JP5292572B2 - コーティングされた脂質複合体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
少なくとも1つの第一脂質成分、
少なくとも1つの第一ヘルパー脂質、および
in vivo条件下で脂質組成物から除去できる遮蔽化合物
を含む前記脂質組成物によっても解決される。
(式中、R1およびR2は、アルキルを含む群より各々独立して選択され、
nは、1〜4の任意の整数であり、
R3は、リジル、オルニチル、2,4−ジアミノブチリル、ヒスチジル、および式(II)
(式中、mは、1〜3の任意の整数であり、場合により、NH3 +を欠き、Y−は、薬学的に許容され得る陰イオンである。)に記載のアシル部分を含む群より選択されるアシルである。
に記載の化合物である。
R1はパルミチルであり、R2はオレイルである。
第一の局面のより好ましい態様において、第一局面のmは、1または2である。
β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイル−アミドトリヒドロクロリド
β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−ラウリル−N−ミリスチル−アミドトリヒドロクロリド
ε−アルギニル−リジン−N−ラウリル−N−ミリスチル−アミドトリヒドロクロリド
を含む群より選択される。
本発明の根元的な問題は、第二の局面において、第一の局面に従った組成物と、薬学的に活性のある化合物と、好ましくは薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物によっても解決される。
第一または第二の局面に従った組成物、薬学的に活性のある化合物および/またはさらなる構成体を提供すること、および
細胞または膜を、第一または第二の局面に従った組成物と接触させること
を含む方法によっても解決される。
薬学的に活性のある化合物および/またはさらなる構成体を細胞中でおよび/または膜を越えて検出すること
を含む。
N−オレイル−パルミチルアミンは、本発明に記載の化合物についての重要な出発材料である。原理上、N−オレイル−パルミチルアミンは、米国特許第6,395,713号に記載されるとおり合成され得る。個々の反応スキームは、図2に示されている。しかしながら、出発材料は、例えばFlukaによって提供されるような技術等級のオレイルアミンである。ガスクロマトグラフィーによるこの出発材料の分析は、70%以上の純度を示すのに対し、前記材料の30%は、異なる鎖の長さを有するアミンからなる。これについての理由は、材料自体が植物原料から得られることであり得る。オレイルアミンおよび1−ブロモヘキサデカン(パルミチルブロミド)の両者を組み合わせることで、両出発材料を100〜120℃で30分間反応させた後に、N−オレイル−パルミチルアミンを生じる。収量は、約83%である。
新たな合成が、本発明に記載の化合物と関連して、本発明者により明らかにされた(図3)。この新たな反応スキームは、不純物の高い量が、この出発材料に基づいて調製される転移剤の品質に影響しているという本発明者の発見に基づいている。したがって、ガスクロマトグラフィーによって示される99%以上の純度を有し、オレイン酸をエチルクロロギ酸塩、TEA、およびCH2Cl2と接触させるこのようなオレイン酸を使用し、したがって、得られた混合したカルボキシ−炭酸無水物を、示されるように99%以上の純度を再度有するヘキサデシルアミン(パルミチルアミン)と反応させることで、反応が開始し、(THF中の)LiAlH4が結果として、無色の結晶個体として存在する85%のN−パルミチル−オレイルアミン[#2]を生じる。
2.62mL(27.5mmol)のクロロギ酸エチルエステルをアルゴン不活性ガス下でシュレンクにしたがって250mL窒素フラスコ中の30mL無水ジクロロメタン中に溶解し、0℃へ冷却する。40mL無水ジクロロメタン中の7.93mL(25mmol)オレイン酸および4.16mL(30mmol)トリエチルアミンの溶液を撹拌下で20分以内に滴下して添加する。氷槽上で30分間撹拌した後、50mLCHCl3中の6.64g(27.5mmol)パルミチルアミンの溶液を迅速に滴下して添加し、混合物を室温で2時間撹拌させる。その後、溶液を各40mLの水で3回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。残渣を100mLアセトンから再結晶化する。無色の固体の89%の収率に相当する11.25g(22.3mmol)を得る。
エーテル中の20mLの1M LiAlH4をアルゴン不活性ガスの下で、滴下漏斗および還流濃縮器を有する250mL三つ首フラスコ中に提供した後、80mLのTHF中の7.59g(15mmol)のパルミチルオレオイルアミドの溶液を20分以内で滴下して添加する。混合物を2.5時間還流した後、エーテル中の別の5mlの1M LiAlH4を添加し、さらに2.5時間還流する。氷槽冷却の下で6M NaClを使用して、過剰の水素化物を分解し、沈殿物をろ過する。沈殿物を熱MtBE各40mLで2回抽出し、組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。残渣を100mLのMtBEから−20℃で結晶化する。無色の結晶固体の85%の収率に相当する6.23g(12.7mmol)を得る。
10mLの無水ジクロロメタン中の521mg(1.06mmol)のN−オレイル−パルミチルアミンを、50mL丸底フラスコ中に溶解し、289mg(1.17mmol)のEEDQを添加する。その後、500mg(1.17mmol)のBoc−Dap(Fmoc)−OHを撹拌下で添加し、混合物を室温で20時間撹拌する。溶液を80mLジクロロメタンとともに分離漏斗へ転移し、各20mLの0.1N HClで3回、20mL飽和NaHCO3溶液で1回洗浄する。Na2SO4上で乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する(図4)。さらに精製されない黄色の粘性のある油を得る。1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する薄層クロマトグラフィーにおいて、0.70のRfを観察した。
