ES2273260T3 - Ligando dirigido a selectina-p y composiciones del mismo. - Google Patents
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Abstract
Molécula de ligando dirigida que comprende - un resto que reconoce la diana - un espaciador, que se forma a partir de un oligómero o polímero soluble en agua y - un restote anclaje, que se forma a partir de un lípido anfífilo, constituido por al menos un resto hidrófobo apolar y un grupo de cabeza hidrófilo polar, caracterizada porque el resto que reconoce la diana es derivado de: (1) un péptido, peptoide o derivado de los mismos que tiene una secuencia de aminoácidos X(Ax)mA3A1A2A1Y, o un equivalente funcional de dicha secuencia, en la que: - A1 es una D- o L-cisteína (C), D- o L-valina (V) o un análogo de las mismas; - A2 es un D- o L-ácido aspártico (D) o análogo del mismo; - A3 es una D-o L- fenilalanina (F), o D- o L- triptófano (W) o un análogo de los mismos; - Ax es un D-o L-aminoácido, seleccionado entre el grupo constituido por ácido glutámico (E), ácido aspártico (D), glicina (G) y cisteína (C); -X marca el lado N-terminal de dicha secuencia y es hidrógeno o un residuo que comprende 1 a 6 D-o L- aminoácidos o análogos de los mismos; - Y marca el lado C-terminal de dicha secuencia y es ¿ OH o un residuo que comprende 1 a 11 D- o L- aminoácidos o análogos de los mismos; en la que X e Y conjuntamente pueden formar un sistema cíclico.
Description
Ligando dirigido a selectina-P y
composiciones del mismo.
La presente invención se refiere a ligandos
dirigidos a selectina-P y a composiciones que
contienen tales ligandos, incluyendo kits.
La inflamación y los procesos inflamatorios
desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de numerosas
enfermedades y dolencias. Las dolencias cerebrales en las que se han
descubierto niveles aumentados de mediadores de la inflamación
incluyen lesión cerebral traumática grave, esclerosis múltiple
recurrente-remitente, oclusión arterial cerebral,
isquemia e ictus. Las dolencias cardiacas en las que se ha sugerido
que mediadores tales como las selectinas desempeñan un papel
incluyen infarto agudo de miocardio, lesión arterial, tal como la
producida por angioplastia e isquemia. De forma similar, las
selectinas están implicadas en dolencias renales tales como lesión
renal producida por isquemia y repercusión y fallo renal. Además,
las selectinas parecen desempeñar un papel en el rechazo a los
transplantes de órganos, isquemia fría, choque hemorrágico, choque
septicémico, metástasis tumoral, inflamación crónica, artritis
reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, arterioesclerosis,
restenosis, angiogénesis, coagulación intravascular diseminada,
síndrome de fatiga respiratoria del adulto y choque
circulatorio.
Las moléculas de adhesión de la superficie
celular han sido reconocidas como mediadores clave en numerosos
procesos celulares incluyendo el crecimiento celular, la
diferenciación, la transmigración celular y la respuesta inmune y
la metástasis cancerosa. Se han identificado cuatro categorías
principales de moléculas de adhesión: las moléculas de adhesión
celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas (CAM),
cadherinas, integrinas y selectinas. Las selectinas representan una
familia actualmente de tres glucoproteínas transmembrana de unión a
carbohidratos: selectina-E "endotelial",
selectina-L "leucocitaria" y
selectina-P "plaquetaria". Las tres selectinas
son dependientes de cationes divalentes (por ejemplo, calcio) y
poseen un dominio extracelular con un motivo de reconocimiento de
carbohidratos, un motivo similar al factor de crecimiento epidérmico
y algunos dominios más pequeños relacionados con proteínas
reguladoras del complemento.
La selectina-P humana (también
conocida como GMP-140, LECAM-3,
PADGEM, CD62, CD62P) es expresada por las plaquetas y células
endoteliales. Cuando se expresa sobre estas superficies celulares,
su efecto más notable es la ralentización de leucocitos mientras
estos abandonan los capilares y entran en las vénulas postcapilares,
representando estas últimas el sitio principal de adhesión
leucocitos-endotelio. El proceso de ralentización se
observa como leucocitos rodando, lo que significa una adhesión
inicial con afinidad relativamente baja. La adhesión firme de los
leucocitos rodantes está mediada principalmente por integrinas.
En las células endoteliales, la
selectina-P se almacena en los cuerpos de
Weibel-Palade; en las plaquetas se encuentra en los
gránulos \alpha. Después de la activación, la
selectina-P se moviliza a las superficies celulares
al cabo de unos pocos minutos como respuesta a una variedad de
agentes inflamatorios o trombogénicos. La función principal de la
selectina-P endotelial es reclutar leucocitos hacia
el interior de las vénulas postcapilares, mientras que la
selectina-P de las plaquetas también da como
resultado la formación de trombos. Uno de los ligandos naturales
conocidos actualmente de la selectina-P es
PSGL-1 (ligando glucoproteína de la
selectina-P 1, P-selectin
glycoprotein ligand-1), una sialoproteína de 160 kDa
expresada sobre la superficie de los leucocitos, donde se concentra
en el urópodo. En numerosas publicaciones se encuentran
descripciones más detalladas de la estructura y funciones de la
selectina-P, tales como J. Panes, Pathophysiology 5:
271 (1999); F. Chamoun y col., Frontiers in Bioscience 5: e103 (1 de
noviembre de 2000); S.-I. Hayashi, Circulation 102: 1710 (2000).
La selectina-P también parece
estar implicada más directamente en la agregación plaquetaria, como
fue demostrado recientemente por estudios de las interacciones
independientes de calcio de la selectina-P con
galactosil ceramida 3-sulfatada (también referidas
como sulfátidas). Esta interacción probablemente tiene lugar en un
sitio de unión diferente de la selectina-P, dado que
la unión puede ser inhibida por el anticuerpo WASP12.2, pero no por
AK4, mientras que la unión del ligando natural de
selectina-P PSGL-1, que está
implicado en la adhesión de los leucocitos es bloqueado tanto por
WASP12.2 como por AK4. Sin embargo, parece que los sitios de unión
se solapan. Se asume que las interacciones de sulfátidas estabilizan
los agregados plaquetarios.
Por otro lado, parecería factible mejorar estas
y otras dolencias que implican la activación de las células
endoteliales y los leucocitos, y específicamente la movilización y
expresión de selectina-P interrumpiendo de forma
específica las cascadas de selectina-P. Esto puede
hacerse por ejemplo administrando ligandos que se unen
selectivamente a selectina-P humana, pero que no
poseen su bioactividad. Por este procedimiento, se podría inactivar
la selectina-P movilizada y se podría prevenir el
daño tisular inducido por leucocitos. Potencialmente se podría
alcanzar el mismo efecto mediante terapia génica, siempre que el
ligando o antagonista de selectina-P sea un péptido
o un péptido modificado. Según este procedimiento, se transfectaría
un vector de expresión que transporta una secuencia de ADN que
codifica un antagonista de selectina-P a células
somáticas de una persona en necesidad de la terapia.
Por otro lado, las enfermedades y dolencias
relacionadas con la selectina-P podrían tratarse o
prevenirse también con fármacos que no interaccionan directamente
con la selectina-P, pero que suprimen algunos de los
efectos perjudiciales de la activación de la
selectina-P en las respectivas células y tejidos.
Entre las sustancias de fármacos potencialmente útiles para la
intervención terapéutica están los agentes antiinflamatorios tales
como los glucocorticoides.
Uno de los inconvenientes principales de
cualquier terapia sistémica con compuestos altamente activos es su
distribución en el interior del organismo y la exposición de células
y tejidos no afectados, lo que conduce potencialmente a efectos
secundarios sustanciales. Sería más deseable tener procedimientos y
sistemas de suministro de fármacos disponibles que permitiesen el
suministro dirigido de agentes activos de forma específica a células
afectadas, sin exponer sustancialmente a las células no
afectadas.
Aunque no hay ningún producto farmacéutico que
comprenda un sistema de suministro de fármaco dirigido
específicamente a células disponible comercialmente hoy en día, se
han descrito una serie de sistemas de suministro en la bibliografía
científica y de patentes. La direccionabilidad del fármaco puede
basarse en conjugados de principios activos con ligandos que
reconocen la diana, representando tales conjugados sistemas de
suministro de fármacos moleculares. Una desventaja general de tales
conjugados es la baja relación de sustancia de fármaco por ligando
(a menudo sólo 1:1), dando como resultado la exposición a altos
niveles de ligandos.
