BR112020013237A2 - derivados de amino-metilpiperidina como iniciador quinase - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um composto representado pela Fórmula Química 1 a seguir, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e o composto de acordo com a presente invenção pode ser útil para a prevenção ou tratamento de doenças que estão associadas a ações inibitórias da quinase.
Description
Campo técnico
[001]A presente invenção refere-se a um derivado de amino-metilpiperidina que possui atividade inibitória de quinase, a um processo para a sua preparação e à sua utilização.
Fundamentos da Técnica
[002]A proteína quinase é uma enzima que catalisa a fosforilação de resíduos específicos de outras proteínas e desempenha um papel importante nas vias de transdução de sinal que traduzem sinais extracelulares para o núcleo. Além disso, está envolvida em várias doenças in vivo. No início ou desenvolvimento de doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa ou hiperproliferativa e/ou doença mediada pela imunidade, há várias evidências de que as células T (ou linfócitos T) e as células B (ou linfócitos B) desempenham um papel importante.
[003]A Janus quinase (a partir daqui denominada "JAK") é uma proteína tirosina quinase citoplasmática que desempenha papéis essenciais na regulação da função celular no sistema linfo-hematopoiético. Sabe-se que as citocinas desempenham um papel importante na regulação da inflamação, imunidade e função celular normal, e JAK ativa as proteínas STAT (transdutor de sinal e ativadores de transcrição) através da fosforilação da tirosina para fornecer vias de sinalização rápida para as citocinas. Sabe-se que a sinalização JAK/STAT está associada a alergias, asma, doenças autoimunes (por exemplo, rejeição de transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla etc.), tumores sólidos, câncer de sangue (por exemplo, leucemia, linfoma e assim por diante).
[004]A família JAK é classificada em quatro membros: JAK 1, JAK 2, JAK3 e TYK 2. Os membros da família JAK se combinam para mediar os sinais a partir de uma variedade de citocinas. Isso inclui JAK2 e JAK1 associados à sinalização do fator de crescimento hematopoiético, e uma combinação de TYK2 e JAK2 é importante para a sinalização de interferon e contribui para a tolerância do hospedeiro. JAK2 pode induzir à anemia, trombocitopenia, leucopenia, especialmente quando está envolvida na sinalização do fator de crescimento hematopoiético e causa inibição excessiva.
[005]A expressão de JAK1I, JAK2 e TYK2 foi amplamente distribuída, enquanto a expressão de JAK3 foi restrita a linfócitos e está associada à sinalização para cadeias gama comuns, membros de receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15e 11-21, particularmente, a cadeia gama comum da família IL-2. Assim que a citocina é ligada, o receptor transporta JAK3 adjacente próximo, o que induz à autofosforilação do terminal C da cadeia B. Como resultado, causa a ativação da proteína STAT, que é uma etapa importante na retransmissão do sinal para o núcleo. JAK3 controla as vias de sinal de várias citocinas através desse processo. Isso torna JAK3 um alvo atraente para a imunossupressão.
[006]As células B desempenham um papel importante no desenvolvimento de doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Os agentes terapêuticos à base de proteína que reduzem as células B, por exemplo, Rituxan, são eficazes em doenças inflamatórias induzidas por autoanticorpos, como artrite reumatoide. Assim, os inibidores da proteína quinase que desempenham um papel na ativação das células B são agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças mediadas por células B, por exemplo, para a produção de autoanticorpos.
[007]A transdução de sinal através do receptor de células B (BCR) regula várias respostas de células B, incluindo proliferação e diferenciação em células maduras produtoras de anticorpos. O BCR é um elemento regulador importante da atividade das células B, e a transdução de sinal anormal pode causar a formação de autoanticorpos patogênicos, levando a uma pluralidade de doenças autoimunes e/ou inflamatórias e a proliferação de células B desreguladas.
[008]A tirosina quinase de Bruton (a partir daqui denominada "BTK") é um importante regulador do desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência de células B. A BTK está envolvida nas vias de transdução de sinal iniciadas pela ligação de vários ligantes extracelulares aos seus receptores de superfície celular. Após a ligação do receptor do antígeno das células B (BCR), a atividade da BTK pela ação coincidente das proteínas tirosina quinase Lyn e Syk é necessária para a indução da mobilização de cálcio mediada pela fosfolipase C-y2. Portanto, a inibição da BTK pode ser uma abordagem terapêutica útil no bloqueio do processo de início de doenças mediadas por células B.
[009] Como mencionado acima, a Janus quinase e as quinases baseadas em TEC desempenham um papel importante na ativação de células T e/ou células B envolvidas no desenvolvimento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas ou doenças hiperproliferativas e doenças imunomediadas. Portanto, o desenvolvimento de substâncias que inibem efetivamente essas doenças pode ser útil como um agente terapêutico relacionado. Os exemplos específicos das doenças que podem ser tratadas e prevenidas incluem câncer, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, asma, dermatite alérgica, dermatite atópica, eczema, diabetes tipo |, complicações diabéticas, colite ulcerosa, doença de Crohn, desordem autoimune da tireoide, depleção sistêmica, síndrome de Sjogren e similares.
