SK9522003A3 - Azole compounds as anti-fungals agents - Google Patents

Azole compounds as anti-fungals agents Download PDF

Info

Publication number
SK9522003A3
SK9522003A3 SK952-2003A SK9522003A SK9522003A3 SK 9522003 A3 SK9522003 A3 SK 9522003A3 SK 9522003 A SK9522003 A SK 9522003A SK 9522003 A3 SK9522003 A3 SK 9522003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
SK952-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mohammed Salman
Rita Katoch
Ashwani Kumar Verma
Jitendra Sattigeri
Ashok Rattan
Original Assignee
Ranbaxy Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Lab Ltd filed Critical Ranbaxy Lab Ltd
Publication of SK9522003A3 publication Critical patent/SK9522003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Zlúčeniny azolu ako fúngicidne činidla.
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov špeciálne substituovaných zlúčenín azolu, ktoré vykazujú lepšie fúngicidne pôsobenie v porovnaní so súčasne dostupnými činidlami tejto triedy a spôsobov ich prípravy. Vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu a ich použitie pri liečbe a/alebo prevencii infekcií spôsobených hubami u cicavcov, výhodnejšie u človeka.
Doterajší stav techniky
Život ohrozujúce, systémové infekcie spôsobené hubami zostávajú vážnym problémom súčasné zdravotnej starostlivosti. Obzvlášť pacienti s oslabeným imunitným systémom v dôsledku cukrovky, rakoviny, dlhodobej steroidnej liečby, liečby proti odmietnutiu transplantovaného orgánu, syndrómu získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo iných fyziologických alebo imunologických syndrómov, sú náchylní k oportúnnym plesňovým infekciám.
Od päťdesiatych a šesťdesiatych rokov až do nedávnej doby boli hlavnými oportúnnymi plesňovými patogénmi, s ktorými sa lekári potýkali: Candida albicans, Asperigilhís fumigatus a zygomycéty, ktoré spôsobujú mukormykózu, rýchlu infekciu so smrteľnými následkami obzvlášť u diabetických pacientov. Dnes sa stala viac rozšírenou nebelavá Candida (nonalbicans), rovnako ako ďalšie druhy Aspergilus. Druhy Candida sú dnes štvrtou najčastejšou príčinou nemocničných infekcií krvného riečiska a sú spojené s veľmi vysokou 40% t úmrtnosťou. Od roku 1980 do roku 1990 sa počet prípadov plesňových infekcií v nemocniciach v USA temer zdvojnásobil, z 2 % prepustených pacientov na 3,8 %. Najzreteľnejši nárast plesňových infekcií sa objavil nielen na transplantačných oddeleniach, alebo v onkologických centrách, ale tiež v chirurgických službách. Tento meniaci sa stav ukazuje, že plesňové infekcie sa už neobmedzujú len na pacientov s najviac potlačenou imunitou.
Počas posledných dvoch dekád sa zaznamenal podstatný posun v epidemiológii výskytu kandidózy v dôsledku objavenia rôznych druhov Candida. N šesťdesiatych a sedemdesiatych rokoch bola Candida albicans zodpovedná za 85 až 90 % prípadov výskytu kandidózy. V roku 1999 bolo však len 42 % prípadov kandidózy spôsobenej C. albicans, zatiaľ čo nebelavá Candida(non-albicans) bola zodpovedná za zvyšok prípadov.
-2Kryptokokóza je hlavným dôvodom úmrtnosti u pacientov s AIDS. Výskyt tejto život ohrozujúcej kryptokokovej infekcie u týchto pacientov sa odhadol na 10 až 30 %. Na začiatku liečby zomrie 10 až 20 % týchto pacientov a 30 až 60 % pacientov podľahne do jedného roka. U HIV+ pacientov bol často izolovaný druh Penicillinium marneffei, obzvlášť v juhovýchodnej Ázii.
Najbežnejším činidlom spôsobujúcim mukormykózu je rhizopus, bežná chlebová pleseň, ktorá žije na akomkoľvek organickom materiáli. Ďalšie patogény zahrňujú Mucor, Rhizomucor a Absidia. Zygomycéty zahrnujú dvadsať rôznych húb, ktoré sa histologický zdajú byť rovnaké. Pacient s ťažko oslabeným imunitným systémom môže byť zygomycetámi infikovaný vdýchnutím.
Fusarium je celosvetovo najrozšírenejšou plesňou rastlín, a v súčasnej dobe sa zistilo, že patrí tiež medzi ľudské patogény. Fusariové infekcie sa môžu objaviť u imunokompetentných osôb alebo osôb s potlačenou imunitou. Infekcie fusariom ohrozujú život a sú spojované so zlou prognózou.
Penicillium marneffei je pleseň životného prostredia, ktorá môže spôsobiť u pacientov s potlačenou imunitou vážne, život ohrozujúce infekcie. Penicillium marneffei si získalo značnú pozornosť počas pandémie AIDS, nakoľko môže spôsobovať chorobu, ktorá je klinicky nerozoznateľná od rozšírenej histoplazmózy.
Invázna aspergilóza sa tiež stala vedúcou príčinou úmrtí, hlavne u pacientov s akútnou leukémiou alebo po alogénnej transplantácii kostnej drene a po cytotoxickej liečbe týchto stavov. Taktiež sa objavuje u pacientov trpiacich AIDS alebo chronickou granulomatóznou chorobou. V súčasnej dobe sú pre liečbu aspergilózy dostupné len Amphotericín B a itrakonazol. Aj napriek nimi vykazované pôsobenie in-vitro zostáva ich in-vivo účinok proti Aspergillus fumigatus nízky a dôsledkom je pretrvávajúca vysoká úmrtnosť na invazívnu aspergilózu.
Počas posledných troch desaťročí sa vykonal dôležitý pokrok v liečbe systematických plesňových infekcií. Hoci chemoterapeutické činidlá ako flucytozín a jodid draselný sú účinné proti vybraným plesňovým onemocneniam, hlavným liekom na použitie u systémových mykóz zostávajú amphotericín B a zlúčeniny azolu. Aj cez všeobecnú účinnosť amphotericínu B je jeho použitie obmedzené celým radom s ním spojených komplikácií a špecifických toxicít. Navyše sa táto látka zle absorbuje zo zažívacieho traktu, čo vyžaduje injekčné podanie. Navyše amphoptericín B preniká zle mozgovomiechovou tekutinou (CSF) tak u normálnych, ako u zapálených mozgových blán.
