DE1070631B - Herstellung biologisch aktiver Cyclopentanohydirophenanthren - Verbindungen - Google Patents
Herstellung biologisch aktiver Cyclopentanohydirophenanthren - VerbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
^T. 'ro .
kl. 12 ο 25/02
INTERNAT. KL. C 07 C
C 0 7 j
F 26658 IVb/12 ο
ANMELDETAG: 24. SEPTEMBER 1958
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 10. DEZEMBER 1959
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 10. DEZEMBER 1959
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe von biologisch langwirkenden
Steroidhormonderivaten der allgemeinen Formel:
OR1
in der R ein Rest der allgemeinen Formel
Phenyl O
\ Il
R9-C-C-
R9-C-C-
ist, wobei R2 ein Wasserst off atom oder ein Phenylrest,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, ... A ... ein Cyclopentanohydrophenanthrengerüst ist,
an das ein Hydrazonrest gebunden ist und die OR1-Gruppc
mindestens an einer der Stellungen 3, 17 und 21 des Gerüstes . .. A... haftet, wobei R1 ein Acylrest einer
Monocarbonsäurc ist, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome im
Molekül enthält und die eine aliphatischc, cycloaliphatische Carbonsäure oder eine Benzoesäure sein kann.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Steroidhormonderivate lassen sich durch Umsetzung
eines Ketosteroids der Formel O = ... A ... OR1,
in der die Ketogruppe eine reaktionsfähige Carbonylgruppe ist, die sich vorzugsweise in der 3- oder 17-Stellung
befindet, mit einem Hydrazid der Formel R--NH—NH2
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhalten.
Die Stcroidderivate lassen sich auch durch Reaktion eines Steroids der allgemeinen Formel O = ... A ... O H
mit einem Hydrazid der Formel RNHNH2 zum entsprechenden
Steroidhydrazon der Formel
R-NH-N=, ... A ... OH
umsetzen, worauf man die reaktionsfähige Hydroxyl-Herstellung
biologisch aktiver
Cyclopentanohydrophenanthren-
Verbindungen
Anmelder:
Charles E. Frosst & Co., Montreal, Quebec (Kanada)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
Kanada vom 25. September 1957
und V. St. v. Amerika vom 2. Mai 1958
Clarence Henry Gleason, Montreal, Quebec (Kanada), ist als Erfinder genannt worden
gruppe zu dem gewünschten Steroid der Formel
R-NH-N=...A... OR1
verestert.
Zur Erklärung des Umfangs der vorliegenden Erfindung seien folgende Formelbilder für die nach der vorliegenden
Erfindung erhaltenen Hydrazone angeführt:
CH,!/0Ri
X11
R4 g H ,
R4 g H ,
Y H
_N — N
H
H
R— Ν— Ν
H
H
R7
II
CH,
C = O
CH,
OR1
R — N — N
H
H
III
R — N — N
H
H
IV
R1O
In diesen Formeln besitzen R und R1 die oben beschriebene
Bedeutung, R4 ist ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe, Rs ein Wasserstoffatorn, ein niederer
Alkylrest oder ein Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe
oder cine OR1-GrUpPe, R7 ein Wasserstoffatom oder ein
niederer Alkylrest, R8 ein Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
X eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine >CHOH-Gruppe, Y ein Halogen- oder
ein Wasserstoffatom und Z eine Methylen- oder ^CHOH-Gruppc.
