CN105283441B - 用于递送药剂的二硫化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种下式(I)的化合物。在该式中，部分A，B，X，R1，R2和R3在本文中定义。还公开了一种由这样的化合物和药剂形成的纳米复合物，以及一种由蛋白质和可生物还原的化合物形成的纳米复合物。

Description

用于递送药剂的二硫化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770,657的优先权，将其内容通过引用结合于此。
背景技术
为了实现治疗效果，药物必须递送至其靶点。递送易受酶降解或不能跨过细胞膜到达细胞内靶标的药物是一种挑战。
常规递送方法包括使用靶特异的载体。参见Place等人，Molecular Therapy-Nucleics，1，e15(2012)。递送载体的实例包括脂质体、聚合物和无机纳米颗粒。参见Gonzles-Toro等人，Journal of American Chemical Society，134，6964-67(2012)。然而，这些载体常常是有毒或无效的。参见Sun等人，Bioconjugate Chemistry，23，135-40(2012)；和Akinc等人，Molecular Therapy，17，872-79(2009)。
存在开发将药物递送至其靶点的有效且安全的载体的需求。
概述
本发明基于某些脂质样化合物是用于递送药剂(pharmaceutical agent)的有效且安全的载体的发现。
在一个方面，本发明特征在于式(I)的脂质样化合物：
在该式中，A，其是亲水头部(hydrophilic head)并且任选地带正电荷，是其中Ra、Ra’、Ra”和Ra”’各自独立地是H，C1-C20一价脂肪烃基(aliphatic radical)，C1-C20一价杂脂肪烃基(heteroaliphatic radical)，一价芳香烃基(aryl radical)，或一价杂芳香烃基(heteroaryl radical)，并且Z是C1-C20二价脂肪烃基，C1-C20二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基；B是C1-C24一价脂肪烃基，C1-C24一价杂脂肪烃基，一价芳香烃基，一价杂芳香烃基，或R1和R4各自独立地是键，C1-C10二价脂肪烃基，C1-C10二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基；R2和R5各自独立地是键，C1-C20二价脂肪烃基，C1-C20二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基；R3和R6各自独立地是C1-C20一价脂肪烃基，C1-C20一价杂脂肪烃基，一价芳香烃基，或一价杂芳香烃基；其是疏水尾部(hydrophobic tail)，和也是疏水尾部，各自具有8至24个碳原子；并且X，其是接头，和Y，也是接头，各自独立地是其中m、n、p、q和t各自独立地为1-6；W是O，S，或NRc；L1、L3、L5、L7和L9，其直接与R1、R2、R4或R5连接，各自独立地是键，O，S，或NRd；L2、L4、L6、L8和L10各自独立地是键，O，S，或NRe；V是ORf，SRg，或NRhRi；并且Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地是H，OH，C1-10氧基脂肪烃基(oxyaliphatic radical)，C1-C10一价脂肪烃基，C1-C10一价杂脂肪烃基，一价芳香烃基，或一价杂芳香烃基。
上述脂质样化合物的子组包括以下那些：其中A是Ra和Ra’各自独立地是C1-C10一价脂肪烃基，C1-C10一价杂脂肪烃基，一价芳香烃基，或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C10二价脂肪烃基，C1-C10二价杂脂肪烃基，二价芳香烃基，或二价杂芳香烃基。
本发明的一些脂质样化合物特征在于，R1和R4各自独立地是C1-C6(例如，C1-C4)二价脂肪烃基或C1-C6(例如，C1-C4)二价杂脂肪烃基，R2和R3的总碳数为12-20(例如，14-18)，R5和R6的总碳数也为12-20(例如，14-18)，并且X和Y各自独立地是
X和Y的具体实例包括 m为2-6。
本文中术语“脂肪烃基(aliphatic)”是指饱和或不饱和的、直链或支链的、无环的、环状的或多环的烃部分(hydrocarbon moiety)。实例包括，但不限于，烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基，亚炔基，环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，和亚环炔基部分。术语“烷基”或“亚烷基”是指饱和的、直链或支链的烃部分，如甲基，亚甲基，乙基，亚乙基，丙基，亚丙基，丁基，亚丁基，戊基，亚戊基，己基，亚己基，庚基，亚庚基，辛基，亚辛基，壬基，亚壬基，癸基，亚癸基，十一烷基，亚十一烷基，十二烷基，亚十二烷基，十三烷基，亚十三烷基，十四烷基，亚十四烷基，十五烷基，亚十五烷基，十六烷基，亚十六烷基，十七烷基，亚十七烷基，十八烷基，亚十八烷基，十九烷基，亚十九烷基，二十烷基(icosyl)，亚二十烷基(icosylene)，三十烷基(triacontyl)，和亚三十烷基(triacotylene)。术语“烯基”或“亚烯基”是指含有至少一个双键的直链或支链d烃部分，如-CH＝CH-CH3和-CH＝CH-CH2-。术语“炔基”或“亚炔基”是指含有至少一个三键的直链或支链的烃部分，如-C≡C-CH3和-C≡C-CH2-。术语“环烷基”或“亚环烷基”是指饱和的、环状的烃部分，如环己基和亚环己基。术语“环烯基”或“亚环烯基”是指含有至少一个双键的非芳香族的、环状的烃部分，如环己烯基、亚环己烯基。术语“环炔基”或“亚环炔基”是指含有至少一个三键的非芳香族的、环状的烃部分，环辛炔基和亚环辛炔基。
