DE2100319A1 - Neue Ostranverbindungen, ihre Her stellung und Verwendung - Google Patents

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES Dl P L.-CM EM. ALEK VON KRE IS LE R DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAÜS

Köln, den 29.12.1970 AvK/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27» Doshomachi 2-chome, Hjgashi-ku, Osaka (Japan).

Neue östränverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue östranverbindungen, die in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

OA

worin A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R ein Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens 2 C-Atomen ist.

Die Mehrzahl alter Männer (etwa 70%) leidet an einem Prostataadenom, d.h. einer Vergrößerung der Vorsteherdrüse. Sie klagen über Dysuria (schmerzhaftes oder schwieriges Urinieren) und sind von Anurese oder Urämie bedroht. Bisher wurde jedoch noch kein wirksames Mittel gegen das Prostataadenom entwickelt. Zwar wurden einige Verbindungen mit antiandrogener Wirkung in klinischen Versuchen erprobt, jedoch erwiesen sich die meisten auf Grund

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starker Nebenwirkungen, z.B. einer erheblichen Atrophie der Nebenniere und Thymusdrüse sowie ernster Leberstörungeh, als ungeeignet für die Abhilfe.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Verbindungen (I) eine sehr starke antiandrogene Wirkung haben. Beispielsweise hat 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on ungefähr die doppelte bis 4-fache Wirkung von 2-Acety1-7-OXO-1,2,3,4a,4b,5,6,7,9,10,1Oa-dodecahydrophenanthren. Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) auch bei Verabreichung über lange Zeiträume keine wesentlichen Nebenwirkungen auf die Nebenniere, Thymusdrüse, Hypophyse und Leber usw. haben« Die akute Toxizität der Verbindungen (I) ist .ebenfalls sehr niedrig. Beispielsweise liegt die I^cq ^von 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on bei 5 bis 10 g/kg (Ratte, Maus) bei intramuskulärer und intraperitonealer Injektion und bei mehr als 10 g/kg (Ratte, Maus) bei oraler Verabreichung.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen Verbindüngen der Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen ,Zubereitungen.

In den in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten östranderivaten (I) ist der Substituent R in 16-Stellung ein Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens 2 C-Atomen, z.B. ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, z.B. Äthyl, Isopropyl, Butyl, Äthinyl, Propargyl, Vinyl, Allyl, Cycloalkyl und Phenyl, die vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthalten.

Diese Reste können mit niederen Alkylresten oder Halogen-r atomen wie Chlor und Brom weiter substituiert sein* Der Rest A ist ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, z.B.

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Acetyl, Propionoyl, Valeryl, Önanthioyl, Capryloyl, Caproyl, Lauroyl, Decylenoyl, Cyclohexylbutyroyl, Phenylpropionyl, Palmitoyl, Stearyl, Phenoxyacetyl, Tetrahydropiranyl, Tetrahydrofuryl und Ietrahydrothienyl.

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem in 3-Stellung geschützte Hydroxy-16ß-fcohlenwasserstoffsubstituierte Östra-2,5(1Q>- oder -3,5-dien-17ß-olverbindungen oder ihre Ester hydrolysiert werden. Die in 3-Stellung geschützten Hydroxy-16ß-kohlenwasserstoffsubstituierten Östra-2,5(1O)- oder ^,S-dien-ITß-olverbindungen oder ihre Ester können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

R oder

R'0^X (H)

Hierin ist R¹ ein Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Fropyl, tert.-Butyl und Benzyl, oder einer der oben genannten Acylreste. Die Hydrolyse der Verbindungen (II) oder (III) wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe eines sauren Reagens, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder ■ einer organischen Säure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich die verschiedenen Alkohole wie Methanol, Äthanol und Butanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Äthyläther und Dioxan, Wasser oder andere gebräuchliche Lösungsmittel für Steroide. Die Reaktion geht innerhalb weniger Stunden bis zur Vollendung unter Bildung einer 17ß-Hydroxy- oder

