JP2021507923A - キナーゼ阻害剤としてのアミノ−メチルピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[化学式1]
上記化学式1中、
X1は、N−R1、OまたはSであり、
X2は、CH、またはNであり、
R1は、炭素数1〜5のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または(tert−ブトキシカルボニル)アミノで置換される炭素数1〜5のアルキルであり、
R2は、水素、炭素数1〜5のアルキル、またはハロゲンであり、
R3は、水素、または炭素数1〜5のアルキルである。
1)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
2)1−((2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
3)1−((2S,5R)−5−((2−((1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
4)1−((2S,5R)−5−((2−((1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
5)tert−ブチル(2−(4−((4−(((3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)カルバメート、
6)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−(イソチアゾール−4−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
7)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
8)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
9)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
10)1−((2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、および
11)1−((2S,5R)−5−((3−クロロ−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン。
[反応式1]
(上記反応式1中、X1〜X2、およびR1〜R3は先に定義した通りであり、Zはハロゲンである。好ましくは、Zはクロロである。)
[反応式2]
(上記反応式2中、X1〜X2、およびR1〜R3は先に定義した通りであり、PGは保護基としてヒドロピランまたは2−(トリメチルシリル)エトキシメチルであり、Zはハロゲンである。好ましくは、Zはクロロである。)
段階1)ベンジル(2S,5R)−5−((2,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの製造
2,4,5−トリクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(11.1g、50.0mmol)をエタノール(10.0mL)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(26.1mL、150.0mmol)とベンジル(2S,5R)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(14.9g、60.0mmol)を加えた。反応物を110℃で12時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物19.9g(収率:91.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.40−7.20(m、5H)、7.03(s、1H)、5.18−5.06(m、2H)、4.50−4.30(m、2H)、4.16−4.04(m、1H)、2.94−2.85(m、1H)、1.95−1.77(m、3H)、1.70−1.60(m、1H)、1.24−1.20(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((2,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(19.9g、46.0mmol)と1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミン(3.9g、35.0mmol)を2−ブタノール(190.0mL)に溶かした。前記反応物にトリフルオロ酢酸(3.2mL、42.0mmol)を加えた後、110℃で12時間反応した後、溶媒を濃縮した。前記反応物をメタノールに溶かしている7Nアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物4.7g(収率:26.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.90(s、1H)、7.51(s、1H)、7.40−7.20(m、5H)、6.78(s、1H)、5.18−5.06(m、2H)、4.54−4.38(m、2H)、4.27−4.10(m、1H)、4.10−4.00(m、2H)、2.94−2.85(m、1H)、1.99−1.70(m、4H)、1.43−1.35(m、3H)、1.28−1.20(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.7g、9.5mmol)に、メタノールに溶かしている6N塩酸溶液(47.0mL、過剰)を入れた。80℃で6時間攪拌した後、反応物を濃縮した後、分離せずに次の反応を行った。
5−クロロ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(3.3g、9.0mmol)と、重炭酸ナトリウム(599.8mg、6.9mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(15.0mL/3.0mL)に溶解した後、0℃でアクリロイルクロリド(720.0uL、9.0mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物1.4g(収率:36.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.95(s、1H)、7.50(s、1H)、6.94−6.55(m、2H)、6.33−6.06(m、1H)、5.86−5.53(m、1H)、4.56−4.14(m、2H)、4.13−4.00(m、2H)、3.14−2.67(m、1H)、2.18−2.12(m、1H)、2.04−1.98(m、1H)、1.97−1.76(m、3H)、1.46−1.38(m、3H)、1.37−1.17(m、3H)
