ES2859923T3 - Compuestos de disulfuro para el suministro de agentes farmacéuticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sales del mismo, en donde **(Ver fórmula)** A, una cabeza hidrófila, es en el que cada uno de Ra, Ra', Ra" y Ra'", independientemente, es H, un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente; y Z es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente; o A se selecciona de las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)** B es**(Ver fórmula)** en el que R4, R5, R6, e Y se definen a continuación; cada uno de R1 y R4, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C10, un radical heteroalifático bivalente C1-C10, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente; cada uno de R2 y R5, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente; cada uno de R3 y R6, independientemente, es un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente; cada uno de átomos de carbono; y una cola hidrófoba, y también una cola hidrófoba, tiene de 8 a 24 cada uno de X, un conector, e Y, también un conector, independientemente, es **(Ver fórmula)** en el que cada uno de m, n, p, q y t, independientemente, es de 1-6; W es O, S o NRc; cada uno de L1, L3, L5, L7, y L9, independientemente, es un enlace, O, S o NRd; cada uno de L2, L4, L6, L8, y L10, independientemente, es un enlace, O, S o NRe; y V es ORf, SRg, o NRhRi, siendo cada uno de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, independientemente, H, OH, radical oxialifático C1-C10, radical alifático monovalente C1-C10, radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente, en donde los radicales de arilo y heteroarilo pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3- C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico, y en donde los radicales alifáticos y heteroalifáticos pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de disulfuro para el suministro de agentes farmacéuticos
Antecedentes
Para lograr un efecto terapéutico, un fármaco debe suministrarse a su sitio diana. Es un desafío suministrar un fármaco que sea susceptible de degradación enzimática o que no pueda atravesar las membranas celulares para alcanzar una diana intracelular.
Los métodos de suministro convencionales incluyen el uso de vehículos específicos de dianas. Véase Place et al., Molecular Therapy-Nucleic Acids, 1, e15 (2012). Los ejemplos de vehículos de suministro incluyen liposomas, polímeros, nanopartículas inorgánicas y tensioactivos. Véase Gonzles-Toro et al., Journal of American Chemical Society, 134, 6964-67 (2012) o el documento WO 03/106636. Sin embargo, estos vehículos a menudo son tóxicos o ineficaces. Véase Sun et al., Bioconjugate Chemistry, 23, 135-40 (2012); y Akinc et al., Molecular Therapy, 17, 872­ 79 (2009).
Existe la necesidad de desarrollar un vehículo eficaz y seguro para suministrar un fármaco a su sitio diana.
Compendio
Esta invención se basa en el descubrimiento de que determinados compuestos de tipo lípido son vehículos eficaces y seguros para su uso en el suministro de agentes farmacéuticos.
En un aspecto, esta invención presenta compuestos de tipo lípido de fórmula (I):
R r X - R 2 - S - S - R 3
A'\
B m
^ o sales de los mismos.
En esta fórmula, A, una cabeza hidrófila y opcionalmente cargada positivamente, es
Figure imgf000002_0001
en la que cada uno de R a , R a ', R a " y R a " \ independientemente, es H, un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente, y Z es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente;
o A se selecciona de las siguientes estructuras
Figure imgf000002_0002
1-R4- Y -R 5-S -S -R 6.
B es ’ cada uno de Ri y FU, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C10, un radical heteroalifático bivalente C1-C10, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente; cada uno de
R2 y R5, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente; cada uno de R3 y R6, independientemente, es un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un
- I - r2-s - s - r3 -^ -r5-s - s - r6
radical de heteroarilo monovalente; cada uno de ’ una cola hidrófoba, y ’ también una cola hidrófoba, tiene de 8 a 24 átomos de carbono; y cada uno de X, un conector, e Y, también un conector, independientemente, es
Figure imgf000003_0001
en el que cada uno de m, n, p, q y t, independientemente, es de 1-6 ; W es O, S o NRc; cada uno de L1, L3, L5, L7, y L9, unido directamente a R1, R2, R4 o R5, independientemente, es un enlace, O, S o NRd; cada uno de L2, L4, L6, Ls, y L10, independientemente, es un enlace, O, S o NRe; V es ORf, SRg, o NRhRi; y cada uno de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, independientemente, es H, OH, radical oxialifático C1-10, radical alifático monovalente C1-C10, radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente,
en donde los radicales de arilo y heteroarilo pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C10, alquenilo
C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico,
y en donde los radicales alifáticos y heteroalifáticos pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico.
Un subconjunto de los compuestos de tipo lípido descritos anteriormente incluye aquellos en los que A es
Ra-N
Ra—N Ra'-N
cada uno de R a y R a ’ , independientemente, siendo H, un radical alifático monovalente C1-C10, un radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente; y siendo Z un radical alifático bivalente C1-C10, un radical heteroalifático bivalente C1-C10, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente.
Algunos compuestos de tipo lípido de esta invención presentan cada uno de R1 y R4 , independientemente, que son un radical alifático bivalente C1-C6 (por ejemplo, C1-C4) o un radical heteroalifático bivalente C1-C6 (por ejemplo, C1-C4), siendo el número total de carbonos para R2 y R3 de 12-20 (por ejemplo, 14-18), siendo el número total de carbonos de R5 R6 también de 12-20 or eem lo, 14-18 , cada uno de X e Y, independientemente, es Los ejemplos específicos
Figure imgf000004_0002
Y incluyen
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0003
siendo m de 2-6.