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Acyloxy-ieß-kohlenwasserstoffsubstituierten östra-4- oder •^-en-^-onverbindung. Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen durchgeführt wird, beispielsweise bei der Hydrolyse der Verbindungen (II) oder (III) mit Ameisensäure

A 5

oder Oxalsäure, wird die entsprechende Δ--Verbindung erhalten. Dagegen werden bei Durchführung der Hydrolyse mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure die entsprechenden Δ -Verbindungen gebildet. Wenn R¹ ein Acylrest ist, kann die Hydrolyse auch unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Hierbei verwendet man beispielsweise Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Alkaliacylate, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, quaternäre Ammoniumhydroxyde, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, tertiäre Amine, z.B. Triäthylendiamin, Anionenaustauscherharze, z.B. stark basische Styrol-Copolymerharze, Aluminiumoxyd, basische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridln, Kollidin und Aldehydkollidin. V/enn an der 3-Stellung in Fällen hydrolysiert werden soll, in denen A und R¹ Acylreste sind, sollte unter milden alkalischen oder sauren Bedingungen gearbeitet werden.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können durch die sog. Birch-Reaktion der entsprechenden Östra-1,3,5(1O)-trienverbindungen hergestellt werden. Hierbei werden die Trienverbindungen mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt. Als Alkalimetalle können Lithium, Natrium oder Kalium verwendet werden. Zuweilen werden Lösungsmittel, z.B. verschiedene Äther, beispielsweise Äthylather, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, oder Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und tert.-Butanol, als Lösungsvermittler verwendet. Die Reaktion wij?d gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt von Ammoniak und -80⁰C durchgeführt. Wenn R ein ungesättigter Alkylrest ist, kann es geschehen, daß der Kohlenwasserstoffrest (z.B. Allyl und Phenyl) unter den obengenannten

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Bedingungen gesättigt ist. Wenn diese· Sättigung verhindert werden soll, kann die Reaktion durchgeführt werden, nachdem der 17-Hydroxyrest in Tetrahydropyranyläther, Tetrahydrofuryläther oder Tetrahydrothienyläther oder in ein Ketalderivat des 17-Oxorestes umgewandelt worden ist₀

ITß-Acyloxy-löß-kohlenwasserstoffsubstituierte östra-4-en-3-one können durch Acylierung von östra-4-en-3-onen, die in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, hergestellt werden. Diese Acylierung wird beispielsweise unter Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten von organischen Säuren, z.B. Säureanhydriden, gemischten Anhydriden, Säurehalogeniden, Ketenen oder Säure- ™ aziden durchgeführt werden. Mit den organischen Säuren können Kondensationsmittel wie Carbodiimid und Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die oben genannte organische Säure kann eine geradkettige Fettsäure mit bis zu 10 C-Atomen, eine cyclische Fettsäure mit bis zu 10 C-Atomen, z.B₀ Cyclohexylpropionsäure, Cyclobutylpropionsäure, Phenoxyessigsäure, Phenylpropionsaure oder Furylpropionsäure sein. Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt« Geeignet sind alkalische Katalysatoren, z.B. Pyridin, Picolin, Kollidin und Chinolin, oder tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin, oder saure Katalysatoren, z.B. Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Zink- M chlorid und Aluminiumchlorid, p-Ioluolsulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem der gebräuchlichen protonen-inerten Lösungsmittel für Steroide durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind , beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe! z_fB« Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, z.B. ' toluol, Benzol und Hexan, Ester, z.B. Äthylacetat, Dime- ^: thylformamid _t Pyridin und Pioolin. Es ist auch mögl'ioh, einen großen Überschuss des Acylierungsmittels, z.B. des organischen Säureanhydrids o.dgl., zu verwenden, wobei das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist. Die Reaktion findet gewöhnlich bei O⁰C bis Raumtempe-