Als Beispiele für Ausgangsverbindungen, die sich zur Herstellung der Hydrazone der Gruppe I eignen, seien
erwähnt:
Die 17-Ester des Testosterons, z. B. Testosteron-17-propionsäureester,
Testosteron-17-önanthsäureester, Testosteron-17-cyclopentylpropionsäuxeester, Testosteron-17-benzoesäureester,
die 17a-Aikinyl-17-ester des
Testosterons, wie 17a-Äthinyltestosteron-17-essigsäureester, 17a - Äthinyltestosteron - 17 - önanthsäureester,
^a-Äthinyltestosteron-^-cyclopeiitylpropionsäureester,
^a-Äthinyltestostcron-l 7-benzoesäureester, 17a-Propargyl
- testosteron -17 - propionsäureester, 17a - Propargyltestosteron-17-pelaxgonsäurcester,
17a -Propargyl -testosteron- 17 - cyclohexylpropionsäureestcr, 17a - Propargyltestosteron-17-benzoesäureester,
17a-Alkyl-tcstosteron-17-ester
wie ^a-Methyl-testosteron-^-propionsäureester,
17a- Methyl-testosteron-17- capronsäureester, 17a- Methyltestosteron-17-önanthsäureester,
17a-Methyl-testosteron-17-cyclopentylameisensäureester,
17a-Methyl-testosteron-17-cycloheptylameisensäureester,
17-Äthyl-testosteron-17-buttersäureester,
^-Äthyl-testosteron-^-valeriansäureester,
17 - Äthyl - tcstos teron -17 - h exahydrobenzoesäurecster,
17 - Äthyl - testosteron - trimethylcssigsäureester, 17-Äthyl-testosteron-17-benzoesäureester, die
19-nor-Testosteron-17-ester, z. B. 19-rior-Testosteron-17-essigsäurccster,
19-nor-Testosteron-17-isobuttersäui;eester, lQ-nor-Testosteron-^-cyclopentylessigsäureester,
19 - nor - Testosteron -17 - cyclopropylameisensäureester,
19-nor-Testosteron-17-benzoesäureester, die 17a-Alkinyl-19-nor-testosteron-17-ester,
z. B. ^a-Äthinyl-ig-nortestosteron-17-propionsäurecster,
17a-Äthinyl-19-nortestosteron -17 - önanthsäureester, 17a - Äthinyl -19 - nortestosteron
-17 - cyclopcntylpropionsäureester, 17 a - Athinyl-19-nor-testosteron-17-benzoesäureester,
17a-Propargyl-^-nor-testosteron-l^-propionsäureester,
17«-Propargyl-W-nor-testosteron-^-pelargonsäurcester,
17a-Propargyl-19-nor-testosteron-l
7-cyclohexylpropionsäureester und 17a- Propargyl-17 -nor- testosteron -17 - benzoesäureester,
die ll-ß-Hydroxy^a-halogen-^-alkyl-tcstosteron-17-ester,
wie llyS-Hydroxy^a-fluor-^-methyl-testostcron-17-Önanthsäureester,
1 l/3-Hydroxy-9a-fluor-17-methyl
-testosteron -17 - capronsäureester, 11/3 - Hydroxy-9α-fluor-17-metllyl-tcstosteron-17-cyclopentylessigsäureester,
ll/J-Hydroxy-ga-fluor-^-methyl-testostcron-.!?/?-
cyclobutylpropionsäureester, 11/3 - Hydroxy - 9α - fluor-17-methyl-testosteron-l
7-benzoesäureester, sowie 11-Kcto-9a-halogen-17-alkyl-testosteron-17-ester,
z. B. 11-Keto-9a - fluor-17-methyl - testosteron-17-propionsäureester,
ll-Keto-9a-:fluor-17-methyl-testosteron-17-cyclopentylpropionsäureester
und ll-Keto^a-fluor-^-methyl-testosteron-17^BnKOeSaUrCeStCr
sowie andere Derivate dieser Verbindungen.
Als Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen, die sich zur Herstellung der Hydrazone der Gruppe II eignen,
seien erwähnt: Die Zll,4-Pregnenverbindungen, z, B.
Prednisolon- (1 : 2-.Üehydrocortisol-) oder Prednison-21-ester,
wie Prednison-21-acctat, Prednison-21-buttersäureester,
Prcdnison^l-jS-cyclopcntylpropionsäurccster,
Prednison -21 -ß -hexahydrobenzoesäureester, Prednison-21-^-benzoesäureester,
Prednisolon-21-propionsäureester, Prednisolon-21 -önanthsäureester, Prednisolon-21 -hexahydrobenzoesäureester,
Prednisolon-21 -benzoesäureester, und Derivate dieser Verbindungen wie 9a-Fluor-16a-oxyprednisolon-21
-propionsäureester, 9a-Fluor-l 6a-oxy-prednisolon-21-buttersäureester,
9a-Fluor-16a-oxy-prednisolon-21 -cyclopcntylpropionsäureester, 9a-Fluor-16a-oxyprednisolon-21-bcnzoesäureester,
sowie 6a-Methyl-predni.-solon-21-ester,
wie 6a-Methyl-prednisolon-21-acetat, 6a - Methyl - prednisolon -21 - buttcrsäureester, 6a - Methyl-
prednisoion-21-önanthsäureester, 6rt-Me.thyl-prednisol.on-21-cyclopentylpropionsäureester
und 6a-Methyl-prednisolon-21 -benzoesäureester.