El término "alifático" en el presente documento se refiere a un resto hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, acíclico, cíclico o policíclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, restos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno. El término "alquilo" o "alquileno" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, tal como metilo, metileno, etilo, etileno, propilo, propileno, butilo, butilenos, pentilo, pentileno, hexilo, hexileno, heptilo, heptileno, octilo, octileno, nonilo, nonileno, decilo, decileno, undecilo, undecileno, dodecilo, dodecileno, tridecilo, tridecileno, tetradecilo, tetradecileno, pentadecilo, pentadecileno, hexadecilo, hexadecileno, heptadecilo, heptadecileno, octadecilo, octadecileno, nonadecilo, nonadecileno, icosilo, icosileno, triacontilo y triacotileno. El término "alquenilo" o "alquenileno" se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace, tal como -CH=CH-CH3 y -CH=CH-CH2-. El término "alquinilo" o "alquinileno" se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un triple enlace, tal como -C=C-CH y -C=C-CH2-. El término "cicloalquilo" o "cicloalquileno" se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico saturado, tal como ciclohexilo y ciclohexileno. El término "cicloalquenilo" o "cicloalquenileno" se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace, tal como ciclohexenilo ciclohexenileno. El término "cicloalquinilo" o "cicloalquinileno" se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico no aromático que contiene al menos un triple enlace, ciclooctinilo y ciclooctinileno.
El término "heteroalifático" en el presente documento se refiere a un resto alifático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, P, B, S, Si, Sb, Al, Sn, As, Se y Ge.
El término "oxialifático" en el presente documento se refiere a un -O-alifático. Los ejemplos de oxialifáticos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo.
El término "arilo" en el presente documento se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico C6, bicíclico C10, tricíclico C14, tetracíclico C20 o pentacíclico C24. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, fenileno, naftilo, naftileno, antracenilo, antracenileno, pirenilo y pirenileno. El término "heteroarilo" en el presente documento se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, tricíclico de 11-14 miembros, y tetracíclico de 15-20 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, o Se). Los ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen furilo, furileno, fluorenilo, fluorenileno, pirrolilo, pirrolileno, tienilo, tienileno, oxazolilo, oxazolileno, imidazolilo, imidazolileno, bencimidazolilo, bencimidazolileno, tiazolilo, tiazolileno, piridilo, piridileno, pirimidilo, pirimidinileno, quinazolinilo, quinazolinileno, quinolinilo, quinolinileno, isoquinolilo, isoquinolileno, indolilo e indolileno.
A menos que se especifique de otro modo, alifático, heteroalifático, oxialifático, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenileno, arilo, y heteroarilo mencionados en el presente documento incluyen tanto restos sustituidos como no sustituidos. Los posibles sustituyentes en cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenileno, arilo, y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los posibles sustituyentes en alifático, heteroalifático, oxialifático, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno incluyen todos los sustituyentes mencionados anteriormente excepto alquilo C1-C10. Cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenileno, arilo y heteroarilo también pueden fusionarse entre sí.
Los compuestos de tipo lípido descritos anteriormente incluyen los propios compuestos, así como sus sales y solvatos, si procede. Por ejemplo, en un compuesto de tipo lípido, puede formarse una sal entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino). Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumarato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato y maleato. Asimismo, en un compuesto de tipo lípido también puede formarse una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato). Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio tal como ion tetrametilamonio. Los compuestos de tipo lípido también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un compuesto de tipo lípido y un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. Otro aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un portador farmacéuticamente aceptable y un nanocomplejo formado por uno de los compuestos lipídicos descritos anteriormente y un agente farmacéutico. En esta composición, el nanocomplejo tiene un tamaño de partícula de 50 a 1000 nm (por ejemplo, de 50 a 300 nm y de 50 a 180 nm); el agente farmacéutico es una molécula pequeña, una proteína, un péptido, un ácido nucleico, un sacárido, o una combinación de los mismos; y el compuesto se une al agente farmacéutico mediante una interacción no covalente, un enlace covalente, o ambos.
El portador en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con el principio activo de la composición (y preferiblemente, capaz de estabilizar al principio activo) y no perjudicial para el sujeto que va a tratarse. Pueden utilizarse uno o más agentes de solubilización como excipientes farmacéuticos para el suministro de un compuesto glucósido activo. Los ejemplos de otros portadores incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y D&C Yellow #10.
El término "agente farmacéutico" se refiere a cualquier sustancia química destinada para su uso en el diagnóstico médico, la cura, el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
El término "molécula pequeña" se refiere a un compuesto orgánico que tiene un peso molecular de menos de 800 Dalton (por ejemplo, menos de 500 Dalton), que incluye oligopéptidos, oligosacáridos y oligonucleótidos.