Problémy spojené s použitím amphotericinu B podporili výskum nových látok. Medzi dostupnými liekmi na liečbu plesňových infekcii sa najsľubnejšie javí trieda zlúčenín azoíu. Táto trieda zlúčenín inhibuje biosyntézu hubového ergosterolu, ktorý je hlavnou zložkou bunkovej membrány húb. Z rôznych predstaviteľov fúngicídov patrí medzi zo začiatku používané azoly: clotrimazol, mikonazol, a tiokonazol, ktoré boli účinné proti celému radu ľudských plesňových patogénov. Klotrimazol bol prvým orálne podávaným azolom, u ktorého sa preukázala účinnosť proti experimentálnej a ľudskej mykóze. Napriek tomu, krátke liečebné kúry clotrimazolom vedú k indukcii pečeňových mikrozomálnych enzýmov, ktoré následne zvýši metabolizmus lieku, Čím zmenší jeho fungicídny účinok. Naopak mikonazol, ktorý sa stal dostupným zhruba v rovnakej dobe ako clotrimazol, nie je rýchlo metabolizovaný a je účinný pri intravenóznej liečbe mnohých systémových plesňových onemocnení. Bohužiaľ je však použitie mikonazolu obmedzené jeho mnohorakým toxickým pôsobením.
Aktivita klotrimazolu, mikonazolu a tiokonazolu preukázaná in-vitro sa v modeloch in-vivo neprejavovala dobre v dôsledku špatnej absorbovateľnosti pri perorálnom podaní a metabolickej náchylnosti. Ketokonazol bol prvý liek, ktorý sa mohol použiť proti systémovým plesňovým onemocneniam a ktorý bol úspešne podaný orálnou cestou. Aj tak bol stále náchylný k metabolickej inaktivácii a tiež spôsoboval impotenciu a gynekômastiu, pravdepodobne v dôsledku jeho pôsobenia proti enzýmom ľudského cytochrómu P450.
Dokonca i s nástupom ketokonazolu pokračoval výskum zdokonalených fungicidnych zlúčenín azolu, čiastočne v dôsledku obáv z potenciálnej toxicity a špatnej prenikavosti do mozgovomiechových tekutín (CSF) spojených s ketokonazolom. Niekoľko azolov sa vyvinulo ako aktuálne činidlá, primárne namierené proti povrchovým kandidovým a dermatofytickým infekciám.
Flukanozol je v súčasnej dobe látkou volenou na liečbu ťažkých infekcií spôsobovaných druhom Candida a C. neoformans. Aj keď, flukonazol vykazuje len slabú účinnosť proti izolovaným druhom Aspergillus [minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) v hodnotách 400 pg/ml], nakoľko má látka nízku účinnosť (IC5o=4,8 μΜ) proti lanosterol 14a-de-metyláze, cieľovému enzýmu u plesní. Itrakonazol, ďalšia triazolová fungicídna zlúčenina je pri liečbe aspergilózy všeobecne účinnejšia než flukanozol, ale jej klinická aktivita zostáva neistá, pretože vykazovala rôznu orálnu dostupnosť, nízku rozpustnosť a veľmi vysokú proteínovú väzbu okrem toho, že spôsobovala rakovinu vaječníkov u zvierat.
Vývoj skorších zlúčenín, ktoré zahrnovali SCH 39304 (Genokonazol), SCH 42427 (Saperakonazol) a BAY R 8783 (Elektrazol) musel byť zastavený v dôsledku obáv týkajúcich
-4sa bezpečnosti. Ďalší sľubný triazol D0870, derivát flukonazolu, vykazoval značné odchýlky v plazmatickej farmakokinetike a mal tiež nízku účinnosť proti druhu Aspergillus. Ďalšie deriváty flukanozolu v rôznych štádiách vývoja zahrnujú Vorikonazol a ER 30346 (BMS 207147). Vorikanozol tiež vykazuje nelineárnu farmakokinetiku, okrom niektorých obáv z jeho zrakovej toxicity. Aktivita ER 30346 proti aspergilu, ako in-vitro, tak in-vivo je len porovnateľná s aktivitou itrakonazolu. SCH 56592 je hydroxylovaným analógom itrakonazolu so silnou in-vitro a in-vivo aktivitou, ale nedá sa zistiť v CSF i v prípade, že koncentrácia lieku v sére po niekoľkých dňoch liečby dosiahla hodnôt 25 až lOOkrát vyšších, než MIC pre najrezistentnejši C. neoformcins. Teda je táto silná účinnosť SCH 56592 pre C. neoformans čiastočne popretá jej nízkou koncentráciou v mieste infekcie v centrálnom nervovom systéme. Títo uvedení kandidáti azolov sú diskutovaní v nasledujúcich publikáciách:
SCH 56592; Antimicrobial agents and chemotherapy, 40. 1910 (1996); 36th Interscience Conference on Antimicrobial agents and chemotherapy, september, 1996, New Orleans, Abst. To F-87-F-102.
TAK-18 7; 36th Interscience Conference on Antimicrobial agents and Chemotherapy. september, 1996, New Orleans, Abst. F 74; EP 567892.
TAK-456 a TAK-457; 40Λ Interscience Conference on Antimicrobial agents and Chemotherapy. Toronto, Canada, Abs. No. 1085 a 1086; US 6 034 248. ER-30346 : Drugs of the Future. 21, 20 (1996).
Rôzne deriváty zlúčenín azolu sa opísali v USA patente č. 5371101, postúpené Takedom. Ale žiadny z nich nespĺňa plno lekárske potreby, nakoľko poskytujú obmedzené spektrum aktivity a nízku účinnosť.
Preto na trhu dostupné fungicídy trpia nedostatkami, ako je toxicita, obmedzené spektrum pôsobenia a majú skôr fungistatický než fungicídny profil. Niektoré z nich tiež vykazujú interakcie liek-liek a výsledkom je komplikovanosť liečby. Pri uvážení vysokého výskytu plesňových infekcií u pacientov s oslabenou imunitou a s ohľadom na posledné trendy stáleho/plynulého nárastu populácie týchto pacientov sa zvyšuje dopyt po nových fungicídnych činidlách so širokým spektrom pôsobenia a dobrými farmakokinetickými vlastnosťami. Pokračujúca požiadavka na bezpečné fungicídne Činidlo so širokým poľom účinnosti s vhodnými farmakokinetickými vlastnosťami popoháňal tak navrhovanie, ako i vývoj nových systémovo aktívnych fungicídnych triazolov.