Como ejemplo, Everts y col. (J. Immunol. 168:
883 (2002)) informan del suministro intracelular selectivo de
dexametasona a células endoteliales activadas usando un
inmunoconjugado dirigido a selectina-E. Se unió
covalentemente dexametasona a un anticuerpo antiselectina E, dando
como resultado el llamado conjugado
dexametasona-antiselectina E. Se estudió la unión
del conjugado a selectina-E usando resonancia de
plasmón superficial e inmunohistoquímica. Adicionalmente, se estudió
la internalización del conjugado usando microscopía láser de barrido
confocal y microscopía electrónica de inmunotransmisión. Se demostró
que el conjugado de dexametasona
anti-selectina-E, como el
anticuerpo modificado
anti-selectina-E se unía de forma
selectiva a las células endoteliales estimuladas con
TNF-\alpha y no a las células endoteliales en
reposo. Después de unirse, el conjugado era internalizado y
conducido a los cuerpos multivesiculares, que son un compartimento
celular relacionado con los lisosomas. Después de la degradación
intracelular, se liberaba dexametasona farmacológicamente activa,
como se mostró en células endoteliales que fueron transfectadas con
un gen informador que respondía a glucocorticoides. Adicionalmente,
la dexametasona suministrada intracelularmente era capaz de regular
a la baja el gen proinflamatorio IL-8.
De forma alternativa, se pueden convertir
sistemas de suministro de fármacos basados en vehículos en
específicos de una diana adjuntando ligandos de reconocimiento de
diana apropiados sobre su superficie. Por ejemplo, esta
aproximación se ha empleado usando liposomas como vehículos. Algunos
de los recientes desarrollos basados en esta aproximación han sido
revisados por Maruyama (Biosci. Rep. 22:251 (2002)).
Por ejemplo, Spragg y col. (Proc. Nat. Acad.
Sci. EE.UU. 94:8795 (1997)) han investigado procedimientos para el
suministro de fármacos dirigidos a selectina-E.
Según este documento, se seleccionó la selectina-E
como una diana molecular para el suministro selectivo endotelial de
fármacos o genes terapéuticos para tratar varios estados de
enfermedad. Los liposomas de varios tipos (clásicos, estabilizados
de forma estérica, catiónicos, sensibles al pH), cada uno conjugado
con mAb H18/7, un anticuerpo monoclonal murino que reconoce el
dominio extracelular de la selectina-E, se unían
selectiva y específicamente a células endoteliales venosas
umbilicales humanas (HUVEC) activadas con
IL-1-\beta a niveles de hasta 275
veces más elevados que a HUVEC inactivadas. Los inmunoliposomas
dirigidos a selectina-E aparecían en vesículas
ácidas perinucleares 2-4 horas después de unirse a
la superficie celular, de forma coherente con la internalización por
la vía de la ruta endosoma/lisosoma. HUVEC activadas incubadas con
inmunoliposomas dirigidos a selectina-E cargados con
el agente citotóxico doxorrubicina exhibían supervivencia celular
disminuida, mientras que HUVEC inactivadas no se vieron afectadas
por dicho tratamiento.
Por otro lado, hay algunas evidencias de que la
selectina-P puede ser también al menos una diana
molecular apropiada para células endoteliales activadas implicadas
en procesos inflamatorios, como se ha descrito anteriormente. Por
lo tanto, existe una necesidad de sistemas de suministro de fármacos
que estén específicamente dirigidos a este miembro de la familia de
las selectinas, y por lo tanto a células y tejidos que muestran
expresión o presentación de selectina-P
(incrementadas).
La mayoría de los compuestos que se unen a
selectina-P conocidos hoy en día son carbohidratos,
basados en sialil-LewisX (sLeX), un tetrasacárido y
ligando natural de las selectinas. Sin embargo, estos miméticos
tienen la desventaja de mostrar baja afinidad (en el intervalo
micromolar a milimolar) y baja especificidad, ya que tienden a
unirse a otros miembros de la familia de las selectinas con
aproximadamente la misma afinidad que tienen por la
selectina-P.
Por lo tanto, también existe una necesidad de
estos sistemas dirigidos de suministro de fármacos dirigidos a la
selectina-P que tengan una alta afinidad y
especificidad por la molécula diana.
Es un objeto de la invención proporcionar
moléculas de ligando dirigidas a selectina-P.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar composiciones que comprenden tales moléculas de ligan
do dirigidas a selectina-P, siendo tal composición
útil para su uso como formulaciones farmacéuticas que se pueden
administrar de forma segura y eficaz y como formulaciones de
diagnóstico.
En otro aspecto, es un objeto de la invención
proporcionar kits para la preparación de tales composiciones.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una molécula de ligando dirigida que comprende:
- -
- un resto que reconoce la diana
- -
- un espaciador, que se forma a partir de un oligómero o polímero soluble en agua y
- -
- un resto de anclaje, que se forma a partir de un lípido anfífilo, constituido por al menos un resto hidrófobo apolar y un grupo de cabeza hidrófilo polar,
en la que el resto que reconoce la diana es
derivado de:
(1) un péptido, peptoide o derivado de los
mismos que tiene una secuencia de aminoácidos
X(A_{x})_{m}A_{3}A_{1}A_{2}A_{1}Y, o un
equivalente funcional de dicha secuencia, en la que:
- -
- A_{1} es una D- o L-cisteína (C), D- o L-valina (V) o un análogo o mimético de las mismas;
- -
- A_{2} es un D- o L-ácido aspártico (D) o análogo del mismo;
- -
- A_{3} es una D- o L- fenilalanina (F), o D- o L-triptófano (W) o un análogo o mimético de los mismos;
- -
- A_{x} es un D- o L-aminoácido, seleccionado entre el grupo constituido por ácido glutámico (E), ácido aspártico (D), glicina (G) y cisteína (C) y análogos o miméticos de los mismos;
- -
- X marca el lado N-terminal de dicha secuencia y es hidrógeno o un residuo que comprende 1 a 6 D- o L- aminoácidos o análogos de los mismos;
- -
- Y marca el lado C-terminal de dicha secuencia y es -OH o un residuo que comprende 1 a 11 D- o L-aminoácidos o análogos de los mismos;
- en la que X e Y conjuntamente pueden formar un sistema cíclico;
- caracterizada porque al menos uno de X e Y e Y+X o X+Y está sustituido con el grupo R^{1}-(Z)_{n}-, en el que
- -
- Z se selecciona entre -CO-, -O-, -NR^{2}- y -CO-NR^{2}-;
- -
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre
- a)
- H;
- b)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
- c)
- un grupo alquilo C_{2}-C_{8}, en el que al menos un átomo de C es reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;
- d)
- un grupo arilo C_{6}-C_{14}, que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -COO- alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2},-NH_{2}, -NH- alquilo C_{1}-C_{6}, N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} y -SO_{3}H;
- e)
- un grupo heteroarilo que se selecciona entre sistemas de anillos con 5 ó 6 miembros y sistemas de anillos benzo-condensados, y tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho grupo heteroarilo puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo constituido por un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -COO- alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2},-NH_{2}, -NH- alquilo C_{1}-C_{6}, N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} y -SO_{3}H;
- f)
- un grupo aralquilo que comprende un grupo alquilo como se ha definido en b) o c) y un grupo arilo o grupo heteroarilo como se ha definido en d) o e) y
- -
- m y n son un número entero seleccionado independientemente entre 0 y 1, con la condición de que n no es 0 cuando R^{1} es H.
\newpage
(2) un compuesto representado por la siguiente
fórmula Ia
y su estereoisómero, representado
por la siguiente fórmula
Ib:
en la
que
X es un grupo opcional, que representa -O-,
-OCH_{2}, -S-, SCH_{2}-, -NH- O -NHCH_{2}-;
R^{1} representa QR^{4}, en el que Q
representa -O-, -NH-, -NH-(C=O)-, -O-(C=O),
-NH-(C=O)-O- o -NH-(C=O)-NH-; y en
el que R^{4} representa H o cualquier compuesto que comprenda al
menos un átomo de carbono;
R^{2} es un resto que porta al menos una carga
negativa y
R^{3} puede ser cualquier grupo,
siempre que si Q=-O- y R^{4} es -H-, está
presente X.
(3) ácido gálico o un derivado del mismo, un
polifenol o un polihidroxifenol de fórmula estructural II:
caracterizado
porque:
R^{1} = un hidrógeno; un grupo alquilo
alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado o un
grupo aromático, opcionalmente sustituido respectivamente por un
grupo hidroxilo, un grupo ácido carboxílico, un grupo amino o un
grupo alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado;
R^{2} = un grupo opcional, siendo un grupo
alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado;
R^{3} = un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido por uno o más grupos ácido carboxílico, o un grupo
alquilamido alifático (C_{1}-C_{4}); o un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) o uno o más grupos ácido
carboxílico.