El término "péptido" o "proteína" se refiere a un polímero de aminoácidos naturales o no naturales unidos entre sí por enlaces amida y que tiene un peso molecular de 800 Dalton o superior. El término "ácido nucleico" se refiere a un polímero de nucleótidos unidos entre sí por enlaces fosfodiéster, que tiene un peso molecular de 800 Dalton o superior. Ambos polímeros pueden modificarse químicamente. Los ejemplos de modificación proteica incluyen PEGilación y carboxilación de grupos amina en residuos de lisina contenidos en ellos. Más específicamente, puede lograrse carboxilación de proteínas o péptidos usando anhídrido c/'s-aconítico. Véase Lee et al., Angewandte Chemie International Edition, 48, 5309-12 (2009); Lee et al., Angewandte Chemie International Edition, 49, 2552-55 (2010); y Maier et al., Journal of the American Chemical Society, 134, 10169-73 (2012).
El término "interacción no covalente" se refiere a cualquier unión no covalente, que incluye interacción iónica, enlace de hidrógeno, interacción de Van der Waals e interacción hidrófoba.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que contiene un nanocomplejo que está formado por una proteína y un compuesto biorreducible. En esta composición farmacéutica, el nanocomplejo tiene un tamaño de partícula de 50 a 500 nm; el compuesto biorreducible contiene un resto hidrófobo de disulfuro, un resto hidrófilo y un conector que une el resto hidrófobo de disulfuro y el resto hidrófilo; y la proteína se une al compuesto biorreducible mediante una interacción no covalente, un enlace covalente, o ambos.
En determinadas realizaciones, el resto hidrófobo de disulfuro es un radical heteroalifático que contiene uno o más grupos -S-S- y de 8 a 24 átomos de carbono; el resto hidrófilo es un radical alifático o heteroalifático que contiene uno o más grupos hidrófilos y de 1-20 átomos de carbono, siendo cada uno de los grupos hidrófilos amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, tetraalquilamonio, hidroxiamino, hidroxilo, carboxilo, carboxilato, carbamato, carbamida,
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en el que cada una de las variables está definida anteriormente.
Los ejemplos específicos de X e Y incluyen O, S, Si, alquileno C1-C6 ,
Figure imgf000005_0002
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
Descripción detallada
Los compuestos de tipo lípido de esta invención, tal como se muestra en la fórmula (I) anterior, incluyen cada uno (i) una cabeza hidrófila, A; (ii) una cola hidrófoba, R2-S-S-R3; y (iii) un conector, X. Estos compuestos también contienen una segunda cola hidrófoba, R5-S-S-R6 y un segundo conector, Y.
La cabeza hidrófila contiene uno o más grupos funcionales hidrófilos, por ejemplo, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, amino, sulfhidrilo, fosfato, amida, éster, éter, carbamato, carbonato, carbamida y fosfodiéster. Estos grupos pueden formar enlaces de hidrógeno y opcionalmente están cargados positiva o negativamente.
Los ejemplos de cabeza hidrófila incluyen:
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Otros ejemplos incluyen los descritos en Akinc et al., Nature Biotechnology, 26, 561-69 (2008) y Mahon et al., y la publicación de solicitud de patente estadounidense 2011/0293703.
La cola hidrófoba es un resto hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, acíclico o cíclico, aromático o no aromático que contiene un enlace disulfuro y de 8-24 átomos de carbono. Uno o más de los átomos de carbono pueden reemplazarse con un heteroátomo, tal como N, O, P, B, S, Si, Sb, Al, Sn, As, Se y Ge. La cola se sustituye opcionalmente con uno o más grupos descritos en la sección Compendio. Los compuestos de tipo lípido que contienen este enlace disulfuro pueden ser biorreducibles.
Los ejemplos incluyen:
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En cuanto al/a los conector(es), une(n) la cabeza hidrófila y la cola hidrófoba. El conector puede ser cualquier grupo químico que sea hidrófilo o hidrófobo, polar o apolar, por ejemplo, O, S, Si, amino, alquileno, éster, amida, carbamato, carbamida, carbonato, fosfato, fosfito, sulfato, sulfito y tiosulfato. Los ejemplos incluyen:
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A continuación se muestran ejemplos de compuestos de tipo lípido de esta invención:
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Los compuestos de tipo lípido de esta invención pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Véase Wang et al., ACS Synthetic Biology, 1,403-07 (2012); Manoharan, et al., publicación de solicitud de patente internacional WO 2008/042973; y Zugates et al., patente estadounidense 8.071.082.
La ruta que se muestra a continuación ejemplifica la síntesis de estos compuestos de tipo lípido:
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Cada uno de La, La', Lb, y Lb' puede ser uno de L1-L10; cada uno de Wa y Wb, independientemente, es W o V; y Ra y R1-R6 se definieron anteriormente, así como L1-L10, W y V.
En esta ruta sintética a modo de ejemplo, un compuesto de amina, es decir, el compuesto D, reacciona con los bromuros E1 y E2 para formar el compuesto F, que luego se acopla tanto con G1 como con G2 para producir el producto final, es decir, el compuesto H. Uno o ambos de los dobles enlaces en este compuesto (mostrado anteriormente) pueden reducirse a uno o dos enlaces sencillos para obtener diferentes compuestos de tipo lípido de esta invención.
Pueden prepararse otros compuestos de tipo lípido de esta invención usando otros materiales de partida adecuados a través de la ruta sintética descrita anteriormente y otras conocidas en la técnica. El método expuesto anteriormente puede incluir una(s) etapa(s) adicional(es) para añadir o retirar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos de tipo lípido. Además, pueden realizarse diversas etapas sintéticas en una secuencia u orden alternativo para proporcionar el material deseado. En la técnica se conocen transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos de tipo lípido aplicables, incluyendo, por ejemplo, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2§ Ed., VCH Publishers 1999)); P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4§ Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2§ ed., John Wiley and Sons 2009) y ediciones posteriores de los mismos.