[010]O inibidor da quinase JAK3, tofacitinibe (CP-690550) (Pfizer Inc.) está atualmente aprovado e comercializado para o tratamento da artrite reumatoide. Além disso, um inibidor da BTK quinase, o ibrutinibe (PCI-32765) (Pharmacyclics) está em estágio clínico, mas os efeitos colaterais graves, como erupção cutânea e diarreia, foram relatados em casos clínicos. Assim, é necessário desenvolver uma substância mais estável e eficaz que iniba JAK e/ou BTK (vide Nat Rev Rheumatol. 5 de junho de 2009 (6), 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 23 de agosto de 2014 (8), 1067- 77; Drug Discov Today, 19 de agosto de 2014 (8), 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342).
[011]Portanto, os presentes inventores reveleram um novo derivado de amino-metilpiperidina com uma excelente atividade inibitória como inibidor de quinase, finalizando assim a presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção Problema Técnico
[012]Ele é um objetivo da presente invenção fornecer um amino- metilpiperidina que tem uma capacidade inibitória contra quinase, em particular, tirosina quinase, um processo para a sua preparação e sua utilização.
[013]É outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica que compreende um derivado de amino-metilpiperidina como ingrediente ativo.
Solução Técnica
[014]A fim de alcançar os objetivos acima, um composto representado pela Fórmula Química 1 a seguir ou seu sal farmaceuticamente aceitável é aqui fornecido: Fórmula química 1 CcH;3 lar Ra fe) W NA Ad a
NONE em que, na Fórmula Química 1 X1 é N-R1, O ou S; X2 é CHouN; R1: é C1.5 alquila, C3a.6 cicloalquila ou C1-s alquila substituída por (terc-
butoxicarbonil)amino; R>2 é hidrogênio, C1-5 alquila ou halogênio; e R3 é hidrogênio ou C1-5 alquila.
[015]De preferência, R: representa um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou 2-((terc-butoxicarbonil)amino)etila.
[016]De preferência, R2 é hidrogênio, metila, bromo, flúor, ou cloro.
[017]De preferência, R3 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila ou neopentila.
[018]De preferência, X1 é N-R1 e X> é CH.
[019]Os exemplos representativos do composto representado pela Fórmula Química 1 são como a seguir: 1) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2) 1-((28,5R)-5-((2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3) 1-((28,5R)-5-((2-((1-isobutil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4) 1-((2S8,5R)-5-((2-((1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 5)2-(4-((4-((3R,6S)-1-acryloil-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)etilcarbamato de terc-butila; 6) 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-2-(isotiazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 7) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 8) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-
pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 9) 1-((28,5R)-5-((5S-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 10) 1-((28,5R)-5-((2-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; e 11)1-((28,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[020] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma de sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais, os sais comumente utilizados na técnica, tais como os sais de adição de ácido formados por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados sem limitação. O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, refere-se a qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico do composto representado pela Fórmula Química 1, cuja concentração tem ação eficaz porque é relativamente não tóxico e inofensivo para os pacientes e cujos efeitos colaterais não degradam a eficácia benéfica do composto acima.
[021]Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos por métodos convencionais com o uso de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado ao dissolver o composto representado pela Fórmula Química 1 em um solvente orgânico miscível em água, por exemplo, acetona, metanol, etanol ou acetonitrila, seguido pela adição de um ácido orgânico ou ácido inorgânico, e ao filtrar e secar os cristais precipitados. Em alternativa, pode ser preparado ao submeter um solvente ou uma quantidade excessiva de ácido a partir da mistura de reação de ácido adicionado para pressão reduzida e, em seguida, secando o resíduo, ou adicionando um solvente orgânico diferente e depois filtrando o sal precipitado. Nesse momento, os sais preferidos podem incluir os sais derivados de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroxmaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido toluenossulfônico e similares.
[022]Um sal ou solvato farmaceuticamente inaceitável do composto da Fórmula Química 1 pode ser usado como intermediário na produção do composto da Fórmula Química 1, ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
[023]O composto da Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, inclui não apenas os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mas todos os solvatos e hidratos que podem ser preparados a partir deles, e inclui todos os estereoisômeros possíveis também. O solvato, o hidrato e o estereoisômero do composto representado pela Fórmula Química 1 podem ser preparados e utilizados a partir do composto da Fórmula Química 1 com o uso de métodos comuns.
[024] Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, pode ser preparado tanto na forma cristalina quanto na forma não cristalina, e quando o composto representado pela Fórmula Química 1 é preparado na forma cristalina, pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado. Na presente invenção, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode não apenas incluir um hidrato estequiométrico, mas incluir um composto contendo várias quantidades de água. O solvato do composto representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção inclui solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos.
[025] Além disso, como um exemplo, a presente invenção pode produzir o composto representado pela Fórmula Química 1 através do Esquema de Reação 1 abaixo.
Esquema de Reação 1 Ro +" + RO 12 Le O ão, mL LO ú md Lo AME O AÇO 1º a 1+s Io E ! E 1s 17 ' (no Esquema de Reação 1, X1 a X», e Ri a R3 são como definidos anteriormente, Z é halogênio e, de preferência, Z é cloro).
[026]A etapa i é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 1-3 mediante a reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-1 com um composto representado pela Fórmula Química 1-2. À reação é, de preferência, realizada a 0 ºC ou menos ou em temperatura ambiente à alta temperatura na presença de hidreto de sódio ou di-isopropiletilamina, e o solvente é, de preferência, tetra-hidrofurano, etanol ou dimetilformamida.