本文中术语“杂脂肪烃基(heteroaliphatic)”是指含有至少一个选自N、O、P、B、S、Si、Sb、Al、Sn、As、Se和Ge的杂原子的脂肪(族)部分。
本文中术语“氧基脂肪烃基(oxyaliphatic)”是指-O-脂肪烃基。氧基脂肪烃基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中术语“芳基(芳香烃基，aryl)”是指C6单环、C10二环、C14三环、C20四环或C24五环的芳香环体系。芳基的实例包括苯基，亚苯基，萘基，亚萘基，蒽基，亚蒽基，芘基和亚芘基。本文中术语“杂芳基(杂芳香烃基，heteroaryl)”是指具有一个或多个杂原子(如O，N，S或Se)的芳香族5-8元单环、8-12元双环、11-14元三环和15-20元四环的环体系。杂芳基的实例包括呋喃基，亚呋喃基，芴基，亚芴基，吡咯基，亚吡咯基，噻吩基，亚噻吩基，唑基，亚唑基，咪唑基，亚咪唑基，苯并咪唑基，亚苯并咪唑基，噻唑基，亚噻唑基，吡啶基，亚吡啶基，嘧啶基，亚嘧啶基，喹唑啉基，亚喹唑啉基，喹啉基，亚喹啉基，异喹啉基，异亚喹啉基，吲哚基和亚吲哚基。
除非另有说明，本文提到的脂肪烃基，杂脂肪烃基，氧基脂肪烃基，烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基，亚炔基，环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，亚环炔基，杂环烷基，亚杂环烷基，杂环烯基，亚杂环烯基，芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分二者。环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，环炔基，亚环炔基，杂环烷基，亚杂环烷基，杂环烯基，亚杂环烯基，芳基和杂芳基上的可能取代基包括，但不限于，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C20环烷基，C3-C20环烯基，C3-C20杂环烷基，C3-C20杂环烯基，C1-C10烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，氨基，C1-C10烷基氨基，C2-C20二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-C10烷基磺酰氨基(C1-C10alkylsulfonamino)，芳基磺酰氨基(arylsulfonamino)，C1-C10烷基亚氨基，芳基亚氨基，C1-C10烷基磺酰亚氨基，芳基磺酰亚氨基，羟基，卤代，硫代(thio)，C1-C10烷硫基，芳硫基，C1-C10烷基磺酰基，芳基磺酰基，酰基氨基，氨基酰基，氨基硫代酰基(aminothioacyl)，酰胺基，脒基，胍，脲基，硫脲基，氰基，硝基，亚硝基，叠氮基，酰基，硫代酰基，酰基氧基，羧基，和羧酸酯。另一方面，脂肪烃基，杂脂肪烃基，氧基脂肪烃基，烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基和亚炔基上的可能取代基包括以上列出的所有取代基，除了C1-C10烷基。环烷基，亚环烷基，环烯基，亚环烯基，杂环烷基，亚杂环烷基，杂环烯基，亚杂环烯基，芳基和杂芳基还可以彼此稠合。
如果适用，上述的脂质样化合物包括化合物本身以及它们的盐和溶剂化物。例如，盐可以在阴离子和脂质样化合物上的带正电荷基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。同样，盐也可以在阳离子和脂质样化合物上带负电荷基团(例如，羧酸酯)之间形成。适当的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。脂质样化合物还包括那些含有季氮原子的盐。溶剂化物是指在脂质样化合物和药用溶剂之间形成的复合物。药用溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有药用载体以及由上述脂化合物中的一种和药剂形成的纳米复合物(nanocomplex)。在该组合物中，所述纳米复合物具有50至500nm(例如，50至300nm和50至180nm)的粒度；所述药剂是小分子，蛋白质，肽，核酸，糖类，或其组合；并且所述化合物经由非共价相互作用，共价键或它们二者与药剂结合。
药物组合物中的载体必需在以下意义上是“可接受的”，即其与组合物的活性成分是相容的(并且优选地，能够稳定所述活性成分)并且对要治疗的受试者是无害的。一种或多种稳定剂可以用作药物赋形剂，用于递送活性糖苷化合物。其它载体的实例包括胶体氧化硅，硬脂酸镁，纤维素，月桂基硫酸钠和D&C Yellow#10。
术语“药剂”是指任何意在用于疾病的医学诊断、治愈、治疗或预防的化学物质。
术语“小分子”是指具有小于800道尔顿(例如，小于500道尔顿)的分子量的有机化合物，包括寡肽，寡糖和寡核苷酸。
术语“肽”或“蛋白质”是指通过酰胺键连接在一起的天然或非天然氨基酸的聚合物，其具有800道尔顿以上的分子量。术语“核酸”是指通过磷酸二酯键连接在一起的核苷酸的聚合物，具有800道尔顿以上的分子量。这些聚合物都可以被化学修饰。蛋白质修饰的实例包括包含在其中的赖氨酸残基中的胺基团的PEG化和羧化。更具体的，蛋白质或肽的羧化可以通过使用顺乌头酸酐实现。参见Lee等人，Angewandte Chemie InternationalEdition，48，5309-12(2009)；Lee等人，Angewandte Chemie International Edition，49，2552-55(2010)；和Maier等人，Journal of the American Chemical Society，134，10169-73(2012)。
