JPH0674263B2 - イソキノリン誘導体 - Google Patents
イソキノリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0674263B2 JPH0674263B2 JP62097419A JP9741987A JPH0674263B2 JP H0674263 B2 JPH0674263 B2 JP H0674263B2 JP 62097419 A JP62097419 A JP 62097419A JP 9741987 A JP9741987 A JP 9741987A JP H0674263 B2 JPH0674263 B2 JP H0674263B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pyridyl
- structural formula
- chemical structural
- isoquinoline derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なイソキノリン誘導体およびその治療上許
容される付加塩に関するものであり、これらのイソキノ
リン誘導体およびその付加塩は強心剤として有用であ
る。
容される付加塩に関するものであり、これらのイソキノ
リン誘導体およびその付加塩は強心剤として有用であ
る。
心不全の治療には強心剤としてジゴキシンあるいはジギ
トキシン等のジギタリス製剤が使用されている（例えば
医薬品要覧P324〜327（1977年）薬事日報社）。一方、
強心作用を有する化合物としてニコチノニトリル誘導体
（例えば特開昭57−70868）、イミダゾロン誘導体（例
えば特開昭59−155368）およびジヒドロピリダジノン誘
導体（例えば特開昭58−74679）等が報告されている。
トキシン等のジギタリス製剤が使用されている（例えば
医薬品要覧P324〜327（1977年）薬事日報社）。一方、
強心作用を有する化合物としてニコチノニトリル誘導体
（例えば特開昭57−70868）、イミダゾロン誘導体（例
えば特開昭59−155368）およびジヒドロピリダジノン誘
導体（例えば特開昭58−74679）等が報告されている。
現在、治療に使用されているジギタリス製剤は安全域が
狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈などの副作用
発現が問題となっている。
狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈などの副作用
発現が問題となっている。
また最近報告されているニコチノニトリル誘導体、イミ
ダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジノン誘導体等は
強心活性が低い、安全域が狭い、心筋律動数を上昇させ
るあるいは動物毒性が高い等の問題点を有している。
ダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジノン誘導体等は
強心活性が低い、安全域が狭い、心筋律動数を上昇させ
るあるいは動物毒性が高い等の問題点を有している。
本発明者らは安全域が広く副作用のない化合物を目標に
鋭意検討を続けた結果、特定のイソキノリン誘導体が高
い強心活性を有し、しかも低毒性であることを見出し本
発明に到達した。
鋭意検討を続けた結果、特定のイソキノリン誘導体が高
い強心活性を有し、しかも低毒性であることを見出し本
発明に到達した。
本発明のイソキノリン誘導体とは次に示す４−アミノ−
１−メチル−７−（４−ピリジル）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−３（2H）イソキノリノン（化学構造式Ｉ） であり、化学構造式Ｉの化合物は化学構造式II の互変異性構造をとり得るが化学構造式IIの化合物も本
発明に含まれることは言うまでもない。
１−メチル−７−（４−ピリジル）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−３（2H）イソキノリノン（化学構造式Ｉ） であり、化学構造式Ｉの化合物は化学構造式II の互変異性構造をとり得るが化学構造式IIの化合物も本
発明に含まれることは言うまでもない。
化学構造式Ｉの化合物は特開昭61−291570で得られる化
合物（化学構造式III）より 前ページのような方法によって合成できる。
合物（化学構造式III）より 前ページのような方法によって合成できる。
すなわち、化学構造式IIIの化合物を硫酸などの鉱酸で
加水分解して化学構造式IVの化合物とし、つづいてホフ
マン反応を行うことにより化学構造式Ｉの化合物が得ら
れる。
加水分解して化学構造式IVの化合物とし、つづいてホフ
マン反応を行うことにより化学構造式Ｉの化合物が得ら
れる。
なお、化学構造式IIIの化合物は４−（４−ピリジル）
−シクロヘキサノン（化学構造式Ｖ）をピロリジンでエ
ナミン化したのち、無水酢酸でアセチル化して２−アセ
チル−４−（４−ピリジル）シクロヘキサノン（化学構
造式VI）を合成し、つづいてエタノール中ピリジン存在
下シアノアセトアミドと環化反応することで得られる。
−シクロヘキサノン（化学構造式Ｖ）をピロリジンでエ
ナミン化したのち、無水酢酸でアセチル化して２−アセ
チル−４−（４−ピリジル）シクロヘキサノン（化学構
造式VI）を合成し、つづいてエタノール中ピリジン存在
下シアノアセトアミドと環化反応することで得られる。
本発明化合物を強心剤として用いる場合、その投与形態
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口的投与方
法でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤
することができる。例えば本発明化合物およびその塩類
はそれ自体あるいは薬学的に許容される賦形剤、担体、
結合剤、安定剤、希釈剤および香味料などの無毒性の補
剤と混合し製剤することができる。
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口的投与方
法でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤
することができる。例えば本発明化合物およびその塩類
はそれ自体あるいは薬学的に許容される賦形剤、担体、
結合剤、安定剤、希釈剤および香味料などの無毒性の補
剤と混合し製剤することができる。
これらの薬剤は経口的に投与される場合には、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシ
ル剤に非経口的に投与する場合には、注射用製剤などに
することができる。
プセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシ
ル剤に非経口的に投与する場合には、注射用製剤などに
することができる。
人に対する投与量は患者の状態、年令および投与方法な
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合１日当たり体重1Kgにつき0.01mg〜10mg程度の投与
量が選ばれるがもちろんこれに制限されない。
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合１日当たり体重1Kgにつき0.01mg〜10mg程度の投与
量が選ばれるがもちろんこれに制限されない。
本発明によって新規なイソキノリン誘導体を製造でき
る。本発明の新規なイソキノリン誘導体は強心活剤とし
て有用であり、また低毒性で安全域の広い化合物である
ことを見いだした。
る。本発明の新規なイソキノリン誘導体は強心活剤とし
て有用であり、また低毒性で安全域の広い化合物である
ことを見いだした。
強心剤としての有用性は標準的な薬理学的試験方法にお
けるそれらの有効性により知ることができる。たとえば
プロプラノロールの静脈投与によって低下された麻酔下
の心機能に対し有意な回復を示すことにより証明され
る。
けるそれらの有効性により知ることができる。たとえば
プロプラノロールの静脈投与によって低下された麻酔下
の心機能に対し有意な回復を示すことにより証明され
る。
実施例１ ４−アミノ−１−メチル−７−（４−ピリジル）−5,6,
7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリノン １−1.4−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリ
ノン ４−シアノ−１−メチル−７−（４−ピリジル）−5,6,
7,8−テトラヒドロ−３（2H）−イソキノリノン（化学
構造式III,3g）を90％硫酸30mlと混合し80℃で２時間、
100℃で30分加熱した。冷却後反応液を、氷100g中に注
ぎ、10N−苛性ソーダで中和した。
7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリノン １−1.4−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリ
ノン ４−シアノ−１−メチル−７−（４−ピリジル）−5,6,
7,8−テトラヒドロ−３（2H）−イソキノリノン（化学
構造式III,3g）を90％硫酸30mlと混合し80℃で２時間、
100℃で30分加熱した。冷却後反応液を、氷100g中に注
ぎ、10N−苛性ソーダで中和した。
析出物を濾取し、これをメタノールに懸濁後、濾過、乾
燥して４−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリ
ノン（2.68g）を得た。
燥して４−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリ
ノン（2.68g）を得た。
mp:300℃以上 NMR（DMSO−D6）δppm:2.16（s,3H）,1.4〜3.24（m,7
H）,7.16（br,s,1H）,7.34（d,J＝6Hz,2H）,8.46（d,J
＝6Hz,2H）,8.46（br,s,1H）,11.90（br,s,1H） １−2.4−アミノ−１−メチル−７−（４−ピリジル）
−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリノン 苛性ソーダ（1.16g）を水（3.9ml）に溶解し、氷水（9.
5ml）を加えた後、臭素（0.7g）を加えた、つづいて前
記で得た４−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピ
リジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノ
リノン（1g）を加えた。反応液を徐々に加熱し２時間加
熱還流した。冷却後、1N−塩酸で中和し析出した結晶を
濾取した。この結晶をクロロホルム／メタノール（1/
1）混合溶媒で再結晶して、４−アミノ−１−メチル−
７−（４−ピリジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2
H）イソキノリノン（0.56g）を得た。
H）,7.16（br,s,1H）,7.34（d,J＝6Hz,2H）,8.46（d,J
＝6Hz,2H）,8.46（br,s,1H）,11.90（br,s,1H） １−2.4−アミノ−１−メチル−７−（４−ピリジル）
−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリノン 苛性ソーダ（1.16g）を水（3.9ml）に溶解し、氷水（9.