[027]A etapa |l é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 1-4 mediante a reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-3 com uma amina. A reação é, de preferência, realizada de 100 ºC a 120 ºC na presença de um ligante, um catalisador de paládio ou uma base, ou realizada em temperatura alta na presença de ácido trifluoroacético, e o solvente é, de preferência, 1,4-dioxano, terc-butanol ou 2-butanol.
[028]A etapa Ill é uma reação para a remoção do grupo de proteção do composto representado pela Fórmula Química 1-4, que é uma etapa para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1-5. A reação é, de preferência, realizada com paládio na presença de hidrogênio, ou realizada em alta temperatura sob condições ácidas, de preferência, sob condições de ácido clorídrico 6N.
[029]A etapa iv é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 1 mediante a reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-5 com cloreto de acila. A reação é, de preferência, realizada a - ºC a0“C na presença de trietilamina ou carbonato de hidrogênio de sódio. Além disso, o solvente é, de preferência, uma mistura de diclorometano ou tetra- hidrofurano e água.
[030] Além disso, como mostrado no Esquema de Reação 1, um composto representado pela Fórmula Química 1-3, um composto representado pela Fórmula Química 1-6, um composto representado pela Fórmula Química 1-7 e um composto representado pela Fórmula Química 1 podem ser igualmente preparados nessa ordem, e cada etapa iii, iv e ii é igual àquela descrita acima, exceto pelos reagentes.
[031]Além disso, como um exemplo, a presente invenção pode produzir o composto representado pela Fórmula Química 1 através do Esquema de Reação 2 abaixo.
Esquema de Reação 2
CH LA A —— A No, dO io, 2 á PG 2 NÃ N. Fes”
PG “ 22 23 Ha Ha A CH; se LO " AL LO õ E
PG H PG H H 24 2-5 26 CH; [1 LX SS a A. n NO 1 (no Esquema de Reação 2, X1 a X», e Ri a R3 são como definidos anteriormente, PG é hidropirano ou 2-(trimetilsilil)etoximetila como um grupo de proteção e Z é halogênio. De preferência, Z é cloro).
[032]A etapa vi uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2-2, mediante a reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-1 com um grupo de proteção. A reação é, de preferência, realizada com di-hidropirano em condições ácidas, ou realizada com cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila em condições básicas, e o solvente é, de preferência, diclorometano ou dimetilformamida.
[033]A etapa vi é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2-3 a partir do composto representado pela Fórmula Química 2-2, e é igual à etapa i do Esquema de Reação 1, exceto pelos reagentes.
[034]A etapa vii é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2-4 mediante a reação de um composto representado pela Fórmula Química 2-3 e R3-l. A reação é, de preferência, realizada a 0 ºC ou menos, ou à temperatura ambiente na presença de uma base, de preferência, na presença de hidreto de sódio, e o solvente é, de preferência, dimetilformamida.
[035]A etapa viii é uma etapa de preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2-5 a partir de um composto representado pela Fórmula Química 2-4 e é o mesmo que a etapa ii do Esquema de Reação 1, exceto pelos reagentes.
[036]A etapa ix é uma reação para remover o grupo de proteção do composto representado pela Fórmula Química 2-5, que é uma etapa para preparar o composto representado pela Fórmula Química 2-6. A reação é, de preferência, realizada a uma temperatura elevada sob condições ácidas (de preferência, ácido trifluoroacético), ou realizada com fluoreto, de preferência, fluoreto de tetrabutilamónio, sob condições básicas, e o solvente é, de preferência, metanol, tetra-hidrofurano, ou 1,4-dioxano.
[037]A etapa x é uma etapa para a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 1 a partir de um composto representado pela Fórmula Química 2-6 e é o mesmo que na etapa iv do Esquema de Reação 1, exceto pelos reagentes.
[038]De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças que é benéfica para as ações inibitórias de quinases, que compreende o composto representado pela Fórmula Química 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou seu isômero como ingrediente ativo.
[039]Neste caso, as doenças que estão associadas às ações inibitórias da quinase incluem doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas ou doenças hiperproliferativas e doenças mediadas pela imunidade, cânceres, tumores ou similares.
[040]O termo "prevenção", conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer ato para atrasar ou inibir a ocorrência, disseminação ou recorrência das doenças acima mencionadas pela administração da composição da presente invenção, e o termo "tratamento", conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer ato para aprimorar ou alterar os sintomas das doenças acima para melhor através da administração da composição da presente invenção.
[041]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em tipos para administrações orais ou parentéricas, de acordo com uma prática farmacêutica padrão. Essas formulações podem conter aditivos, tais como veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável, além do ingrediente ativo.
[042]Os veículos adequados incluem, por exemplo, solução salina fisiológica, polietileno glicol, etanol, óleo vegetal e miristato de isopropil e similares. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina e similares, mas não estão limitados a isso. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes normalmente utilizados na preparação de soluções de injeção. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados em pomadas ou cremes para aplicação tópica.
[043]As formas de dosagem farmacêutica dos compostos da presente invenção podem incluir o uso de compostos na forma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e o uso dos compostos isoladamente ou como uma combinação e/ou uma mistura adequada juntamente com outros compostos farmaceuticamente ativos.
[044]OS compostos da presente invenção podem ser formulados em soluções de injeção ao dissolver, suspender ou emulsificar os compostos em um solvente solúvel em água, como solução salina normal, dextrose a 5% ou um solvente não aquoso, como glicerídeo de ácido graxo sintético, ácido graxo superior éster ou propilenoglicol. As formulações da presente invenção podem incluir aditivos convencionais tais como solubilizadores, agentes isotônicos, agentes de suspensão,
agentes emulsificantes, estabilizadores e conservantes.