Als Beispiele für Ausgangsverbindungen, die sich zur Herstellung der Hydrazone der Gruppe III eignen,
seien die 17-Estcr des 17a-Hydroxy-progesterons, z.B.
1 Ία - Hydroxy - progesteron -17-capronsäurcester, -buttersäureester,
-önanthsäureester und Derivate dieser Verbindungen erwähnt.
Als Beispiele für Ausgangsverbindungen, die sich zur
Herstellung der Hydrazone der Gruppe IV eignen, seien die 17-Ester des 17a-Alkinyl-l7-hydroxy-Zl5(10)-ocstren-3-ons
erwähnt, z.B. 17<i-Äthinyl-17-hydroxy-Zl5(10)-oestren
- 3 - on -17 - pt opionsäureestci, -hexahydrobenzoesäureester,
-benzoesäureester, 17a-Propargyl-17-hydroxy-J5(10)-oestren-3-on-17-acetat,
önanthsäureester, -pelargonsäureester, -cyclohexylameisensäureester und -benzoesäureester.
Als Beispiel für Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Hydrazone der Gruppe V seien die Oestron-3-estcr
wie Oestron-3-propionsäureester, Oestron-3-önanthsäurecster,
Oestron-3-benzoesäureester, Oestron-3-cyclohexylpropionsäureester,
Oestron-3-hexahydrobenzoesäurcester und Oestron-3-trimethylessigsäureester erwähnt.
Im Falle von Steroiden mit zwei oder mehr aktiven Hydroxylgruppen kann man auch die entsprechenden
Di- oder Triester verwenden.
Ebenso kann man im Falle von Steroiden mit mehr als einer reaktionsfreudigen Carbonylgruppe z. B. den
17-Estern des 17a-Oxyprogesterons die entsprechenden
Di-hydrazone erhalten.
Als Beispiele für die verwendeten Hydrazide seien Benzilsäurchydrazid, Mandelsäurehydrazid, PhcnyJessigsäurehydrazid,
Diphenylessigsäurehydrazid und verwandte Hydrazide erwähnt.
Die Reaktion wird in einem indifferenten Lösungsmittel durchgeführt, d. h. mit einem Lösungsmittel, das
gegenüber dem Hydrazid neutral reagiert.
Es ist ratsam, der Reaktionsmischung eine kleine Menge einer organischen Säure zuzusetzen, z. B. Essigsäure,
die eine katalytische Wirkung auf die Reaktion ausübt und sie beschleunigt. Gegebenenfalls kann die
Umsetzung des Steroidesters mit dem Hydrazid in Gegenwart von Essigsäure als einzigem Lösungsmittel durchgeführt
werden. Die Reaktion ist nach mehr oder weniger kurzer Zeit bereits in der Kälte beendet; sie kann jedoch
auch durch Rückflußkochen der Mischung bewirkt werden.
Als Beispiel für die lang anhaltende Aktivität der Hydrazone der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt,
daß im Vergleich mit dem bereits bekannten Tcstosteron-17-önanthsäureester das 3-Benzilsaurehydrazon
dieser Verbindung eine beachtliche und erstaunlich verlängerte Wirkung zeigt. Ein Maß für die Wirkungsdauer
erhält man, wenn man die Gewichts veränderung von Samenblasen und Prostatadrüsen von j\ingen
kastrierten Ratten nach einer einzigen Injektion von 32 mg S-Benzilsäurehydrazon-testosteron-^-önanthsäureestcr
verfolgt, das die gleiche Menge an Testosteron (14,4 mg) enthält wie 20 mg Testosteron-17-önanthsäureester.
Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei dem ^-Benzilsäurehyclrazon-oestron-S-önanthsäxireester erhalten.
Bei diesem Versuch wurden Ratten, deren Ovarien ektomisiert waren, Oestron-3-önanthsäureester
und 17-Benzilsäurehydrazon-oestron-3-önanthsäurecst eiin
Dosen verabreicht, die 550 y-Oestron je Ratte entsprachen.
Zu wiederholten Zeitabständen wurden Scheidensekretausstriche vorgenommen und das Vorliegen des
Oestrus durch mikroskopische Untersuchung der Epithelzellen der Vagina bestimmt. Weiter zeigte 3-Benzilsäurehydrazon-progesteron-17-önanthsäureestcr
eine verlängerte progestative Wirkung. Eine einzelne 10-mg-Injektion
war ebenso wirksam wie wiederholte tägliche 1-mg-Injektionen von Progesteron bei der Unterdrückung
der Corpus -luteum- Bildung bei nichtgeschlechtsreifen weiblichen Ratten, die vorher mit einer Dosis von
Oestradiolvaleriansäureester behandelt wurden.
In den Zeichnungen sind die Versuche graphisch dargestellt.
Fig. 1 zeigt die Gewichtsveränderung der Prostatadrüsen über einen Zeitraum von 16 Wochen bei der Ver-Wendung
von Testosteron-17-önanthsäureester und 3-Benzilsäurehydrazontestosteron-t
7-önanthsäureester;
Fig. 2 zeigt die Veränderung des Gewichts von Samenblasen
im gleichen Zeitraum bei der Anwendung derselben Testosteronderivate, und
ίο Fig. 3 zeigt die Dauer des Oestrus über einen Zeitraum
von 20 Wochen bei Anwendung von 17-Benzilsäurehydrazon
- oestron - 3 - Önanthsäureester und Oestron-3 - önanthsäureester.
Beim Vergleich der Kurven der Fig. 1 und 2 kann man sehen, daß die Wirkung des Testosteronönanthsäureesters
ihr Maximum in etwa der vierten Woche erreicht und dann abfällt, während mit dem 3-Benzilsäurehydrazon-testosteron-17-önanthsäureester
von der 6. bis zur 12. Woche gleich hohe oder höhere Gewichtssteigerungen
ao erhalten werden. Aus den Kurven der Fig. 3 ist zu ersehen, daß der Oestrus mit Oestron-3-önanthsäureester
bei 100°/0 der Tiere innerhalb 4 Tagen hervorgerufen
wird und daß 50°/0 der Tiere noch nach 8 Wochen in
der Brunft waren. Der 17-Bcnzilsäurehydrazon-oestiOn-3-ötianthsäureester
rief ebenfalls bei 100 % der Tiere innerhalb 4 Tagen Brunft hervor, die Dauer des Oestrus
war jedoch verlängert und 50% der Tiere waren noch nach 12 Wochen in der Brunft.
DcrS-Benzilsäurehydrazon-tcstosteron-n-önanthsäureester
und der Testosteron-17-önanthsäureester wurden, suspendiert bzw. gelöst in pflanzlichem öl, z. B. Maisöl,
intramuskulär gespritzt; Oestron-3-önanthsäureester und 17-Benzilsäurehydrazon-oestron-3-önanthsäurcester wurden
subcutan in pflanzlichem öl, z. B. Maisöl, suspendiert
bzw. gelöst, verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
3-Benzilsäurehydrazon-testosteron-17-önanthsäureester
5,0 g Testosteron-17-önanthsäurcester und 3,1 g Benzilsäurehydrazid
werden in 150 ml Methanol und 1 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die
Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Isopropyläther und
Diäthylather umkristallisiert.
Schmp. 108 bis HO0C; [oJd + 156,0° (in Äthanol).
50
50
3-Benzilsäurehydrazon-testostcron-17-propionsäureester
2,0g Testosteron-^-propionsäurccster und 1,7g Benzilsäurehydrazid
werden mit 50 ml Methanol und 0,4 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die
Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Isopropyläther und
Diäthyläther umkristallisiert.