1gのBocDap(Fmoc)−N−パルミチル−N−オレイル−アミド未加工生成物を50mL丸底フラスコ中の8mL無水ジクロロメタン中に溶解した。3mLジエチルアミンを添加し、室温で撹拌した(図4)。反応の薄層クロマトグラフィー調節は、4.5時間後に出発生成物の反応が完了することを示した。揮発性成分をロータリーエバポレーターにより除去し、40gシリカゲル60(Merck)を使用し、ヘキサン/酢酸エチル5:1を使用して、残渣をクロマトグラフィー精製する。酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール4:1、およびジクロロメタン/メタノール4:1からなる工程勾配を使用して、生成物を溶出した。576mg(0.85mmol)のBoc−Dap−N−パルミチル−N−オレイル−アミドを黄色の粘性のある油として得た。
576mg(0.85mmol)のBoc−Dap−N−パルミチル−N−オレイル−アミドを、100mL丸底フラスコ中の10mL無水ジクロロメタン中に溶解し、210mg(0.85mmol)EEDQおよび403mg(0.85mmol)Boc−Arg(Boc)2−OHを撹拌下で添加した(図5)。混合物をアルゴン雰囲気下で室温で20時間撹拌した。その後、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにより除去し、100mL MtBE中の残渣を、分液漏斗に転移した。有機相を0.1NHCl、1N NaOHを用いて徹底的に洗浄し、飽和NaHCO3溶液、乾燥N2SO4及び溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次に、この生産物をヘキサン/酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Retrieve; Isco Inc.)により精製した。無色の粘性のある油の72%の収率に相当する694mg(0.61mmol)を得た。
694mg(0.61mmol)の十分に乾燥したテトラ−Boc−[β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイル−アミド]を、シュレンクに従った25mL窒素フラスコ中のアルゴン大気下で提供し、ジオキサン中の8mLの4N HClを添加した(図5)。混合物をアルゴン不活性ガス下で、室温で24時間撹拌し、それにより約6〜8時間後、生成物を無定形物としておよび一部ワックス様の固体として、溶液から沈殿した。反応(65:25:4のCHCl3/MeOH/NH4OHを使用する薄層調節)の完了後、いずれの揮発性成分も高圧下で除去した。489mg(0.58mmol)のβ−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイル−アミドを三塩酸塩として得た。
18.54g(100mmol)のドデシルアミン(ラウリルアミン)、6.36g(60mmol)のNa2CO3、および50mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)を、還流濃縮器および滴下漏斗を有する500mLの三つ首フラスコ中の100mL無水DMF中に懸濁した。100mLの無水ジオキサン中の16.4mL(60mmol)の1−ブロモテトラデカンの溶液を100℃で110分にわたって滴下して添加し、混合物をさらに3.5時間、100℃で撹拌した(図6)。溶液をできるだけ熱い温度でろ過した。4℃で一晩沈殿した結晶固体を除去し、冷メタノール少量で洗浄した。その後、固体を200mLメタノールから再結晶化した。無色の葉様結晶9gを得、それを100mLMtBEから再結晶化する。−18℃で沈殿した結晶を、冷却したフリットから吸引し、冷MtBEで洗浄した。35%の収率に相当する無色の結晶固体7.94g(21mmol)を得た。
715mg(1.68mmol)のBoc−Dap(Fmoc)−OHを50mL丸底フラスコ中の15mL無水ジクロロメタン中に溶解し、420mg(1.7mmol)のEEDQを添加した。混合物を室温で45分間撹拌した後、25mL無水ジクロロメタン中の641mg(1.68mmol)N−ラウリル−ミリスチルアミンの溶液を60分以内でゆっくり滴下して添加した(図6)。20時間の反応時間の後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を100mLのMtBEとともに分離漏斗へ転移した。溶液を0.1N HClおよび飽和NaHCO3溶液で完全に洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ヘキサン/酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Retrieve; Isco Inc.)により精製した未加工の生成物1.02gを得た。607mgの純粋な生成物を無色の非常に粘性のある油として得た。1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する薄層クロマトグラフィーは、0.58のRfを示した。