Aj cez liečebný úspech flukonazolu a itrakonazolu zostáva značnA potreba zdokonalených, širokospektrálnych, fungicídnych skôr než fungistatických, lepšie tolerovaných, menej toxických, bezpečnejších pri účinných dávkach a účinnejších
-5fúngicídnych zlúčenín s minimálnym potenciálom pre vývoj rezistencie u cieľových plesní. Preto vývoj fúngicídnych činidiel zostáva neustále veľkou výzvou.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje substituované zlúčeniny azolu, ktoré sa môžu použiť na liečbu alebo prevenciu plesňových onemocnení u cicavcov, s výhodou u Človeka.
Prvý aspekt vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, prekurzory a metabolity,
kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu (napríklad, fluór, chlór, bróm, alebo jód), z C1-C4 alkylu, halogénom substituované nižšie (C1-C4) alkylové skupiny, halogénom substituované nižšie (Ci-C4) alkoxylové skupiny ako sú: 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
2-chlórfenyl, 2-fluórfenyI, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl;
Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituenty, z ktorých každý bol nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny,· nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl, a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénu substituovaného
-6nižšou (C1-C4) alkylovou skupinou, halogénu substituovaného nižšou (C1-C4) alkoxy skupinou a karboxylu, alebo chráneného karboxylu.
Pokiaľ Ri nie je vodík, zlúčenina všeobecného vzorca I má dve asymetrické centrá a existujú štyri možné enantioméry, čo sú: RR, RS, SR, a SS. Vynález sa týka zmesi enantiomérov, rovnako ako individuálnych izomérov a najvýhodnejším sa tu javí izomér RR.
V súlade s druhým aspektom vynálezu je poskytnutá zlúčenina všeobecného vzorca Π, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity,
Z (Π), kde X, Ar, Ri, R2, X], X2, Yi, Y2 a Z sú rovnaké, ako tu bolo definované.
Pokiaľ Ri nie je vodík, zlúčenina všeobecného vzorca Π má dve asymetrické centrá a existujú štyri možné enantioméry, čo sú: RR, RS, SR, a SS. Vynález sa týka tak zmesi enantiomérov, tak i individuálnych izomérov a najvýhodnejším izomérom v tejto situácii sa javí RR.
Teraz sa zistilo, že zlúčenina, teda 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4-(2‘ ,2‘,3 ‘,3 ‘ -tetrafluoropropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4tiotriazolón vykazuje neočakávané silné pôsobenie proti klinicky dôležitým vláknitým druhom húb, okrem zväčšeného spektra. Zlúčenina sa ukázala ako fungicídne pôsobiaca proti niektorým vláknitým plesniam.
Farmaceutický prijateľné, netoxické soli pridanej kyseliny so zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca I alebo II môžu sa vytvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami, podľa postupov, ktoré sú dobre známe v odbore.
Cieľom vynálezu je tiež poskytnúť spôsob syntézy zlúčenín podľa vynálezu.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť kompozíciu obsahujúcu zlúčeniny podľa vynálezu na liečbu plesňových infekcií.
Vynález tiež zahrnuje v rámci svojho obsahu preliečivá (prekurzory) zlúčenín všeobecného vzorca I a II. Obecne budú takéto látky funkčnými derivátmi týchto zlúčenín, ktoré budú v prostredí in-vivo pohotovo premenené na definované zlúčeniny. Sú známe bežné postupy na výber a prípravu vhodných preliečiv.
-Ί Vynález tiež zahrnuje farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá, metabolity v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadnými excipientmi (inertný prenášač).
Ďalšie výhody a prednosti vynálezu budú uvedené v nasledujúcom opise a čiastočne budú zrejmé z opisu, alebo môžu sa zistiť pri použití vynálezu.
S cieľom dosiahnuť vyššie uvedených aspektov a v zhode so zámerom vynálezu tak, ako je tu zahrnutý a opísaný, sú tu poskytnuté spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I a II, kde X, Ar, Ri, R2, R3, Y, Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú rovnaké, ako už bolo definované vyššie. Počiatočné zlúčeniny všeobecného vzorca ΠΙ a IV sú známe z našej publikovanej patentovej prihlášky (PCT) č. WO 01/66551 a z USA patentu č. 5371101, jednotlivo a sú tu zahrnuté odkazom.
SCHÉMA I
(V)
(I)
V schéme I je poskytnutý spôsob prípravy zlúčeniny vševšeobecného vzorca I, tu uvedené a jej farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov, diastereomérov, N-oxidov, preliečiv alebo metabolitov, kde X je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu (napríklad fluór, chlór, bróm, alebo jód), z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl;
Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná 1 až 3 substituentami, z ktorých každý bol nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl;
R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl, a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu.
Pokiaľ Ri nie je vodík, všeobecný vzorec I má dve asymetrické centrá a existujú štyri možné enantioméry, čo sú: RR, RS, SR, a SS. Vynález sa týka tak zmesi enantiomérov, ako i individuálnych izomérov a najvýhodnejším sa v tejto situácii javí izomér RR;
ktorý obsahuje reakciu vhodnej oxo zlúčeniny všeobecného vzorca ΠΙ, kde X, Ar, Ri, R2, Y, R3, Xi, X2, Yi, Y2 a Z majú rovnaký význam, ako bolo definované vyššie, s modifikovaným Lawessonovým činidlom vzorca V, čo poskytne požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Oxo zlúčenina všeobecného vzorca ΠΙ sa môže pripraviť podľa postupov opísaných v našej PCT prihláške WO 01/66551. Modifikované Lawenssonovo činidlo je pripravené podľa postupu, ktorý bol opísaný vMasataka Yokohamna a kol., v Synthesis, str. 827-829 (1984).
modifikované Lawessonovo činidlo (V)
(II)
V schéme II je poskytnutý spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako bolo ukázané vyššie, a jeho farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov, diastereomérov Noxidov, preliečiv alebo metabolitov, kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS a SO2;
Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu (napríklad fluór, chlór, bróm, alebo jód), z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyi, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
Ri a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl; a
Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu.