Determinados compuestos de tipo lípido pueden contener un doble enlace no aromático y uno o más centros asimétricos. Por tanto, pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas y formas isoméricas cis o trans. Se contemplan todas estas formas isoméricas.
Tal como se mencionó anteriormente, estos compuestos de tipo lípido son útiles para el suministro de agentes farmacéuticos. Pueden seleccionarse preliminarmente por su eficacia en el suministro de agentes farmacéuticos mediante un ensayo in vitro y luego confirmarse mediante experimentos con animales y ensayos clínicos. Otros métodos también resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Sin limitarse a ninguna teoría, los compuestos de tipo lípido facilitan el suministro de agentes farmacéuticos formando complejos, por ejemplo, nanocomplejos y micropartículas. La cabeza hidrófila de tal compuesto de tipo lípido, cargada positiva o negativamente, se une a un resto de un agente farmacéutico que tiene carga opuesta y su resto hidrófobo se une a un resto hidrófobo del agente farmacéutico. Cualquier unión puede ser covalente o no covalente.
Los complejos descritos anteriormente pueden prepararse usando procedimientos descritos en publicaciones tales como Wang etal., ACS Synthetic Biology, 1,403-07 (2012). Generalmente, se obtienen incubando un compuesto de tipo lípido y un agente farmacéutico en un tampón tal como un tampón de acetato de sodio o una solución salina tamponada con fosfato ("PBS").
También se describe en el presente documento un método para administrar una cantidad eficaz de los complejos (por ejemplo, nanocomplejos) descritos anteriormente a un paciente que lo necesite. "Una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de complejos que se requiere para conferir un efecto terapéutico al sujeto tratado. Las dosis eficaces variarán, como reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de los tipos de enfermedades tratadas, la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otro tratamiento terapéutico.
Para practicar el método descrito en el presente documento, puede administrarse una composición que tenga los complejos descritos anteriormente por vía parenteral, oral, nasal, rectal, tópica o bucal. El término "parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional o intracraneal, así como a cualquier técnica de infusión adecuada.
Una composición inyectable estéril puede ser una solución o suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares. Otros tensioactivos comúnmente usados tales como Tweens o Spans u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas, u otras, farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con el propósito de la formulación.
Una composición para administración oral puede ser cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral, incluidas cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden normalmente agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones o emulsiones acuosas por vía oral, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Puede prepararse un aerosol nasal o una composición para inhalación según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, puede prepararse una composición de este tipo como solución en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica. También puede administrarse una composición que tenga los complejos en forma de supositorios para su administración rectal.
Los ejemplos específicos a continuación deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no limitativos del resto de la divulgación de ninguna manera. Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, basándose en la descripción del presente documento, utilizar la presente invención en su máxima extensión.
EJEMPLO 1: Síntesis de compuestos de tipo lípido
Se prepararon ocho compuestos de tipo lípido siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
En un vial de vidrio con tapón de rosca revestido con Teflón de 5 ml, se añadió acrilato con enlaces disulfuro a la amina en una relación molar de 1:2,4 (amina:acrilato). La mezcla se agitó a 90°C durante dos días. Después de enfriar, el compuesto de tipo lípido así formado se usó sin purificación a menos que se indique de otro modo. Opcionalmente, se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice y se caracterizó por resonancia magnética nuclear de protón.
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, se preparó el compuesto 80-O14B usando N, N'-dimetilpropano-1,3-diamina y acrilato de 2-(decildisulfanil)etilo, que tienen las estructuras que se muestran a continuación:
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N,N’-dimetilpropano-1,3-diamina acrilato de 2-(decildisulfanil)etilo.
EJEMPLO 2 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 80-O16B
Se preparó el compuesto 80-O16B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto que se usó acrilato de 2-(dodecildisulfanil)etilo (estructura mostrada a continuación) en lugar de acrilato de 2-(decildisulfanil)etilo.
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acrilato de 2-(dodecildisulfanil)etilo.
EJEM PLO 3 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 80-O 18B
Se preparó el compuesto 80-O 18B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto que se usó acrilato de 2-(tetradecildisulfanil)etilo (estructura mostrada a continuación) en lugar de acrilato de 2-(decildisulfanil)etilo.
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acrilato de 2-(tetradecildisulfanil)etilo.
EJEM PLO 4 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 87-O 14B
Se preparó el compuesto 87-O 14B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que se usó 2 ,2’-(3-aminopropilazanodiil)dietanol (estructura mostrada a continuación) en lugar de N,N'-dimetilpropano-1,3-diamina.
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2 ,2 ’-(3-aminopropilazanodiil)dietanol.
EJEM PLO 5 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 87-O 16B
Se preparó el compuesto 87-O 16B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2 , excepto que se usó 2 ,2’-(3-aminopropilazanodiil)dietanol en lugar de N,N'-dimetilpropano-1,3-diamina.
EJEM PLO 6 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 87-O 18B
Se preparó el compuesto 87-O 18B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 3 , excepto que se usó 2 ,2’-(3-aminopropilazanodiil)dietanol en lugar de N,N'-dimetilpropano-1,3-diamina.