前記実施例1で2,4,5−トリクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの代わりに2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物5.4mg(収率:46.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.96−7.91(m、1H)、7.52−7.47(m、1H)、6.88−6.57(m、2H)、6.40−6.38(m、1H)、6.23−6.13(m、1H)、5.79−5.56(m、1H)、4.47−4.07(m、4H)、3.00−2.70(m、1H)、2.01−1.81(m、4H)、1.44−1.41(m、3H)、1.35−1.34(m、1H)、1.26−1.22(m、2H)
段階1)ベンジル(2S,5R)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの製造
ベンジル(2R,5S)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(10.0g、40.27mmol)をエタノール(500.0mL)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35.1mL、201.4mmol)と2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(9.1g、48.3mmol)を加えた。反応物を110℃で12時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物14.6g(収率:90.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.00(s、1H)、7.48−7.30(m、5H)、7.03(s、1H)、6.38(s、1H)、5.41−4.93(m、2H)、4.63−4.41(m、2H)、4.22−4.19(m、1H)、2.77−2.75(m、1H)、2.09−2.06(m、1H)、1.98−1.83(m、1H)、1.78−1.45(m、2H)、1.39−1.10(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(14.4g36.0mmol)をエタノール(500.0mL)に溶かした後、パラジウム/炭素(1.4g)を入れて、反応器を密封した。真空ポンプを用いて反応器内部の空気を除去し、水素ガス置換によりパラジウムを媒介体とする水素化反応を行った。反応物を常温で3時間程度進行した後、セライトろ過してパラジウムを除去し、エタノールを減圧濃縮した。追加の精製過程なしに表題化合物6.9g(収率:60.2%)を得た。
2−クロロ−N−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(6.8g、25.7mmol)と重炭酸ナトリウム(4.3g、51.3mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(300.0mL/30.0mL)に溶解した後、0℃でアクリロイルクロリド(2.1mL、25.7mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物3.3g(収率:40.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.82(s、1H)、7.08−7.06(m、1H)、6.95−6.48(m、1H)、6.45−6.16(m、2H)、5.74−5.72(m、1H)、5.50(s、1H)、5.02(s、1H)、4.46(s、1H)、4.11−4.09(m、1H)、2.88(s、1H)、2.10−2.08(m、1H)、1.95−1.61(m、4H)、1.45−1.03(m、3H)
1−((2S,5R)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(100.0mg、0.3mmol)と1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−アミン(45.3mg、0.3mmol)にtert−ブタノール(2.0mL)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(28.6mg、0.03mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(22.4mg、0.05mmol)と炭酸カリウム(86.4mg、0.6mmol)を加えた後、150℃で2〜3時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物15.0mg(収率:11.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.43(s、1H)、7.82(s、1H)、7.53−7.44(m、1H)、6.74(s、1H)、6.65−6.62(m、1H)、6.40(s、1H)、6.33−6.30(m、1H)、6.24(s、1H)、5.70−5.68(m、1H)、5.03(s、1H)、4.72−4.70(m、1H)、4.34(s、1H)、4.17−4.06(m、1H)、3.94−3.73(m、2H)、2.86(s、2H)、2.28−2.07(m、3H)、1.95−1.81(m、1H)、1.79−1.58(m、6H)、1.40−1.15(m、8H)、1.00−0.83(m、6H)
前記実施例3で1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりに1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−アミンを使用したことを除いて、前記実施例3と同様の工程で、表題化合物25.8mg(収率:18.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.09(s、1H)、7.86(s、1H)、7.50−7.48(m、1H)、6.75−6.53(m、2H)、6.44(s、1H)、6.32−6.29(m、1H)、6.21(s、1H)、5.67(s、1H)、4.99(s、1H)、4.74−4.70(m、1H)、4.58−4.55(m、1H)、2.82(s、1H)、2.45−2.21(m、1H)、2.12−1.56(m、6H)、1.32−1.07(m、4H)、0.92−0.76(m、3H)
前記実施例3で1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりにtert−ブチル(2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)カルバメートを使用したことを除いて、前記実施例3と同様の工程で、表題化合物111.5mg(収率:69.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.00(s、1H)、7.82−7.79(m、1H)、7.50(s、1H)、6.71(s、1H)、6.65−6.59(m、1H)、6.33−6.29(m、1H)、6.23(s、1H)、5.72−5.69(m、1H)、4.14−4.10(m、4H)、3.52−3.48(m、2H)、2.04−2.02(m、2H)、1.95−1.60(m、4H)、1.50−1.47(m、9H)、1.22−1.19(m、3H)