Pokiaľ Ri nie je vodík, zlúčenina všeobecného vzorca Π má dve asymetrické centrá a existujú štyri možné enantioméry, čo sú: RR, RS, SR, a SS. Vynález sa týka tak zmesi enantiomérov, ako i individuálnych izomérov a najvýhodnejším sa v tejto situácii javí izomér RR;
ktorý obsahuje reakciu vhodnej oxo zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X, Ar, Ri, R2, Xi, X2, Yi, Y2 a Z majú rovnaký význam, ako tu bolo definované, s modifikovanými Lawessonovými činidlami [pripravenými podľa postupov opísaných v Masataka Yokohama a kol. v Svnthesis, str. 827-829 (1984)] vzorca V, čo poskytne požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca II. Počiatočná zlúčenina všeobecného vzorca IV je pripravená podľa postupov tak, ako sú uvedené v USA patente č. 5371101.
Vo vyššie uvedených reakčných schémach boli uvedené špecifické rozpúšťadlá a špecifické modifikované Lawessonove činidlá, rozumie sa, že môžu sa použiť tiež iné rozpúšťadlá a Lawessonove činidlá alebo ich modifikácie. Podobne, reakčná teplota počas reakcie sa môže upraviť podlä potreby. Ilustračný list niektorých zlúčenín podlä vynálezu a takých, ktoré je možné pripraviť podľa schém I a II zahrnuje:
Zlúčenina č. 1 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4- {4-[4-(4-chlórfenyl)-1 -piperizinyl]fenyl} -3-(2H,4H)-1,2,4-tiotriazolón
Zlúčenina č. 2 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -y 1 )propy 1} -1 -[4-(4-metoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-tiotriazolón
Zlúčenina, č. 3 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl}-4-(2',2',3',3'-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón
- 11 Príklady uvedené ďalej ukazujú všeobecné syntetické postupy a tiež špecifické spôsoby prípravy výhodných zlúčenín. Príklady sú tu uvedené s cieľom ilustrovať podrobnosti vynálezu a nemali by obmedzovať rozsah vynálezu.
Zlúčeniny sa charakterizovali použitím NMR, IR a boli chromatograficky čistené. Surové produkty sa podrobili čisteniu kolónovou chromatografíou na silikagéli 39-78 ôk.cm'1 alebo 23-47 ôk.cm’1 (100-200 alebo 60-120 mesh) ako stacionárna fáza.
Príklad 1
Typické postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I
Zmes vhodnej oxo zlúčeniny (1,15 mmol) a modifikovaného Lawessonovho činidla (6,34 mmol) v 140 ml toluénu sa zahrievala po dobu 3,5 hodín v kúpeli pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa premyl niekoľkokrát dichlórmetánom. Frakcie rozpustné v chloroforme sa spojili a koncentrovali- vo vákuu. Čistenie kolónovou chromatografíou (sieť silikagélu 39-78 ôk.cm'1 (100-200), 10-15% etylacetát/dichlórmetán) poskytlo požadovaný sírový analóg v 44,5% výťažku a -90% HPLC čistote. Rekryštalizácia s absolutným etanolom poskytla čistú zlúčeninu s 98% čistotou (podľa HPLC).
Príklad 2
Typické postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca Π
Oxo zlúčenina (lmol) a Lawessonove činidlo (2 mol ekvivalent) sa sušili vo vysokom vákuu 10 minút, spláchnuté dusíkom a zahrievané v toluéne 15 hodín na reflux. Reakčná zmes sa koncentrovala až do sucha, znovu rozpustila v dichlórmetáne a čistila kolónovou chromatografíou (silikagél, sieť 100=200), s použitím zmesí dichlórmetán-etylacetát (9,5:0,5 až 6:4), čo poskytlo požadovaný produkt v zhruba 10% výťažku.
Príklad 3
Príprava 2- {[ 1 R,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl}- 4-(2',2',3',3 -tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón
Zmes 1,41 g 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl}-4-(2',2',3',3'-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-triazolónu a 2,08 g Lawessonovho činidla (2,0 mol ekvivalent) od zahrievala 3 až 15 hodín v toluéne na teplotu refluxu. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, čo dalo žltú polotuhú (vysoko viskóznu) látku, ktorá sa miešala 10 minút s dichlórmetánom. Tuhá látka sa sfiltrovalal a premyla
- 12dichlórmetánom. Spojený filtrát a zvyšky po niekoľkých premytiach sa koncentrovali vo vákuu, čo dalo žltú polotuhú látku, ktorá bola potom čistená kolónovou chromatografiou (najskôr na silikagéli, 23-47 ôk.cm'1 (mesh 60-120) a potom na aktívnom oxide hlinitom, základná), čo dalo 0,3 g žltej kyprej tuhej látky ako požadovanej zlúčeniny.
Uskutočnilo sa stanovenie RR/SS na základe analýzy 1HNMR.
Je tu uvedený zoznam ilustrujúci niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré boli syntetizované jedným alebo viacerými tu opísanými spôsobmi spolu s ich ’HNMR údajmi. Všetky ’HNMR spektrá sa zaznamenali na prístrojoch Brucker AMX 300 NMR (300 MHz), s použitím CDCI3 ako rozpúšťadla a TMS ako vnútorného štandardu, pokiaľ nie je uvedené inak. Všetky hodnoty sú uvedené v ppm.
Symboly v príkladoch majú tieto významy; s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvartet; dd: dvojitý dublet; m: multiplet; br; široký; J; spojovacia konštanta:
Zlúčenina č. 1 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4—triazol--ly l)propyl} -4- {4-[4-(4-chlórfeny 1)-1 -piperiziny 1] fenyl} -3 -(2H,4H)-1,2,4-tiotriazolón
Teplota topenia.: 129 až 130 °C
Ir (KBr): 3421, 2916, 2847, 1614, 1595 cm’1
NMR(CDC13) δ 1,33 (d=6,7 Hz, CH-CH3), 3,33-3,42 (m, 8H piperazin-H), 4,35 (d, J=14,3 Hz, 1H, CH2-Triazol), 5,14 (d, J=14,4 Hz, CH2-Triazol), 5,19 (bs, 1H, -OH), 5,93 (q, J=6,7 Hz, 1H, CH-CH3), 6,81-6,90 (m, 4H, Ar-H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H), 7,60 (m, 1H, 2,4-difluórfenzl-H), 7,74 (s, 1H, tiotriazolón-H), 7,92 (s, 1H, triazol-H), a 7,93 (s, 1H, triazol-H).