[045]Uma dose preferida do composto da presente invenção pode variar de acordo com a condição e peso de um paciente, a gravidade de uma doença, o tipo de um fármaco e a via e a duração da administração, mas pode ser adequadamente selecionada pelos versados na técnica. No entanto, para alcançar os efeitos desejáveis, o composto da presente invenção pode ser administrado diariamente a uma dose de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corporal) e, de preferência, 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). A administração pode ser realizada uma vez ao dia ou em doses divididas todos os dias por via oral ou parentérica. Dependendo do método de administração, a composição pode conter o composto da presente invenção em uma quantidade de 0,001 a 99% em peso, de preferência, 0,01 a 60% em peso.
[046]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada a mamíferos, como um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano, através de várias vias. A administração pode ser realizada através de todos os métodos possíveis, por exemplo, injeção oral, retal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraendometrial e intracerebroventricular.
Efeitos Vantajosos
[047]O composto representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção, ou seu sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável, pode ser útil para a prevenção ou tratamento de doenças associadas a ações inibitórias da quinase.
Descrição Detalhada das Modalidades
[048] Abaixo, a presente invenção será descrita em mais detalhes a título de exemplos. No entanto, esses exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção a esses exemplos.
[049] Exemplo 1: preparação de 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-
4il)>amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ( sr EI Ao
[050]Etapa 1: preparação de (2S,5R)-5-((2,5-dicloro-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila
[051]Após 2,4,5-tricloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (11,1 g, 50,0 mmol) foi dissolvida em etanol (10,0 ml), N,N-di-isopropiletilamina (26,1 ml, 150,0 mmol) e (28S,5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (14,9 g, 60,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 ºC por 12 horas. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 19,9 g (rendimento: 91,7%) do composto do título.
[052]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,40-7,20 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,18-5,06 (m, 2H), 4,50-4,30 (m, 2H), 4,16-4,04 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,24-1,20 (m, 3H).
[053]Etapa 2: preparação de (2S,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidina-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila
[054](2S,5R)-5-((2,5-dicloro-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i)amino)-2-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila (19,9 g, 46,0 mmol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (3,9 g, 35,0 mmol) foram dissolvidos em 2-butanol (190,0 ml). Após a adição de ácido trifluoroacético (3,2 ml, 42,0 mmol), a mistura de reação foi reagida a 110 ºC por 12 horas e, em seguida, o solvente foi concentrado. O produto da reação foi neutralizado por adição de solução de amônia a 7N dissolvida em metanol e, em seguida, o resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 4,7 g
(rendimento: 26,5%) do composto do título.
[055]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 3 7,90 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 5,18-5,06 (m, 2H), 4,54-4,38 (m, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 1,99-1,70 (m, 4H), 1,43-1,35 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 3H).
[056]Etapa 3: preparação de 5-cloro-N?-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-((3R,6S)- 6-metilpiperidin-3-il)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina.
[057]A solução de ácido clorídrico a 6 N (47,0 ml, excesso) dissolvida em metanol foi adicionada a (2S,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (4,7 9, 9,5 mmol). Após agitação a 80 ºC durante 6 horas, o produto da reação foi concentrado e a próxima reação foi realizada sem separação.
[058]Etapa 4: preparação de 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- iN>amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[059]Depois que 5-cloro-N2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)- N*-((3R,6S)-6- metilpiperidin-3-il)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina/ (3,3 g, 9,0 mmol) e bicarbonato de sódio (599,8 mg, 6,9 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano/água destilada (15,0 ml/3,0 ml), cloreto de acriloíla (720,0 ul, 9,0 mmol) foi adicionado a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 hora. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 1,4 mg (rendimento: 36,8%) do composto do título.
[060]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 3 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,94-6,55 (m, 2H), 6,33-6,06 (m, 1H), 5,86-5,53 (m, 1H), 4,56-4,14 (m, 2H), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,14-2,67 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,97-1,76 (m, 3H), 1,46- 1,38 (m, 3H), 1,37-1,17 (m, 3H).
[061]Exemplo 2: preparação de 1-((28,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-
iNjamino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. ( HNº A W x XE
[062]5,4 mg (rendimento: 46,1%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que 2,4-dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina foi usada em vez de 2,4,5-tricloro-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidina no Exemplo 1.
[063]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,96-7,91 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 6,88-6,57 (m, 2H), 6,40-6,38 (m, 1H), 6,23-6,13 (m, 1H), 5,79-5,56 (m, 1H), 4,47- 4,07 (m, 4H), 3,00-2,70 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 4H), 1,44-1,41 (m, 3H), 1,35-1,34 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 2H).
[064]Exemplo 3: preparação de 1-((2S,5R)-5-((2-((1-isobutil-1H-pirazol-4- iNamino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
& asa N OB ? a ATA
[065]Etapa 1: preparação de (2S,5R)-5-((2-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN)>amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila.
[066]Após a dissolução do (2R,58)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (10,0 g, 40,27 mmol) em etanol (500,0 ml), N,N-di-isopropiletilamina (35,1 ml, 201,4 mmol) e 2,4-dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (9,1 g, 48,3 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 110 ºC por 12 horas. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 14,6 mg (rendimento: 90,7%) do composto do título.