前記実施例1で1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりにイソチアゾール−4−アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物5.9mg(収率:25.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.95−8.80(m、1H)、8.62−8.50(m、1H)、6.90−6.60(m、2H)、6.33−6.10(m、1H)、5.80−5.60(m、1H)、4.65−4.08(m、2H)、3.18−2.70(m、1H)、2.10−1.75(m、5H)、1.30−1.20(m、3H)
前記実施例1で1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりに1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物9.9mg(収率:39.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.15−7.95(m、1H)、7.70−7.50(m、1H)、6.90−6.55(m、2H)、6.30−5.95(m、2H)、5.80−5.55(m、1H)、4.60−4.38(m、3H)、4.30−4.10(m、1H)、3.18−2.65(m、1H)、2.05−1.65(m、5H)、1.40−1.20(m、3H)
前記実施例1で1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりに1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物9.2mg(収率:35.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.17−8.12(m、1H)、7.58−7.55(m、1H)、6.86−6.72(m、2H)、6.28−6.18(m、1H)、5.79−5.66(m、1H)、4.82−4.81(m、2H)、4.50−4.48(m、1H)、4.26−4.15(m、1H)、3.05−2.77(m、1H)、2.01−1.83(m、4H)、1.35−1.23(m、4H)
前記実施例1で1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンの代わりに1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物5.0mg(収率:21.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.98(s、1H)、7.48(s、1H)、6.82−6.64(m、2H)、6.21−6.18(m、1H)、5.75−5.61(m、1H)、4.58−4.56(m、1H)、4.26−4.19(m、1H)、3.52−3.50(m、1H)、3.05−2.77(m、1H)、2.05−1.82(m、4H)、1.36−1.31(m、4H)、1.03−0.98(m、4H)
段階1)2,4−ジクロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの製造
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400.0mg、2.1mmol)と水素化ナトリウム(93.6mg、2.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶解した後、0℃で10分間攪拌した。反応物に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(415.0uL、2.3mmol)を加えた後、0℃で30分間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物585.0mg(収率:86.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.66−7.65(m、1H)、6.72−6.71(m、1H)、5.63(s、2H)、3.59−3.56(m、2H)、0.91−0.88(m、2H)、0.07(s、9H)
ベンジル(2S,5R)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(390.1mg、1.6mmol)、2,4−ジクロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500.0mg、1.6mmol)とN,N−ジイソプロピル(821.0uL、4.7mmol)をエタノール(3.0mL)に溶解した後、温度を150℃に上げ、12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物717.8mg(収率:86.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.40−7.29(m、5H)、7.13−7.12(m、1H)、6.61−6.60(m、1H)、5.48(s、2H)、5.18−5.12(m、2H)、4.49−4.47(m、1H)、4.36−4.34(m、1H)、4.12−4.10(m、1H)、3.54−3.53(m、2H)、2.85−2.80(m、1H)、1.93−1.70(m、3H)、1.25−1.22(m、4H)、0.88−0.85(m、2H)、0.07(s、9H)
ベンジル(2S,5R)−5−((2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(170.0mg、0.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解した後、水素化ナトリウム(25.7mg、0.6mmol)を入れて、0℃で10分間攪拌した。そして、ヨードメタン(30.0uL、0.5mmol)を入れて、0℃で2時間さらに攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物165.2mg(収率:94.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.35−7.23(m、5H)、7.13−7.07(m、1H)、6.61−6.58(m、1H)、5.47(s、2H)、5.17−5.06(m、2H)、4.61−4.60(m、1H)、4.46−4.44(m、1H)、3.54−3.50(m、2H)、3.25(s、3H)、3.17−3.14(m、1H)、2.15−2.12(m、1H)、1.87−1.65(m、3H)、1.24−1.21(m、4H)、0.88−0.84(m、2H)、0.07(s、9H)
