ES2548515T3 - Complejos lipídicos recubiertos con PEG y su uso - Google Patents

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Abstract

Una composición de lípidos que comprende al menos un primer componente lipídico, al menos un primer lípido auxiliar, y un compuesto protector que es extraíble de la composición de lípidos en condiciones in vivo, por lo cual el primer componente lipídico es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),**Fórmula** en donde R1 y R2 son cada uno y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y alquenilo que contiene de 8 a 30 átomos de carbono; n es cualquier número entero entre 1 y 4; R3 es un grupo acilo seleccionado entre el grupo que consiste en lisil, ornitilo, 2,4-diaminobutirilo, histidilo y una fracción acilo de acuerdo con la fórmula (II),**Fórmula** en donde m es cualquier número entero de 1 a 3, en donde el NH3 + es opcionalmente ausente, y Y- es un anión farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto protector se selecciona del grupo que consiste en PEG, HEG, almidón polihidroxietilo (polyHES) y un polipropileno y en donde el compuesto protector está unido a una ceramida, en donde la ceramida comprende, como el sustituyente, una cadena de carbono corta de 6 a 10 átomos de carbono y en donde la ceramida se une covalentemente al compuesto protector.

Description

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El problema subyacente de la presente invención también se resuelve en un tercer aspecto mediante el uso de una composición de acuerdo con el primer o el segundo aspecto para la fabricación de un medicamento.
El problema subyacente de la presente invención también se resuelve en un cuarto aspecto mediante el uso de una composición de acuerdo con el primer o el segundo aspecto como un agente de transferencia.
En una realización del cuarto aspecto, el agente de transferencia transfiere un componente farmacéuticamente activo y/o un constituyente adicional en una célula, preferiblemente una célula de mamífero y más preferiblemente una célula humana.
El problema subyacente de la presente invención también se resuelve en un quinto aspecto mediante un método in vitro para la transferencia de un compuesto farmacéuticamente activo y/o un constituyente adicional en una célula o a través
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proporcionar la célula o la membrana;
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proporcionar una composición de acuerdo con el primer o el segundo aspecto, el compuesto farmacéuticamente activo y/o el constituyente adicional; y
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poner en contacto la célula o la membrana con la composición de acuerdo con el primer o el segundo aspecto.
En una realización del quinto aspecto, el procedimiento comprende como etapa adicional:
-detectar el compuesto farmacéuticamente activo y/o el constituyente adicional en la célula y/o más allá de la membrana.
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que una administración muy eficaz en aplicaciones in vivo de ácidos nucleicos, en particular ácidos nucleicos pequeños tales como ARNi, ARNsi y siNA, se puede lograr mediante el uso de una composición de lípidos que comprende al menos un primer componente lipídico, al menos un primer lípido auxiliar y un compuesto protector. El compuesto protector provee un tiempo de circulación in vivo más larga y por lo tanto permite una mejor biodistribución del ácido nucleico que contiene la composición de lípidos. Por este mecanismo, es posible en los sitios diana dentro de un cuerpo humano o animal que están comparativamente a distancia desde el sitio de administración de tal composición de lípidos ya que la composición de lípidos no es absorbida inmediatamente por el tejido que rodea el sitio de inyección, por lo general el revestimiento endotelial de la vasculatura cuando se realiza una administración intravenosa. El compuesto protector como se usa en este documento es preferiblemente un compuesto que evita la interacción inmediata de la composición de lípidos con compuestos de suero o compuestos de otros fluidos corporales o membranas citoplasmáticas, preferiblemente membranas citoplasmáticas del revestimiento endotelial de la vasculatura en el que la composición de lípidos se administra preferiblemente. El término protector también significa que los elementos del sistema inmunitario no interactúan inmediatamente con la composición de lípidos de nuevo aumentando su tiempo de circulación en un organismo vivo. En la medida que, el compuesto protector actúa como un compuesto antiopsonizante. Sin pretender estar ligado por ningún mecanismo o teoría, parece que el compuesto protector forma una cubierta o capa que reduce el área superficial de la composición de lípidos disponible para la interacción con su ambiente, que de otro modo daría lugar a la composición de lípidos para fusionarse con otros lípidos o estar sujetos a factores del cuerpo humano y animal, respectivamente, en un momento en que es demasiado pronto para esta interacción, aunque hay que reconocer que en una etapa posterior, i.e. después de un tiempo prolongado después de la administración de la composición de lípidos, tal interacción se prefiere generalmente al menos en cierta medida con el fin de proporcionar la administración. Otro mecanismo en el cual la eficacia observada del compuesto protector parece basarse es la protección de la carga total de la composición de lípidos y, en particular, de la composición de lípidos que contiene un ácido nucleico, preferiblemente un ácido nucleico funcional tal como se define en este documento y más preferiblemente una ARNsi, siNA y ARNi. Una vez más, la interacción de la composición de lípidos parece ser afectada, por lo cual surge el efecto de la protección de las cargas en lugar de la protección de los componentes lipídicos. En relación con la presente descripción, es necesario reconocer que una composición puede comprender tan solo un lípido.
El compuesto protector es preferiblemente un compuesto biológicamente inerte. Más preferiblemente, el compuesto protector no lleva ninguna carga en su superficie o en la molécula como tal. Los compuestos protectores son polietilenglicoles, polímeros basados en hidroxietilglucosa, almidón polihidroxietilo (polyHES) y polipropileno, por lo cual cualquiera de dichos compuestos preferiblemente tiene un peso molecular de aproximadamente 500 a 10000 Da, más preferiblemente de aproximadamente 2000 a 5000 Da.