术语“非共价相互作用”是指任何非共价结合，其包括离子相互作用、氢键合、范德华力相互作用和疏水相互作用。
仍在本发明范围内的是一种药物组合物，所述药物组合物含有由蛋白质和可生物还原的化合物(bioreducible compound)形成的纳米复合物。在该药物组合物中，所述纳米复合物具有50至500nm的粒度；所述可生物还原的化合物含有二硫化物疏水部分(disulfide hydrophobic moiety)、亲水部分以及连接所述二硫化物疏水部分和所述亲水部分的接头；并且所述蛋白质经由非共价相互作用、共价键或它们二者与所述可生物还原的化合物结合。
在某些实施方案中，所述二硫化物疏水部分是含有一个或多个-S-S-基团和8至24个碳原子的杂脂肪烃基；所述亲水部分是含有一个或多个亲水基团和1-20个碳原子的脂肪烃基或杂脂肪烃基，亲水基团各自是氨基，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基氨基，四烷基铵，羟基氨基，羟基，羧基，羧酸酯，氨基甲酸酯，碳酰胺(carbamide)，碳酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，硫酸酯，亚硫酸酯，或硫代硫酸酯；并且所述接头是O，S，Si，C1-C6亚烷基， 其中各个变量在上文定义。
X和Y的具体实例包括O，S，Si，C1-C6亚烷基，
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下描述中列出。根据说明书和权利要求，本发明的其它特征、目的和优势将是明显的。
详细描述
如以上式(I)所示，本发明的脂质样化合物各自包括(i)亲水头部A；(ii)疏水尾部R2-S-S-R3；和(iii)接头X。任选地，这些化合物含有第二疏水尾部R5-S-S-R6和第二接头Y。
所述亲水头部含有一个或多个亲水官能团，例如，羟基，羰基，羧基，氨基，巯基，磷酸酯，酰胺，酯，醚，氨基甲酸酯，碳酸酯，碳酰胺和磷酸二酯。这些基团可以形成氢键并且任选地带正电荷或负电荷。
亲水头部的实例包括：
其它实例包括在Akinc等人，Nature Biotechnology，26，561-69(2008)和Mahon等人，美国专利申请公开2011/0293703中描述的那些。
所述疏水尾部是含有二硫键和8-24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的、无环的或环状的、芳香族或非芳香族的烃部分。所述碳原子中的一个或多个可以被杂原子如N，O，P，B，S，Si，Sb，Al，Sn，As，Se和Ge替代。所述尾部任选地被一个或多个在概述部分描述的基团取代。含有此二硫键的脂质样化合物可以是可生物还原的。
实例包括：
转向所述一个或多个接头，其连接所述亲水头部和所述疏水尾部。接头可以是任何亲水或疏水的、极性或非极性的化学基团，例如，O，S，Si，氨基，亚烷基，酯，酰胺，氨基甲酸酯，碳酰胺，碳酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，硫酸酯，亚硫酸酯和硫代硫酸酯。实例包括：
以下显示的是本发明的示例性脂质样化合物：
本发明的脂质样化合物可以通过本领域公知的方法制备。参见Wang等人，ACSSynthetic Biology，1，403-07(2012)；Manoharan，等人，国际专利申请公开WO 2008/042973；和Zugates等人，美国专利8,071,082。
以下显示的路线举例说明这些脂质样化合物的合成：
La、La’、Lb和Lb’各自可以是L1-L10中的一个；Wa和Wb各自独立地是W或V；并且Ra和R1-R6以及L1-L10、W和V在上文定义。
在该示例性的合成路线中，胺化合物，即化合物D，与溴化物E1和E2反应，形成化合物F，其随后与G1和G2二者偶联，得到最终产物，即化合物H。此化合物(以上显示的)中的一个或两个双键可以被还原为一个或两个单键，从而获得本发明的不同的脂质样化合物。
本发明的其它脂质样化合物可以使用其它合适的起始材料通过上述合成路线和本领域中已知的其它路线制备。上文列出的方法可以包括另外的一个或多个步骤来添加或移除适当的保护基，以最终允许所述脂质样化合物合成。此外，可以以替代的次序或顺序进行各个合成步骤，以得到所需的材料。可用于合成适用的脂质样化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)在本领域中是已知的，包括，例如，R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations(第2版，VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，John Wiley and Sons2007)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；以及L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(第2版，John Wiley and Sons 2009)和其随后的版本。
某些脂质样化合物可以含有非芳香族双键和一个或多个不对称中心。因此，它们可以作为外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、个体非对映异构体、非对映异构体混合物和顺式-或反式-异构形式存在。考虑了所有这样的异构体形式。