5ml）を加えた後、臭素（0.7g）を加えた、つづいて前
記で得た４−カルバモイル−１−メチル−７−（４−ピ
リジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノ
リノン（1g）を加えた。反応液を徐々に加熱し２時間加
熱還流した。冷却後、1N−塩酸で中和し析出した結晶を
濾取した。この結晶をクロロホルム／メタノール（1/
1）混合溶媒で再結晶して、４−アミノ−１−メチル−
７−（４−ピリジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2
H）イソキノリノン（0.56g）を得た。
mp:290℃より徐々に分解 NMR（DMSO−D6＋CF3COOH）δppm:2.24（s,3H）,2.8〜3.
6（m,7H）,8.10（d,J＝6Hz,2H）,8.90（d,J＝6Hz,2H） 試験例１ 薬理試験 体重８〜12Kgの雑種成犬をペントバルビタールナトリウ
ム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔して用いた。右頚動脈よ
り左心室内にカテ先圧力センサーを挿入して左心室内圧
を測定し、また微分計により左心室内一次微分を計算
し、左心室内圧最大変化率（LVdp/dt max）を求めた。
右大腿動脈に圧トランスデューサーに接続しポリエチレ
ンカニューレを挿入し全身血圧を、またその脈波から心
拍計により心拍数をそれぞれ測定した。
6（m,7H）,8.10（d,J＝6Hz,2H）,8.90（d,J＝6Hz,2H） 試験例１ 薬理試験 体重８〜12Kgの雑種成犬をペントバルビタールナトリウ
ム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔して用いた。右頚動脈よ
り左心室内にカテ先圧力センサーを挿入して左心室内圧
を測定し、また微分計により左心室内一次微分を計算
し、左心室内圧最大変化率（LVdp/dt max）を求めた。
右大腿動脈に圧トランスデューサーに接続しポリエチレ
ンカニューレを挿入し全身血圧を、またその脈波から心
拍計により心拍数をそれぞれ測定した。
薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左大腿静脈か
ら実施した。各パラメーターは同時に熱書記録機上に記
録した。
ら実施した。各パラメーターは同時に熱書記録機上に記
録した。
プロプラノロール4mg/Kgの静脈内投与および0.1mg/Kg/m
inの静脈内持続投与によって安定した心不全状態を作製
した。すなわち血圧、心拍数、左心室内圧が若干低下し
LVdp/dt maxが著明に低下した状態である。このLVdp/dt
maxの低下をプロプラノロール投与前の値に戻す被検薬
の投与量を求め有効量（ED100）とした。ED100における
血圧および心拍数の変化をプロプラノロール投与時の値
に対する変化率で表わした。結果を示すと 試験例２ 急性毒性試験 ５週令のddy雄性マウスを18時間絶食し１群５匹を用い
て、化学構造式Ｉの化合物を生理食水に溶解または懸濁
して経口投与した。
inの静脈内持続投与によって安定した心不全状態を作製
した。すなわち血圧、心拍数、左心室内圧が若干低下し
LVdp/dt maxが著明に低下した状態である。このLVdp/dt
maxの低下をプロプラノロール投与前の値に戻す被検薬
の投与量を求め有効量（ED100）とした。ED100における
血圧および心拍数の変化をプロプラノロール投与時の値
に対する変化率で表わした。結果を示すと 試験例２ 急性毒性試験 ５週令のddy雄性マウスを18時間絶食し１群５匹を用い
て、化学構造式Ｉの化合物を生理食水に溶解または懸濁
して経口投与した。
投与後７日間経過を観察し、LD50値を求めた。その結
果、本発明の化合物のLD50値は600mg/Kg以上であった。
果、本発明の化合物のLD50値は600mg/Kg以上であった。
Claims (1)
- 【請求項１】４−アミノ−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（2H）イソキノリ
ノン及びその治療上許容される付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62097419A JPH0674263B2 (ja) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | イソキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62097419A JPH0674263B2 (ja) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | イソキノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264581A JPS63264581A (ja) | 1988-11-01 |
| JPH0674263B2 true JPH0674263B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=14191929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62097419A Expired - Lifetime JPH0674263B2 (ja) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | イソキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0674263B2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| JPS61291570A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| JPS625963A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
-
1987
- 1987-04-22 JP JP62097419A patent/JPH0674263B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63264581A (ja) | 1988-11-01 |
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