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ratur statt, jedoch kann die Reaktion beschleunigt werden, indem das System auf eine Temperatur von etwa 100 C erhitzt wird. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer großen Wassermenge behandelt werden, wobei die 17ß-Acyloxyderivate kristallisieren. Zur Isolierung der Verbindung kann das Reaktionsgemisch auch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Wenn der 3-Enoläther der Acylierung unterworfen wird, kann es geschehen, daß die 3-Stellung von der Acylierung unbeeinflußt bleibt, jedoch kann dieses Produkt im allgemeinen unter sauren Bedingungen in die 4—en—3-on-Derivate umgewandelt werden. Wenn die Acylierungsreaktxon in Gegenwart eines sauren Katalysators entweder unter dem Einfluß von Wärme oder für eine längere Zeit durchgeführt wird, wird die 3-Stellung ebenfalls acyliert, wobei 3,17ß-diacylierte Verbindungen gebildet werden. Diese Verbindungen können leicht zu den gewünschten .^ß-monoacylierten Verbindungen hydrolysiert werden, indem sie unter leicht alkalischen oder sauren Bedingungen behandelt werden. Zur Einstellung der alkalischen Bedingungen wird zweckmäßig eine Alkalihydroxyd- oder Alkalicarbonatlösung verwendet, während die sauren Bedingungen sich leicht aiit einer alkoholischen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, einstellen lassen.

17ß-Hydroxy-16ß-kohlenwasserstoffsubstituierte östra-4-en-3-one können hergestellt werden, indem die Verbindungen, z.B. Verbindungen der Formel

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worin A ein Acylrest ist und R die oben genannte Bedeutung hat, hydrolysiert werden. Die Reaktion kann unter ziemlich strengen alkalischen Bedingungen, wie sie oben genannt wurden, durchgeführt werden.

Die auf diese Weise hergestellten, in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Verbindungen (I) haben eine starke antiandrogene Wirkung und erwiesen sich als weniger wirksam als die entsprechenden 16a-Isomeren, die anabolische, androgene, progestative, ovulationshemmende und die Schwangerschaft aufrecht erhaltende Eigenschaften haben. Die Verbindungen der Formel (I) sind somit wertvolle Mittel zur Verhinderung des Prostataadenoms und werden im allgemeinen oral und durch Injektion verabreicht.

Sie können zur medikamentösen Behandlung von Prostatakarzinomen, Hirsutisinus, Akne, Alopecie, Stein-Leventhal-Syndrom usw. in geeigneter Form verwendet werden. Die Injektionsflüssigkeiten werden beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzenölen (z.B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl und Erdnußöl) gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika (z.B. Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Chlorbutanol), Lösungsvermittlern und oberflächenaktiven Mitteln hergestellt· Die Konzentration der Verbindungen (I) in Injek-

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tionsflüssigkeiten auf Ölbasis' beträgt etwa 1 bis 200 mg/inl. Yon den Verbindungen (i) sind die 17ß-Acylderivate in ölen leicht löslich. Sie haben eine verhältnismäßig lang anhaltende antiandrogene Wirkung. Beispielsweise hält die antiandrogene Wirkung von ^ß-Caproyloxy-loß-äthylöstra-4-en-3-on in vivo länger als etwa 3 Wochen an, wenn 100 bis 600 mg verabreicht werden. Pur die orale Verabreichung werden die Verbindungen (I) in Pulver, Tabletten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Sirupe, Elixiere, Granulat usw. eingearbeitet. Sie können äußerlich beispielsweise in Form von Salben und Suppositorien angewandt werden. Nachstehend werden einige Beispiele für Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als Heilmittel für das Prostataadenom verwendet werden.