如上文提及的，这些脂质样化合物可用于递送药剂。它们可以初始地通过体外测定对它们在递送药剂中的效力进行筛选并随后通过动物实验和临床试验确认。其它方法对于本领域普通技术人员而言也将是明显的。
不受限于任何理论，所述脂质样化合物通过形成复合物例如纳米复合物和微粒而促进药剂的递送复合物。这样的脂质样化合物的亲水头部(带正电荷或负电荷)结合至带相反电荷的药剂的部分并且其疏水部分结合至药剂的疏水部分。任一种结合可以是共价或非共价的。
以上描述的复合物可以利用在出版物如Wang等人，ACS Synthetic Biology，1,403-07(2012)中描述的程序制备。通常，它们通过在缓冲液如乙酸钠缓冲液或磷酸缓冲盐水(“PBS”)中温育脂质样化合物和药剂而获得。
此外，本发明涵盖抑制将有效量的上述复合物(例如，纳米复合物)施用至有需要的患者的方法。“有效量”是指对所治疗的受试者提供疗效所需的复合物的量。如本领域技术人员公认的，有效剂量将取决于治疗的疾病类型、施用途径、赋形剂使用和与其它治疗性治疗共同使用的可能性而改变。
为了实施本发明的方法，具有上述复合物的组合物可以肠胃外、口服、经鼻、经直肠、局部或含服施用。本文使用的术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内，动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射，以及任何合适的输注技术。
无菌可注射组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂是甘露醇，水，林格(Ringer’s)溶液和等张氯化钠溶液。此外，固定油常规地作为溶剂或悬浮介质使用(例如，合成的甘油一酯或甘油二酯)。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，如天然药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，羧甲基纤维素，或类似的分散剂。常用于药用固体、液体或其它剂型的制造的其它通常使用的表面活性剂如Tweens或Spans或其它类似的乳化剂或生物有效性增强剂也可以用于制剂的目的。
用于口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊，片剂，乳剂和水混悬剂，分散体和溶液。在片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水混悬剂或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂组合的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
鼻气雾剂或吸入组合物可以根据药物制剂领域公知的技术制备。例如，这样的组合物可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度、氟碳化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
具有所述复合物的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。
以下具体实施例将解释为仅仅是举例说明性的解释，并且绝不以任何方式限制本公开内容的其余部分。在没有进一步阐述的情况下，据信，基于本文中的描述，本领域技术人员可以利用本发明至其最充分的程度。本文中引用的所有出版物以其整体通过引用结合于此。
实施例1：脂质样化合物的合成
按照以下描述的步骤制备八个脂质样化合物。
在5-mL特氟隆(Telfon)-内衬的玻璃螺旋盖小瓶中，将具有二硫键的丙烯酸酯以1∶2.4(胺∶丙烯酸酯)的摩尔比加入到胺中。将混合物在90℃搅拌两天。冷却后，在没有纯化的情况下使用由此形成脂质样化合物(除非另有注释)。任选地，将其在硅胶上使用急骤色谱纯化并且通过质子核磁共振表征。
依照上述程序，使用具有以下所示结构的N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺和丙烯酸2-(癸基二硫烷基)乙酯制备化合物80-O14B：
实施例2：脂质样化合物80-O16B的合成
依照与实施例1中所述相同的程序制备化合物80-O16B，只是使用丙烯酸2-(十二烷基二硫烷基)乙酯(结构显示如下)代替丙烯酸2-(癸基二硫烷基)乙酯。
实施例3：脂质样化合物80-O18B的合成
依照与实施例1中所述相同的程序制备化合物80-O18B，只是使用丙烯酸2-(十四烷基二硫烷基)乙酯(结构显示如下)代替丙烯酸2-(癸基二硫烷基)乙酯。
实施例4：脂质样化合物87-O14B的合成
依照与实施例1中所述相同的程序制备化合物87-O14B，只是使用2，2′-(3-氨基丙基氮烷二基)二乙醇(结构显示如下)代替N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
实施例5：脂质样化合物87-O16B的合成
依照与实施例2中所述相同的程序制备化合物87-O16B，只是使用2，2′-(3-氨基丙基氮烷二基)二乙醇代替N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
实施例6：脂质样化合物87-O18B的合成
依照与实施例3中所述相同的程序制备化合物87-O18B，只是使用2，2′-(3-氨基丙基氮烷二基)二乙醇代替N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
实施例7：脂质样化合物1-O16B的合成