607mgのBoc−Dap(Fmoc)−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを、50mL丸底フラスコ中の8mL無水ジクロロメタン中に溶解した(図6)。3mLのジエチルアミンを添加し、反応物を室温で4.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して揮発性構成体を除去し、40gシリカゲル60(Merck)を5:1のヘキサン/酢酸エチルとともに使用するクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。酢酸エチル、ジクロロメタン、3:1のジクロロメタン/メタノールからなる工程勾配により、生成物を溶出した。372mg(0.655mmol)のBoc−Dap−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを黄色の粘性のある油として得た。
372mg(0.655mmol)のBoc−Dap−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを、50mL丸底フラスコ中の8mL無水ジクロロメタン中に溶解し、162mg(0.655mmol)EEDQおよび311mg(0.655mmol)Boc−Arg−(Boc)2−OHを撹拌下で添加した(図7)。混合物を室温で20時間撹拌した。次に、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を分液漏斗内の80ml MtBEに移した。有機相を0.1N HCl、1N NaOH、および飽和NaHCO3溶液で完全に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。その後、ヘキサン/酢酸エチルの工程勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Retrieve; Isco Inc.)により、未加工の生成物を精製した。76%の収率に相当する無色の粘性のある油500mg(0.5mmol)を得た。
511mg(0.5mmol)の十分に乾燥したテトラ−Boc−[β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−ラウリル−N−ミリスチルアミド]をアルゴン下でシュレンクに従った25mLアルゴンフラスコ中に提供し、ジオキサン中の10mLの4N HClを添加した(図7)。混合物をアルゴン不活性ガスの下で室温で24時間撹拌し、それにより生成物が、部分的に無定形の、部分的にワックス様の固体として溶液から6〜8時間後に沈殿した。反応(65:25:4のCHCl3/MeOH/NH4OHを使用する薄層クロマトグラフィー調節)の完了に際し、すべての揮発性成分を高真空の下で除去した。三塩酸塩の形態にある323mg(0.5mmol)β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを得た。
937mg(2mmol)Boc−Lys(Fmoc)−OHを50mL丸底フラスコ中の10mL無水ジクロロメタン中に溶解し、495mg(2mmol)EEDQを添加した(図8)。混合物を室温で60分間撹拌した後、30mL無水ジクロロメタン中の764mg(2mmol)N−ラウリル−ミリスチルアミンの溶液を120分以内に滴下様式でゆっくり添加した。20時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、残渣を100mLMtBEとともに分離漏斗へ転移させた。溶液を0.1N HClおよび飽和NaHCO3で完全に洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。未加工の生成物1.757gを得、4:1のヘキサン/酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。1.377gの純粋な生成物を無色の非常に粘性のある油として得る。1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する薄層クロマトグラフィーは、0.57のRfを示した。
1.377gのBoc−Lys(Fmoc)−N−ラウリル−N−ミリスチル−アミドを50mL丸底フラスコ中の16mL無水ジクロロメタン中に溶解した。6mLのジエチルアミンを添加し、混合物を室温で5時間撹拌した(図8)。ロータリーエバポレーターを使用して、揮発性成分を除去し、40gシリカゲル60(Merck)を5:1のヘキサン/酢酸エチルとともに使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製した。酢酸エチル、ジクロロメタン、および3:1のジクロロメタン/メタノールからなる工程勾配を使用して生成物を溶出した。556mg(0.911mmol)のBoc−Lys−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを黄色の粘性のある油として、混合した画分119mgを得た。
556mg(0.911mmol)のBoc−Lys−N−ラウリル−N−ミリスチル−アミドを40mLの無水ジクロロメタン中に溶解し、226mg(0.911mmol)EEDQおよび433mg(0.911mmol)Boc−Arg(Boc)2−OHを撹拌下で添加した(図9)。混合物を室温で20時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターを使用してジクロロメタンを除去した。残渣を80mL MtBEとともに分離漏斗へ転移させた。有機相を0.1N HClおよび飽和NaHCO3溶液で完全に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。その後、ヘキサン/酢酸エチルの工程勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash Retrieve; Isco Inc.)により、未加工の生成物を精製した。無色の粘性のある油を、75%に相当する730mg(0.684mmol)の収量で得た。
