JPS62106092A - ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−複素環置換−２，４−ジアルキル−３Ｈ−
１，２゜トドリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に間する。

［本発明の構成］ より詳しくは本発明は、式 の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に入手可能
な塩類に間する。式中Ｒはハロゲノ、Ｃ１−６低級アル
キル、Ｃ１−６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフ
ルオロメチルであって、口は０、ｌ又は２、Ｒ２及びＲ
４の各々は独立にＣ１−６低級アルキル又は水素、「Ｈ
ｅＴＪは複素環部分をあらわす。

好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−６アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルール部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎはｌてあってモノ−置換複素環部分をあられし、
Ｒ置換は任意の複素環部分の炭素原子の位置において位
置する基である。

ジ置換であるときには（好ましくはないが）、二個のＲ
置換基が複素環部分の炭素原子の位置において位置する
。互変異性形が式１に包含される化合物の各々に対して
含まれる。好ましくはＲ２及びＲ４は夫々アルキル基、
特にメチル又はエチルであり、Ｒ２又はＲ４が水素であ
る化合物は僅かの活性のものであると予測される。

式１の「ＨｅＴＪの代表的例は、２−．３−、又は４−
ピリジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チェニル
、とロール−２−イル、Ｎ−Ｃ１−、アルキルビロール
−２−イル、２−１３−１又は４−ピペリジニル又はそ
れらのＮ−Ｃ＋−ａアルキル置換同族体、６−イソキノ
リル、６−キノリル及び３−キノリル等の複素環部分で
ある。好ましくはＲ置換した又はＲ置換していない４−
ピリジルであり、特に好ましくはＲｎがモノクロロ又は
モノメチルである。複素環部分と形成される技術水準内
の塩類が一般に用いられ、塩酸塩は都合のよいものの−
って一般に使用される。この塩類はこの技術において公
知の標準的技術によって製造出来る。

式１の化合物は次の反応式によって見られろようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。

反応式 ％式％ Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖｌ（Ｃ）
Ｖｌ＋　ＮａＨＣＯ３−−一一−ラ１式中、Ｒ２，Ｒ４
，Ｒｎ（ＨｅＴ）は上に定義の通りである。

段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（１ｖ）の製造は
ヒドラジン（１１）をイソチオシアネート（Ｉｌｌ＞と
、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって反応
させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室
温において実施できる。反応は急速に進行するが、収率
をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物を放
置することができろ。

還流条件を使用することは出来るが好ましくない。

殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）を使用出
来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメタ
ノール）が好ましいがＤＭＦ、　Ｃ）ｌｃ１３、ＣＨ２
Ｃｌ２、ＴＩ（Ｆ及びＥｔｚＯも使用できる。要求され
るヒドラジン及びイソチオシアネートは容易に入手出来
るがこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によ
って製造出来る。

段階Ｂにおいて、望まれるＲｎ−（ＨｅＴ）−にカロイ
」２置換）チオセミカルバジド（ｖｌ）はチオセミカル
バジド（１ν）をＲｎ−（ＨｅＴ）−ＣＯ−クロライド
（■）（力ロイルクロライド）とピリジン、ＣＨＣｌ３
、ＴＨＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって製造出
来る。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−２４時
間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温（例え
ば、還流温度）を使用することが出来る。ここでも酸ハ
ロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、自明の
出発物質から入手出来る対応する酸から製造することも
出来る。

段階Ｃにおいて、Ｒｎ−（ＨｅＴ）−Ｃｏ−チオセミカ
ルバジド（Ｖｌ）（力ロイルセミカルバジド）は環化反
応にかけられ、これは化合物（■１）を水性塩基中で好
ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナトリウム
又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱することによって
実施される。アルコール性塩基も使用出来るが、一般に
余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流温度で実施
され、好ましくは、約６５−１００℃で実施される。実
際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃでの使用の
ために精製する必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との
１：！混合物でさえ使用できる。

次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。

メチルヒドラジン（１６，０ｍｌ、３．０ＯｘｌＯ−１
モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶
液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．００
ｘｌＯ〜１モル）及びふるい乾燥エタノール（３０ｍｌ
）の溶液を潤油した。

反応は発熱的でありイソチオシアネートが加えられるに
従ってゆっくりと還流する。沈殿がまもなくてきてくる
。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却した。沈殿を次にろ過
で集め、少量の冷たいイソプロパツールで洗い、吸引乾
燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５工）を生成する。この
物質は水で２回、イソプロパツールで２回結晶化し、小
さな無色針状物を得た。　１４．７ｇ（４Ｈ）、融点１
３５１３７℃。

２上 ２．４−ジメチルチオセミカルバジド（＋’＋　、　７
　ｇ　、５　、６　ｘｌＯ−２モル）及びピリジン（１
５０ｍｌ）の攪拌した溶液に４−ピリドイルクロライド
（）ＩＣ！１０．０ｇ、５．６２ｘｌＯ−２モル）を潤
油した。　１７時間攪拌後、溶媒を蒸発乾固し所望の１
−（４−ピリドイル）−２，４−ジメチルチオセミカル
バジドとピリジン塩酸塩との混合物を得た。

一般にこの混合物を更に精製することなく次の環化段階
において使用した。もし純粋な１−（４−ピリドイル）
−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが望まれる時に
は、上記混合物を水で処理し、これに溶解しないものを
ろ過で集めた。吸引乾燥後この物質は結晶化した。