Como moléculas de ligando dirigidas, se
prefieren compuestos con afinidad selectiva por
selectina-P.
En estas moléculas, el resto que reconoce a la
diana puede ser derivado de un péptido, peptoide o un derivado de
los mismos.
Los péptidos se definen como amidas que son
derivadas de dos o más aminoácidos por combinación del grupo amino
de un ácido con el grupo carboxilo de otro (Merriam Webster Medical
Dictionary 2001). Como se usa en este documento, un péptido también
se puede referir a una estructura peptídica en el interior de una
molécula. Típicamente, los péptidos están compuestos de
L-\alpha-aminoácidos naturales,
que son alanina (Ala o A), arginina (Arg o R), asparagina (Asn o N),
ácido aspártico (Asp o D), cisteína (Cys o C), glutamina (Gln o Q),
ácido glutámico (Glu o E), glicina (Gly o G), histidina (His o H),
isoleucina (Ile o I), leucina (Leu o L), lisina (Lys o K), metionina
(Met o M), fenilalanina (Phe o
F), prolina (Pro o P), serina (Ser o S), treonina (Thr o T), triptófano (Trp o W), tirosina (Tyr o Y) y valina (Val o V).
F), prolina (Pro o P), serina (Ser o S), treonina (Thr o T), triptófano (Trp o W), tirosina (Tyr o Y) y valina (Val o V).
Son equivalentes funcionales de los péptidos de
la invención moléculas proteináceas que comprenden la misma
actividad de unión a selectina-P humana en tipo,
pero no necesariamente en cantidad y pueden ser, por ejemplo,
péptidos modificados, peptoides, análogos de péptidos o
peptidomiméticos.
Los péptidos modificados son moléculas derivadas
de péptidos por la introducción de sustituyentes o grupos
funcionales que no están presentes en aminoácidos naturales. El
término también incluye compuestos que se obtienen por reacción de
péptidos con moléculas de otras categorías químicas, siendo estas
moléculas naturales o no. Por ejemplo, en la naturaleza se
encuentran con frecuencia péptidos biotinilados, glucoproteínas y
lipoproteínas, mientras que los péptidos modificados con
polietilenglicol, como interferones pegilados son ejemplos de
péptidos modificados químicamente que se han diseñado para alterar
algunas, pero no todas las propiedades del péptido.
Los peptoides, al igual que los péptidos, son
típicamente amidas de dos o más aminoácidos. Sin embargo, estos con
frecuencia no derivan directamente de aminoácidos naturales, sino
más bien de diversos tipos de L- o D-aminoácidos
sintetizados químicamente.
Los peptidomiméticos, en su alcance más amplio,
son compuestos que son más o menos similares en su estructura
funcional a un péptido, pero que pueden contener también enlaces no
peptídicos en el esqueleto, o D-aminoácidos. En
general, los peptidomiméticos sirven como sustituyentes para
péptidos nativos en la interacción con receptores y enzimas
(Pharmaceutical Biotechnology, Ed. D.J.A. Crommelin y R.D. Sindelar,
Harwood Academia Publishers, 1997, p. 138). Los pseudopéptidos, una
clase de peptidomiméticos, son compuestos que contienen isoésteres
con enlaces amida, en lugar de enlaces amida (en la misma
referencia, páginas 137-140).
Los ligandos peptídicos de la invención también
incluyen sales de péptidos o equivalentes funcionales, tales como
sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o base.
Los ligandos peptídicos dirigidos comprenden un
resto que reconoce la diana con la secuencia de aminoácidos
XA_{X}A_{3}A_{1}A_{2}A_{1}Y, o un equivalente funcional de
dicha secuencia, en la que A_{1} es una D- o
L-cisteína (C), D- o L-valina (V), o
un análogo de los mismos, A_{2} es un D- o L-ácido aspártico (D)
o un análogo o mimético del mismo, A_{3} es una D- o L-
fenilalanina (F), o D- o L-triptófano (W) o un
análogo o mimético de los mismos; A_{x} es un D- o
L-aminoácido, seleccionado entre el grupo
constituido por ácido glutámico (E), ácido aspártico (D), glicina
(G) y cisteína (C) y análogos o miméticos de los mismos; X marca el
lado N-terminal de dicha secuencia y es hidrógeno o
un resto que comprende 1 a 6 D- o L- aminoácidos o análogos de los
mismos; Y marca el lado C-terminal de dicha
secuencia y es -OH o un resto que comprende 1 a 11 D- o
L-aminoácidos o análogos de los mismos; en la que X
e Y conjuntamente pueden formar un sistema cíclico. En una de las
formas de realización particularmente preferidas, los ligandos
comprenden la secuencia de aminoácidos XEWVDVY, o un equivalente
funcional de esta secuencia. Los compuestos peptídicos que
comprenden esta secuencia de aminoácidos se han descrito con mayor
detalle en el documento WO 03/020753 y en el documento WO
04/018502, cuyas descripciones se incorporan en el presente
documento mediante referencia y a cuyas descripciones se remite
específicamente al lector para los detalles referentes a la
fabricación.
El resto que reconoce la diana puede ser también
derivado de los compuestos químicos, como se describe en el
documento WO 04/033473 y en la solicitud de patente internacional no
publicada previamente PCT/EP04/004898.
Los compuestos como se describe en el documento
WO 04/033473 están representados por las fórmulas Ia y Ib en esta
solicitud. Estos compuestos basados en glucosa se caracterizan
porque poseen un sustituyente R^{1} en el C-2 de
la estructura monosacárida. Este sustituyente R^{1} es mucho más
crítico que el sustituyente R^{3}. Sin querer restringirse a
ninguna teoría, se cree que R^{1} desempeña un papel activo en el
reconocimiento de o en la selectividad hacia
selectina-P. R^{1} representa QR^{4}, en el que
Q representa -O-, -NH-, -NH-(C=O)-, -O-(C=O),
-NH-(C=O)-O- o -NH-(C=O)-NH-; y en
el que R^{4} representa H o cualquier compuesto que comprenda al
menos un átomo de carbono. Son grupos R^{4} preferidos grupos
alquilo o arilo lineales o ramificados, grupos aralquilo o alcarilo
lineales o ramificados, pudiendo contener los grupos uno o más
heteroátomos, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, fósforo,
azufre y teniendo los grupos hasta 20 átomos de carbono, más
preferiblemente entre 1 y 12 átomos de carbono; los grupos pueden
estar sustituidos con átomos de halógenos, grupos hidroxilo, átomos
de oxígeno, grupos alcoxi y ariloxi, grupos amino o amino
sustituidos, así como otros sustituyentes. En formas de realización
especialmente preferidas, los grupos aceptores de electrones están
presentes sobre los restos aromáticos.
De la forma más preferida, R^{4} es H, un
resto alquilo, un resto aromático o un resto aceptor de
electrones.
El resto aromático puede ser, por ejemplo, un
grupo fenilo, naftilo, cresilo, tolilo, antracilo, fenantrilo,
piridilo, pirazilo, piridazilo o quinolilo, pudiendo estar el grupo
opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R^{4} es un grupo
fenilo o naftilo.
En otra forma de realización, R^{4} es un
grupo que comprende un resto aceptor de electrones. Preferiblemente,
el resto aceptor de electrones es un resto seleccionado entre el
grupo constituido por nitro, -(C=O)-alquilo,
cianonitrilo, -SO_{3}H, CCl_{3} o CF_{3}, más preferiblemente,
el grupo aceptor de electrones es un grupo nitro.
En esta invención, compuestos adicionales a
partir de los cuales se puede derivar el resto que reconoce a la
diana son ácido gálico y derivados del mismo, polifenoles y
polihidroxifenoles como se describen en la solicitud de patente
internacional PCT/EP04/004898.