EJEM PLO 7 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 1 -O 16B
Se preparó el compuesto 1-O 16B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2 , excepto que se usó N1,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (estructura mostrada a continuación) en lugar de N,N'-dimetilpropano-1,3-diamina.
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Nr,N3-dimetilpropano-1,3-diamina.
EJEM PLO 8 : Síntesis del compuesto de tipo lípido 1 -O 18B
Se preparó el compuesto 1-O 18B siguiendo exactamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 7 excepto que se usó acrilato de 2-(tetradecildisulfanil)etilo en lugar de acrilato de 2-(dodecildisulfanil)etilo.
EJEM PLOS 9-45 : Preparación de composiciones de nanocomplejos
Se disolvió el compuesto de tipo lípido preparado en uno de los ejemplos 1-8 en una solución de acetato de sodio (25 mM, pH=5 ,5) en una concentración de 1 mg/ml. Opcionalmente, también se incluyeron colesterol y 1,2-dioleoil-snglicero-3-fosfoetanolamina ("DOPE"). Se introdujo una proteína o ARNip en la mezcla resultante, que se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La relación en peso entre la solución de compuesto de tipo lípido y la proteína o ARNip es de 6 :1, 20:1 o 40:1. Las composiciones de nanocomplejos así preparadas, es decir, las composiciones 9-30 descritas a continuación, se sometieron a un ensayo in vitro descrito en el ejemplo 47 a continuación.
Las composiciones 9-30 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito anteriormente usando compuestos 80-O14B, 80-O16B, 80-O18B, 87-O14B, 87-O16B y 87-O18B de tipo lípido de disulfuro de esta invención, todos los cuales son biorreducibles. Consúltese la tabla siguiente para conocer los componentes y sus cantidades (en gg) de estas composiciones y otras, conteniendo cada una un compuesto de tipo lípido, colesterol, DOPE y una proteína (por ejemplo, saporina) o ARNip. Nótese que en esta tabla, también se incluyen los componentes y sus pesos para las composiciones 31-45 de esta invención y las composiciones comparativas descritas a continuación. Las composiciones comparativas 9'-30’ se prepararon de la misma manera excepto que se usaron compuestos 80-014, 80-016, 80-018, 87-014, 87-016 y 87-018 de tipo lípido no biorreducibles. La preparación de estos compuestos no biorreducibles se describe a continuación.
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Las composiciones 31 y 32 se prepararon usando un método de hidratación de película delgada que se describe a continuación. Se mezclaron el compuesto 1-O16B o 1-O18B, colesterol y DOPE en una relación en peso de 16:4:1 en cloroformo, que luego se evaporó a vacío, dejando una película delgada. La rehidratación de la película delgada en PBS produjo una solución de 1-O16B o 1-O18B en una concentración de 1 mg/ml. Se añadió saporina (solución de 1­ O16B o 1 -O18B:saporina = 15:1 en peso). La mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido de adición de mPEG2000-ceramida C16/DSPE-PEG2000-Biotina (adquirido de Avanti Polar Lipids, peso/peso = 8:1, PEG al 10% en peso de 1-O16B, este componente no mostrado en la tabla anterior). La mezcla se incubó de nuevo durante 15 minutos para producir una composición de nanocomplejos, composición 31 o 32. Véase la tabla anterior para las relaciones en peso entre el compuesto 1-O16B o 1-O18B, colesterol, DOPE y saporina. Estas dos composiciones así preparadas se sometieron a un ensayo in vivo descrito en el ejemplo 47 a continuación.
Las composiciones 33-35 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en lo inmediatamente anterior excepto que se usaron mPEG2000-ceramida (no se muestra en la tabla anterior), en lugar de mPEG2000-ceramida C16/DSPE-PEG2000-Biotina, y compuestos de tipo lípido 80-O14B, 80-O16B y 80-O18B, respectivamente. De manera similar, se prepararon las composiciones comparativas 33a'-33c’, 34a'-34c' y 35a'-35c’ usando 80-O14, 80-O16 u 80-O18 sin la adición de saporina. Estas composiciones se sometieron a prueba en el ensayo in vitro descrito en el ejemplo 47.
La composición 36 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 33, excepto que no se incluyó DSPE-PEG2000. La composición comparativa 36’ también se preparó de manera similar sin la adición de saporina. Estas dos composiciones, así como nueve composiciones 37-45 y cinco composiciones comparativas 37'-41 ’ descritas a continuación, se sometieron a un ensayo in vitro e in vivo descrito en el ejemplo 47.
La composición 37 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la Composición 33, excepto que se añadió DSPE-PEG2000 en una cantidad en la que el PEG era el 25% en peso del compuesto de tipo lípido. La composición Comparativa 37’ también se preparó de manera similar sin la adición de saporina.
La composición 38 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 33, excepto que se añadió DSPE-PEG2000 en una cantidad en la que el PEG era el 40% en peso del compuesto de tipo lípido. La composición comparativa 38’ se preparó de manera similar sin la adición de saporina.
La composición 39 se preparó siguiendo el procedimiento descrito a continuación. El compuesto 80-14B y el colesterol se mezclaron en una relación en peso de 16:4 en cloroformo, que luego se evaporó a vacío, dejando una película delgada. La rehidratación de la película delgada en PBS produjo una solución de 80-14B en una concentración de 1 mg/ml. Se añadió saporina (80-O14B:saporina = 8:1 en peso). La mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de DSPE-PEG2000 (PEG al 10% en peso de 80-O14B). La mezcla se incubó de nuevo durante 15 minutos para producir la composición 39. La composición comparativa 39’ también se preparó de manera similar sin la adición de saporina.