Injektionsflüssigkeit

1) 16ß-Äthylöstra-4-en-3-on-17ß-ol Sesamöl

2) 17ß-0aproyloxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on Benzylbenzoat Sesamöl

Kapseln 17ß-Caproyloxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on lactose Maisstärke Zuckerester Calciumsalz von Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat

10 Gew.-Teile TOOO Raumteile

200 Gew.-Teile 20 Raumteile Raumteile

20 Gew.-Teile 140 " 50 " 4 " 4 " 2 " 220 mg/Kapsel

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20	Gew.-Teile
100	η
90	Il
4	η
4	Il
2	Il

Tabletten

17ß-Acetyloxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on Lactose
Maisstärke
Zuckerester

' Calciumsalz von Carboxymethylcellulose ' Magnesiumstearat

. · 220 mg/Tablette

Die effektive Dosis der Verbindungen (i) bei intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung beträgt gewöhnlich etwa 100 bis 600 rag/Woche für Erwachsene mit einem Gewicht von 50 kg. Für die orale Verabreichung liegt die effektive m Dosis bei etwa 50 bis 300 mg/Tag für Erwachsene mit einem Gewicht von 50 kg. Die Dosis und die Abstände zwischen . den Verabreichungen !können mit der Krankheit und/oder den· Symptomen variieren! ' '

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentsätze sind in allen Fällen auf das Gewicht bezogen.

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Beispiel 1

1) Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on in 45 ml Methanol werden 45 ml Aceton und 2 g Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, worauf mit A'ther extrahiert wird. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,0 g einer öligen Substanz erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äther werden 1,8 g farblose Nadeln von 3-Methoxy-16-isopropyliden-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 155°C erhalten

Elementaranalyse: 0 H

Berechnet für G₂₂H₂₈O₂: 81,44 8,70 Gefunden: 81,64 8,94

Ultraviolettabsorption: λ^^Η 248 mu.

2) Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Methoxy-16-isopropyliden-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on in 150 ml Äthanol werden 0,1 g Platinoxyd gegeben, wodurch die Verbindung be: Umgebungstemperatur und Normaldruck katalytisch reduziert wird. Der Katalysator wird entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,0 g Kristalle abgeschieden werden. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln von 3-Methoxy-16ß-isopropyl-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 109 bis 111⁰G erhalten.

Elementaranalyse:	I50O2:	C	93	fi
Berechnet für O22I		80,	70	9,26
Gefunden:	Infrarotabsorption:V ~~	80,		9,28
		cm .
Z 1740

3) Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16ß-isopropyl-13ßmethylgona-1,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml Methanol wird 1,0 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten unter ständigem Rühren gegeben. Das Gemisch

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wird anschließend 30 Minuten stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,0 g). Durch Umkristallisation aus Äther-n-Hexan (1:1) werden farblose Nadeln von 3-Methoxy-16ß-isopropyl-13ß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 136°0 erhalten.

Elementaranalyse: 0 H

Berechnet für C₂₃H₅₂O₂: 80,44 9,85 Gefunden: · 80,16 9,95

.-1

0	70	H	19
79,	80	10,	34
79,	10,

Infrarotabsorption: Ϋ ZZZ. 3400 cm

4) Eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16ß-isopropyl-13ßmethylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in 300 ml flüssigem Ammoniak bei etwa -70⁰C gelöst, worauf 20 ml trockenes Äthanol zugesetzt werden. Dann wird Lithiummetall unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt.

Das Reaktions gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird das Ammoniak abgedampft. Der Rückstand

.20 wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird dann unter vermindertem Druck abgedampft· Hierbei werden 2,0 g eines farblosen Öls erhalten. Dieses öl wird in 80 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 7 ml 6n-Salzsäure unter Rühren M gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten stehengelassen. Nach dieser Zeit wird die Lösung in Eiswasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,8 g eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und n-Hexan (1:1) werden 1,6 g farblose Nadeln von 17ß-Hydroxy-16ß-isopropyl-13ß-methylgon-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet für ^C21^fi32°2^: Gefunden:

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Ultraviolettabsorption: λ^^Η ^ _24Q (^₅₀₆₀₀).

Infrarot-Absorption:V^ 1660, 1615~¹; NMR (Ö , CDCl₃) 3,76 ppm (17α-Η, 1H,d,J=9HS).