Hmotnosť: m/z 623,1 (M+l) t
Zlúčenina č. 2 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4—triazol-1y 1 )propy 1} -1 -[4-(4-metoxyťenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-tiotriazolón teplota topenia: 166 až 170 °C
Ir(KBr): 3436,2924, 1615, 1511, 1476, 1258, 962 a 835 cm’1
NMR(CDC13) δ 1,36 (d, 1H, J=9 Hz, CH-CH3), 3,873 (s, 3H OCH3), 4,351 (d, 1H, J=14,4 Hz; triazol-CH2), 5,703-5.202 (m, 2H; triazol-CH2&OH), 5,933 (q, 1H, J=6,9 Hz, CH-CH3), 6,81-6,87 (m, 2H; Ar-H), 7,034-7,07 (d, 2H, Ar-H), 7,455-7,483 (d, 2H; Ar-H), 7,59-7,642 (m, 1H; Ar-H), 7,31 (s, 1H; Ar-H ) a 7,927 (s, 2H, Ar-H).
Hmotnosť: m/z 459,0 (M+l)
- 13 Zlúčenina č. 3 : 2-{[lR,2R]-2-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4—triazol-lyl)propyl}-4-(2',2',3',3'-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón teplota topenia: 76,8 až 84,3 °C
Ir(KBr): 3447, 1618, 1515, 1423, 1135, 1110 a 867,6 cm’1
NMR (CDC13) δ 1,33 (d, 3H, J=9 Hz, CH-CH3), 4,41 (m, 3H OCH2CF2 a triazol-CH2), 5,16 (d, 1H, J= 14,4 Hz; triazol-CH2), 5,92 (q, 1H, >9 Hz; CH-CH3), 6,07 (tt, 1H, J=5 3,4 a 4,5Hz; CF2CF2H), 6,85 (m, 2H; Ar-H ), 7,11 (d, 2H; J=9,0 Hz; Ar-H), 7,58 (m, 3H; Ar-H), 7,77 (s, 1H), 7,96 (s, 1H) a
8,26 (s, 1H).
Hmotnosť: m/z 559,0 (M+l)
Farmakologická aktivita/farmakologické pôsobenie
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II, akoboli uvedené vyššie, a ich soli sú užitočné pri liečebnom alebo preventívnom podávaní u zvierat pri infekciách spôsobených hubami a tiež u človeka. Napríklad, sú vhodné pri liečbe aktuálnych plesňových onemocnení u človeka spôsobených, medzi inými, druhmi Candida, Trichophyton, Microsporum alebo Epidermophyton, u infekcií postihujúcich sliznice spôsobených C. albicans (ako sú afty a vaginálna kandidóza). Je možné ich tiež použiť pri liečbe systémových plesňových infekcií spôsobených, napríklad, druhmi Candida (ako je Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Fusarium, Rhizopus alebo Penicillinium mameffei.
U zlúčenín podľa vynálezu sa zistilo, že vykazujú neobvykle silné pôsobenie proti klinicky dôležitým vláknitým druhom húb, okrem ich zväčšujúceho sa spektra. Zlúčeniny sú fungicídne. 1
Hodnotenie fúngicídneho pôsobenia zlúčení uskutočnené in vitro sa môže uskutočniť tak, že sa stanoví minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), ako je uvedené v tabuľke 1, čo je koncentrácia testovanej zlúčeniny v Rosewell park Memoriál Inštitúte (RPMI) 1640 kvapalnom médiu pufrovanom kyselinou 3-(Morfolino)propánsulfónovou (MOPS) na pH 7, pri ktorom je sledovaná významná inhibícia určitej konkrétnej huby/plesne. Prakticky sa na určenie MIC proti kvasinkám a vláknitým hubám s vhodnými modifikáciami pre dermatofyty až po ďalšie vláknité huby použitý dokument Národnej rady pre klinické laboratórne štandardy (NCCLS) M27A pre Candida a Cryptococcus a M38P pro Aspergilus. Pri každom určení MIC boli zaradené tri kmeny na koi.uolu kvality a hodnoty sa zaznamenali, len pokiaľ boli výsledky kontrolných kmeňov v prijateľnom rozmedzí. Po zaznamenaní výsledkov MIC, sa odobralo 100 μί z každej jamky, ktoré nevykazovali žiadny rast a rozotreté na Sabourad
- 14dextrózny agar (SDA~) s cieľom určiť minimálnu fúngicídnu koncentráciu (MFC), ako je uvedené v tabuľke 2.
Hodnotenie zlúčeniny in vivo je možné previesť ako sady rôznych dávok podávaných orálne alebo intravenózne myšiam, ktoré sa naočkovali minimálnou letálnou dávkou Candida albiccins, Cryptococcus neoformcins alebo Aspergillus fumigatus do chvostovej žily. Aktivita je založená na prežitie liečenej skupiny myší po uhynutí neliečenej skupiny myší. Pre infekcie spôsobené druhmi Aspergillus a Cryptococcus sa cieľové orgány po liečbe kultivovali pre dokumentovanie počtu vyliečených myší a pre ďalšie stanovenie aktivity.
Na použitie u človeka môžu sa fungicídne zlúčeniny tohto zloženia a ich soli podať samostatne, ale všeobecne sa budú podávať v zmesi s farmaceutickým nosičom vybraným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardné farmaceutické postupy. Napríklad je možné podávať orálne vo forme tabliet obsahujúcich takéto nosiče, ako sú škrob alebo laktóza, alebo v podobe kapsúl alebo oválkov, buď samotné alebo v zmesi s inertnými nosičmi, alebo v podobe elixírov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich ochucovadlo a farbivo. Je možné ich podávať injekčné parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo podkožné. Na parenterálne podanie sú najlepšie použiteľné v podobe sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatok solí alebo glukózy, aby bol roztok izotonický s krvou.
Rozpustnosť zlúčenín všeobecného vzorca I a II vo vodnom médiu je možné zlepšiť vytvorením komplexov s hydroxyalkylovým derivátom cyklodextrínu pri príprave vhodnej farmaceutickej kompozície.