730mg(0.684mmol)の十分に乾燥したテトラ−Boc−[ε−アルギニル−リジン−N−ラウリル−N−ミリスチルアミド]をアルゴン下でシュレンクに従った25mLアルゴンフラスコ中に提供し、ジオキサン中の10mLの4N HClを添加した(図9)。この混合物をアルゴン不活性ガスの下で室温で24時間撹拌し、生成物が、約8時間後に、部分的にワックス様固体のアモルファスとして溶液から沈殿した。65:25:4のCHCl3/MeOH/NH4OHを使用する薄層クロマトグラフィーによってコントロールされた反応の完了時に、すべての揮発性成分を高真空下で除去した。491mg(0.633mmol)のε−アルギニル−リジン−N−ラウリル−N−ミリスチルアミドを三塩酸塩として得た。
1.31g(6mmol)のBoc−Dab−OHを100mL丸底フラスコ中の15mLアセトニトリル中に提供し、12mmolのジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加した(図10)。その後、Boc−Dab−OHの一部が溶解するまで水を滴下して添加した後、1.96g(5mmol)の1,3−ジ−Boc−2−(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジンを添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、その上、ロータリーエバポレーターを使用してアセトニトリルを除去した。水性残渣を5mL水で希釈し、50mLジクロロメタンを添加した。撹拌下で2N HClを添加することによって、反応物をpH2まで酸性化した後、有機相を分離する。水性相を50mLジクロロメタンで抽出した後、組み合わせた有機相を、希HClおよび飽和NaCl溶液のいくらかで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。2:1のヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲル60上でのクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。無色の無定形固体の50%の収率に相当する1.138g(2.47mmol)を得た。
15mL無水CH2Cl2中の1.225g(6mmol)BOC−Dap−OHを、アルゴン大気下で滴下漏斗を含む250mLシュレンクフラスコ中に懸濁し、1.72mLトリメチルアミンを添加する。30mL無水CH2Cl2中の1.52mL(12mmol)TMSCIの溶液を室温で激しい撹拌の下で15〜20分以内に滴下して添加する。その間、941mg(5.8mmol)のカルボニルジイミダゾールをアルゴン大気下で100mLシュレンクフラスコ中の8mL無水CH2Cl2中に溶解する。25mL無水CH2Cl2中の2.66g(5.6mmol)Boc−Arg(Boc)2−OHの溶液を15〜20分以内で室温で撹拌下で滴下して添加する。両反応溶液を室温で4時間撹拌する。その後、832μL(6mmol)トリエチルアミンを第一の溶液に加え、第二の溶液をアルゴン雰囲気化室温で滴下漏斗によって15〜20分以内に滴下しながら加えた。15〜20分後、30mL水を添加し、45分間激しく撹拌し、溶液を2のpHへ調整した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl2で何回も抽出する。組み合わせた有機相をNaClおよび硫酸ナトリウムの飽和溶液で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。ジクロロメタンを溶出剤として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して、ガラス様残渣を精製する。無色の無定形固体2.74g(4.15mmol、74%)を得る[化合物17]。
陽イオン性リポソームおよびsiRNAからなる脂質複合体を、脂質フィルム/ケーク、エタノール注入手法、逆相蒸発、および界面活性剤透析手法[Liposomes as Tools in Basic Research and Industry; Jean R. Philippot and Francis Schuber; CRC Press January 1995 und Liposome Technology: Preparation of Liposomes:001 Gregory Gregoriadis CRC Press I Lie. April 1984参照]などの、当技術分野において公知の標準的な技術を使用して製造した。
第一脂質成分としてのβ−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイルアミドトリグリセリド(陽イオン性脂質)を含む脂質組成物の移動及び送達の効果へのPEGのインパクトをテストするために、第一ヘルパー脂質としての1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミン(DPhyPE)、PEG2000(C8mPEG2000)およびPEG5000(C8mPE5000)へそれぞれ共役されるセラミドであり、次の製剤を本発明に開示される方法に従って生成した。
Claims (49)
- 少なくとも1つの第一脂質成分、ここで、
前記第一脂質成分が、式(I)
nは、1〜4の任意の整数であり、
R3は、リジル、オルニチル、2,4−ジアミノブチリル、ヒスチジル、および式
(II)
(式中、mは、1〜3の任意の整数であり、ここでNH3 +は存在又は不存在で
あり、そしてY − は、薬学的に許容される陰イオンである。)
に記載のアシル部分を含む群より選択されるアシルである。]
に記載の化合物であり、
少なくとも1つの第一ヘルパー脂質、および