El ácido gálico, o ácido
3,4,5-trihidroxibenzoico es un polihidroxifenol
natural que se encuentra en frutas, vegetales tales como hierbas,
así como en agallas, nueces, semillas de mango, uvas rojas, té verde
y aceite de oliva. En muchos productos vegetales, el ácido gálico
está contenido en forma de precursores tales como ácido tánico,
también llamado tanino o galotanino, que describe una clase de
compuestos con una estructura química compleja y no uniforme. Los
taninos se pueden dividir en 2 grupos: (a)derivados de
flavonoles, llamados taninos condensados y (b)taninos
hidrolizables (el grupo más importante), que son ésteres de un
azúcar, usualmente glucosa, con uno o más ácidos
hidroxibencenocarboxílicos. El ácido gálico es un importante
producto de hidrólisis del tanino. Además, el resto que reconoce a
la diana se puede derivar de derivados de ácido gálico y compuestos
que están químicamente relacionados con el ácido gálico o incluir
uno o más restos ácido gálico. También se incluyen compuestos
(precursores) que, después de su administración, experimentan una
degradación química o enzimática para producir in situ ácido
gálico, el derivado de ácido gálico o el compuesto que está
químicamente relacionado con el ácido gálico incluyendo uno o más
restos que contienen ácido gálico. Los derivados de ácido gálico
según la invención incluyen estructuras químicas derivadas de ácido
gálico, tales como conjugados, dímeros, multímeros, sales, ésteres,
éteres, amidas, etc. Adicionalmente, los derivados incluyen aquellos
compuestos que difieren químicamente en cierta medida del ácido
gálico, tal como por el número y/o posición de los grupos fenólicos
hidroxilo o por la presencia de uno o más sustituyentes adicionales,
pero que tienen afinidad por la selectina-P.
Ejemplos de otros polihidroxifenoles son: galato de
n-dodecilo, ácido cafeico y ácido
3,4,5-trihidroxicinámico.
De forma similar, se ha demostrado que los
polifenoles son útiles en más o menos la misma medida que los
poihidroxifenoles, que son ácido gálico y derivados del mismo. Los
polifenoles se definen como compuestos que incluyen más de un
anillo aromático que porta 6 átomos de carbono, que tienen uno o más
grupos hidroxilo unidos a él. Ejemplos de tales polifenoles son
(-)-galato de epigalocatequina,
(epi)catequiza, ácido m-galolilgálico y
ácido elágico.
En esta solicitud, los polihidroxifenoles a
partir de los cuales se puede derivar el resto que reconoce a la
diana se representan por la fórmula II. A continuación se
proporciona una explicación algo más detallada sobre el significado
de los sustituyentes.
Un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) ejemplifica metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y similares. Un grupo
aromático es aquel que tiene 6 a 14 átomos de carbono y comprende un
grupo arilo carbocíclico y un grupo arilo heterocíclico. El grupo
arilo carbocíclico es monocíclico a tricíclico y es preferiblemente
fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo y similares.
El grupo arilo heterocíclico es un grupo
monocíclico a tricíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre el grupo constituido por átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno
o átomo de azufre. El grupo heterocíclico es pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isooxazorilo,
1,3,5-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo, pirizilo, piridazinilo,
pirimidilo, pirazilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzotienilo, indolilo, cromenilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo o quinoxalinilo y similares.
El grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) representa ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Además, el grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})es opcionalmente sustituido
por un grupo alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) o
uno o mas grupos ácido carboxílico.
En una forma de realización preferida, se usan
polifenoles caracterizados porque:
R^{1} = etilo, fenilmetilo, indolilmetilo o
4-hidroxifenilmetilo;
R^{2} = un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) lineal;
R^{3} = un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) lineal, sustituido por uno o dos
grupos ácido carboxílico, opcionalmente sustituidos por un grupo
alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado.
En una forma de realización más preferida, se
usan polihidroxifenoles en los que:
R^{1} = etilo, fenilmetilo, indolilmetilo o
4-hidroxifenilmetilo;
R^{2} = hidrógeno, etilo, propilo o
isopropilo
R^{3} = ácido etilcarboxílico o ácido
propilcarboxílico.
Para ser eficaces como ligandos dirigidos, las
estructuras moleculares que tienen afinidad por la diana
selectina-P deberían estar presentes sobre o en la
superficie de los vehículos coloidales del sistema de suministro de
fármacos. Estos deben estar unidos a componentes vehículos de forma
covalente o no covalente. En una de las formas de realización, el
ligando comprende no sólo estructuras o restos que reconocen a la
diana, sino también una parte molecular que puede servir como un
resto de anclaje, es decir, que es capaz de anclar el ligando en el
interior del vehículo, preferiblemente de tal manera que el ligando
se mantenga en su lugar incluso si el resto que reconoce a la diana
se extiende hasta o a través de la superficie del vehículo. Por
ejemplo, el resto de anclaje puede representar un polímero.
Si el vehículo coloidal es un liposoma, uno de
los tipos de ligando que resultan más útiles son conjugados, que
comprenden un resto peptídico que reconoce a la diana y un resto
lipídico de anclaje, y opcionalmente un espaciador entre estos
restos.
El resto de anclaje está formado preferiblemente
a partir de un lípido anfífilo, constituido por al menos un resto
hidrófobo apolar y un grupo de cabeza hidrófilo polar. El lípido
anfífilo se selecciona entre el grupo constituido por fosfolípidos,
glucolípidos, ceramidas, colesterol y derivados, mono- o
dialquilaminas saturadas o insaturadas, de cadena ramificada o
lineal C_{8}-C_{100}, arilalquilaminas,
cicloalquilalquilaminas, alcanoles, aldehídos, carbohaluro o ácidos
alcanoicos y los anhídridos de los mismos y se caracterizan porque
el número total de átomos de C es 25 o más. Preferiblemente, el
lípido anfífilo contiene al menos dos restos hidrófobos apolares y
ejemplos de los mismos que se pueden usar de forma muy favorable se
seleccionan entre el grupo constituido por
1-heptadecil-octadecilamina,
N-succinil-dioctadecilamina y
diestearilfosfatidiletanolamina.
El polímero soluble en agua es un
polietilenglicol, un poli(aminoácido), un
poli(derivado de aminoácido), un poli(análogo de
aminoácido), una polivinilpirrolidona o gangliosido GM1. Para más
detalles respecto a los polímeros basados en
poli(aminoácidos), se hace referencia al documento
WO02/98952, que se incorpora en el presente documento mediante
referencia.
Por ejemplo, una forma de realización preferida
es la molécula de ligando dirigida, en la que el resto que reconoce
a la diana incluye la secuencia de aminoácidos XEWVDVY, el resto
lipídico de anclaje está representado por un resto fosfolípido y el
espaciador es un polímero u oligómero. Una forma de realización más
preferida es la molécula
XEWVDVY-PEG-DSPE.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende un vehículo coloidal y
al menos un ligando dirigido como se ha descrito anteriormente que
tienen afinidad por la selectina-P asociado con la
superficie del vehículo.
Los sistemas de suministro de fármacos son
típicamente formulaciones farmacéuticas avanzadas o componentes de
formulaciones que generalmente pretenden optimizar el suministro de
fármacos maximizando la conformidad favoreciendo procedimientos de
suministro más simples y menos intrusivos. Se han desarrollado
sistemas de suministro de fármacos para prácticamente todas las
posibles vías de administración. Un sistema de suministro de
fármacos dirigido se refiere a cualquier formulación o componente de
formulación que efectúa un suministro más selectivo de la sustancia
del fármaco a una diana en el interior del cuerpo. En el contexto de
la presente invención, la diana está representada por células o
tejidos que expresan selectina-P. Por lo tanto, el
suministro dirigido de fármacos implica que el sistema de
suministro proporciona una mayor exposición de las células diana a
la sustancia del fármaco en comparación con, por ejemplo, una
solución simple de la sustancia del fármaco que se inyecta por vía
intravenosa.
Un compuesto activo, como se usa en el presente
documento es cualquier sustancia terapéutica o de diagnóstico,
incluyendo mezclas naturales o artificiales y combinaciones de
sustancias. Los compuestos activos se pueden seleccionar entre
moléculas naturales, semisintéticas o sintéticas pequeñas o grandes,
orgánicas o inorgánicas. Los compuestos activos incluyen, por
ejemplo, péptidos, proteínas, ácidos nucleicos tales como ADN, ARN,
ARN de horquilla pequeña, oligonucleótidos y oligonucleótidos
antisentido.
El sistema de suministro de fármacos de la
invención comprende específicamente (a) un vehículo coloidal, (b)
un compuesto activo asociado con el vehículo y (c) al menos un
ligando dirigido como se ha descrito anteriormente que tiene
afinidad por la selectina-P asociado con la
superficie del vehículo.
El término "vehículos coloidales" se usa
para incluir todas las partículas sólidas, semisólidas o líquidas o
estructuras supramoleculares, o macromoléculas únicas en el
intervalo de tamaño de pocos micrones a submicrónico, que es en
general el intervalo de tamaño más útil para la administración por
vía intravascular. Ejemplos de vehículos coloidales son micro y
nanopartículas, micro y nanoesferas, micro y nanocápsulas, micelas,
micelas reticuladas, hidrogeles coloidales, complejos, vesículas,
tales como liposomas y niosomas, virosomas, dendrímeros, gotas de
emulsiones y polímeros estrellados. Son vehículos muy adecuados
partículas o estructuras supramoleculares.