5) Auf die vorstehend unter (1) bis (4) beschriebene Weise wird 17ß-Hydroxy-16ß-cyclohexylöstra-4-en-3-on aus Cyclohexanon und 3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on hergestellt. Schmelzpunkt 148 bis 151⁰C. Ultraviolett-Absorp

σ	85	H	18
80,	12	10,	05
81,	10,

tion: AJ££" 240 mu. Elementaranalyse:

10 Berechnet für ^2^^Ε3β°2^: Gefunden:

Beispiel 2

1) Zu einem Gemisch von 4,0 g metallischem Magnesium und 150 ml trockenem Äther werden tropfenweise 10,5 ml Äthyl- · jodid gegeben. Zu der so erhaltenen Ätherlösung von Äthylmagnesiumjodid wird unter Rühren eine Suspension von 15 g 3-Methoxy-16-oxoöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in 100 ml getrocknetem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen, worauf eine wässrige Lösung, die mit Ammoniumchlorid gesättigt ist, zugesetzt wird, um überschüssiges Äthylmagnesiumjodid zu zerstören. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther .abgedampft und ein farbloses öl erhalten wird. Das öl wird aus Äther umkristallisiert, wobei 15,3 g 3-Methoxy-16a-äthylöstra-1,3,5(10)-trien-16ß,17ß-diol vom Schmelzpunkt 131 bis 133⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet für ^C21^H30°3^: 30 Gefunden:

2) Zu einer Lösung von 20 g 3-Methoxy-16a-äthylöstrait 3,5(10)-trien-16ß,17ß-diol in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 ml flüssiges Ammoniak und anschließend 100 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von

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C	32	H
76,	04	9,15
76,	8,89

Trockeneis und Aceton gekühlt wird. Zum Gemisch werden dann nach und nach 7»0 g metallisches Lithium innerhalb von 2 Stunden gegeben.

Vom Heaktionsgemisch wird das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser gegeben, worauf mit ' Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses öl wird in 80 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Zur Reaktionslösung werden 200 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden 17,0 g 16ß,17ß-Dihydroxy-16a-äthylöstra-4~en-3-on in Form eines farblosen Öls erhalten. Ultraviolett-Absorption: λ 240 mu (in Äthanol).

IHcQC /

3) Zu einer Lösung von 5»0 g 16ß,17ß-Dihydroxy-16a-äthylöstra-4—en-3-on in 100 ml Methanol werden 13 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Die Reaktionslösung wird 15 Minuten stehengelassen, worauf 300 ml einer 10/£igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat allmählich zugegossen werden. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 3»6 g 16ß-Äthylöstra-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 79 bis 80⁰G erhalten werden.

Elementaranalyse:

Berechnet für ^C20^H28°2^: 30 Gefunden:

4) Zu einer Lösung von 3,0 g 16ß-ÄthylÖ3tra-4-en-3,17-dion in 150 ml Dioxan v/erden I5 g Äthyl-o-formiat und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 300 ml einer 5$igen wässrigen Natriumhyärogencarboautioaung gegoaaen.

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G	,95	9	H
79	,93	9	,39
79		,24

Das erhaltene Gemisch wird mit Zither extrahiert. Die Äther schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird und rohe Kristalle von 3-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17-on erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äther urakristallisiert, wobei 3,0 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 114 bis 115⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse:	σ	H
Berechnet für CpoH^oOp	: 80,44	9,83
Gefunden:	80,61	9,56

5) Zu einer Lösung von 3,0 g der gemäß Abschnitt (4) herge stellten Enol-Äther-Verbindung in 50 ml Methanol werden 1,5 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei 2,8 g 3-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 131 bis 133°C erhalten werden.

Elementaranalyse: 20 Berechnet für G₂₂ Gefunden:

6) Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17ß-ol in 50 ml Methanol werden 1,2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf 10 Minuten gerührb wird. Die Reaktionslösung wird in 250 ml V/asser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei 2,3 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 152 bis 153°C erhalben werden.