依照与实施例2中所述相同的程序制备化合物1-O16B，只是使用N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(结构显示如下)代替N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
实施例8：脂质样化合物1-O18B的合成
依照与实施例7中所述相同的程序制备化合物1-O18B，只是使用丙烯酸2-(十四烷基二硫烷基)乙酯代替丙烯酸2-(十二烷基二硫烷基)乙酯。
实施例9-45：纳米复合物组合物的制备
将实施例1-8的一个中制备的脂质样化合物以1mg/mL的浓度溶解在乙酸钠溶液(25mM，pH＝5.5)中。任选地，还包含胆固醇和1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(“DOPE”)。将蛋白质或siRNA引入所得到的混合物中，将其在室温温育15分钟。所述脂质样化合物溶液和所述蛋白质或siRNA之间的重量比为6∶1、20∶1或40∶1。将由此制备的纳米复合物组合物，即以下描述的组合物9-30进行以下实施例47中描述的体外测定。
依照以上描述的程序，使用本发明的二硫化物脂质样化合物80-O14B、80-O16B、80-O18B、87-O14B、87-O16B和87-O18B(其全部是可生物还原的)制备组合物9-30。对于这些组合物和其它组合物的组分及其量(单位为μg)，参见下表，各个组合物含有脂质样化合物、胆固醇、DOPE和蛋白质(例如，皂草素(saporin))或siRNA。注意的是，在该表中，还包括了本发明的组合物31-45以及以下描述的比较组合物的组分及其重量。以相同方式制备比较组合物9’-30’，只是使用不可生物还原的脂质样化合物80-O14、80-O16、80-O18、87-O14、87-O16和87-O18。这些不可生物还原的化合物的制备在以下描述。
使用以下描述的薄膜水化法制备组合物31和32。将化合物1-O16B或1-O18B、胆固醇和DOPE以16∶4∶1的重量比在氯仿中混合，然后将其在真空下蒸发，留下薄膜。在PBS中将薄膜再水化，得到1mg/mL浓度的1-O16B或1-O18B的溶液。加入皂草素(1-O16B或1-O18B溶液∶皂草素＝15∶1(以重量计))。将混合物在室温温育15分钟，接着加入mPEG2000-神经酰胺C16/DSPE-PEG2000-生物素(从Avanti Polar Lipids购买，重量/重量＝8∶1，PEG为1-O16B的10重量％，该组分在上表中未显示)。将混合物再次温育15分钟，得到纳米复合物组合物，组合物31或32。对于化合物1-O16B或1-O18B、胆固醇、DOPE和皂草素之间的重量比，参见上表。将由此制备的这两种组合物进行以下实施例47中描述的体内测定。
依照以上刚刚描述的程序制备组合物33-35，只是分别使用mPEG2000-神经酰胺(在上表中未显示)(代替mPEG2000-神经酰胺C16/DSPE-PEG2000-生物素)，以及脂质样化合物80-O14B、80-O16B和80-O18B。类似地，在没有加入皂草素的情况下使用80-O14、80-O16或80-O18来制备比较组合物33a’-33c’、34a’-34c’和35a’-35c’。这些组合物在实施例47中描述的体外测定中进行测试。
依照用于制备组合物33的程序制备组合物36，只是不包括DSPE-PEG2000。还以类似的方式在没有加入任何皂草素的情况下制备比较组合物36’。将这两种组合物以及以下描述的九种组合物37-45和五种比较组合物37’-41’进行实施例47中描述的体外和体内测定。
依照用于制备组合物33的程序制备组合物37，只是以使得PEG为脂质样化合物的25重量％的量加入DSPE-PEG2000。比较组合物37’也以类似的方式在没有加入任何皂草素的情况下制备。
依照用于制备组合物33的程序制备组合物38，只是以使得PEG为脂质样化合物的40重量％的量加入DSPE-PEG2000。比较组合物38’以类似的方式在没有加入任何皂草素的情况下制备。
依照以下描述的程序制备组合物39。将化合物80-14B和胆固醇以16∶4的重量比在氯仿中混合，随后将其在真空下蒸发，留下薄膜。将所述薄膜在PBS中再水化，得到1mg/mL浓度的80-14B的溶液。加入皂草素(80-O14B∶皂草素＝8∶1(以重量计))。在室温将混合物温育15分钟，接着加入DSPE-PEG2000(PEG为80-O14B的10重量％)。将混合物再温育15分钟，得到组合物39。还以类似的方式在没有加入任何皂草素的情况下制备比较组合物39’。
依照上述用于制备组合物39的程序制备组合物40，只是加入DOPE(80-14B∶DOPE＝16∶1，w/w)代替胆固醇。比较组合物40’也以类似的方式在没有加入任何皂草素的情况下制备。
依照上述用于制备组合物39的程序制备组合物41，只是没有加入胆固醇。比较组合物41’也以类似的方式而不加入任何皂草素来制备。
依照下文描述的程序制备组合物42。将化合物80-16B、胆固醇和DOPE以16∶4∶1的重量比在氯仿中混合，然后将其在真空下蒸发，留下薄膜。将所述薄膜在PBS中再水化，得到1mg/mL浓度的80-O16B的溶液。加入siRNA(80-O16B∶siRNA＝8∶1(以重量计))。将混合物在室温温育15分钟，接着加入DSPE-PEG2000(80-O16B∶PEG＝16∶1，w/w)。将混合物再次温育15分钟，得到组合物42。
依照以上刚刚描述的程序制备组合物43，只是80-16B和PEG之间的比例是4∶1，而不是16∶1。
依照用于制备组合物42的程序制备组合物44，只是使用87-18B代替80-16B。
依照用于制备组合物43的程序制备组合物45，只是不包括胆固醇和DSPE-PEG2000。