Schmp. 132 bis 1350C; {a]D + 141,5° (in Äthanol).
g S-Mandelsäurehydrazon-testosteron-
17-önanthsäurcester
5,0 g Testosteron-17-önanthsäureester und 2,07 g Mandelsäurehydrazid
werden in 130 ml Methanol und 1 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die
Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt und
der Rückstand aus einer Mischung von Diäthyläther und Methanol umkristallisiert ,„,„,.„, ,.
Schmp. 165 bis 168«C; [a]D + 113,0° (m Äthanol).
Schmp. 165 bis 168«C; [a]D + 113,0° (m Äthanol).
3-Benzilsäurehydrazon-testosteron-17-benzoesäureester
1,5 g Testosteron-17-benzoesäurecster und 0,93 g Benzilsäurchydrazid
werden in 40 ml Methanol und 0,3 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand aus einer Mischung von Diäthyläther und n-Hcxan umkristallisiert.
Schmp. 146 bis 1480C; [a]„ + 215,8s (in Äthanol).
3-Phenylessigsaurehydrazon-testosteronl/-propjonsaureester
1,5g Testosteron-17-propionsäureester und0,7g Phenylessigsäurehydrazid
werden in 37 ml Methanol und 0,3 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther umkristallisiert
Schmp. 130 bis 1330C; [a]D + 141,5° (in Äthanol).
3-Diphenylessigsaurehydrazon-testosteron-17-onanthsaureester
1,6 g Testosteron-17-önanthsäureester und 1,0 g Diphenylessigsäurehydrazid
werden in 42 ml Methanol und 0,32 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus der Reaktionsmischung aus.
Schmp. 209 bis 211 °C; [a]p + 181,9° (in Chloroform).
3-Mandelsaurehydrazon-testosteron-17-cyclohexylpropionsäureester
1,5 g Testosteron-17-cyclohexylpropionsätireester und
0,6 g Mandelsäurehydrazid werden in 36 ml. Methanol und 0,3 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Ruckstand aus einer Mischung von Äther und Hexan
umkristaUisiert.
Schmp. 179bis 1810C; [a]D + 150,8° (inÄthanol).
S-Phenylcssigsäurehydrazon-testosteron-17-benzoesäureester
1,5g Testosteron-17-bcnzoesäurecster und 0,7g Phenylessigsäurehydrazid
werden in 37 ml Methanol, 10 ml Benzol und 0,3 ml Eisessig 2 Stunden am Ruckfluß zum
Sieden erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Produkt als amorphe feste Masse.
Sclimp. 115 bis 119°C; [α] D +221,9° (in Chloroform).
3-Dipher>ylessigsäurehydrazon-testosteron-17-benzoesäureestcr
. 1,5 g Testosteron-17-benzoesäureestcr und 0,87 g Diphenylessigsäurehydrazid
werden in 39 ml Methanol
10 ml Benzol und 0,3 ml Eisessig 2 Stunden am Ruckfluß zum Sieden erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
erhält man das Produkt als amorphe feste Masse. Schmp. 138 bis 144°C; [ά\ΰ + 208,9° (in Chloroform).
3-Diphenylessigsäurehydrazon-testosteron-17-propionsäureester
0,9 g Testosteron-17-propionsäureester und 0,6 g Diphenylessigsäurehydrazid
werden in 25 ml Methanol und '2 m kisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Die Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert.
Sclimp. 242 bis 2470C; [α] υ + 186,9° (in Chloroform).
Sclimp. 242 bis 2470C; [α] υ + 186,9° (in Chloroform).
3-Benzilsäurchydrazon-testosteron-17-cyclohexylpropionsäureester
1,4g Testosteron-17-cyclohexylpropionsäureester und
0,8 g Benzüsäurehydrazid werden in 36 ml Methanol und
03 m] £isessig ^ und 2 Stundfin am Rückfluß 7um
Sieden erhitzt Nach dern Abdestillieren des Lösungsmittels
hinterbleibt das Produkt, als amorphe feste Masse. Schmp. 87 bis 900C; [a]D + 141,1° (in Äthanol).