C	95	H	37
79,	99	10,	41
79,	10,

Elementaranalyse:	30°2:	C	,42	II	00
Berechnet für C20H		79	,53	10,	01
Gefunden:	Äthanol)	79		10,
Ä7D-+41° (c-1,0,

_D
Ultravioletfc-Abnorption:^^ ιγχ ( ί ) 240 (15.800).

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Beispiel 3

1) In 150 ml Dioxan werden 3,0 g 16ß,17ß-Dihydroxy~16aathylöstra-4-en-3-on, das gemäß Beispiel 2 (2) hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden 7,0 ml Äthyl-o-formiat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in eine 10%ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,7 g 3-lthoxy-16ß,17ß-dihydroxy-16a-äthylöstra-3,5-dien erhalten.

2) Zu einer Lösung von 3,1 g 5-Äthoxy-16ß,17ß-dihydroxy-"" 16a-äthylöstra-3,5-dien in 30 ml Pyridin werden nach und nach 1,3 mlFhosphoryltrichlorid gegeben, worauf 50 Minuten auf 80⁰C erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird in 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden 1,6 g 3-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 114 bis 115⁰O erhalten.

Elementaranalyse:	G	H
Berechnet für ΟροΗ,οΟρ	: 80,44	9,83
Gefunden:	80,61	9,56

3) Das auf diese Weise erhaltene 5-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17-on wird auf die in Beispiel 2(5) beschriebene Weise reduziert, wobei 3-äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17ß-ol erhalten wird, das auf die in Beispiel 1 (6) beschriebene Weise hydrolysiert wird. Hierbei wird 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on erhalten.

Beispiel 4

1) In 100 ml Methanol werden 10 g 3-Hethoxy-16ß,17ßdihydroxy-16oc-äthylöstra-1,3,5(10)-trien, das gemäß Beispiel 2 (1) hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 10 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben.

Die Reaktionslömmg wird 10 Minuten stehengelassen und

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dann in 300 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird ein blaßgelbes öl erhalten. Dieses öl wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,2 g 3-Methoxy-16ß-äthylöstron vom Schmelzpunkt 9^-⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse:	0	E
Berechnet für C^/j^28^2	: 80,73	9,03
Gefunden:	80,71	9,09

2) Zu einer Lösung von 5,0 g 3-Methoxy-16ß-äthylöstron in 140 ml Methanol werden unter Rühren 20 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äther werden 4,7 S 3-Methoxy-16ß-äthylöstra-1»3»5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 73°G erhalten.

Elementaranalyse: C H

Berechnet für ^C21^H30°2^: 80,21 9,62 Gefunden: 79,96 9,83

3) Zu einer Lösung von 10 g 3-Methoxy-16ß-äthylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in I50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran werden 300 ml flüssiges Ammoniak und 30 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton gekühlt wird. Zur erhaltenen Lösung werden nach und nach 4,0 g metallisches Lithium innerhalb von 1,5 Stunden gegeben, während gerührt wird. Nachdem die tiefblaue Farbe der Reaktionslösung verschwunden ist, wird das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgedampft, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Das öl wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf 10 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefällten Kristalle werden abfil-

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triert. Durch Umkristallisation aus Äther werden 8,6 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4~en-3-on Vom Schmelzpunkt 152 bis 153⁰C erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet für ^cpo^H:5O^2^: • Gefunden:

79*42
79,53

10,00 10,01

4) Auf die vorstehend in Abschnitt (1) bis (3) beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

!Tabelle 1

CH₃O

E	Schmelz punkt ,	Elementaranalyse	C	8.44	Gefunden	H
	0O	JBerechnet für	81.25	8.7O	C	8.49
-OH2-CH=CH2	140-141	Formel	81.44	7.83	81.19	8,79
	135-157	C21H26°2	83.29	9.26.	81.32	7.80
-n*0*H7	150-151	C22H28°2	80.93	• 85.14	9.58
-	G25H28°2		80.99
C22H30°2

