemente en comparación con las proteínas BET en tándem de tipo natural no mutadas (reducción >1000 veces en Kd). Las afinidades de las proteínas en tándem de bromodominios mutadas individuales por el compuesto de referencia X eran equipotentes con la proteína BET no mutada correspondiente. Estos datos demostraron que mutaciones individuales de tirosina a alanina reducen la Kd de la interacción entre el bromodominio mutado y el compuesto de referencia X en > 1000 veces. En el ensayo de competición de TR-FRET, se usa el compuesto de referencia X a una concentración equivalente a la Kd para el bromodominio no mutado, lo que garantiza que no se detecte unión en el bromodominio mutado.
Producción de proteínas: Se expresaron bromodominios humanos recombinantes [(BRD2 (1-473) (Y113A) y (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) y (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) y (Y390A) y BRDT (1-397) (Y66A) y (Y309A)] en células de E. coli (en el vector pET15b para BRD2/3/4 y en el vector pET28a para BRDT) con una etiqueta 6-His en el extremo N-terminal. El sedimento de bromodominio etiquetado con His se resuspendió en HEPES 50 mM (pH 7,5), NaCl 300 mM, imidazol 10 mM y cóctel de inhibidor de proteasa 1 ml/ml y se extrajo de las células de E. coli usando sonicación y se purificaron usando una columna de alta resolución de níquel-Sepharose, se lavaron las proteínas y luego se eluyeron con un gradiente lineal de imidazol 0-500 mM con tampón HEPES 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, imidazol 500 mM, en 20 volúmenes de columna. La purificación final se completó mediante una columna de exclusión molecular de calidad preparativa Superdex 200. La proteína purificada se almacenó a -80 °C en HEPES 20 mM pH 7,5 y NaCl 100 mM. La identidad de la proteína se confirmó mediante hallazgo de huellas de masas de péptidos y el peso molecular predicho se confirmó mediante espectrometría de masas.
Protocolo para los ensayos de competición de TR-FRET de bromodominio BRD2, 3, 4 y T, BD1 BD2 mutante: Todos los componentes del ensayo se disolvieron en un tampón de ensayo compuesto por HEPES 50 mM pH 7,4, NaCl 50 mM, glicerol al 5 %, Dt T 1 mM y CHAPS 1 mM. El compuesto de referencia X se diluyó en tampón de ensayo que contenía proteína de bromodominios en tándem mutante individual 20 nM, hasta una concentración equivalente a 2*Kd para este bromodominio. La disolución que contenía el bromodominio y el compuesto de referencia X se añadió a diluciones de respuesta a la dosis del compuesto de prueba o vehículo de DMSO (en este ensayo se usa un máximo del 0,5 % de DMSO) en placas de microtitulación negras de bajo volumen de 384 pocillos Greiner y posteriormente se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió un volumen igual de 3 nM de quelato de europio anti-6*His a todos los pocillos, seguido por una incubación adicional de 30 minutos a temperatura ambiente. Se detectó TR-FRET usando un lector de placas multimodo Perkin Elmer, excitando el fluoróforo donador a 1337 nm y, posteriormente, después de un retraso de 50 ms, midiendo la emisión de los fluoróforos donador y aceptor a 1615 nm y 1665 nm, respectivamente. Con el fin de controlar estos ensayos, se incluyeron 16 réplicas de cada uno de los ensayos de TR-FRET no inhibido (vehículo de DMSO) e inhibido (10*concentraciones CI 50 del ejemplo 11 del documento WO 2011/054846A1) en cada placa de microtitulación.
Luego se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma:
y = a ((b - a)/( 1 (10 A x/10 A c ) A d )
Dónde ‘a’ es el mínimo, ‘t i es la pendiente de Hill, ‘C es la pCI50 y ‘d es el máximo.
Los expertos en la técnica reconocerán que los ensayos de unión in vitro y los ensayos basados en células para la actividad funcional están sujetos a la variabilidad experimental. En consecuencia, ha de entenderse que los valores de pCI50 facilitados a continuación son sólo a modo de ejemplo. Los valores de pCI50 se expresan como unidades log10.
Se encontró que todos los compuestos sometidos a prueba tenían una pCI50 > 4,0 en al menos un ensayo descrito anteriormente.
Se encontró que los ejemplos 104, 108, 110-123 tenían una pCI50 > 4,0 y < 6,0 en el ensayo de BRD4 BD2.
Se encontró que todos los demás compuestos tenían una pCI50 > 6,0 en el ensayo de BRD4 BD2.
Cálculo de la selectividad por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1
Se calculó la selectividad por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1 tal como sigue:
Selectividad = BRD4 BD2 pCIso — BRD4 BD1 pCIso
Con la excepción de los ejemplos 117-123, se encontró que todos los compuestos sometidos a prueba tenían una selectividad por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1 de > 1 unidad logarítmica en al menos uno de los ensayos de TR-FRET descritos anteriormente y, por tanto, son al menos 10 veces selectivos por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1.