S-benzilsäurehydrazon-^-nor-testosteron-17-propionsäureester
1,2 g 19-Nor-testosteron-17-propionsäureester und 0,8 g Benzüsäurehydrazid werden in 32ml Methanol und
0,24 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum gieden ^^ Nach dem Abdestmieren des Lösungs.
mittels hinterbleibt das Produkt als amorphe feste Masse.
Schmp. 103 bis 107"3C; [ά]η + 101,0° (in Äthanol).
Beispiel 13
17-Benzilsäurehydrazon-oestton-3-önanthsaureester
17-Benzilsäurehydrazon-oestton-3-önanthsaureester
3,0 g Oestron-3-önaivthsäureester und 2,0 g Benzilsäuiehydrazid
werden in 80 ml Methanol und 0,6 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach
üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand aus einer Mischung von Isopropyläther und Diäthyläther umkristallisiert.
Schmp. 104 bis 106aC; \<x]d + 72,5° (inDioxan).
Beispiel 14
n-Benzdsaurehydrazon-ocstron-S-bcnzoesatireester
n-Benzdsaurehydrazon-ocstron-S-bcnzoesatireester
1.5 g Oestron-3-beTizoesäureester und 0,98 g Benzil-
säurehydrazid werden in 40 ml Methanol, 10 ml Benzol und 0,3 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand
aus Äthanol umkristaUisiert.
Schmp. 139 bis 1420C; [a]B + 85,0° (in Chloroform).
^-Mandelsäurehvdrazon-oestron^-propioiisäureester
1,0 g Oestron-3-propionsäureester und 0,55 g Mandelsäurehydrazid
werden in 26 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt das Produkt als amorphe feste Masse.
Schmp. 85 bis 103°C; [α]» + 72,0° (in Äthanol).
ly-Mandclsäurehydrazon-oestron-S-benzoesäureester
1,0 g Oestron-3-benzoesäureester und 0,5 g Mandelsäurehydrazid
werden in 25 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
15
35
Nach üblicher Aufarbeitung wird das Produkt aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert.
Schmp. 137 bis 143"C; [a]z>
+ 57,1° (in Chloroform).
17-Phenylcssigsäurehydrazon-oestron-3-cyclohexylpropionsäureester
1,0 g Oestron-3-cyclohexylpiOpiortsäurcester und 0,45 g
Phenylessigsäurehydrazid werden in 25 ml Methanol und 2,0 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt,
Schmp. aus Methanol 190.bis 1930C; [aJB +21,6° (in
Chloroform).
17-Diphenylcssigsäurehydrazon-oestron-3-cyclohexylpropionsäureester
1,0 g Oestron-3-cyclohcxyrpropionsäureester und 0,55 g
Diphenylessigsäurehydrazid werden in 25 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt.
Schmp. aus Methanol 203 bis 206° C; [a]D + 48,6° (in
Chloroform).
17-Benzilsäurehydrazon-oestron-
3-cyclohexylpropionsäureester
1,5 g Oestron-3-cyclohexylpropionsäureester und 0,65 g
Benzilsäurehydrazid werden in 36,5 ml Methanol und 0,3 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Diäthyläther umkristallisiert.
Schmp. 148 bis 149°C; [a]D + 56,6° (in Chloroform).
Schmp. 148 bis 149°C; [a]D + 56,6° (in Chloroform).
35
17-Phenylessigsäurehydrazon-oestron-3-önanthsäureester
1,0 g Oestron-3-önanthsäureester und 0,4 g Phenylessigsäurehydrazid
werden in 24ml Methanol undO,2 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Schmp. aus Methanol 168 bis 174°C; [a]/>
+ 45,6° (in Chloroform).
17-Diphenylessigsäurehydrazon-oestron-3-propionsäureester
1,0 g Oestron-3-propionsäureester und 0,7 g Diphenylessigsäurehydrazid
werden in 27 ml Methanol und 0,2 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Produkt aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert.
Schmp. 133 bis 135°C; [a]D + 58,5° (in Chloroform).
45
3-Benzi]säurehydrazon-17a-hydroxy-progesteroni
7-propionsäureestcr
0,5 g 17a-Hydroxy-progcsteron-17-propionsäureester und 0,32 g Benzilsäurehydrazid werden in 14 ml Methanol
und 0,1 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Schmp. 145 bis 1470C; [a]D + 138,2° (in Äthanol).