En una de las formas de realización preferidas,
los vehículos coloidales de la invención son vesículas y más
preferiblemente liposomas, que son vesículas llenas de líquido a
partir de capas ensambladas de forma concéntrica (típicamente
bicapas) de lípidos, tales como fosfolípidos, ceramidas y esteroles.
En función de su tamaño y estructura, las vesículas y/o liposomas
se clasifican en ocasiones en subcategorías, tales como vesículas
unilamelares pequeñas (SUV), vesículas unilamelares grandes (LUV),
vesículas multilamelares (MLV) o liposomas gigantes, por mencionas
sólo algunas. Los liposomas se pueden diseñar para tener casi
cualquier diámetro entre aproximadamente 30 nm hasta varios
micrómetros.
Entre los liposomas preferidos se encuentran
aquellos que tienen un diámetro relativamente pequeño, tal como no
más de 1.000 nm, independientemente de su estructura lamelar. El
diámetro, como se usa en el presente documento, es el diámetro
medio evaluado por los procedimientos convencionales conocidos en la
técnica, tales como mediciones usando espectroscopia de correlación
fotónica y técnicas dinámicas de dispersión lumínica. En otra forma
de realización preferida, los liposomas tienen un diámetro de menos
de 400 nm, lo cual es un tamaño de partícula asociado a una alta
estabilidad física de la suspensión respectiva o una baja tendencia
de los liposomas a precipitar o flotar. En función de la aplicación
o uso particular del producto, puede ser útil limitar el diámetro
de los liposomas (o, si se usan otros vehículos, el diámetro de las
respectivas partículas o estructuras) a un tamaño incluso inferior,
tal como no más de 200 nm. Por ejemplo, puede ser más fácil de
alcanzar una semivida de circulación más prolongada con vehículos de
este intervalo de tamaños.
Los liposomas se pueden preparar a partir de
varios tipos de lípidos, tales como fosfolípidos, esfingolípidos,
ceramidas, esteroles naturales, semisintéticos o sintéticos u otros
materiales similares a lípidos que pueden ser incorporados en
bicapas lipídicas. Son lípidos preferidos aquellos que son
fisiológicamente seguros y tolerables, tales como fosfolípidos
neutros (o más bien anfóteros), incluyendo fosfatidilcolina (que es
una mezcla principalmente compuesta de fosfolípidos neutros),
fosfatidilcolina hidratada, lecitina, lecitina hidratada,
dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina,
dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolinas insaturadas que
tienen una o dos cadenas de ácido oleico, opcionalmente mezcladas
con esteroles tales como colesterol.
El compuesto activo puede asociarse con el
vehículo de varias formas diferentes, dependiendo del vehículo
concreto que se seleccione, el procedimiento de fabricación y la
naturaleza del propio compuesto activo, especialmente en lo que
respecta a las propiedades fisicoquímicas. Por ejemplo, si el
vehículo es un liposoma y el compuesto activo es una molécula
lipófila, escasamente soluble, esta última es más probable que se
asocie con las regiones lipófilas de las bicapas lipídicas. Por
otro lado, si el ingrediente activo es una sustancia hidrófila
soluble, esta puede encapsularse dentro de la región central
interior acuosa del liposoma. Si el vehículo es una micro o
nanopartícula polimérica, el ingrediente activo puede intercalarse
en la matriz polimérica (o de hidrogel). En estructuras con núcleo
y corteza tales como micro y nanocápsulas, el material activo puede
encapsularse en el interior del núcleo. De forma alternativa, este
se puede asociar con o unirse a la corteza, fisicoquímica o
químicamente.
Si el sistema de suministro de fármacos está
concebido para la administración sistémica intravascular, la
posibilidad de interacción específica con las células o tejidos
diana puede incrementarse si se reduce la eliminación del vehículo,
dado que la mayoría de los procesos conjuntamente denominados
eliminación compiten con la interacción con la diana. Las
partículas coloidales tienden a ser eliminadas más bien rápidamente
a partir del torrente circulatorio dado que son captadas de
formulación eficaz por parte de los macrófagos del sistema
retículoendotelial localizados principalmente en el hígado y en el
bazo. En función del tamaño y las propiedades superficiales de las
partículas coloidales, éstas se pueden eliminar de la circulación
con una semivida de minutos. Sin embargo, seleccionando un tamaño
de partícula relativamente pequeño y especialmente modificando la
superficie de las partículas puede incrementarse la semivida de
eliminación al menos hasta horas. Se conocen varios recubrimientos
poliméricos que aumentan el tiempo de circulación de los liposomas,
nanopartículas y otros vehículos coloidales para fármacos. Uno de
los recubrimientos poliméricos más eficaces conocidos hoy en día se
compone de polietilenglicol o polímeros que comprenden
polietilenglicol. Es ahora por lo tanto una forma de realización
preferida que el recubrimiento de los vehículos de la invención
comprenda polietilenglicol o restos relacionados con
polietilenglicol. Sin embargo, otros recubrimientos basados en
poli(aminoácidos), poli(derivados de aminoácidos),
poli(análogos de aminoácidos), polivinilpirrolidonas y
gangliósido GM1 parecen ser tan eficaces como el
polietilenglicol.
El sistema de suministro de fármacos de la
invención está concebido como un medio para dirigir fármacos a
células o tejidos que expresan selectina-P, una
glucoproteína de membrana expresada por células endoteliales
vasculares y plaquetas que está implicada en la adhesión de los
leucocitos al endotelio y a las plaquetas. Es particularmente útil
para dirigirse a células o tejidos que sobreexpresan
selectina-P o a células que exhiben una actividad
de selectina-P incrementada. Por ejemplo, las
células endoteliales activadas presentan más moléculas de
selectina-P sobre su superficie celular. En
consecuencia, la actividad farmacológica típica de un compuesto
activo que se incorpora en el sistema de suministro y que, según la
invención, se asocia con el vehículo coloidal, es tal que el
compuesto está indicad para la prevención, diagnóstico o tratamiento
de enfermedades y dolencias relacionadas con la actividad o aumento
de actividad de la selectina-P. Entre las
enfermedades conocidas hoy en día que probablemente implican
selecltina-P están enfermedad arterial coronaria,
trombosis, aterotrombosis, cáncer, trastornos inflamatorios
crónicos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal,
esclerosis múltiple, aterosclerosis, restenosis, isquemia, daños de
repercusión incluyendo insuficiencia renal, metástasis tumoral,
sepsis bacteriana, coagulación intravascular diseminada, síndrome de
insuficiencia respiratoria en el adulto, ictus, angiogénesis,
rechazo a transplante, trombosis venosa profunda, infarto de
miocardio o choque circulatorio.
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Son candidatos especialmente útiles para tales
sustancias de fármacos compuestos que contrarrestan el proceso
inflamatorio en células activadas con selectina-P.
Compuestos antiinflamatorios como se definen en el presente
documento incluyen esteroides, en particular glucocorticoides,
fármacos antiinflamatorios no esteroideos e inmunosupresores. En
una de las formas de realización preferidas, el compuesto activo se
selecciona entre el grupo constituido por glucocorticoides, tales
como dexametasona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona,
cortisona, hidrocortisona, triamcinolona, deflazacort, rimexolona,
cloprednol y fluorocortolona.
El direccionamiento a las células que expresan o
presentan selectina-P se consigue por medio de
ligandos dirigidos que se asocian con la superficie de los vehículos
coloidales, que están comprendidos en el sistema de suministro de
fármacos de la invención. Estos ligandos dirigidos deben tener
afinidad selectiva por selectina-P. Como se usa en
el presente documento, "selectiva" significa que los ligandos
tienen una afinidad mayor por la selectina-P que
por otras estructuras moleculares que se encuentran típicamente
sobre superficies celulares. En un sentido más estricto, la
selectividad se refiere a aquellos ligandos que tienen una mayor
afinidad por la selectina-P que por otras moléculas
de adhesión celular que están relacionadas con la
selectina-P, tales como selectina-E.
La afinidad o características de unión de compuestos o ligandos a
selectina-P se pueden cuantificar por ejemplo en
términos de concentración que da un 50% de inhibición de la unión
(CI_{50}). Típicamente, una concentración de
50-100 \muM o menor sería considerada como prueba
de afinidad y unión. Para los ligandos, son más deseables
sustancias con valores de la concentración que da un 50% de
inhibición de la unión de 10 \muM o menores. Los mayores valores
alcanzables para los enlaces de tipo no covalente que desempeñan un
papel en las interacciones o uniones según la presente invención
son de 10^{-15} M. Generalmente no obstante, los valores son
mayores de 10^{-12} M y en la mayoría de los casos, mayores de
aproximadamente 10^{-9} M.