ベンジル(2S,5R)−5−((6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(165.2mg、0.3mol)と1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミン(30.4mg、0.3mmol)にtert−ブタノール(4.0mL)を加えた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13.9mg、0.02mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(14.5mg、0.03mmol)と炭酸カリウム(92.3mg、0.7mmol)を加えた後、150℃で12時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物149.4mg(収率:79.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.93(s、1H)、7.54−7.21(m、6H)、6.87−6.83(m、1H)、6.53−6.51(m、1H)、5.49(s、2H)、5.19−5.05(m、2H)、4.49−4.48(m、1H)、4.13−4.07(m、3H)、3.25(s、3H)、3.15−3.10(m、1H)、2.15−2.11(m、1H)、1.93−1.75(m、4H)、1.43−1.40(m、3H)、1.28−1.24(m、3H)、0.90−0.87(m、2H)、0.01(s、9H)
ベンジル(2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(133.5mg、0.2mmol)、エチレンジアミン(43.7uL、0.6mmol)、テトラヒドロフラン溶液に溶けている1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(647.1uL、0.6mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した後、160℃で12時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物72.3mg(収率:68.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.82(s、1H)、7.47(s、1H)、7.35−7.19(m、5H)、6.74−6.71(m、1H)、6.40−6.38(m、1H)、5.15−5.01(m、2H)、4.83−4.80(m、1H)、4.43−4.41(m、1H)、4.03−4.00(m、3H)、3.22(s、3H)、3.09−3.06(m、1H)、1.82−1.65(m、3H)、1.36−1.34(m、3H)、1.25−1.21(m、4H)
ベンジル(2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(72.3mg、0.1mmol)とパラジウム/炭素(7.0mg)にメタノールを加えた後、水素で空気置換して室温で12時間攪拌した。セライトで減圧ろ過した後、残渣物を減圧濃縮して、表題化合物53.0mg(収率:100.0%)を得て、追加の分離せずに次の反応を行った。
N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−メチル−N4−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(53.0mg、0.1mmol)と重炭酸ナトリウム(37.3mg、0.4mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(0.75mL/0.25mL)に溶解した後、0℃でアクリロイルクロリド(12.0uL、0.1mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物29.0mg(収率:48.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.90(s、1H)、7.55(s、1H)、6.84−6.61(m、1H)、6.26−6.19(m、1H)、5.75−5.68(m、1H)、4.63−4.61(m、1H)、4.51−4.42(m、1H)、4.13−4.01(m、3H)、3.41−3.06(m、4H)、2.21−2.18(m、1H)、1.88−1.81(m、3H)、1.44−1.41(m、3H)、1.35−1.30(m、3H)
段階1)3,4,6−トリクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの製造
3,4,6−トリクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(600.0mg、2.7mmol)、ジヒドロピラン(735.0uL、8.1mmol)とp−トルエンスルホン酸(51.1mg、0.3mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解した後、120℃で2時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物715.9mg(収率:86.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ5.98−5.95(m、1H)、4.05−4.02(m、1H)、3.81−3.76(m、1H)、2.46−2.43(m、1H)、2.14−2.10(m、1H)、1.98−1.95(m、1H)、1.82−1.62(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(242.2mg、1.0mmol)、3,4,6−トリクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300.0mg、1.0mmol)とN,N−ジイソプロピル(203.9uL、1.2mmol)をエタノール(2.0mL)に溶解した後、190℃で5時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物446.3mg(収率:92.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.39−7.29(m、5H)、5.80−5.78(m、1H)、5.18−5.10(m、2H)、4.48−4.46(m、1H)、4.29−4.22(m、2H)、4.04−4.02(m、1H)、3.78−3.75(m、1H)、3.02−3.00(m、1H)、2.41−2.33(m、1H)、2.08−1.61(m、9H)、1.25−1.22(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((3,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、0.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解した後、水素化ナトリウム(30.8mg、0.8mmol)を入れて、0℃で5分間攪拌した。ヨードメタン(40.0uL、0.6mmol)を入れて、0℃で6時間攪拌した。蒸留水を加えた後、減圧ろ過して、表題化合物205.4mg(収率:100.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.36−7.31(m、5H)、5.87−5.85(m、1H)、5.14−5.09(m、2H)、4.47−4.45(m、2H)、4.18−4.13(m、1H)、4.03−4.01(m、1H)、3.79−3.77(m、1H)、3.32(s、3H)、3.18−3.16(m、1H)、2.39−1.59(m、10H)、1.28−1.26(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((3,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、0.4mmol)と1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミン(32.0mg、0.3mmol)を2−ブタノール(3.0mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(26.5uL、0.3mmol)を加え、200℃で6時間反応させた。