Na orálne a parenterálne podanie ľudským pacientom sa bude hodnota dennej dávky fungicídnych zlúčenín všeobecného vzorca I a II a ich solí pohybovať od 0,01 mg po 20 mg/kg (v jednej alebo rozdelených dávkach), pokiaľ sú podávané orálne alebo parenterálne. To znamená, že tablety alebo kapsule budú obsahovať od 5 mg do 0,5 g aktívnej zlúčeniny na podanie jednej, dvoch alebo i viac naraz, podľa potreby. Lekár určí pre každý prípad aktuálnu dávku; ktorá bude najvhodnejšia pre konkrétneho pacienta a tá se bude líšiť podľa veku, hmotnosti a reakcii toho ktorého pacienta. Uvedené dávky sú vzorové pre priemerný prípad, a môžu samozrejme nastať individuálne prípady, kde sú požadované vyššie alebo nižšie rozmedzie dávok a tieto sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Alternatívne môžu sa fungicídne zlúčeniny všeobecného vzorca I a II podať vo forme čapikov alebo pesarov, alebo je možné aplikovať lokálne vo forme pleťovej vody, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Napríklad, môžu sa začleniť do krému, ktorý obsahuje vodnú emulziu polyetylénglykolov alebo tekutého parafínu, alebo môžu sa zahrnúť v rozmedzí
- 15koncentrácii 1 až 10 % do masti obsahujúcej biely vosk alebo bielou mäkkou parafínovou bázou spolu s takými potrebnými stabilizátormi a konzervačnými látkami.
Tabuľka 1
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) (pg/ml) štandardných liekov a zlúčenín vynálezu proti rôznym druhom húb.
Flukonazol Amfotericín- B Itrakonazol Zlúč, č.l (vynález) TAK 187
1. C krusei 6258 32 0,25 0,25 0,06 2
2. C parapsilosis 22019 2 0,25 0,03 0,004 0,03
3. P variotii 22319 >128 0,03 0,016 0,004 0,25
4. C albicans A-26 0,5 0,25 0,016 0,016 --
5. C albicans Y01,19 8 0,125 0,25 0,03 2
6. C glabrata 90030 4 0,25 0,5 0,06 0,5
7. C tropicalis 750 0,5 0,25 0,016 0,008 0,125
8. C krusei 766,1 128 0,25 0,5 0,125 2
9. C neoformans M-106 4 0,03 0,03 0,008 0,06 '
10. C neoformans I 1 0,06 0,03 0,008 0,03
11. H capsulatum 4 0,125 0,03 0,06 0,25
12. A fúmigatus 1-1011 >128 0,25 0,06 0,016 4
13. A fúmigatus 11-1012 >128 0,125 0,06 0,008 8
14. A fúmigatus J-1032 >128 0,25 0,03 0,008 4
15. A fúmigatus K-1033 >128 0,125 0,06 0,008 8
16. A fúmigatus L-103 4 >128 0,25 0,06 0,008 4
17. A fúmigatus Sl-1-1019 >128 0,5 0,03 0,016 2
18. A fúmigatus 1008 >128 0,25 0,06 0,016 4
19. A fúmigatus PGI-1023 >128 0,125 0,03 0,016 8
20. A flavus P2-1045 >128 1 0,06 0,016 4
21. A flavus P3-1041 >128 0,5 0,06 0,008 8
22. A flavus E2-1043 >128 1 0,03 0,008 4
23. A flavus E3-1044 >128 1 0,03 0,016 1
24. A flavus E4-1042 >128 0,125 0,06 0,008 4
25. A niger E5-1047 >128 0,25 0,03 0,03 2
26. A niger Pl-1046 128 0,25 0,125 0,03 0,5
27. Penicillium H-1048 >128 0,25 16 0,03 16
28. Penicillium 1-1049 >128 0,25 16 0,03 16
29. Penicillium 1641 64 0,06 0,25 0,25 16
30. Penicillium 2548 128 0,03 0,25 0,125 16
31. Penicillium 3162 >128 0,25 0,25 0,03 32
32. Penicillium 191 64 0,25 0,06 0,06 16
-> Penicillium 2306 >128 0,25 0,125 0,016 8
34. Rhizopus 1052 >128 0,06 16 0,0005 8
35. Rhizopus (Ceylon) >128 64 64 0,125 2
36. Alternaria 1051 >128 1 0,125 0,03 1
37. Fusarium 1050 >128 0,5 64 1 64
38. Fusarium 2960C >128 0,5 16 2 32
39. Fusarium 1827C >128 >128 128 2 32
40. Mucor (Ceylon) >128 0,06 0,125 0,004 8
• Významné zníženie rastu sa vzalo ako MIC koncový7 bod podľa Národnej rad}· pre klinické laboratórne štandardy (NCCLS) M27A a M38P.
• Paecillomyces varietu rastie dobre po dobu 48 hod.
Tabuľka 2
Minimálna fungicidna koncentrácia (MFC) (pg/ml) Štandardných liekov a zlúčenín podľa vynálezu proti QC kmeňom proti rôznym druhom vláknitých húb.
Flukonazo 1 Amfotericín- B Itrakonazol Zlúč, č.l (tento vynález) TAK 187
1. C krusei 6258 128 1 64 0,016 64
2. C parapsilosis 22019 4 32 8 0,016 0,03
'y J. P variotii 22319 >128 2 0,06 0,06 32
4. A fumigatus Sl-1-1019 >128 2 0,25 0,03 32
5. A fumigatus 1008 >128 1 0,06 0,03 8
6. A flavus P2-1045 >128 1 0,25 0,03 32
7. Afte.us P3-1041 >128 0,5 0,06 0,06 —
8. A flavus E3-1044 >128 0,5 0,03 0,03 8
9. A flavus E4-1042 >128 0,125 0,125 0,03 —
10. A niger E5-1047 >128 0,25 0,125 0,06 2
11. A niger PI-1046 >128 0,25 0,25 0,06 0,5
12. Penicillium H-1048 >128 2 >128 4 >128
13. Penicillium 1-1049 >128 4 >128 1 128
14. Penicillium 1641 >128 16 0,06 0,25 32
15. Penicillium 2548 >128 4 0,06 0,125 16
16. Penicillium 3162C >128 0,25 1 0,125 16
17. Penicillium 191 >128 2 0,06 0,125 16
18. Penicillium 2306 >128 0,5 16 0,06 16
19. Rhizopus 1052 >128 8 8 0,03 32
20. Rhizopus (Ceylon) >128 64 128 0,5 >128
21. Alternaria 1051 >128 >128 32 0,06 16
22. Fusarium (Ceylon) >128 >128 >128 32 128
23. Fusarium 2960C >128 >128 >128 >128 >128
24. Fusarium 1827C >128 >128 128 >128 32
40. Mucor (Ceylon) >128 1 >128 1 >128
Ďalej sú tu uvedené porovnávacie in vitro a in vivo hodnoty ukazujúce biologickú aktivitu zlúčenín vynálezu, 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-tiotriazolón (zlúčenina č. 3) s 2-[(lR,2R)-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]-4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolón (TAK 187) a štandardných fungicídnych liekov:
všetky plesňové patogény
MIC (pg/ml)
MlCso MIC90 G.M.