Para asegurar una probabilidad suficiente de
unión entre el vehículo coloidal y la molécula diana
selectina-P, debería haber preferiblemente dos
ligandos dirigidos asociados con la superficie de una partícula
vehículo. Más preferiblemente, el número de ligandos por vehículo
debería ser considerablemente mayor de dos, tal como al menos 5, o
al menos 10. Asumiendo una distribución espacial aleatoria de los
ligandos sobre el área superficial del vehículo, el número de
ligandos por vehículo que parece apropiado para asegurar una
probabilidad sustancial de interacción con la diana dependería por
lo tanto del diámetro de la partícula vehículo. Por ejemplo,
vehículos pequeños en el intervalo de aproximadamente 50 a 100 nm
pueden considerarse sustancialmente fortalecidos cuando están
cargados con un número de varias docenas a varios cientos de
ligandos. Por otro lado, vehículos más grandes en el intervalo de
pocos micrones se espera que muestren una eficacia de dirección
significativa cuando exhiben al menos aproximadamente unos cientos
de ligandos sobre su superficie. En una horma de realización
preferida, el tamaño de partícula del vehículo es menor de 400 nm y
el número de ligandos dirigidos por partícula de vehículo es de 20 a
1.000.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden un sistema de suministro
de fármacos dirigido como se ha definido anteriormente. Típicamente,
tal composición farmacéutica también comprenderá excipientes
adicionales, que se seleccionan según técnicas de formulación del
estado de la técnica farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, un
excipiente es cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable o
mezcla de sustancias que no tiene actividad farmacéutica sustancial,
que se puede usar como un vehículo o como una sustancia auxiliar
para formular un compuesto o un sistema de suministro de fármacos en
una forma de dosificación que sea estable y fácil de administrar.
Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran
en las monografías de todas las principales farmacopeas.
En una forma de realización, la composición se
formula y se procesa para su inyección por vía parenteral,
preferiblemente para inyección intravascular, tal como intravenosa o
intraarterial, pero también para intramuscular, subcutánea,
intralesional, intraperitoneal u otras vías de administración
parenteral. Los mismos principios que regulan la formulación de
otros fármacos para estas vías de administración también enseñarán a
los expertos en la materia cómo preparar tales composiciones. Por
ejemplo, uno de los requisitos de las formas de dosificación
parenteral es su esterilidad. Otros requisitos se describen en todas
las principales farmacopeas, tal como en USP 24, en la monografía
"General Requirements for Tests and Assays. 1. Injections", p.
1775-1777.
Para incrementar la estabilidad de una
formulación, puede ser necesario proporcionar una forma de
dosificación seca que debe ser reconstituida antes de que se pueda
administrar. Un ejemplo de tal forma de dosificación es una
formulación secada por congelación o liofilizada. Para incrementar
adicionalmente la comodidad y seguridad, la forma de dosificación
seca puede combinarse con una composición líquida apropiada con la
que se puede reconstituir para formar un líquido. En otras
palabras, esta forma de realización de la invención representa un
kit para la preparación de una composición farmacéutica, que
comprende un componente sólido y uno líquido, en la que el
componente sólido comprende un sistema de suministro de fármacos
para suministrar un compuesto activo a células que expresan
selectina-P como se ha definido anteriormente,
mientras que el componente líquido es una composición acuosa. Las
formulaciones parenterales están obviamente dentro del alcance de la
invención.
Los excipientes que son particularmente útiles
para la preparación de formulaciones parenterales son disolventes,
cosolventes y vehículos líquidos o semisólidos, tales como agua
estéril, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol,
butanodiol, aceites grasos, triglicéridos de cadena corta y media,
lecitina, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino,
sustancias para ajustar la osmolalidad y el pH, tales como azúcares,
especialmente glucosa, alcoholes de azúcar, especialmente manitol,
cloruro de sodio, carbonato de sodio, ácido cítrico, acetato,
fosfato, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio,
etc.; estabilizantes, antioxidantes y conservantes, tales como
ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrógenosulfito de sodio, EDTA,
alcohol bencílico, etc.; otros excipientes y ayudantes de
liofilización, tales como albúmina, dextrano, etc.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas pueden diseñarse para la administración por vía oral y
procesarse en consecuencia. Las formas de dosificación adecuadas
incluyen comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, polvos,
granulados, formas de dosificación desintegrables por vía oral,
jarabes, gotas, suspensiones, comprimidos efervescentes,
comprimidos masticables, películas orales, formas de dosificación
liofilizadas, formas de dosificación de liberación prolongada,
formas de dosificación de liberación controlada. En una de las
formas de realización preferidas, la forma de dosificación oral es
una forma de dosificación recubierta entéricamente para proporcionar
protección al compuesto frente al ambiente ácido y proteolítico del
estómago.
También puede resultar ventajoso administrar el
sistema de suministro de fármacos dirigido de la invención como una
forma de dosificación o composición trasnmucosa. Esta vía de
administración no es invasiva ni molesta para el paciente; al mismo
tiempo puede conducir a una biodisponibilidad mejorada en
comparación con la administración por vía oral. La administración
transmucosa es posible, por ejemplo, por medio de formas de
dosificación por vía nasal, bucal, sublingual, gingival o vaginal.
Estas formas de dosificación pueden prepararse mediante técnicas
conocidas, pueden formularse para representar gotas o pulverizadores
nasales, insertos, películas, parches, geles, ungüentos o
comprimidos. Preferiblemente, los excipientes usados para una forma
de dosificación transmucosa incluyen una o más sustancias que
proporcionan adhesión a la mucosa, prolongando de esta forma el
tiempo de contacto de la forma de dosificación con el sitio de
absorción e incrementando así potencialmente el grado de
absorción.
En una forma de realización adicional, el
sistema de suministro de fármacos de la invención se administra por
vía pulmonar, usando un inhalador con medición de dosis, un
nebulizador, un pulverizador de aerosol o un inhalador de polvo
seco. Se pueden preparar formulaciones apropiadas mediante
procedimientos y técnicas conocidos. La administración
transdérmica, rectal u ocular también puede ser factible en algunos
casos. Sin embargo, las más preferidas ahora son composiciones
inyectables que contienen el sistema de suministro de fármacos
dirigido a selectina-P.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar de
forma adicional la invención, pero no limitar su alcance a las
formas de realización presentadas en este documento.
Se sintetizó el péptido de unión a
selectina-P humana
H_{2}N-DVEWVDVSY-COOH (Pstar)
mediante química en fase sólida usando un sintetizador de péptidos
Applied Systems 9050 (Warrington, Reino Unido) usando química Fmoc
convencional. El péptido se purificó en una columna RP C8 (Alltech,
Breda, Países Bajos), usando un gradiente acetonitrilo/agua con TFA
al 0,1%. La secuencia y la pureza se comprobaron con
DILAM/CL-EM y cromatografía de exclusión por tamaño
usando un sistema SMART (columna Pep30).
En una segunda etapa, el péptido se radiomarcó
según el procedimiento ICI. Se eliminó el ^{125}I por filtración
en Sephadex G10 con PBS como eluyente. Se comprobó la pureza por
electroforesis en gel SDS-PAGE (al 20%) y se analizó
usando un formador de imágenes fosforescente. El péptido se conservó
a 4ºC en PBS.
En una tercera etapa, el péptido radiomarcado se
disolvió en tampón HEPES (Biosolve, Valkenswaard, Países bajos)
(HEPES 10 mM, pH 6,6) y se añadió
N-hidroxi-succimidilpoli(etilenglicoldiestearoil-fosfatidiletanolamina)
(PM 3400) (DSPE-PEG_{3400}-NHS: 7
equivalentes) (Shearwater Polymers Inc, Hunstville, EE.UU.) a esta
solución en varias porciones. Después de agitar suavemente a
temperatura ambiente durante 18 horas, los grupos NHS restantes se
inactivaron mediante la adición de glicina. La formación del
conjugado DSPE-PEG-(^{125}I)-Pstar
se determinó por electroforesis en gel SDS-PAGE (al
20%)y análisis SMART usando una columna Pep30 o Superose 6 con PBS
(NaN_{3} al 0,02% y EDTA 1 mM (Roche Molecular Biochemicals))
como eluyente.
Se prepararon liposomas por medio de extrusión.