in vivo条件下で脂質組成物から除去できる遮蔽化合物、ここで
前記遮蔽化合物が、PEG、HEG、ポリヒドロキシエチルスターチ(ポリHES
)、およびポリプロポレンからなる群より選択され、
前記遮蔽化合物が、セラミドに共有結合され、
前記遮蔽化合物が、脂質組成物のin vivoでのより長い循環時間を提供する
を含む、脂質組成物。 - 前記遮蔽化合物が、PEG2000またはPEG5000である、請求項1に記載の脂質組成物。
- 前記組成物が、第二ヘルパー脂質を含む、請求項1〜2のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 前記脂質組成物が、さらなる構成として核酸を含む、請求項1〜3のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 前記核酸が、RNAi、siRNA、siNA、アンチセンス核酸、リボザイム、アプタマー、およびスピゲルマー(spiegelmer)を含む群より選択される、請求項4に記載の脂質組成物。
- 前記セラミドが、少なくとも1つの6〜10個の炭素原子の短い炭素鎖置換基を含む、請求項1〜5のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 前記セラミドが、少なくとも1つの8個の炭素原子の短い炭素鎖置換基を含む、請求項6に記載の脂質組成物。
- R1およびR2が、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、およびオレイルを含む群より各々独立して選択される、請求項1〜7のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- R1が、ラウリルであり、R2が、ミリスチルであるか、または
R1が、パルミチルであり、R2が、オレイルである、請求項1〜8のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。 - mが、1または2である、請求項1〜9のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 前記化合物が、陰イオンY−と会合した陽イオン性脂質である、請求項1〜10のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- Y−が、ハロゲニド、アセテート、およびトリフルオロアセテートを含む群より選択される、請求項1〜11のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 前記組成物が、担体を含む、請求項1〜13のうちのいずれか一項に記載の脂質組成物。
- 請求項1〜14のうちのいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に活性のある化合物とを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容され得る担体を含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に活性のある化合物および/または前記さらなる構成体が、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、および核酸を含む群より選択される、請求項15〜16のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記タンパク質が、モノクローナル抗体である、請求項17に記載の組成物。
- 前記核酸が、DNA、RNA、PNA、およびLNAを含む群より選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記核酸が、RNAi、siRNA、siNA、アンチセンス核酸、リボザイム、アプタマー、およびスピゲルマーを含む群より選択される機能的核酸である、請求項17または19のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一ヘルパー脂質および/または第二ヘルパー脂質が、リン脂質およびステロイドを含む群より選択される、請求項1〜20のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一および/または第二ヘルパー脂質またはヘルパー脂質成分が、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンおよび1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンを含む群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記ヘルパー脂質成分の含有量が、前記組成物の全体的な脂質含有量の20〜80モル%である、請求項21〜22のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヘルパー脂質成分の含有量が、35〜65モル%である、請求項23に記載の組成物。