Beispiel 23
S-Benzilsäurehydrazon-^a-hydroxy-progesteron-
S-Benzilsäurehydrazon-^a-hydroxy-progesteron-
17-önanthsäureester
0,5 g 17a-Hydroxy-progesteron-17-önanthsäurecstcr
und 0,28 g Benzilsäurehydrazid werden in 13 ml Methanol und 0,1 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Schmp. 89 bis 1010C; [α]β + 112,3° (in Chloroform).
S-Benzilsäurchydrazon-^a-äthinyltestosteron-propionsäureester
0,5 g na-Äthinyl-testosteron-n-propionsäureester und
0,33 g Benzilsäurehydrazid werden in 15 ml Methanol und 0,1 ml Eisessig 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Diäthyläther umkristallisiert.
Schmp. 149 bis 152°C; [a]D + 94,3° (in Äthanol).
Beispiel 25
S-Benzilsäurehydrazon-^a-äthmyl-testosteron-
S-Benzilsäurehydrazon-^a-äthmyl-testosteron-
17-önanthsäureester
0,5 g ^ii-Äthinyl-testosteron-^-önanthsäurcester und
0,28 g Benzilsäurehydrazid werden 2 Stunden am Rückfluß mit 13 ml Methanol und 0,1 ml Eisessig zum Sieden
erhitzt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Diäthyläther umkristallisiert.
Schmp. 138 bis 140°C; [a]D + 97,6° (in Äthanol).
Schmp. 138 bis 140°C; [a]D + 97,6° (in Äthanol).
3-Benzilsäurehydrazon des Prednison-21-acctats
1,65 g Prednison-21-acetat und 0,85 g Benzilsäurehydrazid werden 2 Stunden am Rückfluß mit 41,5 ml Methanol und 0,23 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.
Fp. 193 bis 1950C; [a]D + 128,4° (in Äthanol).
1,65 g Prednison-21-acetat und 0,85 g Benzilsäurehydrazid werden 2 Stunden am Rückfluß mit 41,5 ml Methanol und 0,23 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.
Fp. 193 bis 1950C; [a]D + 128,4° (in Äthanol).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver Cyclopentanohydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln909 688/430in denen R1 ein Acylrest einer Monocarbonsäure ist, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome im Molekül enthält und die eine aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäure bzw. Benzoesäure sein kann, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine O R1-GrUpPe, R7 ein. Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R8 ein Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Methylengruppe, eine Ketogruppe oder eine ^CHOH-Gruppe, Y ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom und Z eine Methylengruppe- oder > CHOH-Gruppe ist, in bekannter Weise mit einem Hydrazid der Formel R — NH — N H.>, in der R ein Rest der allgemeinen FormelPhenyl O\ ilist, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das entstehende Hydrazon isoliert.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 937 349; Bull. Soc. Chim. France, 1956, S. 837; 1953, S. 409; Journ. Chem. Soc. (London), 1956, S. 4326.Hierzu 1 Blatt Zeichnungen® 909 668/430 12.59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1070631B true DE1070631B (de) | 1959-12-10 |
Family
ID=595493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1070631D Pending DE1070631B (de) | Herstellung biologisch aktiver Cyclopentanohydirophenanthren - Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1070631B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1159941B (de) * | 1960-04-21 | 1963-12-27 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von neuen anabol wirksamen 17-Oximino-3-keto-steroiden derAndrostanreihe |
| DE1176652B (de) * | 1960-11-19 | 1964-08-27 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen |
| DE1177149B (de) * | 1960-11-12 | 1964-09-03 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen von Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe |
-
0
- DE DENDAT1070631D patent/DE1070631B/de active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1159941B (de) * | 1960-04-21 | 1963-12-27 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von neuen anabol wirksamen 17-Oximino-3-keto-steroiden derAndrostanreihe |
| DE1177149B (de) * | 1960-11-12 | 1964-09-03 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen von Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe |
| DE1176652B (de) * | 1960-11-19 | 1964-08-27 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen |
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