反応物を濃縮した後、7Nアンモニア/メタノール溶液を加えて中和し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物92.3mg(収率:61.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.92−7.89(m、1H)、7.56−7.53(m、1H)、7.37−7.24(m、5H)、5.18−5.04(m、2H)、4.59−4.45(m、2H)、4.17−4.07(m、3H)、3.29(s、3H)、3.18−3.16(m、1H)、2.17−2.13(m、1H)、1.88−1.76(m、3H)、1.45−1.42(m、3H)、1.28−1.25(m、3H)
ベンジル(2S,5R)−5−((3,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(39.0mg、0.1mmol)とトリフルオロ酢酸(3.0mL)を2−ブタノール(1.0mL)に溶解した後、190℃で18時間攪拌した。反応物を濃縮した後、7Nアンモニア/メタノール溶液を加えて中和し、減圧濃縮して、表題化合物29.0mg(収率:100.0%)を得て、追加の分離せずに次の反応を行った。
5−クロロ−N2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−メチル−N4−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(29.0mg、0.1mmol)と重炭酸ナトリウム(38.8mg、0.2mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(0.75mL/0.25mL)に溶解した後、0℃でアクリロイルクロリド(6.0uL、0.1mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物13.1mg(収率:39.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.84−7.83(m、1H)、7.48(s、1H)、6.84−6.52(m、2H)、6.45−6.44(m、1H)、6.24−6.06(m、1H)、5.77−5.56(m、1H)、4.59−4.41(m、1H)、4.11−3.91(m、3H)、3.34(s、3H)、3.29−3.00(m、1H)、2.18−2.11(m、1H)、1.85−1.72(m、3H)、1.42−1.38(m、3H)、1.34−1.33(m、1H)、1.25−1.23(m、3H)
前記実施例で製造した化合物に対し、ADPグロー(Glo)プラットフォーム上の試験管内分析によりJAK3およびBTKキナーゼに対する阻害活性を測定した。
前記実施例で得られた化合物に対し、HT−2細胞でIL−2刺激により誘導されるSTAT5リン酸化の試験管内分析により細胞水準でのJAK3キナーゼに対する阻害活性を測定した。具体的には、STAT5リン酸化分析は、HTRF(登録商標)phospho−STAT5(Tyr694)アッセイキット(Cisbio社製、64AT5PEG)を使用し、シスバイオ(Cisbio)社から購入した。HT−2細胞を成長因子のない培地で2時間培養した。培養されたHT−2細胞は、96ウェルプレートで2.5x105cells/wellの密度になるように50ulずつ分注した。先に製造した実施例の化合物は、最終的に0.3%DMSO水溶液になるように製造して、HT−2細胞で30分間処理した。化合物を処理した後、IL−2を最終的に20ng/mlの濃度になるように製造して、HT−2細胞で10分間処理した。次いで、lysisバッファーを30分間処理して細胞を破砕した。HTRF(登録商標)phospho−STAT5アッセイキット説明書によりSTAT5リン酸化程度を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、IC50値は、シグマプロット(SigmaPlot)ソフトウェアを使用して計算した。
Claims (7)
- R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は水素、メチル、臭素、フッ素、または塩素である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、またはネオペンチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- X1はN−R1であり、X2はCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 上記化学式1で表される化合物は、
1)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
2)1−((2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
3)1−((2S,5R)−5−((2−((1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
4)1−((2S,5R)−5−((2−((1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
5)tert−ブチル(2−(4−((4−(((3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)カルバメート、
6)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−(イソチアゾール−4−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
7)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
8)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
9)1−((2S,5R)−5−((5−クロロ−2−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
10)1−((2S,5R)−5−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、および
11)1−((2S,5R)−5−((3−クロロ−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル(メチル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンで構成される群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
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