Resumidamente, se mezclaron fosfatidilcolina de yema de huevo
(Lipoid, Ludwigshafen, Alemania) (EYPC; 100 mg/ml en MeOH/CHCl_{3}
1:1 v/v) y colesterol (10 mg/ml en MeOH/CHCl_{3} 1:1 v/v) en una
relación en peso de 5,0:0,44 (mg/mg) y la mezcla se secó bajo una
corriente de nitrógeno. Después de la hidratación de los lípidos en
2 ml de tampón (KCl 0,1 M, Tris-HCl 10 mM, pH 8,0),
la suspensión se extruyó 31 veces a través de una membrana de
policarbonato Whatman Nuclepore (100 nm, Pleasanton, California)
usando una bomba neumática LipoFast (Cavestin Inc., Ottawa, Canadá).
El tamaño de partícula se determinó por espectroscopia de
correlación fotónica (sistema Malvern 4700 C, Malvern Instruments,
Malvern, Reino Unido) a 27ºC y con un ángulo de 90º entre el láser
y el detector (65-73 nm, polidispersidad
0,1-0,27). El contenido en fosfatidilcolina de los
liposomas se determinó enzimáticamente usando el kit enzimático de
Roche Molecular Biochemicals para fosfolípidos, con Precipath L
(Roche Molecular Biochemicals) como un patrón interno. Los
liposomas marcados con fluorescencia se prepararon añadiendo
1,1'-dioctadecil-3,3,3',3'-tetrametilindocarbocianida
(Molecular Probes, Leiden, Países Bajos) (DiI al 1% en
MeOH/CHCl_{3} 1:1 v/v) a la mezcla de lípidos en bruto. Se añadió
fosfato de dexametasona (10 mg) al tampón de sonicación para obtener
los liposomas que contienen fosfato de dexametasona.
En una siguiente etapa, se asoció el ligando
dirigido DSPE-PEG-(^{125}I)-Pstar
(preparado según el ejemplo 1) con los liposomas. Las cantidades
deseadas de
DSPE-PEG_{3400}-(^{125}I)-Pstar
y
poli(etilenglicol)diestearoilfosfatidil-etanolamina
(PM 2000) (Shearwater Polymers Inc., Huntsville, EE.UU.)
(DSPE-PEG_{2000} 5% en moles en total) se
incorporaron por incubación con los liposomas a 37ºC durante dos
horas. El número de conjugados asociados por liposoma de 70 nm se
calculó asumiendo 1,12 x 10^{11} liposomas/mg de fosfolípidos. Se
prepararon liposomas que contenían 100 (LP_{100}) y 500
(LP_{500}). Para la preparación de liposomas de control (P0), se
añadió la misma cantidad de
DSPE-PEG-NHS inactivado con glicina.
Una muestra de estos liposomas se sometió entonces a análisis SMART
usando una columna de Superose 6 a 50 \mul/minuto con EDTA 10 mM y
NaN_{3} al 0,02% como eluyente.
La afinidad del sistema liposomal de suministro
de fármacos preparado en el ejemplo 2 se evaluó usando un ensayo de
competición. Se preparó TM11-PO nuevo, un complejo
de TM11/strepPO tetramérico descrito por Molenaar y col. (Blood
100: 3570-3577 (2002)) incubando
streptavidina-peroxidasa (Amersham Life Science,
Little Chalfont, Reino Unido) (strepPO; 8,4 \mul, 2,0 \muM) y
biotina-CDVEWVDVSSLEWDLPC (sintetizado por el Dr.
Van der Zee, Departamento de Inmunología, Universidad de Utrecht,
Utrecht, Países Bajos) (TM11-biotina; 1,5 \mul
190 mM) durante 2 horas a temperatura ambiente en tampón de ensayo
(HEPES 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2}, pH 7,4). Para los estudios
de competición, se recubrió durante toda la noche una placa de
microtitulación de 96 pocillos (unión elevada, fondo plano, Costar,
Corning, EE.UU.) a 4ºC con anticuerpo de cabra anti IgG humana 10
\mug/ml (Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Países Bajos)
en tampón de recubrimiento (NaHCO_{3} 50 mM, pH 9,6). A
continuación, los pocillos se lavaron con tampón de ensayo y se
incubaron durante 1 hora a 37ºC con tampón de bloqueo (BSA al 3% en
tampón de ensayo). Después de lavar con tampón de ensayo, los
pocillos se incubaron durante 2 horas a 37ºC con
selectina-P humana/IgG-Fc (R&D
Systems Europe, Ltd., Abingdon, Reino Unido) (0,3 \mug/ml). A
continuación se lavaron los pocillos con tampón de ensayo y se
incubaron durante 1 hora a 4ºC con el complejo
TM11-PO. Los pocillos se lavaron seis veces con
tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en tampón de ensayo). Se añadió
3,3',5,5'-tetrametilbenzamidina (TMB)/peróxido de
hidrógeno (H_{2}O_{2}) (Pierce, Rochford, EE.UU.) y se
incubaron los pocillos a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
reacción se detuvo añadiendo H_{2}SO_{4} 2 M y se midió la
absorbancia a 450 nm. Como resultado, los liposomas P_{100} y
P_{500} mostraron una afinidad mucho más elevada (CI_{50} =
0,78 y 0,34 nM, respectivamente) por la selectina-P
que tanto los liposomas de control sin ligandos dirigidos, los
cuales no mostraron afinidad ninguna, como Pstar libre, que mostró
una afinidad micromolar baja (CI_{50} = 7 \muM).
Las propiedades de direccionamiento del sistema
liposomal de suministro de fármacos preparado en el ejemplo 2 se
evaluaron usando un modelo de cultivo celular. Como medida de la
eficacia de direccionamiento de liposomas cargados con dexametasona
P_{100} y P_{500}, se midió su capacidad de inducir la expresión
génica respondedora a los corticosteroides y se comparó con la de
los liposomas son ligandos (P_{0}).
Se cultivaron células CHO humanas, transfectadas
de forma estable con selectina-P humana (células
CHO-P, un generoso regalo del Dr. Modderman,
Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos) en DMEM que
contenía suero de ternero fetal al 10% (BioWhittaker, Verviers,
Bélgica), L-glutamina 5 mM, 20.000 unidades de
penicilina/estreptomicina (BioWhittaker, Verviers, Bélgica) y
aminoácidos no esenciales 5 mM. Los frascos de cultivo se incubaron
a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5% durante 3 ó 4 días hasta que
las células crecieron hasta alcanzar confluencia. Se sembraron las
células en placas de cultivo de 24 pocillos (aproximadamente 100.000
células por pocillo) y se cultivaron hasta un 90% de confluencia en
DMEM libre de esteroides (FCS al 10%). Las células se transfectaron
por incubación durante 5 horas con una mezcla recién preparada de
lipofectina que contenía una construcción de gen informador que
codificaba para luciferasa de luciérnaga controlada por elemento
respondedor a glucocorticoides (Clontech) (gen
TAT_{3}-Luc; 10 ng/pocillo), se añadieron
pCMV-Luc que codifica para luciferasa de
Renilla (Promega) (0,1 ng/pocillo) y vector vacío hasta 1
\mug de ADN por pocillo en Optimem. La luciferasa de
Renilla controlada por CMC se añadió para corregir la
eficiencia de transfección. la mezcla de transfección se eliminó y
se añadió DMEM libre de esteroides a las células. Después de 18
horas, se añadieron a las células liposomas P_{500} (1 nMm con o
sin fosfato de dexametasona), P_{0} de control (1 nM) o fosfato de
dexametasona (1 \muM) y se dejaron incubar durante 5 horas. Se
eliminó el medio y se levaron las células con PBS. Después de
incubar con tampón de lisis, se midió simultáneamente la actividad
luciferasa de Renilla y luciérnaga usando un kit de ensayo
dual de luciferasa (Promega).