[067]'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 11,00 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,41-4,93 (m, 2H), 4,63-4,41 (m, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,78-1,45 (m, 2H), 1,39-1,10 (m, 3H).
[068]Etapa 2: preparação de 2-cloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[069]Depois que (2S,5R)-5-((2-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (14,4 g 36,0 mmol) foi dissolvida em etanol (500,0 ml), paládio/carbono (1,4 g) foi adicionado a ele e o reator foi vedado. O ar dentro do reator foi removido usando uma bomba de vácuo, e uma reação de hidrogenação mediada por paládio foi realizada através da substituição de gás hidrogênio. Depois que a reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente por cerca de 3 horas, o paládio foi removido através de um filtro de celita e o etanol foi concentrado sob pressão reduzida. Foram obtidos 6,9 g (rendimento: 60,2%) do composto do título sem purificação adicional.
[070]Etapa 3: preparação de 1-((2S,5R)-5-((2-cloro-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-eno-1-ona.
[071]Depois que 2-cloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-amina (6,8 9, 25,7 mmol) e bicarbonato de sódio (4,3 g, 51,3 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano/água destilada (300,0 mI/30,0 ml), cloreto de acriloíla (2,1 ml, 25,7 mol) também foi adicionado a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 hora. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 3,3 mg (rendimento: 40,2%) do composto do título.
[072]'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 11,82 (s, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,95-6,48 (m, 1H), 6,45-6,16 (m, 2H), 5,74-5,72 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,46 (s, 1H),
4,11-4,09 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,95-1,61 (m, 4H), 1,45-1,03 (m, 3H).
[073]Etapa 4: preparação de 1-((2S8,5R)-5-((2-((1-isobutil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[074] Terc-butanol (2,0 ml) foi adicionado a 1-((2S8,5R)-5-((2-cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino )-2-metilpiperidina- 1-il)prop-2-en-1-ona (100,0 mg, 03 mmol) e 1-isobuti-IH-pirazol-4--amina (453 mg, 03 mmol) Tris(dibenzilidinacetona)dipaládio (28,6 mg, 0,038 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino- 2' 4 6'-triisopropilbifenil (22,4 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (86,4 mg, 0,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 150 ºC durante 2 a 3 horas e depois foi arrefecida à temperatura ambiente. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para se obter 150,0 mg (rendimento: 11,4%) do composto do título.
[075]'H NMR (500 MHz, CDCIa) 5 8,43 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,33-6,30 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,70-5,68 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,94-3,73 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,28-2,07 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 6H), 1,40-1,15 (m, 8H), 1,00-0,83 (m, 6H).
[076] Exemplo 4: preparação de 1-((2S,5R)-5-((2-((1-ciclopentil-1H-pirazol-4- iNamino)-7)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona. : Q ira Lt
[077]25,8 mg (rendimento: 18,4%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 3, exceto que 1-ciclopentil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-isobutil-1H-pirazol-4- amina no Exemplo 3.
[078]'H NMR (500 MHz, CDCIs) 5 9,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 6,75-6,53 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,32-6,29 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,58-4,55 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,45-2,21 (m, 1H), 2,12-1,56 (m, 6H), 1,32-1,07 (m, 4H), 0,92-0,76 (m, 3H).
[079] Exemplo 5: preparação de 2-(4-((4-((3R,6S)-1-acriloíila-S-metilpiperidin- 3-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)etilcarbamato de terc-butila.
[080]111,5 mg (rendimento: 69,7%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 3, exceto que (2-(4-amino-1H-pirazol-1- iDNetil)carbamato de terc-butila foi usada no lugar de 1-isobutil-1 H-pirazol-4-amina no Exemplo 3.
[081]'H NMR (500 MHz, CDCIs) 5 9,00 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,33-6,29 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,72-5,69 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 4H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,04-2,02 (m, 2H), 1,95-1,60 (m, 4H), 1,50-1,47 (m, 9H), 1,22-1,19 (m, 3H).
[082]Exemplo 6: preparação de 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-2-(isotiazol-4- iamino)-7H-pirrol|[2,3-d]pirimidin-4-i)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
HN" ts 8 NOS o
[083]5,9 mg (rendimento: 25,6%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que isotiazol-4-amina foi usada em vez de 1-etil-1 H-pirazol-4-amina no Exemplo 1.
[084]'H NMR (500 MHz, CD3OD) à 8,95-8,80 (m, 1H), 8,62-8,50 (m, 1H), 6,90-6,60 (m, 2H), 6,33-6,10 (m, 1H), 5,80-5,60 (m, 1H), 4,65-4,08 (m, 2H), 3,18-
2,70 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 3H).
[085]Exemplo 7: preparação de 1-((2S8,5R)-5-((5-cloro-2-((1-(2,2- difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
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[086]9,9 mg (rendimento: 39,3%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 1-etil- 1H-pirazol-4-amina no Exemplo 1.
[087]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 35 8,15-7,95 (m, 1H), 7,70-7,50 (m, 1H), 6,90-6,55 (m, 2H), 6,30-5,95 (m, 2H), 5,80-5,55 (m, 1H), 4,60-4,38 (m, 3H), 4,30- 4,10 (m, 1H), 3,18-2,65 (m, 1H), 2,05-1,65 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 3H).
[088]Exemplo 8: preparação de 1-((2S8,5R)-5-((5-cloro-2-((1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)amino )-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-iprop-2-en-1-ona.
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[089]9,2 mg (rendimento: 35,3%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 1.