Amfotericín B 0,25 0,5 0,21
Flukonazol 256 256 105
Itrakonazol 0,19 256 0,437
TAK 187 8 32 4,16
Zlúčenina č. 3 0,25 2 0,285
- 18Všetky izolácie/izoláty z Candida
MIC (gg/ml)
MICso MIC90 G.M.
Amfotericín B 0,25 0,25 0,22
Flukonazol 8 128 5,3
Itrakonazol 0,25 0,5 0,1
TAK 187 0,5 2 0,45
Zlúčenina č. 3 0,5 1 0,1
Všetky izôláty z vlákien/vláknité izoláty
MIC (μβ/ιηΐ)
MICso MIC90 G.M,
Amfotericín B 0,25 0,5 0,22
Flukonazol 256 256 199
Itrakonazol 0,25 256 0,6
TAK 187 8 32 7,246
Zlúčenina č. 3 0,25 8 0,328
Izoláty z Aspergillus fumigatus
MIC (μ§/ιη1)
MICso MIC90 G.M.
Amfotericín B 0,25 0,5 0,27
Flukonazol 256 256 256
Itrakonazol 0,25 0,5 0,181
TAK 187 8 8 7,4
Zlúčenina č. 3' 0,125 0,25 0,112
Izoláty z Rhizoupus spp.
MIC (μβ/πύ)
MICso mic90 G.M.
Amfotericín B 0,125 0,25 0,177
Flukonazol 256 256 256
Itrakonazol 16 64 32
TAK 187 4 4 4
Zlúčenina č. 3 0,125 0,125 0,125
Izoláty z Fusarium spp.
MIC (gg/ml)
MICso MIC90 G.M.
Amfotericín B 0,5 2 0,841
Flukonazol 256 256 256
Itrakonazol 64 256 90,51
TAK 187 32 64 45,255
Zlúčenina č. 3 8 8 8
Izoláty z Periicillium spp.
MIC (gg/ml)
MICso MIC90 G.M.
Amfotericín B 0,25 0,25 0,144
Flukonazol 256 256 174,181
Itrakonazol , 0,5 256 0,922
TAK 187 16 64 18,664
Zlúčenina č. 3 2 8 1,516
Pôsobenie proti dermatofytom
Organizmus Flukonazol Itrakonazol Térbina Zlúčenina č. 3
T. mentagrophvt >128 0,125 0,002 0,016
T. rubrum >128 0,03 0,016 0,004
-20In vivo fúngicídne pôsobenie zlúčeniny č. 3; určenie 50% účinnej dávky (ED50):
Metóda: Stručne, švédskym albínským myšiam o hmotnosti 20±2 g sa injekčné podalo (do chvostovej žily) množstvo plesňových buniek, ktoré bolo dostatečné na 100% usmrtenie zvierat neliečených na použitý kmeň Aspergillus fumigatous. Vo všetkých prípadoch pozostávala každá skupina zo 6 myši. Na určenie sa použilo 5 úrovní dávok, ktoré využívali dvojnásobný rozsah roztoku, a to v rozmedzí od 25 do 1,56 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávky lieku sa podávali počas 5 dni, začínali 30 minút po injekcii. U všetkých skupín neliečených myší sa pozorovala 100% miera úmrtnosti. Liečené zvieratá sa dvakrát denne sledovali po dobu 14 dní od infikovania a v tomto okamžiku sa pokus ukončil a spočítalo sa ED50.
ED50 v mg/kg telesné hmotnosti
Liek Ί. deň od infikovania 14. deň od infikovania
Zlúčenina č. 3 2,33 6,25
Itrakonazol 8,84 21,02
TAK 187 10,08 20,39
Infekčná kontrola - -
Zatiaľ Čo sa vynález opísal z hľadiska jeho špecifických uskutočnení vynálezu, určité modifikácie a analógie budú zrejmé odborníkom pracujúcim v odbore a mali by sa zahrnúť do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina azolu všeobecného vzorca I,
    d), r2 kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS, a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (Ci-C4)alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
  2. 2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetyIfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, Ci- C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, z ktorých každý bol nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu a SO2R', kde Rje vodík, alkyl alebo aryl, a
    Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, Ci-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogé- jm substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu,
    -22a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity.
    2. Zlúčenina azolu všeobecného vzorca II, (II),
    Z kde X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z C1-C4 alkylu, halogénom substituované nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, Ci—C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl; a
    Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, Ci-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a l
    karboxylu, alebo chráneného karboxylu, a jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity.
  3. 3. Zlúčenina azolu vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    2 - {[ 1 R,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)propyl} -4- {4-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperizinyl]fenyl}-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón (zlúčenina č. 1)
    2- {[ 1 R,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-1 -metyl-3-( 1 H-1,2,4-triazol-l -yl)propyl} -1 -[4-(4-metoxyfenyí)-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón (zlúčenina č. 2)
    -232-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-l-metyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl}-4-(2',2',3',3'-tetrafluórpropoxyfenyl)-3-(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolón (zlúčenina č. 3).
  4. 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijatelný nosič.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1 až 3 alebo jej adičnú soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 6. Zlúčenina azolu všeobecného vzorca I (I), kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS, a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, Ci- C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R'j e vodík, alkyl alebo aryl;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaňá alebo substituovaná 1 až 3 substituentami, z ktorých každý bol nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu a SO2R', kde Rje vodík, alkyl alebo aryl, a
    -24Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity;
    na použitie pri liečení alebo prevencii plesňových infekcií u cicavcov.
  7. 7. Zlúčenina azolu všeobecného vzorca II (H), kde X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (Ci-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, Ci—C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl; a
    Xi, X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanéj nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity;
    aa použitie pri liečení alebo prevencii plesňových infekcii v cicavcov.