Tabelle 2

	Schmelz punkt, 0C	CH5O	Elementaranalyse	C	H	Gefunden	H
	140-141		Berechnet für	80.73	9.05	C	8.96
	158-140		Formel	80.95	9.26	80.55	9.51
-CH2«0H«CH2	174-176		°21H28°2	82.85	8.54	80.85	8.28
	120-121		C22H30O2	80.44	9.85	83.00	9.65
».n-C^H^	C25H5O°2			80.51
	°22H32°2

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Tabelle 3

R	Schmelz punkt, °C	Elementaranalyse	C	H-	Gefunden	H
rsCH'CH- -CH2CH=CH2 -n-C3H7	131-133 137-138 160 149-151	Berechnet für	79.95 80.21 82.24 79.70	9.35 9.62 8.63 10.19	C	9.30 .9.69 8.64 10.03
Formel,	79.99 80.01 82.19 79.80
C20H28°2 C21H30°2 C24H3O°2 C21H32O2

Beispiel 5

5,0 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4~en-3-on werden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 15 g Essigsäureanhydrid gegeben. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine große Menge von Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,2 g 17ß-Acetoxy-16ß-äthylöstra-4~en-3-on vom Schmelzpunkt 113 bis 114-⁰C erhalten werden.

9. E 76,70 9,36

76,74 9,28

mu (ί ) 240 (16.300).

Elementaranalyse:

Berechnet für ^G22*%2^3^: Gefunden: .

Ultraviolett-Absorption:

Beispiel 6

20 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on werden in 100 ml Capronsäureanhydrid gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 3,0 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

Überschüssiges Capronsäureanhydrid wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das erhaltene Produkt wird mit Äther

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extrahiert. Der Äther wird abdestilliert, wobei 25 g 16ß-Äthylöstra-3,5-dien-3,17-diol-3_t17ß- <iiea:proat vom Schmelzpunkt 62 bis 63°C erhalten werden.

2^H

Ultraviolett-Absorption: Xf?2^H 236 mn.

24 g dieses Dicaproats werden in 200 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 30 ml %ige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten erhitzt· Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Y/asser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert, wobei 21 g 17ß-Caproyloxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 70 bis 71°O erhalten werden.

Elementaranalyse: C H

- Berechnet für C₂O¹WV ??»95 10,0? Gefunden: 77,97 10,11

Ultraviolett-Absorption: X???^H mu (£ ) 240(15.300). ·

Beispiel 7

In 20 ml trockenem Pyridin werden 3 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4—en-3-on gelöst. Zur Lösung werden 1,5 S Caproylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird es in 100 ml Eiswasser gegossen. Das kristalline Pulver wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2,7 g i7ß-Gaproyloxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on erhalten werden.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5 g 3-£thoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17ß-ol in 100 ml Pyridin werden 30 ml Essigsäureanhydrid gegeben, worauf 5 Stunden bei 40⁰G gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird allmählich in 300 ml Eiswasser gegössen. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle (5»0 g) von 3-Äthoxy-17ßacetoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien werden in I50 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 3 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 400 ml Wasser gegoßßen. Das ausgefällte Steroid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

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Durch Umkristallisation aus Äther werden 4,7 S 17ß-Acetoxy-16ß-äthylöstra-4~en-3--on vom Schmelzpunkt 113 "bis 114⁰G erhalten.

Elementaranalyse: £ H

Berechnet für ^σ ₂2^Η32°3^: 76,70 9,36 Gefundenϊ 76,74 9,28

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 4,5 S 17ß-Acetoxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on in 3-00 ml Methanol werden 70 ml einer %igen Lösung von Natriiimhydroxyd in Methanol gegeben, worauf 1,5 Stunden auf 60⁰C erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen, wobei Kristalle ausgefällt werden, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äther umkristallisiert, wobei 4,1 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 152 bis 153 C erhalten werden.