Se encontró que los ejemplos 1 - 94 tenían una selectividad por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1 de > 2 unidades logarítmicas en al menos uno de los ensayos de TR-FRET descritos anteriormente y, por tanto, son al menos 100 veces selectivos para BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1.
Se encontró que los ejemplos 1, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 25, 45, 46, 49, 50, 53, 59, 77, 82, 91 y 94 tenían una selectividad por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1 de > 3 unidades logarítmicas en al menos uno de los ensayos de TR-FRET descritos anteriormente y, por tanto, son al menos 1000 veces selectivos por BRD4 BD2 con respecto a BRD4 BD1.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000075_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    en la que:
    R1 es -alquil C1-3 o ciclopropilo;
    R2 es -alquil C0-3-cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes;
    R2 es -alquil C0-4-heterociclilo o -(CH2)pO-heterociclilo en los que cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R9 grupos que pueden ser iguales o diferentes; o
    R2 es H, -CH3, -alquil C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco fluoros, -alquil C2-6OR13, -alquil C2-6NR11R12, -(CH2)mSO2alquilo C1-3, -(CH2)mSO2NR11R12, -(CH2)mC(O)NR11R12, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R13, -(CH2)mNHCO2alquil C1-4-(CH2)mNHC(O)alquilo C1-4 o -(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes;
    R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o
    R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes;
    cada R5 es independientemente halo, -alquil C0-6-R8, -Oalquil C2-6-R8, -CN o -SO2alquilo C1-3;
    R6 es -H o -alquil C1-3;
    cada R7 es independientemente -halo, -alquil C1-4, -alquil C0-3-OR10, -alquil C0-3-NR15R16, -alquil C0-3-CONR15R16, -CO2alquil C1-3, CN o -SO2R17;
    R8 es -H, -OR10a, -NR18R19 o heteroarilo;
    cada R9 es independientemente halo, -alquil C1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -OCH2CH2OR13, -alquil C0-3OR13, -alquil C0-3NR11R12, -NHCH2CH2OR13, -NHCO2R13, oxo, -C(O)R13, -C(O)OR13 o -C(O)NR11R12;
    R10a es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR11R12 o -alquil C2-3OH;
    R10 es -H, -alquil C1-3, -alquil C2-3NR15R16 o -alquil C2-3OH;
    R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3; o R11 y R12 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
    R13 es -H o alquilo C1-4;
    R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de -H y -alquil C1-3;
    R17 es -alquil C1-3 o -NR15R16;
    R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -C(O)OC(CH3)3, -alquil Ci-6, cicloalquilo, heterociclilo, -alquil C2-3NR13COalquilo C1-3, -alquil C2-3NR15R16 y -alquil C2-3-O-alquilo C1-3 en los que el -alquil C1-6 y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres fluoros; o R18 y R19 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -alquil C1-3, -OH y F;
    m es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4;
    p es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4; y
    n es un número entero seleccionado de 0, 1,2, 3 y 4.
  2. 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R2 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R5 que pueden ser iguales o diferentes.
  3. 3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R2 es -alquil C0-4-heterociclilo y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes.
  4. 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que el -alquil C0-4-heterociclilo se selecciona de heterociclilo, -CH2CH2-heterociclilo y -CH2CH2CH2-heterociclilo.
  5. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 3 o 4, en el que el heterociclilo se selecciona de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, (1 /',5s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y (1 /,5s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes.
  6. 6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 seleccionados de metil-C(O)CH3 y fluoro.
  7. 7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 se selecciona de:
    Figure imgf000076_0001
    * denota punto de unión.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R2 es - H, -CH 3 , alquilo C 2-6 , -alquil C 2-6 OR 13 , -alquil C 2-6 NR11R12 o -(CH 2 )nheteroarilo C 5-6 .
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que R2 es -H, metilo, etilo, propilo, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH(CH 3 )OH, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CHF 2 o -CH 2 CH 2 piridinilo.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un -halo, -CH 3 , -OCH 3 o CN; o R3 es piridilo opcionalmente sustituido con un grupo R7; o R3 es indolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes.
    Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de
    N5-ciclopropil-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-N5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-(2-(1 H-pirazol-5-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-(2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    3-(4-fluorofenil)-A7-metil-A^-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-3-fenil-A^-(piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-3-fenil-A5-(2-(piridin-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-(2-metoxiciclopropil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-A5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-3-fenil-A5-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-3-fenil-A5-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; A5-(3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)propil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A7-metil-A5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A7-metil-A5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A7-metil-A5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A5-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A7-metil-3-fenil-A5-(pirimidin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-N7-metil-3-fenil-A5-(piridazin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+ /- ) -A 7-m e til-3 -fe n il-A 5-(p ir id a z in -3 - il) -2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ;
    (+ /- ) -W7-m e til-3 -fe n il-N 5-(te tra h id ro fu ra n -3 - il) -2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ;
    (+/-)-N5-((1 fí,5S,6A)-3,3-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A7-metil-A^-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-N5-etil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A7-metil-3-fenil-A5-(2-(piridin-3-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) AI7-met\\-Af5-(1 -(metilsulfonil)azetidin-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A5-(2-(1 H-imidazol-4-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)A7-metil-3-fenil-A5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A7-metil-A5-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A5-(3-metoxipropil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A7-metil-3-fenil-A5-(tetrahidro-2A-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A5-(2-metoxietil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A7-metil-A5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A7-metil-A5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) 3-(4-fluorofenil)-A7-metil-A5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A7-metil-A5-(oxetan-3-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-etil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-((fAans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-A7-metil-A5-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A7-metil-A5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S)-A7-metil-3-fenil-A5-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-A5-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-A5-(2-(1 -metil-1 H-pirazo1-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-A5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (fí*)-A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(o-tolil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-A5-((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A5-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-A5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-N5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A/7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida;
    (S*)-A5-ciclopropil-A/7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A7-metil-A^-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-3-(4-fluorofenil)-A/7-metil-A5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-A^-ciclopropil-3-(1 /-/-indol-4-il)-A/7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-A£-((1 fí,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-A^-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S*)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-A^-((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A/7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-A^-((1 fí,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-fluorofenil)-A/7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-ciclopropil-A7-metil-3-(1-metil-1 H-indol-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-metoxifenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    3-(4-cianofenil)-A5-ciclopropil-A/7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A^-ciclopropil-3-(3-metoxifenil)-A/7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A -^((1 fí,5S,6f)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(p-tolil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-cianofenil)-A/7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) A5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida;
    (+/-)-A5-((1 fí,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A/7-metil-3-(piridin-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-((1 fí,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A/7-metil-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-((1 fí,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A/7-metil-3-(piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-A5-ciclopropil-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)A^-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+ /- ) -A 5-((1 R ,5 S ,6 A )-3 -o xa b ic ic lo [3.1.0 ]h e xa n -6 -il)-3 -(4 -flu o ro fe n il)-A /7-m e til-2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ;
    rac-W 5-((1 R ,5 S )-3 -o x a b ic ic lo [3.1.0 ]h e x a n -6 -il)-N 7-m e til-3 -(1 -m etil-1 H - in d o l-4 - il)-2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ;
    N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-hidroxifenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-N5-((1 fl,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-N5-((1 fl,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-ciclopropil-3-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (S)-N5-(3-((2s,5R)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)propil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (+/-)-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida;
    (+/-)-N5-((1 R,5S,6s)-3-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-feny1 -2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-) N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-3-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida;
    (S)-N7-Metil-3-fenil-N5-((1 R,5S,6s)-3-propionil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (+/-)-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S)-N5-(2-((2r,5S)-5-amino-1,3-dioxan-2-il)etil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; y (+/-) N7-metil-N5-(2-((R)-morfolin-2-il)etil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-isopropil-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-(2-(dimetilamino)etil)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-NP-((1 R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-N5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R)-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida, deuterada en las posiciones mostradas a continuación
    Figure imgf000080_0001
    (R)-N5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(1 H-indol-4-il)-N7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R *)-3 -(4 -f lu o ro fe n il) -N 7-m e til-N 5-(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -il) -2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ; (fí*)-W 5-c ic lo p ro p il-3 -(3 -flu o ro fe n il) -W 7-m e til-2 ,3 -d ih id ro b e n z o fu ra n -5 ,7 -d ic a rb o x a m id a ;
    (S)-W5-(terc-butil)-W7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-ciclopropil-W7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    N5-((1 R,5S,6A)-3,3-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (fí)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (fi“)-A^-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; 3-(3-cianofenil)-A5-ciclopropil-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A5-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)etil)-A7-metil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-A5-((1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida;
    (S*)-A5-ciclopropil-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-etilo 3-(5-(etilcarbamoil)-7-(metilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)benzoate;
    (S*)-A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(o-tolil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (S*)-A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-3-(1 H-indol-4-il)-A7-metil-A5-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    A7-metil-A5-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-3-(4-fluorofenil)-A7-metil-A5-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; (R*)-A5-ciclopropil-A7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-A7-metil-A5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida;
    (R*)-A5-((1 R,5S,6A)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-A7-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5.7- dicarboxamida; y
    (S)-A7-metil-A5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5,7-dicarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en terapia.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 para su uso en el tratamiento de cáncer o una afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica.
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