比较化合物和比较组合物的制备
分别使用实施例1-6中描述的完全相同的方法制备比较化合物80-O14、80-O16、80-O18、87-O14、87-O16和87-O18，只是使用丙烯酸十四烷基酯、丙烯酸十六烷基酯或丙烯酸十八烷基酯代替丙烯酸二硫烷基酯。这六种比较化合物的结构在以下显示：
比较化合物80-O14，n＝12
比较化合物80-O16，n＝14
比较化合物80-O18，n＝16
比较化合物87-O14，n＝12
比较化合物87-O16，n＝14
比较化合物87-O18，n＝16.
使用这六种比较化合物，完全依照与上述程序中的一个制备比较组合物9’-30’、33a’-33c’、34a’-34c’、35a’-35c’和36’-41’，并且依照以下实施例47中描述的程序进行测试。上表显示这些组合物中含有的组分及其量。
实施例46：粒度测量
进行动态光散射(DLS)测定以确定组合物33和36-41以及比较组合物33b’和36’-41’中的每一个中含有的纳米复合物的粒度。
将大约20μL的1mg/mL纳米复合物组合物稀释至1.2mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)，用于该测量。
在16个测试的组合物的每一个中，粒度在150至400nm之间。注意，粒度可以通过改变组合物中含有的组分及其量来调整。
实施例47：脂质样化合物的递送效率的评价
对实施例1-6中制备的脂样化合物将蛋白质，即皂草素(来自石碱草(Saponariaofficinalis)，pI＝9.5)递送入细胞系MDA-MB-231和MCF-7中以及将siRNA，即siPLK-1递送入细胞系GFP-MDA-MB-231中进行评价。
细胞培养
在补充有10％胎牛血清(“FBS”)和1％青霉素/链霉素的杜尔伯科改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)(“DMEM”)中，将三种细胞系在37℃在5％CO2存在下进行培养。对于以下描述的蛋白质转染测定，在转染前一天，以10,000个细胞/孔的密度将细胞接种在96-孔板中。
在MDA-MB-231中的体外蛋白质转染
为了评价蛋白质递送效率，将在实施例9-24中制备的脂质样化合物/蛋白质复合物和比较组合物9’-24’加入至MDA-MB-231癌细胞中并且在37℃温育24小时。在PBS中皂草素浓度为0.1μg/250μL。将没有任何脂质样化合物或皂草素的相同体积的PBS用作对照。温育24小时后，通过Alamar Blue测定确定细胞存活率。所有转染研究一式四份地进行。
出乎意料地，在所有四种研究条件下，二硫化物脂质样化合物80-O14B、80-O16B、80-O18B和87-O16B比非二硫化物对应物，即80-O14、80-O16、80-O18和87-O16展示显著更大的皂草素递送效率。更具体地，用组合物13(含有80-O14B)、14(含有80-O16B)、15(含有80-O18B)和16(含有87-O16B)处理的细胞分别显示32％、9％、12％和39％的细胞存活率。相反，用比较组合物13’(含有80-O14)、14’(含有80-O16)、15’(含有80-O18)和16’(含有87-O16)处理的细胞分别显示80％、57％、51％和72％的细胞存活率。
在MCF-7中的体外蛋白质转染
将组合物33-41以及比较组合物33a’、33b’、33c’、34a’、34b’、34c’、35a’、35b’、35c’和36’-41’，进行用于将皂草素递送入MCF-7细胞中的体外研究。更具体地，将各个制剂稀释在PBS中以得到0.025至3μg/50μL的变化浓度，随后以每种制剂四次试验地将其递送至在96-孔板中准备的细胞。测试不同浓度的皂草素。运行PBS作为空白。
通过MTT测定确定细胞存活率。将MTT试剂3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物在DMEM中稀释至0.5mg/mL，获得测定溶液。将培养基从用于递送实验的96-孔板中吸出。随后将各个孔用150μL的MTT测定溶液填充并且在37℃温育4小时。在590nm读取吸光度。皂草素用FITC(异硫氰酸荧光素)标记如下。将皂草素(1mg/mL；200μL)与溶解在100μL DMSO中的6mg FITC合并，并且避光，随后旋转七小时。经由大小排斥柱将这样标记的蛋白质与FITC染料分离。获得FITC-标记的皂草素级分并且稀释至0.67mg/mL的浓度，用于吸光度测量。IC50值作为细胞存活率降低至50％的脂质化合物的浓度进行计算。
出乎意料地，组合物33(含有80-O14B)、34(含有80-O-16B)和35(含有80-O-18B)分别显示0.75μg/10000细胞，0.6μg/10000细胞和0.8μg/10000细胞的IC50值。相反，比较组合物33b’(含有80-O14)、34b’(含有80-O-16)和35b’(含有80-O-18)在1μg/10000细胞的浓度不显示细胞毒性。
体外siRNA递送
为了评价siRNA递送效率，将实施例25-30中制备的脂质样化合物/siRNA复合物和比较组合物25’-30’加入至GFP-MDA-MB-231癌细胞中并在37℃温育24小时。使用对照组合物，其含有siRNA和根据制造商的说明制备的在OPTI-MEM中的Lipofectamine 2000(“LPF2000”；一种来自Invitrogen的商用阳离子脂质)的复合物。通过流式细胞仪(BD FACScaliber)评价表达GFP的细胞的百分比。所有组合物都一式四份地进行测定。
出乎意料地，含有二硫化物脂质样化合物80-O16B、80-O18B、87-O14B和87-O16B中的一种的组合物各自将GFP表达抑制至40％以下。相反，它们的非-二硫化物对应物80-O16、80-O18、87-O14和87-O16各自将GFP表达抑制至75％以上。