吃　　　の゛著 実」Ｌ例 参考例２からのｌ＝１の混合物及び１モルの水性ＮａＨ
Ｃ０３（１００ｍｌ、１．０ＯｘｌＯ−’モル）を攪拌
し、還流に加温した。１５時間還流後反応を氷浴槽中で
冷却した。生じる沈殿をろ過で集め、吸引で乾燥した。

所望の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し大き
な無色板状物を生成した。４．１ｇ（３５％）、融点１
５０−１５２℃。

同様の方法で、参考例１２と実施例の反応物を適当なＲ
２，Ｒ４−置換反応物と置き換えることによって、実質
的にこの技術に従って、Ｒｎ−（ＨｅＴ）−を定義した
ときに上に述べた通りである複素環の式１の２，４−ジ
メチル−５−複素環−３Ｎ−１，２，４−トリアゾール
−３−チオンを製造した。

式１中に含まれる他の化合物は参考例１２と実施例の方
法を用いて同様に製造出来る。

標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。

例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍｌ溶液として調製されたレセルピンをラットに
４ｍｇ／ｋｇＪＬ皮下投与人し、又、マウスには希酢酸
中０．２ｍｇ／ｍｌ溶液として尾の静脈に２ｍｇ／Ｊ量
を静脈内投与する。各検定において、９０分後に動物を
個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂の予防又
は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後において５０
％未満であれば有意義であると考えられる。下垂の予防
のためのＥ０５０は試験動物５ｏｚを下垂を有意義に予
防する試験化合物の投与量として定義される。

これらの試験においてイミブラミンは、ラットで２．６
ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（３０分の前処理時間を用いる）
を有する。マウスでは、６０分の前処理時間で、イミビ
ラミンは４．１Ｂ／ｋｇのＥＤ５０を有する。

抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、Ｒ
Ｏ−４〜１２８４本で誘発した低体温症に対するきっ抗
作用の試験である。（ネニーメジャース、カルロス、Ｊ
、［、「アンタゴニズム　オブ　レサピンーライク　ア
クティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、発
行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄の
マウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容する
。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物または
賦形薬を投入する。

その後の選ばれた時に１．蒸留水中で２ｍｇ／ｍ　ｌ溶
液として調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与ｆｉ　
２０ｍｇ／　ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを
冷却室（３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いて３０分
間室温に戻す。この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０
分）各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で
、ＲＯ−４−１２８４は直腸温度を１０−１２℃降下さ
せる。多くの実験からＲＯ−４−１２８４で処理された
１０匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス
１００匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最
も古いデータのものを取り換えて新しくした。ＲＯ−４
−１２８４病歴対照の平均＋２５．Ｄ、より大きい最終
温度（ＲＯ−４−１２８４後）を有する薬物処理された
全ての動物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に
対して有意義なきっ抗作用を示すと考えられる。きっ抗
作用に対するＥＤ５０は、試験動物の５０％をＲＯ−４
−１２８４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる
試験化合物の投与量と定義される。

６０分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／Ｊｌｉ腔内投与
（盲、ｐ、）のＥＤ５０、イミビラミンは１．８ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、カトロンンは
０．７Ｂ／ｋｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０を有
することが分かった。

標準実験室的方法並びに既知の薬品に関する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑欝剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑欝症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑欝症とも言うこ
とのできる内因性抑欝症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有すろことが予想出来る。この使用に際して、
化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ずると
予想される。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年
齢及び診ている診療医により決定される他の因子が各患
者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を与え
る。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１７４−
１／２である。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体）１剤に処方出来る。固体単位ａ量形式は、潤滑
剤と不活性充填剤、例えば乳糖、蔗糖又はコーンスター
チを含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる
。もう一つの態嵌では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び間違糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体
担体である。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブランドは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。

治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に通し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合ｔｌｌｆｆ類はＲ
２とＲ４基がメチル又はエチルであるもの、Ｒｉ換基が
クロロ又はフルオロであるもの、Ｒｎ複素環ケト、３−
又は２−ピリジルで、夫々の複素環にクロロ又はフルオ
ロが結合したものである。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に入手可能
   な塩類［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はト
   リフルオロメチル、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿
   ４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素、「Ｈ
   ｅＴ」は複素環部分をあらわす］。 ２、Ｒ＿ｎ−（ＨｅＴ）−が４−ピリジルである、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿２及びＲ＿４の各々がメチルである、特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ４、ｎが１である、特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ５、５−（４−ピリジル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−３−チオンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に入手可能
   な塩類［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はト
   リフルオロメチル、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿
   ４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素、「Ｈ
   ｅＴ」は複素環部分をあらわす］の化合物の有効量を含
   む抗抑欝剤。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ のチオセミカルバジドを水性塩基と接触することによっ
   て環化することからなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 【式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフル
   オロメチル、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独
   立にＣ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素、「ＨｅＴ」
   は複素環部分をあらわす］の化合物及びその互変異性体
   及びその製薬的に入手可能な塩類を製造する方法。 ８、環化を中間体（１１）を適当な溶媒中で塩基の存在
   下で加熱することにより行なう特許請求の範囲第７項に
   記載の方法。 ９、塩基が水性塩基である特許請求の範囲第８項に記載
   の方法。 １０、加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行なう特許
   請求の範囲第９項に記載の方法。 １１、中間体が２，４−ジメチル−１−（４−ピリドイ
   ル）−チオセミカルバジドである５−（４−ピリジル）
   −２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
   −３−チオンを製造する特許請求の範囲第７−１０項に
   記載の方法。