Ultraviolett-Absorption: λ*5°^Η 240 mi (i »14.900)

max /

Elementaranalyse: C H

Berechnet für C₂₀H₅₀O₂: 79,42 10,00

Gefunden: 79,53 10,01

Beispiel 10

Zu 5,0 g 17ß-Hydroxy-16ß-äthylöstra-4-en-3-on in 100 ml trockenem Pyridin werden 10 ml Proprionsäureanhydrid gegeben, worauf das Gemisch 10 Stunden bei 70⁰C gehalten wird.

Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml 10%igem Natriumhydrogencarbonat gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Hexan werden 3,7 6 17ß-Propionyloxy-16ßäthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 45 bis 47⁰C erhalten.

Elementaranalyse: C H

Berechnet für C₂₅II^O₅: 77,05 9,56 Gefunden: 77,11 9,59

Ultraviolett-Absorption: \_ 239 mn.

¹ max ^ ^J /

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Beispiel 11

Zu einer Lösung von 3,0 g 17ß-Hydroxy-16ß--äthylöstra-4-en-3-on in 150 ml trockenem Pyridin werden 5 ml Phenoxyacetylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten stehengelassen, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht .wird mit einer 1Oxigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Der Äther wird abdestilliert, wobei 2,9 g 17ß-Hydroxy-16ßäthylöstra-4~en-3-on-17ß-phenoxyacetat vom Schmelzpunkt 112 bis 114°C erhalten werden.

- Elementaranalyse:

Berechnet für C₂₈H₅₆O^: 15 Gefunden: *~

Ultraviolett-Absorption:

O	03	«	H	277 ψ.
77,	12	8	731
77,	. 224,	8	,29
max	239	, 270,

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Claims (1)

1. Patentansprüche östranverbindungen der allgemeinen Formel

   j in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R

   j ein Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 2 C-Atomen ist.

   ; 5 2) östranverbindungen gemäss der im Anspruch 1 angegebenen j · Formel, in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest j mit bis zu Io C-Atomen und R ein Kohlenwasserstoffrest j mit 2 bis 6 C-Atomen ist.

   i 3) l6ß-Xthyl-17ß-hydroxyöstra-4-en-3-on.

   i I₀ 4) l6ß-n-Propyl-17ß-hydroxyöstra-4-en->-on.

   J 5) loß-i-Propyl-lTß-hydroxyöstra-^-en-^-on.

   i 6) l6ß-Allyl-17ß-hydroxyöstra-4-en-3-on.

   i 7) l6ß-Cyclohexyl-17ß-hydroxyöstra-4-en-3-on.

   ' 8) loß-Phenyl-^ß-hydroxyöstra^-en-^-on.

   ι 15 9) 17ß-Acetyloxy-l6ß-äthylöstra-4-en-3-on.

   : Io) ^ß-Caproyloxy-löß-äthylöstra^-en-^-on.

   11) 17ß-Propionyloxy-l6ß-äthylöstra-4-en->-on.

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   12) 17ß-Phenoxyace tyloxy»l6ß-äthylöstra-4-en-j5-on,

   Verfahren zur Herstellung von östranverbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln

   OA

   R oder

   R¹O

   R¹O

   in denen A und R die im Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben und R^f ein Kohlenwasserstoff- oder ein Acylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, hydrolysiert.

   14) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse unter sauren Bedingungen durchführt.

   15) Verfahren zur Herstellung von östranverbindungen der allgemeinen Formel

   in der R die im Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln

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   oder

   OA

   oder

   in denen A ein Acylrest ist, hydrolysiert.

   1β) Verfahren zur Herstellung von Ostranverbindungen der allgemeinen Formel

   " 0Δ

   in der A ein Acylrest ist und R die im Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

   OH

   acyliert.

   17) Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 16 in Kombination mit pharmazeutischen Trägern als Mittel zur Behandlung von Prostataadenomen.

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