La composición 40 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 39 descrita anteriormente, excepto que se añadió DOPE (80-14B:DOPE = 16:1, p/p), en lugar de colesterol. La composición comparativa 40’ también se preparó de manera similar sin la adición de saporina.
La composición 41 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 39 descrita anteriormente, excepto que no se añadió colesterol. La composición comparativa 41’ también se preparó de manera similar sin la adición de saporina.
La composición 42 se preparó siguiendo el procedimiento descrito a continuación. El compuesto 80-16B, colesterol y DOPE se mezclaron en una relación en peso de 16:4:1 en cloroformo, que luego se evaporó a vacío, dejando una película delgada. La rehidratación de la película delgada en PBS produjo una solución de 80-O16B en una concentración de 1 mg/ml. Se añadió ARNip (80-O16B:ARNip = 8:1 en peso). La mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de DSPE-PEG2000 (80-O16B:PEG = 16:1, p/p). La mezcla se incubó de nuevo durante 15 minutos para producir la composición 42.
La composición 43 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en lo inmediatamente anterior, excepto que la relación entre 80-16B y PEG fue de 4:1, en lugar de 16:1.
La composición 44 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 42, excepto que se utilizó 87-18B, en lugar de 80-16B.
La composición 45 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para preparar la composición 43, excepto que no se incluyeron colesterol ni DSPE-PEG2000.
Preparación de compuestos comparativos y composiciones comparativas.
Se prepararon los compuestos comparativos 80-014, 80-016, 80-018, 87-014, 87-016 y 87-018 utilizando exactamente el mismo método descrito en los ejemplos 1-6, respectivamente, excepto que se usó acrilato de tetradecilo, acrilato de hexadecilo, o acrilato de octadecilo en lugar de acrilato de disulfanilo. Las estructuras de estos seis compuestos comparativos se muestran a continuación:
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Compuesto comparativo 80-O14, n = 12
Compuesto comparativo 80-O16, n = 14
Compuesto comparativo 80-O18, n = 16
Figure imgf000016_0002
Compuesto comparativo 87-O16, n = 14
Compuesto comparativo 87-O18, n = 16.
Usando estos seis compuestos comparativos, se prepararon las composiciones comparativas 9'-30’ 33a'-33c', 34a'-34c’, 35a'-35c' y 36'-41 ’ siguiendo exactamente uno de los procedimientos descritos anteriormente y se sometieron a prueba siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 47 a continuación. La tabla anterior muestra los componentes y sus cantidades contenidas en estas composiciones.
EJEMPLO 46: Medición del tamaño de partícula
Se llevó a cabo un ensayo de dispersión dinámica de luz (DLS) para determinar el tamaño de partícula de los nanocomplejos contenidos en cada una de las composiciones 33 y 36-41 y también en la composición comparativa 33b’y 36'-41'.
Se diluyeron aproximadamente 20 pl de una composición de nanocomplejos de 1 mg/ml en 1,2 ml de tampón fosfato (pH = 7,2) para esta medición.
En cada una de las 16 composiciones sometidas a prueba, el tamaño de partícula era de entre 150 y 400 nm. Nótese que el tamaño de partícula podría ajustarse cambiando los componentes y sus cantidades contenidas en una composición.
EJEMPLO 47: Evaluación de la eficacia de suministro de compuestos de tipo lípido
Se evaluaron los compuestos de tipo lípido preparados en los ejemplos 1-6 para suministrar una proteína, es decir, saporina (de Saponaria officinalis, pl = 9,5), en las líneas celulares MDA-MB-231 y MCF-7, y liberar un ARNip, es decir, PLK-1 ip, en la línea celular GFP-Md A-MB-231.
Cultivo celular
Se cultivaron tres líneas celulares en medio Eagle modificado de Dulbecco ("DMEM") suplementado con suero bovino fetal al 10% ("FBS") y penicilina/estreptomicina al 1% a 37°C en presencia de CO2 al 5%. Para el ensayo de transfección de proteínas descrito a continuación, se sembraron células en placas de 96 pocilios a una densidad de 10.000 células por pocillo un día antes de la transfección.
Transfección de proteínas in vitro en MDA-MB-231
Para evaluar la eficacia del suministro de proteínas, se añadieron complejos de proteína/compuesto de tipo lípido preparados en los ejemplos 9-24 y las composiciones comparativas 9'-24’ a células cancerosas MDA-MB-231 y se incubaron a 37°C durante 24 horas. La concentración de saporina fue de 0,1 pg/250 pL en PBS. Se usó como control el mismo volumen de PBS sin ningún compuesto de tipo lípido o saporina. La viabilidad celular se determinó mediante ensayo Alamar Blue después de 24 horas de incubación. Todos los estudios de transfección se realizaron por cuadriplicado.