[090]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8,17-8,12 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 6,86-6,72 (m, 2H), 6,28-6,18 (m, 1H), 5,79-5,66 (m, 1H), 4,82-4,81 (m, 2H), 4,50- 4,48 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,05-2,77 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 4H).
[091]Exemplo 9: preparação de 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2- en-1-ona. : <q ai
[092]5,0 mg (rendimento: 21,0%) do composto do título foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 1.
[093]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 7,98 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,82-6,64 (m, 2H), 6,21-6,18 (m, 1H), 5,75-5,61 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,05-2,77 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,36-1,31 (m, 4H), 1,03- 0,98 (m, 4H).
[094]Exemplo 10: preparação de 1-((2S,5R)-5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona. |
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[095]Etapa 1: preparação de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsili)Jetóxi)Metil)-7 H- pirrol[2,3-d]pirimidina.
[096]2,4-dicloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (400,0 mg, 2,1 mmol) e hidreto de sódio (93,6 mg, 2,3 mmol) foram dissolvidos em N N-dimetilformamida (4,0 ml) e, em seguida, a mistura foi agitada a O ºC por 10 minutos. Cloreto de 2- (trimetilsili)etoximetila (415,0 ul, 2,3 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido de agitação a O “C por 30 minutos. Depois de adicionar acetato de etilo à mistura, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 585,0 mg (rendimento: 80,4%) do composto do título.
[097]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,66-7,65 (m, 1H), 6,72-6,71 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 0,91-0,88 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
[098]Etapa 2: preparação de (2S8,5R)-5-((2-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila.
[099]Depois que (2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (38901 mg, 1,6 mmol), 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3- d]jpirimidina (500,0 mg, 1,6 mmol) e N,N-di-isopropila (821,0 ul, 4,7 mmol) foram dissolvidos em etanol (3,0 ml), a temperatura foi aumentada para 150 ºC e a mistura foi agitada por 12 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna para se obter 717,8 mg (rendimento: 86,2%) do composto do título.
[0100]'H NMR (500 MHz, CD30D) 3 7,40-7,29 (m, 5H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,54-3,53 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 3H), 1,25-1,22 (m, 4H), 0,88-0,85 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
[0101]Etapa 3: preparação de (28S,5R)-5-((6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il) amino )-2-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila.
[0102]Depois que (2S,5R)-5-((2-cloro-7-((2-(trimetilsili)etóxi)Mmetil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino )-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (170,0 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em N N-dimetilformamida (2,0 ml), hidreto de sódio (25,7 mg, 0,6 mmol) foi adicionado e agitado a O ºC por 10 minutos. Em seguida,
iodeto de metila (30,0 ul, 0,5 mmol) foi adicionado e ainda agitado a O ºC por 2 horas. Depois de adicionar acetato de etilo à mistura, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 165,2 mg (rendimento: 94,7%) do composto do título.
[0103]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 7,35-7,23 (m, 5H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,17-5,06 (m, 2H), 4,61-4,60 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 3H), 1,24-1,21 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
[0104]Etapa 4: preparação de (28S,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- benzil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)-2- metilpiperidina-1-carboxilato de benzila.
[0105]Foi adicionado terc-butanol (4,0 ml) a (2S,5R)-5-((6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila (165,2 mg, 0,3 mol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (30,4 mg, 0,3 mmol). Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (13,9 mg, 0,02 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-(14,5 mg, 0,03 mmol) e carbonato de potássio (92,3 mg, 0,7 mmol) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada a 150 ºC durante 12 horas e, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 149,4 mg (rendimento: 79,5%) do composto do título.
[0106]'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,93 (s, 1H), 7,54-7,21 (m, 6H), 6,87- 6,83 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,19-5,05 (m, 2H), 4,49-4,48 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,93-1,75 (m,
4H), 1,43-1,40 (m, 3H), 1,28-1,24 (m, 3H), 0,90-0,87 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
[0107]Etapa 5: preparação de (2S,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil )amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila.
[0108](2S,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-benzil-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato de benzila (133,5 mg, 0,2 mmol), etilenodiamina (43,7 ul, 0,6 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio a 1,0 M (647,1 ul, 0,6 mmol) dissolvido em solução de tetra-hidrofurano foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e, em seguida, a mistura foi agitada a 160 ºC por 12 horas. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 72,3 mg (rendimento: 68,6%) do composto do título.
[0109]'H NMR (500 MHz, CD30D) 5 7,82 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,40-6,38 (m, 1H), 5,15-5,01 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,09-3,06 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,36-1,34 (m, 3H), 1,25-1,21 (m, 4H).
[0110]Etapa 6: preparação de N?-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-Nºi-metil-Nº- ((38R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina.
[0111]Após a adição de metanol a (2S,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (72,3 mg, 0,1 mmol) e paládio/carbono (7,0 mg), o ar foi substituído por hidrogênio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Depois de filtrar sob pressão reduzida através de celite, o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida para obter 53,0 mg (rendimento: 100,0%) do composto do título e a reação seguinte foi realizada sem separação adicional.
[01 12]Etapa 7: preparação de 1-((2S,5R)-5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-
7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[0113]Após N?-(1-etil-1H-pirazol-4-il)- Nº-metil-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin- 3-iI)-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (53,0 mg, 0,1 mmol) e bicarbonato de sódio (37,3 mg, 0,4 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano/água destilada (0,75 ml/0,25 ml), cloreto de acriloíla (12,0 ul, 0,1 mmol) foi adicionado a 0 ºC. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 29,0 mg (rendimento: 48,0%) do composto do título.