体内癌症治疗
依照以下描述的程序，对于体内抑制肿瘤生长，测试组合物31(即含有1-O16B和皂草素)和组合物32(即含有1-O18B和皂草素)。更具体地，将携带4T1-12B乳腺肿瘤的BALB/c小鼠从补充有10％FBS的DMEM中以107个细胞/mL的浓度从4T1-12B细胞悬浮液发育。将一个等份(100μL)的细胞悬浮液注入4-6周龄雌性BALB/c小鼠的乳腺脂肪垫中。注射后七天，将小鼠随机分选为四组(对于治疗组n＝7，对于对照组n＝5)。每三天将小鼠通过尾静脉注射。对于治疗组，每只小鼠注射5.5mg/kg的1-O16B或1-O18B和330μg/kg的皂草素。每三天测量肿瘤体积。
还注射没有1-O16B、1-O18B和皂草素的PBS作为对照。还在没有1-O16B和1-O18B的情况下使用在PBS中的皂草素进行比较研究。
出乎意料地，在第16天，用组合物31或32处理的小鼠具有小于100mm3的肿瘤尺寸，显著小于用PBS处理的小鼠中的肿瘤尺寸(即，200mm3)和用皂草素处理的那些(即，大于120mm3)；并且在第22天，用组合物32处理的小鼠具有100mm3的肿瘤尺寸，显著小于用PBS或皂草素处理的小鼠中的肿瘤尺寸(即，大于250mm3)。
体外siRNA递送
为了评价体外siRNA递送效率，使用组合物42-45进行以下描述的递送测定。依照以上描述的程序，使用靶向3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的siRNA来配制这些组合物。
将试验动物小鼠分为四组(5只/组)，经由尾静脉的静脉内注射接收组合物42、43、44或45。对照组中的小鼠接收PBS。在肝、肺和肾组织中检查器官特异性抑制效率和积累。
出乎意料地，组合物42和43抑制肺组织中的基因表达，组合物44抑制肝组织中的基因表达，并且组合物45抑制肾组织中的基因表达。更具体地，在用组合物42和43处理的小鼠的肺组织中，GAPDH mRNA以对照组中的水平的37％和56％表达；在用组合物44处理的小鼠的肝组织中，表达55％的GAPDH mRNA；并且在用组合物45处理的小鼠的肾组织中，表达25％的GAPDH mRNA。
其它实施方案
本说明书中公开的所有特征可以以任意组合进行组合。本说明书中公开的各个特征可以被用于相同、等价或类似的目的的备选特征代替。因此，除非另有明确陈述，公开的各个特征仅是通用系列的等价或相似特征的一个实例。
根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特性，并且在不背离其精神和范围，能够对本发明进行各种改变和修饰，使其适于各种用途和条件。因此，其它实施方案也在所附权利要求的范围内。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物
其中
亲水头部A是其中Ra、Ra'、Ra"和Ra'"各自独立地是H、C1-C20一价脂肪烃基、C1-C20一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C20二价脂肪烃基、C1-C20二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
B是其中R4、R5、R6和Y在以下定义；
R1和R4各自独立地是键、C1-C10二价脂肪烃基、C1-C10二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
R2和R5各自独立地是键、C1-C20二价脂肪烃基、C1-C20二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
R3和R6各自独立地是C1-C20一价脂肪烃基、C1-C20一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；
疏水尾部和也是疏水尾部的各自具有8至24个碳原子；并且
接头X和也是接头的Y各自独立地是
其中m、n、p、q和t各自独立地为1-6；W是O、S或NRC；L1、L3、L5、L7和L9各自独立地是键、O、S或NRd；L2、L4、L6、L8和L10各自独立地是键、O、S或NRe；并且V是ORf、SRg或NRhRi，Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地是H、OH、C1-C10氧基脂肪烃基、C1-C10一价脂肪烃基、C1-C10一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是其中Ra和Ra'各自独立地是H、C1-C10一价脂肪烃基、C1-C10一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C10二价脂肪烃基、C1-C10二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是C1-C6二价脂肪烃基，或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；并且X是
4.权利要求2所述的化合物，其中R1和R4各自是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；R5和R6的总碳数为12-20；并且X和Y各自独立地是
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；并且X是
6.权利要求1所述的化合物，其中R1和R4各自是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；R5和R6的总碳数为12-20；并且X和Y各自独立地是