- 前記脂質が、β−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイル−アミドトリヒドロクロリドであり、前記ヘルパー脂質が、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンである、請求項22〜24のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記脂質が、前記組成物の全体的な脂質含有量の50モル%であり、前記ヘルパー脂質が、50モル%である、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに第二ヘルパー脂質を含む、請求項4〜26のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一および/または前記第二ヘルパー脂質が、PEG部分、HEG部分、ポリヒドロキシエチルスターチ(polyHES)部分及びポリプロピレン部分を含む群より選択される基を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- PEG部分を含む前記ヘルパー脂質が、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンおよび1,2−ジアルキル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンを含む群より選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記組成物が、脂質成分としてβ−アルギニル−2,3−ジアミノプロピオン酸−N−パルミチル−N−オレイル−アミドトリヒドロクロリドを、第一ヘルパー脂質として1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミンを、および第二ヘルパー脂質として1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−フォスフォエタノールアミン−PEG2000を含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記第二ヘルパー脂質の含有量が、0.05〜4.9モル%である、請求項27〜30 のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二ヘルパー脂質の含有量が、1〜2モル%である、請求項31に記載の組成物。
- 前記組成物が、1〜10モル%のPEGおよび前記セラミドのコンジュゲートを含有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1〜7.5モル%のPEGおよび前記セラミドのコンジュゲートを含有する、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が、1〜5モル%のPEGおよび前記セラミドのコンジュゲートを含有する、請求項34に記載の組成物。
- 前記セラミドが、C8であり、PEGが、PEG2000であり、PEGと前記セラミドとのコンジュゲートの含有量が、1〜7.5モル%である、請求項33〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記セラミドが、C8であり、PEGが、PEG5000であり、PEGと前記セラミドとのコンジュゲートの含有量が、1〜5モル%である、請求項33〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一脂質成分の含有量が、42.5〜50モル%であり、前記第一ヘルパー脂質の含有量が、42.5〜50モル%であり、それにより、前記第一脂質成分、前記第一ヘルパー脂質、ならびにPEGとセラミドとのコンジュゲートの含有量の合計が、100モル%である、請求項31〜36のいずれか一項のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記機能的核酸が、RNAi、siRNA、siNA、アンチセンス核酸、およびリボザイムを含む群より選択される核酸であり、それにより、陽イオン性脂質に対するRNAiのモル比が、0〜0.075である、請求項1〜38のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 陽イオン性脂質に対するRNAiのモル比が、0.02〜0.05である、請求項39 に記載の組成物。
- 陽イオン性脂質に対するRNAiのモル比が、0.037である、請求項40に記載の組成物。
- 前記第一脂質成分および/または前記ヘルパー脂質の少なくとも一つおよび/または前記遮蔽化合物が、水性媒体中の分散物として存在する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第一脂質成分および/または前記ヘルパー脂質の少なくとも一つおよび/または前記遮蔽化合物が、水混和性溶媒中の溶液として存在し、それにより、前記溶媒が、エタノールおよびtert−ブタノールを含む群より選択される、請求項1〜41のうちのいずれか一項に記載の組成物。
- 薬物の製造のための、請求項1〜43のうちのいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 転移剤としての、請求項1〜43のうちのいずれか一項に記載の組成物のin vitroにおける使用。
- 前記転移剤が、薬学的に活性のある成分および/またはさらなる構成体を哺乳類細胞に転移させる、請求項45に記載のin vitroにおける使用。
- 下記工程:
− 細胞または細胞膜を提供すること、
− 請求項1〜43のうちのいずれか一項に記載の組成物を提供し、それにより前記組成物が前記薬学的に活性のある化合物および/または前記さらなる構成体を含むこと、および
− 前記細胞または前記細胞膜を、請求項1〜43のうちのいずれか一項に記載の組成物と接触させること
を含む、薬学的に活性のある化合物および/またはさらなる構成体を前記細胞内にか、または前記細胞膜を横切って転移させるためのin vitroにおける方法。 - 前記方法が、さらなる工程として、前記薬学的に活性のある化合物および/または前記さらなる構成体を前記細胞中でおよび/または前記細胞膜を越えて検出することを含む、請求項47に記載の方法。
- 請求項1〜43のいずれか一項に記載の脂質組成物及びsiRNAを含むリポプレックス。
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