[0114]'H NMR (500 MHz, CD30D) à 7,90 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84-6,61 (m, 1H), 6,26-6,19 (m, 1H), 5,75-5,68 (m, 1H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,13-4,01 (m, 3H), 3,41-3,06 (m, 4H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 3H), 1,44- 1,41 (m, 3H), 1,35-1,30 (m, 3H).
[0115]Exemplo 11: preparação de 1-((2S8,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1- iNprop-2-en-1-ona.
[0116]Etapa 1: preparação de 3,4,6-tricloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina.
[0117]3,4,6-tricloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (600,0 mg, 2,7 mmol), di- hidropirano (735,0 ul, 8,1 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (51,1 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10,0 ml) e depois agitado a 120 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna para obter 715,9 mg (rendimento: 86,7%) do composto do título.
[0118]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 5,98-5,95 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,82-
1,62 (m, 3H).
[0119]Etapa 2: preparação de (2S,5R)-5-((3,6-dicloro-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-i1)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato — de benzila.
[0120](2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (242,2 mg, 1,0 mmol), 3,4,6-tricloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (300,0 mg, 1,0 mmol) e N,N-di-isopropila (203,9 ul, 1,2 mmol) foram dissolvidos em etanol (2,0 ml) e depois agitados a 190 ºC por 5 horas. O produto da reação foi concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna para obter 446,3 mg (rendimento: 92,0%) do composto do título.
[0121]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 7,39-7,29 (m, 5H), 5,80-5,78 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 2H), 4,48-4,46 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,78- 3,75 (m, 1H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,08-1,61 (m, 9H) 1,25-1,22 (m, 3H).
[0122]Etapa 3: preparação de (2S,5R)-5-((3,6-dicloro-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato de benzila.
[0123]Depois que (2S,5R)-5-((3,6-dicloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-1)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (200,0 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em N N-dimetilformamida (2,0 ml), hidreto de sódio (30,8 mg, 0,8 mmol) foi adicionado e, em seguida, foi agitado a O ºC por 5 minutos. lodeto de metila (40,0 ul, 0,6 mmol) foi adicionado e agitado a O º*C por 6 horas. Após a adição de água destilada, a mistura foi filtrada sob pressão reduzida para obter 205,4 mg (rendimento: 100,0%) do composto do título.
[0124]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 7,36-7,31 (m, 5H), 5,87-5,85 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 2H), 4,47-4,45 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,79-
3,77 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,39-1,59 (m, 10H), 1,28-1,26 (m, 3H).
[0125]Etapa 4: preparação de (2S,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila.
[0126]Depois que (2S,5R)-5-((3,6-dicloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (200,0 mg, 0,4 mmol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (32,0 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 2-butanol (3,0 ml), ácido trifluoroacético (26,5 ul, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi reagida a 200 ºC por 6 horas. O produto da reação foi concentrado e depois neutralizado pela adição de solução de amônia/metanol a 7 N, e o resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 92,3 mg (rendimento: 61,1%) do composto do título.
[0127]'H NMR (500 MHz, CD30D) 5 7,92-7,89 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 5,18-5,04 (m, 2H), 4,59-4,45 (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 3H), 1,45-1,42 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 3H).
[0128]Etapa 5: preparação de 3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-Nºi-metil-N4- ((38R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina.
[0129] (28,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (39,0 mg, 0,1 mmol) e ácido trifluoroacético (3,0 ml) foram dissolvidos em 2-butanol (1,0 ml) e depois agitados a 190 ºC por 18 horas. O produto da reação foi concentrado e depois neutralizado pela adição de solução de amônia/metanol a 7 N, e concentrado sob pressão reduzida para obter 29,0 mg (rendimento: 100,0%) do composto do título, e a reação seguinte foi realizada sem separação adicional.
[0130]Etapa 6: preparação de 1-((2S,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- iN)>amino)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-
1-ona.
[0131]Após 3-cloro-N6-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)- Nº-metil-N4-((3R,6S )-6- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (29,0 mg, 0,1 mmol) e bicarbonato de sódio (38,8 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano/água destilada (0,75 ml/0,25 ml), cloreto de acriloíla (6,0 ul, 0,1 mmol) foi adicionado a isso a 0 ºC . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de adicionar acetato de etila, água destilada foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia em coluna para obter 13,1 mg (rendimento: 39,7%) do composto do título.
[0132]'H NMR (500 MHz, CD3O0D) 5 7,84-7,83 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,84- 6,52 (m, 2H), 6,45-6,44 (m, 1H), 6,24-6,06 (m, 1H), 5,77-5,56 (m, 1H), 4,59-4,41 (m, 1H), 4,11-3,91 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,29-3,00 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 3H), 1,34-1,33 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 3H).
[0133]Exemplo experimental 1: medição da atividade inibitória contra as enzimas JAK3 e BTK.
[0134]As atividades inibitórias das quinases JAK3 e BTK foram medidas para os compostos preparados nos Exemplos através de análise in vitro na plataforma ADP Glow (Glo).