Se observó la expresión de luciferasa 5 horas
después de la transfección: la transfección relativa se había
incrementado 5 veces con P_{500} cargados con dexametasona en
comparación con P_{0} y P_{500} sin dexametasona. A una
concentración de liposomas de 1 nM, estos liposomas tienen un efecto
comparable sobre la actividad luciferasa que la dexametasona libre
a una concentración de 1 \muM.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Claims (29)
1. Molécula de ligando dirigida que
comprende
- -
- un resto que reconoce la diana
- -
- un espaciador, que se forma a partir de un oligómero o polímero soluble en agua y
- -
- un restote anclaje, que se forma a partir de un lípido anfífilo, constituido por al menos un resto hidrófobo apolar y un grupo de cabeza hidrófilo polar,
caracterizada porque el resto que
reconoce la diana es derivado de:
(1) un péptido, peptoide o derivado de los
mismos que tiene una secuencia de aminoácidos
X(A_{x})_{m}A_{3}A_{1}A_{2}A_{1}Y, o un
equivalente funcional de dicha secuencia, en la que:
- -
- A_{1} es una D- o L-cisteína (C), D- o L-valina (V) o un análogo de las mismas;
- -
- A_{2} es un D- o L-ácido aspártico (D) o análogo del mismo;
- -
- A_{3} es una D- o L-fenilalanina (F), o D- o L-triptófano (W) o un análogo de los mismos;
- -
- A_{x} es un D- o L-aminoácido, seleccionado entre el grupo constituido por ácido glutámico (E), ácido aspártico (D), glicina (G) y cisteína (C);
- -
- X marca el lado N-terminal de dicha secuencia y es hidrógeno o un residuo que comprende 1 a 6 D- o L- aminoácidos o análogos de los mismos;
- -
- Y marca el lado C-terminal de dicha secuencia y es -OH o un residuo que comprende 1 a 11 D- o L-aminoácidos o análogos de los mismos;
- en la que X e Y conjuntamente pueden formar un sistema cíclico;
- caracterizada porque al menos uno de X e Y o X+Y está sustituido con el grupo R^{1}-(Z)_{n}-, en el que
- -
- Z se selecciona entre -CO-, -O-, -NR^{2}- y -CO-NR^{2}-;
- -
- en los que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre
- a)
- H;
- b)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{8};
- c)
- un grupo alquilo C_{2}-C_{8}, en el que al menos un átomo de C está reemplazado con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;
- d)
- un grupo arilo C_{6}-C_{14}, que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2},-NH_{2}, -NH- alquilo C_{1}-C_{6}, N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} y -SO_{3}H;
- e)
- un grupo heteroarilo que se selecciona entre sistemas de anillos con 5 ó 6 miembros y sistemas de anillos benzo-condensados, y tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho grupo heteroarilo puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo constituido por un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2},-NH_{2}, -NH- alquilo C_{1}-C_{6}, N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2} y -SO_{3}H;
- f)
- un grupo aralquilo que comprende un grupo alquilo como se ha definido en b) o c) y un grupo arilo o grupo heteroarilo como se ha definido en d) o e); y
- -
- m y n son un número entero seleccionado independientemente entre 0 y 1, con la condición de que n no sea 0 cuando R^{1} es H.
\newpage
(2) un compuesto representado por la siguiente
fórmula Ia
y su estereoisómero, representado
por la siguiente fórmula
Ib:
en la
que
X es un grupo opcional, que representa -O-,
-OCH_{2}, -S-, SCH_{2}-, -NH- O -NHCH_{2}-;
R^{1} representa QR^{4}, en el que Q
representa -O-, -NH-, -NH-(C=O)-, -O-(C=O),
-NH-(C=O)-O- o -NH-(C=O)-NH-; y en
el que R^{4} representa H o cualquier compuesto que comprenda al
menos un átomo de carbono;
R^{2} es un resto que porta al menos una carga
negativa y
R^{3} puede ser cualquier grupo,
siempre que si Q=-O- y R^{4} es -H-, está
presente X.
(3) ácido gálico o un derivado del mismo, un
polifenol o un polihidroxifenol de fórmula estructural II:
caracterizado
porque:
R^{1} = un hidrógeno; un grupo alquilo
alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado o un
grupo aromático, opcionalmente sustituidos respectivamente por un
grupo hidroxilo, un grupo ácido carboxílico, un grupo amino o un
grupo alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado;
R^{2} = un grupo opcional, siendo un grupo
alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado;
R^{3} = un grupo alquilo alifático
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido por uno o más grupos ácido carboxílico, o un grupo
alquilamido alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado; o un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido por un
grupo alquilo alifático (C_{1}-C_{4}) lineal o
ramificado o uno o más grupos ácido carboxílico.
2. Molécula de ligando según la reivindicación
1, caracterizada porque comprende una secuencia de
aminoácidos XEWVDVY o un equivalente funcional de dicha
secuencia.
3. Molécula de ligando según la reivindicación
1 ó 2, caracterizada porque el polímero del espaciador es un
polímero soluble en agua.
4. Molécula de ligando según la reivindicación
3, caracterizada porque el polímero soluble en agua es un
polietilenglicol, un poli(aminoácido), un
poli(derivado de aminoácido), un poli(análogo de
aminoácido), una polivinilpirrolidona o gangliósido GM1.
5. Molécula de ligando según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque el lípido anfífilo se selecciona entre el grupo constituido
por fosfolípidos, glicolípidos, ceramidas, colesterol y derivados,
mono- o dialquilaminas saturadas o insaturadas, de cadena ramificada
o lineal C_{8}-C_{100}, arilalquilaminas,
cicloalquilalquilaminas, alcanoles, aldehídos, carbohaluros o ácidos
alcanoicos y los anhídridos de los mismos y se caracterizan
porque el número total de átomos de C es 25 o más.
6. Molécula de ligando según la reivindicación
5, caracterizada porque el lípido anfífilo contiene al menos
dos restos hidrófobos apolares.
7. Molécula de ligando según la reivindicación
5 ó 6, caracterizada porque el lípido anfífilo se selecciona
entre el grupo constituido por
1-heptadecil-octadecilamina,
N-succinil-dioctadecilamina y
diestearilfosfatidiletanol-
amina.
amina.
8. Molécula de ligando según una cualquiera de
las reivindicaciones 5-7, caracterizada
porque es XEWVDVY-PEG-DSPE.
9. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un vehículo
- (b)
- al menos una molécula de ligando dirigida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, asociada con la superficie del vehículo.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada porque el vehículo es un
vehículo coloidal compuesto por partículas seleccionadas entre
vesículas, tales como liposomas y niosomas, nanocápsulas,
microcápsulas, nanopartículas, micropartículas, micelas o es un
complejo lipídico, un hidrogel coloidal o una microemulsión.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 10, caracterizada porque las partículas del
vehículo coloidal tienen un diámetro medio de menos de 1 \mum.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada porque las partículas del
vehículo coloidal tienen un diámetro medio de menos de 400 nm.
13. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-12,
caracterizada porque el vehículo se compone de liposomas.
14. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-13,
caracterizada porque contiene un agente farmacológicamente
activo o un agente de diagnóstico.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque el agente
farmacológicamente activo es un agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad o dolencia en la que está implicada
la selectina-P, seleccionada entre enfermedad
coronaria arterial, trombosis, aterotrombosis, cáncer, trastornos
inflamatorios crónicos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, esclerosis múltiple, aterosclerosis, restenosis,
isquemia, daños por reperfusión incluyendo insuficiencia renal,
metástasis tumoral, sepsis bacteriana, coagulación intravascular
diseminada, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto,
ictus, angiogenesis, rechazo a transplante, choque circulatorio,
trombosis venosa profunda o infarto de miocardio.
16. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-15,
caracterizada porque la molécula de ligando es un péptido, un
peptoide o un derivado de los mismos.
17. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-16,
caracterizada porque el vehículo comprende un recubrimiento
que proporciona una disminución de la absorción de la composición
por parte de células del sistema
retículo-endotelial.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 17, caracterizada porque el recubrimiento del
vehículo comprende uno o más polímeros solubles en agua.
19. La composición farmacéutica según la
reivindicación 18, caracterizada porque el polímero soluble
en agua se selecciona entre el grupo constituido por
polietilenglicoles, poli(aminoácidos), poli(derivados
de aminoácidos), poli(análogos de aminoácidos),
polivinilpirrolidonas y gangliósido GM1.
20. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-19,
caracterizada porque la molécula de ligando dirigida
comprende un resto de anclaje capaz de anclar el ligando en el
interior del vehículo.
21. La composición farmacéutica según la
reivindicación 20, caracterizada porque el resto de anclaje
de la molécula de ligando dirigida se selecciona entre el grupo de
los fosfolípidos.
22. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-21,
caracterizada porque la composición comprende
XEWVDVY-PEG-DSPE.
23. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-22,
caracterizada porque contiene al menos 2 moléculas de ligando
dirigidas.
24. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-23,
caracterizada porque contiene al menos 10 moléculas de
ligando dirigidas.
25. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-24,
caracterizada porque contiene de 20 a 10.000 moléculas de
ligando dirigidas.
26. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-25,
caracterizada porque la composición se administra por vía
oral, parenteral, transmucosa o pulmonar.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, caracterizada porque la composición se
administra por la vía parenteral.
28. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10-27,
caracterizada porque la composición se usa para potenciar la
biodisponibilidad.
29. Un kit para la preparación de la
composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 10-28, que comprende un componente
líquido y uno sólido, siendo el componente líquido una composición
acuosa y comprendiendo el componente sólido:
- (a)
- un vehículo coloidal y
- (b)
- al menos una molécula de ligando dirigida,
y que se prepara por procedimientos
convencionales y subsiguiente eliminación del
agua.
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