  8. 8. Spôsob prípravy zlúčeniny azolu všeobecného vzorca I (I), kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS, a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z C1-C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetyIfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chIór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, Ci- C4 alkylu, Ci- -C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentami z ktorých každý bol nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, hydroxy, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl;
    R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylovej skupiny, C1-C4 alkoxy skupiny, nitro, amino, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu a SO2R', kde R'je vodík, alkyl alebo aryl, a
    X], X2, Yi, Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity;
    vyznačujúca sa týiii, že sa nechá reagovať oxo zlúčenina všeobecného vzorca III kde X, Ar, R], R2, Y, R3, Xi, X2, Y], Y2, a Z majú rovnaký význam, ako je definované vyššie, s modifikovaným Lawessonovým činidlom vzorca V
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny azolu všeobecného vzorca II kde X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CS a SO2;
    Ar je substituovaná fenylová skupina obsahujúca jeden až tri substituenty nezávisle vybrané z halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, alebo jód, z Ci~C4 alkylu, halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny a halogénom substituovanej nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny, ako sú: 2,4-difluórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-trifluór-metoxyfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-brómfenyl;
    Ri a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, amino, hydroxy, nitro, kyano, karboxylu, chráneného karboxylu, a SO2R', kde R je vodík, alkyl alebo aryl; a
    Xi, X2, Y], Y2 a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, nitro, kyano, amino, sulfonylu, arylu, C1-C4 alkylu, C1-C4 alkoxy, halogénom substituovanej
    -27 nižšej (C1-C4) alkylovej skupiny, halogénom substituované nižšej (C1-C4) alkoxy skupiny a karboxylu, alebo chráneného karboxylu, a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity;
    vyznačujúci sa tým, že obsahuje reakciu oxo zlúčeniny všeobecného vzorca IV (schéma II), kde X, Ar, Ri, R2, Xi, X2, Yi, Y2, a Z sú rovnaké, ako tu bolo definované, (IV), s modifikovaným Lawessonovým činidlom vzorca V
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny, menovite 2-{[lR,2R]-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy— 1metyl-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl}-4-(2 ',2 ',3 ',3 '-tetrafluórpropoxyfenyl)-3(2H,4H)-l,2,4-tiotriazolónu a jeho farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov, diastereomérov, N-oxidov, preliečiv alebo metabolitov, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina, menovite 2-[(lR,2R)-2-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxy-lmetyl-3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 - y 1)-propyl ] -4-(2' ,2' ,3' ,3 '-tetrafluórpropoxyfeny I)-3 (2H,4H)-l,2,4-triazolónu s Lawessonovým činidlom vzorca V
SK952-2003A 2000-12-26 2001-12-21 Azole compounds as anti-fungals agents SK9522003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1197DE2000 2000-12-26
PCT/IB2001/002620 WO2002051408A1 (en) 2000-12-26 2001-12-21 Azole compounds as anti-fungals agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9522003A3 true SK9522003A3 (en) 2003-12-02

Family

ID=11097140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK952-2003A SK9522003A3 (en) 2000-12-26 2001-12-21 Azole compounds as anti-fungals agents

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6710049B2 (sk)
EP (1) EP1347758A1 (sk)
JP (1) JP2004518667A (sk)
CN (1) CN1489465A (sk)
AR (1) AR035525A1 (sk)
BG (1) BG108032A (sk)
BR (1) BR0116570A (sk)
CA (1) CA2433259A1 (sk)
CZ (1) CZ20032028A3 (sk)
EA (1) EA200300725A1 (sk)
EC (1) ECSP034673A (sk)
HU (1) HUP0400725A2 (sk)
MA (1) MA26066A1 (sk)
MX (1) MXPA03005899A (sk)
PL (1) PL362051A1 (sk)
SK (1) SK9522003A3 (sk)
WO (1) WO2002051408A1 (sk)
ZA (1) ZA200304980B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN191819B (sk) * 2001-07-19 2004-01-03 Ranbaxy Lab Ltd
AU2002328176A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-11 Ranbaxy Laboratories Limited Azole derivatives as antifungal agents
WO2007047394A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-26 Epix Delaware, Inc. Thiotriazolyl derivatives
NZ608729A (en) * 2010-10-01 2014-08-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolone derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB567981A (en) 1943-03-30 1945-03-13 Malcolm Edward Johnson Improvements in or relating to control valves for vehicle servo brakes
TW218017B (sk) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2134417A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-23 Katsumi Itoh Optically active azole derivatives, their production and use
CA2150533A1 (en) 1994-05-31 1995-12-01 Katsumi Itoh Production of optically active triazole compounds and their intermediates
TW318841B (sk) 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE19620407A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Thiocyano-triazolyl-Derivate
CA2402345A1 (en) 2000-03-07 2001-09-13 Sudershan K. Arora Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections

Also Published As

Publication number Publication date
PL362051A1 (en) 2004-10-18
MXPA03005899A (es) 2004-01-26
BR0116570A (pt) 2005-04-12
WO2002051408A1 (en) 2002-07-04
AR035525A1 (es) 2004-06-02
MA26066A1 (fr) 2004-04-01
BG108032A (bg) 2004-12-30
CZ20032028A3 (cs) 2003-11-12
ZA200304980B (en) 2004-04-28
CN1489465A (zh) 2004-04-14
EA200300725A1 (ru) 2004-04-29
US6710049B2 (en) 2004-03-23
EP1347758A1 (en) 2003-10-01
US20020119984A1 (en) 2002-08-29
JP2004518667A (ja) 2004-06-24
HUP0400725A2 (hu) 2004-07-28
CA2433259A1 (en) 2002-07-04
ECSP034673A (es) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
EP2536697B1 (en) Novel antifungal triazole derivatives
KR100449797B1 (ko) Ｎ-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체
RU2131417C1 (ru) Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство
KR100572996B1 (ko) 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
EP0659751A1 (en) Optically active azole derivatives, their production and use
US20060178415A1 (en) Azole derivatives as antifungal agents
AU2012269895B2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
JPS59164782A (ja) 置換１，３−ジアゾリル−２−プロパノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤
SK9522003A3 (en) Azole compounds as anti-fungals agents
CZ283599A3 (cs) Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny
JPS6320432B2 (sk)
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
US20040242896A1 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
US5312815A (en) Fungicidal (+)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-ylthio) butan-2-ol
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
JP3638438B2 (ja) トリアゾール誘導体またはその塩、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
JPS58183674A (ja) 置換ヒドロキシアルキル−アゾ−ル類、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用
AU713049B2 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
KR19990072339A (ko) 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및이화합물을유효성분으로함유하는의약
AU2002217365A1 (en) Azole compounds as anti-fungals agents
AP875A (en) Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use.
EP0234499A2 (en) Antifungal azolylpropanol derivatives
US20050261330A1 (en) Derivatives of 2,2,4-trisubstituted tetrahydrofuran an antifungal agents
JPH02152972A (ja) １−（３−置換−２−フェニルプロピル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体