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C4二价脂肪烃基或C1-C4二价杂脂肪烃基；并且R2和R3的总碳数为14-18。
8.权利要求1所述的化合物，其中X是
9.权利要求1所述的化合物，其中X是
10.权利要求1所述的化合物，其中X是其中m为2-6。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含药用载体以及由权利要求1的化合物和药剂形成的纳米复合物,其中所述纳米复合物具有50nm至1000nm的粒度；所述化合物经由非共价相互作用、共价键或它们二者与所述药剂结合；并且所述药剂是小分子、蛋白质、肽、核酸或它们的组合。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中A是其中Ra和Ra’各自独立地是C1-C10一价脂肪烃基、C1-C10一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C10二价脂肪烃基、C1-C10二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中R1是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；并且X是
14.权利要求12所述的药物组合物，其中R1和R4各自是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；R5和R6的总碳数为12-20；并且X和Y各自独立地是
15.权利要求11所述的药物组合物，其中R1是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；并且X是
16.权利要求11所述的药物组合物，其中R1和R4各自是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；R5和R6的总碳数为12-20；并且X和Y各自独立地是
17.权利要求11所述的药物组合物，其中R1是C1-C4二价脂肪烃基或C1-C4二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为14-18。
18.权利要求11所述的药物组合物，其中X是
19.权利要求11所述的药物组合物，其中X是
20.权利要求11所述的药物组合物，其中X是其中m为2-6。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含纳米复合物，所述纳米复合物由蛋白质和可生物还原的化合物形成，其中所述纳米复合物具有50nm至1000nm的粒度；所述蛋白质经由非共价相互作用、共价键或它们二者与所述可生物还原的化合物结合；并且所述可生物还原的化合物为式(I)的化合物：
其中
A是其中Ra、Ra'、Ra"和Ra'"各自独立地是C1-C20一价脂肪烃基、C1-C20一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C20二价脂肪烃基、C1-C20二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
B是其中R4、R5、R6和Y在以下定义；
R1和R4各自独立地是C1-C10二价脂肪烃基、C1-C10二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
R2和R5各自独立地是C1-C20二价脂肪烃基、C1-C20二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基；
R3和R6各自独立地是C1-C20一价脂肪烃基、C1-C20一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；
疏水尾部和也是疏水尾部的各自具有8至24个碳原子；并且
接头X和也是接头的Y各自独立地是O、S、Si、C1-C6亚烷基、
其中m、n、p、q和t各自独立地为1-6；W是O、S或NRC；L1、L3、L5、L7和L9各自独立地是键、O、S或NRd；L2、L4、L6、L8和L10各自独立地是键、O、S或NRe；并且V是ORf、SRg或NRhRi，Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri各自独立地是H、OH、C1-C10氧基脂肪烃基、C1-C10一价脂肪烃基、C1-C10一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中X和Y各自是C1-C6亚烷基。
23.权利要求21所述的药物组合物，其中X和Y各自独立地是
24.权利要求23所述的药物组合物，其中A是其中Ra和Ra’各自独立地是C1-C10一价脂肪烃基、C1-C10一价杂脂肪烃基、一价芳香烃基或一价杂芳香烃基；并且Z是C1-C10二价脂肪烃基、C1-C10二价杂脂肪烃基、二价芳香烃基或二价杂芳香烃基。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中R1是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；并且X是
26.权利要求24所述的药物组合物，其中R1和R4各自是C1-C6二价脂肪烃基或C1-C6二价杂脂肪烃基；R2和R3的总碳数为12-20；R5和R6的总碳数为12-20；并且X和Y各自独立地是
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