Es una característica importante de la presente invención es que el compuesto protector se pueda retirar de la composición de lípidos bajo condiciones in vivo. Tal eliminación expone los otros componentes de la composición de lípidos o parte del mismo al ambiente tal como el cuerpo humano y animal, y en última instancia permite la liberación y administración, respectivamente, de un compuesto tal como un ácido nucleico contenido en la composición de lípidos. El
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y monoéster del ácido fosfórico. Los miembros preferidos de los fosfolípidos son fosfoglicéridos y esfingolípidos. Los esteroides, como se usa en este documento, son de origen natural y compuestos sintéticos basados en el ciclopenta [a] fenantreno parcialmente hidrogenado. Preferiblemente, los esteroides contienen 21 a 30 átomos de C. Un esteroide particularmente preferido es el colesterol.
Los lípidos auxiliares particularmente preferidos son 1,2-difitanoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPhyPE) y 1,2- dioleoilsn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE).
Las composiciones particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención comprenden cualquiera de ácidoarginil-2,3-diamino propiónico -N-palmitil-N-oleil-amida triclorhidrato [#6], ácido -arginil-2,3-diamino propiónico-N-laurilN-miristilamida triclorhidrato [#11] o -arginil-lisina-N-lauril-N-miristil-amida triclorhidrato [#15] en combinación con DPhyPE, por lo cual el contenido de DPhyPE es de aproximadamente 90 a 20 % mol, preferiblemente 80% mol, 65% mol, 50% mol y 35% mol, por lo cual el término % mol se refiere al porcentaje del contenido total de lípidos de la composición, i.e. el contenido de lípidos de la composición que incluye el lípido catiónico de acuerdo con la presente invención y cualquier lípido adicional, incluyendo, cualquier lípido auxiliar.
Está dentro de la presente invención que la composición de acuerdo con la presente invención preferiblemente comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención y/o uno o varios del lípido(s) auxiliar(es) como se revela en este documento, por lo cual cualquiera el compuesto de acuerdo con la presente invención, i.e. el lípido catiónico, y/o el componente lipídico auxiliar está presente como una dispersión en un medio acuoso. Alternativamente, el compuesto de acuerdo con la presente invención, i.e. el lípido catiónico, y/o el componente lipídico auxiliar está/están presente(s) como una solución en un solvente miscible en agua. Como un medio acuoso, preferiblemente se usa cualquiera de los portadores acuosos como se describe en este documento. Los solventes miscibles en agua preferidos son cualquier solvente que forme una fase homogénea con agua en cualquier proporción. Los solventes preferidos son etanol y tertbutanol. Es necesario reconocer que la composición, más particularmente la composición de lípidos puede así, estar presente como o formar liposomas.
Es preciso reconocer que la composición de acuerdo con la presente invención en sus diversas realizaciones es y puede por lo tanto también se puede utilizar como una composición farmacéutica. En este último caso, la composición farmacéutica comprende un compuesto farmacéuticamente activo y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. Tal portador farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, puede ser seleccionado del grupo de portadores definidos en este documento en relación con la composición de la presente invención, respectivamente, es para el tratamiento y la prevención de un paciente. Preferiblemente dicho paciente es un vertebrado, más preferiblemente un mamífero y aún más preferiblemente dicha composición para mamífero como se describe en este documento, en principio, también se puede utilizar como una composición farmacéutica a condición de que sus ingredientes y cualquier combinación de los mismos sea farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica comprende un compuesto farmacéuticamente activo. Tal compuesto farmacéuticamente activo puede ser el mismo que el constituyente adicional de la composición de acuerdo con la presente invención, el cual es preferiblemente cualquier compuesto biológicamente activo, más preferiblemente cualquier compuesto biológicamente activo como se revela en este documento. El constituyente adicional, el compuesto farmacéuticamente activo y/o el compuesto biológicamente activo se seleccionan preferiblemente del grupo que comprende péptidos, proteínas, oligonucleótidos, polinucleótidos y ácidos nucleicos.
Preferiblemente, cualquier dicho compuesto biológicamente activo es una molécula cargada negativamente. El término molécula cargada negativamente tiene la intención de incluir moléculas que tienen al menos un grupo cargado negativamente que pueden formar un par iónico con el grupo cargado positivamente del lípido catiónico de acuerdo con la presente invención, aunque el presente inventor no desea estar ligado por ninguna teoría. En principio, la carga positiva en la fracción enlazante también podría tener algún efecto sobre la estructura general de ya sea el lípido, como tal, o cualquier complejo formado entre el lípido catiónico y la molécula cargada negativamente, i.e. el compuesto biológicamente activo. Aparte de eso, la carga positiva adicional introducida en el lípido de acuerdo con la presente invención en comparación con los lípidos catiónicos descritos en la Patente de los Estados Unidos 6,395,713, debería contribuir a un aumento de la toxicidad de este lípido según lo enseñado por Xu Y, Szoka FC Jr.; Biochemistry; 1996 May 07, 35 (18): 5616-23. En contraste con lo que un experto en el arte habría esperado de este documento de la técnica anterior los compuestos de acuerdo con la presente invención son particularmente apropiados para los diversos fines revelados en este documento y son en particular desprovistos de cualquier aumento de la toxicidad.
Un péptido tal como se usa en este documento preferiblemente es cualquier polímero que consta de al menos dos aminoácidos que están unidos covalentemente entre sí, preferiblemente a través de un enlace peptídico. Más preferiblemente, un péptido consta de dos a diez aminoácidos. Una realización particularmente preferida del péptido es un oligopéptido que comprende incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 aminoácidos. Las proteínas como preferiblemente se utilizan en este documento son polímeros que consisten en una pluralidad de aminoácidos que están unidos covalentemente entre sí. Preferiblemente, tales proteínas comprenden al menos aproximadamente 100 aminoácidos o residuos de aminoácidos.
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