Inesperadamente, los compuestos de tipo lípido de disulfuro 80-O14B, 80-O16B, 80-O18B y 87-O16B demostraron una eficacia de suministro de saporina mucho mayor en las cuatro condiciones estudiadas que sus homólogos no disulfuro, es decir, 80-O14, 80-O16, 80-O18 y 87-O16. Más específicamente, las células tratadas con las composiciones 13 (que contiene 80-O14B), 14 (que contiene 80-O16B), 15 (que contiene 80-O18B) y 16 (que contiene 87-O16B) mostraron, respectivamente, viabilidades celulares del 32%, 9%, 12% y 39%. Por el contrario, las células tratadas con las composiciones comparativas 13’ (que contiene 80-O14), 14' (que contiene 80-O16), 15’ (que contiene 80-O18) y 16' (que contienen 87-O16) mostraron, respectivamente, viabilidades celulares del 80%, 57%, 51% y 72%.
Transfección de proteínas in vitro en MCF-7
Las composiciones 33-41, así como las composiciones comparativas 33a’, 33b', 33c’, 34a', 34b’, 34c', 35a’, 35b', 35c’ y 36'-41', se sometieron a un estudio in vitro para el suministro de saporina en células MCF-7. Más específicamente, cada una de las formulaciones se diluyó en PBS a concentraciones variables de desde 0,025 hasta 3 pg/50 pL, que posteriormente se suministró a las células preparadas en la placa de 96 pocillos en cuatro ensayos por formulación. Se sometieron a prueba diversas concentraciones de saporina. Se ejecutó PBS como blanco.
La viabilidad celular se determinó mediante un ensayo MTT. El reactivo MTT bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio se diluyó hasta 0,5 mg/ml en DMEM para obtener una solución de ensayo. El medio se aspiró de la placa de 96 pocillos utilizada para los experimentos de administración. Después, cada pocillo se llenó con 150 pl de la solución de ensayo de MTT y se incubó a 37°C durante 4 horas. La absorbancia se leyó a 590 nm. La saporina se marcó con FITC (isotiocianato de fluoresceína) como sigue. Se combinó saporina (1 mg/ml; 200 pL) con 6 mg de FITC disueltos en 100 pL de DMSO y, protegida de la luz, se centrifugó posteriormente durante siete horas. La proteína así marcada se separó del colorante FITC mediante una columna de exclusión por tamaño. Se obtuvo una fracción de saporina marcada con FITC y se diluyó hasta una concentración de 0,67 mg/ml para la medición de la absorbancia. Se calcularon valores de CI50 como la concentración de un compuesto lipídico a la que la viabilidad celular disminuyó hasta el 50%.
Inesperadamente, las composiciones 33 (que contienen 80-O14B), 34 (que contienen 80-O-16B) y 35 (que contienen 80-O-18B) mostraron valores de CI50 de 0,75 pg/10000 células, 0,6 pg/10000 células y 0,8 pg/10000 células, respectivamente. Por el contrario, las composiciones comparativas 33b’ (que contienen 80-O14), 34b' (que contienen 80-O-16) y 35b’ (que contienen 80-O-18) no mostraron citotoxicidad a la concentración de 1 pg/10000 células.
Suministro in vitro de ARNip
Para evaluar la eficacia del suministro de ARNip, se añadieron complejos de compuesto de tipo lípido/ARNip preparados en los ejemplos 25-30 y las composiciones comparativas 25'-30’ a células cancerosas GFP-MDA-MB-231 y se incubaron a 37°C durante 24 horas. Se utilizó una composición de control, que contenía el complejo de ARNip y Lipofectamine 2000 ("LPF 2000;" un lípido catiónico comercial adquirido en Invitrogen) en OPTI-MEm preparado siguiendo las instrucciones del fabricante. Se evaluó el porcentaje de células que expresan GFP mediante un citómetro de flujo (calibre BD FACS). Todas las composiciones se sometieron a prueba por cuadriplicado.
Inesperadamente, las composiciones que contenían uno de los compuestos de tipo lípido de disulfuro 80-O16B, 80-O18B, 87-O14B y 87-O16B inhibieron cada una la expresión de GFP al 40% o menos. Por el contrario, sus homólogos no disulfuro 80-O16, 80-O18, 87-O14 y 87-O16 inhibieron cada uno la expresión de GFP al 75% o más.
Tratamiento para el cáncer in vivo
Se sometieron a prueba la composición 31 (es decir, que contiene 1 -O16B y saporina) y la composición 32 (es decir, que contiene 1-O18B y saporina) para inhibir in vivo el crecimiento tumoral siguiendo el procedimiento descrito a continuación. Más específicamente, se desarrollaron ratones BALB/c con tumores de mama 4T1-12B a partir de una suspensión de células 4T1-12B en DMEM suplementado con FBS al 10% a una concentración de 107 células/ml. Se inyectó una alícuota (100 pl) de la suspensión celular en la almohadilla adiposa mamaria de ratones BALB/c hembra de 4-6 semanas de edad. Los ratones se clasificaron en cuatro grupos aleatoriamente (n=7 para el grupo de tratamiento, n=5 para los grupos de control) siete días después de la inyección. Los ratones fueron inyectados a través de la vena de la cola cada tres días. Para el grupo de tratamiento, a cada ratón se le inyectaron 5,5 mg/kg de 1 -O16B o 1 -O18B y 330 pg/kg de saporina. Los volúmenes tumorales se midieron cada tres días.
También se inyectó como control PBS sin 1-O16B, 1-O18B y saporina. También se realizaron estudios comparativos utilizando saporina en PBS sin 1 -O16B y 1 -O18B.