[0135]Especificamente, as atividades inibitórias contra JAK3 e BTK quinase foram medidas com o uso de um kit de ensaio JAK3 quinase (Promega, V9441) e um kit de ensaio BTK quinase (Promega, V9071) que foram adquiridos com a Promega. JAK3 e BTK recombinante humana purificada foram diluídas com tampão de reação de quinase 1x (JAK3: Tris-CIl a 40 mM, pH 7,5, MgCl2 a 20 MM, 0,1 mg/ml de BSA e 50 uM de DTT/BTK: Tris-Cl a 40 mM, pH 7,5, MgCl2 a 20 MM, 0,1 mg/ml de BSA, MgCl2 a 2 mM e 50 uM de DTT) e adicionadas à placa de 96 poços (JAK3:
concentração final de 4 ng por reação/BTK: concentração final de 8 ng por reação). Os compostos preparados nos exemplos anteriores foram tratados de modo a finalmente ser uma solução aquosa de DMSO a 1% e um coquetel de substrato contendo ATP (JAK3: concentração final de 5 uM/BTK: concentração final de 10 uM) e 0,2 ug/ul de peptídeo Poly(Glu4, Tyr1) (concentração final de JAK3 e BTK) no total de reagentes de 25 ul foram adicionados à placa de 96 poço para iniciar a reação enzimática.
Após a incubação (30 ºC) durante 1 hora, o volume equivalente (25 ul por reação) de ADP Glo foi adicionado e incubado (30 ºC) por 40 minutos à temperatura ambiente.
Em seguida, um reagente de detecção de quinase (50 ul por reação) foi adicionado e incubado (30 *C) por 30 minutos à temperatura ambiente.
A atividade da quinase foi medida por quimioluminescência de acordo com as instruções do kit de ensaio ADP Glo quinase, e a atividade inibitória dos compostos de acordo com a presente invenção foi calculada.
Para a análise dos resultados de cada composto, o Microsoft Excel foi utilizado, e os valores ICso foram calculados pelo software SigmaPlot.
Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Além disso, para comparação, o Tofacitinibe e o Ibrutinibe foram avaliados de maneira semelhante.
Tabela 1 JAK3 ICso (nM BTK ICso (nM 1 0,3 | 1,2 3 1,8 | 3,5 12 5,3 o BA 0,3 16 FE os e La oa Zoo | RN RR A Rr E Tofacitinibe BC lbrutinibe o og
[0136]Exemplo Experimental 2: ensaio de células mediadas por JAK3 (ensaio HT-2/IL-2).
[0137]As atividades inibitórias contra JAK3 quinase no nível celular foram medidas para os compostos preparados nos Exemplos através de análise in vitro da fosforilação de STAT5 induzida por estimulação de I|L-2 em células HT-2. Especificamente, a fosforilação STATS foi analisada com o uso do Kit de ensaio HTRFOphospho-STATS (Tyr694) (Cisbio, S4AT5PEG), que foi adquirido junto à Cisbio. As células HT-2 foram cultivadas por 2 horas em meio livre de fator de crescimento. As células de cultura HT-2 foram colocadas em placas de 96 poços por 50 ul de modo a ser uma densidade de 2,5 x 10º células/poço. Os compostos preparados nos exemplos anteriores foram preparados de modo a ser finalmente uma solução aquosa de DMSO a 0,3% e as células HT-2 foram tratadas com os compostos durante 30 minutos. Após o tratamento do composto, IL-2 foi preparada de modo a finalmente obter uma concentração de 20 ng/ml, e as células HT-2 foram tratadas por 10 minutos. As células foram, em seguida, rompidas mediante o tratamento de tampões de lise por 30 minutos. O nível de fosforilação de STATB5 foi medido de acordo com as instruções do kit de ensaio HTRFO phospho-STAT5, e a atividade inibitória dos compostos de acordo com a invenção foi calculada. Para a análise dos resultados de cada composto, o Microsoft Excel foi utilizado, e os valores I1C5o foram calculados pelo software SigmaPlot.
Tabela 2
Claims (9)
1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula Química 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável: Fórmula química 1 CcH;z o lar Ra Xx N Ds ?
RN em que, na Fórmula Química 1 X1 é N-R1, O ou S; X2 é CHouN; R1: é C1.5 alquila, C3a-6 cicloalquila ou C1-s alquila substituída por (terc- butoxicarbonil)amino; R2 é hidrogênio, C1-5 alquila ou halogênio; e R3 é hidrogênio ou C1-5 alquila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou 2-((terc-butoxicarbonil)amino) etila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que que R2 é hidrogênio, metila, bromo, flúor ou cloro.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila ou neopentila.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é N-R1 e X> é CH.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os compostos representados pela Fórmula química 1 são qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2) 1-((28,5R)-5-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3) 1-((28,5R)-5-((2-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il))amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4) 1-((28,5R)-5-((2-((1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il) )amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 5) 2-(4-((4-((3R,6S)-1-acriloíila-6-metilpiperidin-3-il)amino)-amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)etilcarbamato de terc-butila; 6) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-(isotiazol-4-il)amino)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN)amino)- 2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 7) 1-((28,5R)-5-((S-cloro-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-i)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 8) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) amino )-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 9) 1-((28,5R)-5-((5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 10) 1-((28,5R)-5-((2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- iN(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 11) 1-((28,5R)-5-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazol([3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Método para prevenir ou tratar doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa, doença hiperproliferativa, doença mediadas pela imunidade, câncer ou tumor, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar, a um indivíduo em necessidade, uma quantidade eficaz do composto, como definido na reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica para a utilização na prevenção ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa, doença hiperproliferativa, doença imunomediada, câncer ou tumor, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
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