Inesperadamente, en el día 16, los ratones tratados con la composición 31 o 32 tenían un tamaño tumoral de menos de 100 mm3, mucho más pequeño que el de los ratones tratados con PBS (es decir, 200 mm3) y los tratados con saporina (es decir, más de 120 mm3); y en el día 22, los ratones tratados con la composición 32 tenían un tamaño tumoral de 100 mm3, mucho más pequeño que en los ratones tratados con PBS o saporina (es decir, más de 250 mm3).
Suministro de ARNip in vivo
Para evaluar la eficacia de suministro de ARNip in vivo, se utilizaron las Composiciones 42-45 para llevar a cabo el ensayo de suministro descrito a continuación. Estas composiciones se formularon usando ARNip que selecciona como diana la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), siguiendo el procedimiento descrito anteriormente.
Se dividieron a los ratones animales de prueba en cuatro grupos (5 ratones/grupo), que recibieron la composición 42, 43, 44 o 45 mediante inyección intravenosa en la vena de la cola. Los ratones del grupo de control recibieron PBS. Se examinaron la acumulación y la eficacia de supresión de órganos específicos en los tejidos hepáticos, pulmonares y renales.
Inesperadamente, las composiciones 42 y 43 suprimieron la expresión génica en el tejido pulmonar, la composición 44 en el tejido hepático, y la composición 45 en el tejido renal. Más específicamente, en el tejido pulmonar de ratones tratados con las composiciones 42 y 43, el ARNm de GAPDH se expresó al 37% y al 56% del nivel en el grupo de control; en el tejido hepático de ratones tratados con la composición 44, se expresó el 55% del ARNm de GAPDH; y en el tejido renal de ratones tratados con la composición 45, se expresó el 25% de ARNm de GAPDH.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000019_0004
o sales del mismo,
en donde
Figure imgf000019_0001
A, una cabeza hidrófila, es
en el que cada uno de Ra, Ra', Ra" y Ra'", independientemente, es H, un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente; y Z es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente;
o A se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000019_0002
í - r4- y - r 5-s - s - r6
B es ’ en el que R4 , R5 , R6, e Y se definen a continuación;
cada uno de R1 y R4, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C10, un radical heteroalifático bivalente C1-C10, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente;
cada uno de R2 y R5, independientemente, es un radical alifático bivalente C1-C20, un radical heteroalifático bivalente C1-C20, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente;
cada uno de R3 y R6, independientemente, es un radical alifático monovalente C1-C20, un radical heteroalifático monovalente C1-C20, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente;
í r2-s S R3
cada uno de > una cola hidrófoba,
Figure imgf000019_0003
también una cola hidrófoba, tiene de 8 a 24 átomos de carbono; y
cada uno de X, un conector, e Y, también un conector, independientemente, es
Figure imgf000020_0001
en el que cada uno de m, n, p, q y t, independientemente, es de 1-6 ; W es O, S o NRc; cada uno de Li, L3, L5, L7, y L9, independientemente, es un enlace, O, S o NRd; cada uno de L2, U, L6, Ls, y L10, independientemente, es un enlace,
O, S o NRe; y V es ORf, SRg, o NRhRi, siendo cada uno de Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, radical oxialifático C1-C10, radical alifático monovalente C1-C10, radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente,
en donde los radicales de arilo y heteroarilo pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C10, alquenilo
C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico,
y en donde los radicales alifáticos y heteroalifáticos pueden incluir sustituyentes seleccionados de alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxilo C1-C10, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C2-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxilo, carboxilo y éster carboxílico.
Ra—N
“X
Ra-Nsi Ra'-N
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es en el que cada uno de Ra y Ra independientemente, es, H, un radical alifático monovalente C1-C10, un radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical de arilo monovalente o un radical de heteroarilo monovalente; y Z es un radical alifático bivalente
C1-C10, un radical heteroalifático bivalente C1-C10, un radical de arilo bivalente o un radical de heteroarilo bivalente,
en donde los radicales alifáticos, heteroalifáticos, de arilo y de heteroarilo son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde cada uno de R1 y R4 es un radical alifático bivalente C1-C6 o
un radical heteroalifático bivalente C1-C6; el número total de carbonos de R2 y R3 es de 12-20; el número total de carbonos de R5 y R6 es de 12-20; y cada uno de X e Y, independientemente, es
Figure imgf000020_0002
en donde los radicales alifáticos, heteroalifáticos, de arilo y de heteroarilo son como se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un radical alifático bivalente C1-C4 o un radical heteroalifático bivalente C1-C4; y el número total de carbonos de R2 y R3 es de 14- 18, en donde los radicales alifáticos y heteroalifáticos son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es
Figure imgf000020_0003
6. El com uesto de la reivindicación 1, en donde X es
Figure imgf000020_0004
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es
Figure imgf000021_0001
en el que m es de 2-6.
8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un nanocomplejo formado por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un agente farmacéutico, en donde el nanocomplejo tiene un tamaño de partícula de 50 nm a 1000 nm; el compuesto se une al agente farmacéutico mediante una interacción no covalente, un enlace covalente, o ambos; y el agente farmacéutico es una molécula pequeña, una proteína, un péptido, un ácido nucleico, o una combinación de los mismos.
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