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Verfahren zur Herstellung von neuen 17 < x-Halogenäthinylsteroiden der Androstan- oder der 19-nor-Androstanreihe
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen. Insbesondere betrifft sie die Herstellung von neuen 21-Halogenäthisteronen, 21-Halogen-nor-äthisteronen und nahe verwandten Verbindungen, die eine grössere progestative Wirkung als die entsprechenden in 21-Stellung unsubstituierten Steroidverbindungen aufweisen. Diese Verbindungen sind Glieder der Androstan- und der 19-nor-Androstanreihe.
Erfindungsgemäss werden die neuen 21-Halogenäthisterone (17a-Halogenäthinyl-4-androsten-17ss-ol-
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ausgehend von einem 17α-Äthinylandrosten-17ss-ol mit einer 3-ständigen Sauerstoffunktion hergestellt, indem man zunächst die in 3-und 17-Stellung vorhandenen Sauerstoffunktionen mit geeigneten Gruppen schützt und dann unter Bildung der 17α-Halogenäthinylderivate halogeniert. Anschliessend werden die Schutzgruppen in 3-und 17-Stellung entfernt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann schematisch wie folgt dargestellt werden, wobei man von einem 17α-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on oder dem entsprechenden 19-nor- Steroid ausgeht :
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In den vorstehenden Formeln bedeutet R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X Halogen.
Wenn man von dem 19-nor-17a-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on, worin R Wasserstoff bedeutet, ausgeht, dann besteht die Verbindung II-A (und in gleicher Weise die Verbindungen II-B und III) aus Gemischen der 5-und 5 (10)-Androstene, wobei im Fall der in 5 (10)-Stellung ungesättigten Verbindung der bei C-10 dargestellte Wasserstoff (R) sich bei C-6 befindet. Die Entfernung der Schutzgruppen in der Stufe 3 unter Verwendung von konzentrierter HClliefert nur das 4-Androsten-3-on' (IV-a), während die Verwendung von etwa 70%iger wässeriger Essigsäure ein Gemisch aus in 4-Stellung (IV-a), in 5 (10)-Stellung (IV-B) und in 5-Stellung (IV-C) ungesättigten Androsten-3-onen ergibt, die durch Chromatographie getrennt werden können.
Geht man von dem 17α-Äthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on aus, worin R eine Methylgruppe bedeutet, dann liegt bei II-A, II-B und III nur das 5-Androsten vor, und in der Stufe III wird nur das 4-Androsten (IV-a) gebildet.
Bei Verwendung eines 17 < x-Äthinyl-5-androsten-36, 17ss-diols oder der entsprechenden 19-nor-Verbindung als Ausgangsstoff können beide Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit Dihydropyran geschützt werden. Dieses Verfahren kann schematisch auf folgende Weise wiedergegeben werden :
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17B-diol (I')lassen. Dann setzt man 2, 5n-Natronlauge zu, bis das Gemisch schwach alkalisch ist. Nach Zusatz von Wasser wird die wässerige Phase viermal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 725 mg eines nicht kristallinen Produktes. Die Lösung des Produktes in Petroläther wird an i 60 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und das mit einem Gemisch von Petroläther und Äther im Verhältnis 7 : 3 eluierte Chromatogramm liefert 400 mg kristallinen 170 : -Äthinyl-5-androsten-
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Man stellt eine Lösung von 4g 17α-Äthinyl-5-androsten-3ss,17ss-diol-bis-tetrahydropyanyläther in
75 ml tert.Butylalkohol her. Dann setzt man 1,1 Äquivalent einer 1,0-molaren Kalium-tert. butylatlö- ) sung zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren 1 h zum Sieden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen ver- setzt man auf einmal mit 1, & 4 ml tert. Butylhypochlorit und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei
Zimmertemperatur. Nach Zusatz von 100 ml Wasser wird das wässerige Gemisch viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und i an 120 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Durch Elution mit Petroläther erhält man 3, 10 g (Ausbeute
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in 125 ml Methanol hergestellt. Zu dieser Lösung setzt man 2,5 ml konzentrierte Salzsäure und rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Zimmertemperatur. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, bis das Produkt kristallisiert. Nach Zusatz von 100 ml Wasser wird das Produkt viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines kristallinen Rückstandes eingedampft. Dieser Rückstand wird mehrmals aus Äther umkristallisiert. Man erhält 1, 58 g 17ct-Chloräthinyl-5-androsten-3ss, 17ss-diol : Fp = 195 C.
Analyse :
Berechnet für
C21H29O2Cl :C=72,30%;H=8,38%Cl=10,16%, gefunden : C = 71, 64% ; H =8, 63% ; Cl=10, 48%.
100 mg 17c < -Chloräthinyl-5-androsten-3ss, 17ss-diol werden in 1, 0 ml Cyclohexanon und 10 ml Benzol in einem mit einem magnetischen Rührer und einem Rückflusskühler ausgerüsteten Kolben gelöst.
5 ml Benzol werden abdestilliert. Während der gesamten Umsetzung wird ein trockener Stickstoffstrom durch das System geleitet. Dann werden 0,5 ml einer 10% igen Lösung von Aluminiumisopropylat in Benzol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 4 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Die Lösung wird gekühlt, mit 5 Tropfen Wasser versetzt und vom Aluminiumhydroxyd abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält etwa 37 mg rohes 17α-Chloräthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on; Fp = 178 bis 1830C. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man 25 mg des gereinigten Produktes ; Fp = 182 bis 184 C.
Durch Chromatographie aller Mutterlaugen an 3 g Aluminiumoxyd und Elution des Chromatogramms mit Äther erhält man weitere 20 mg Produkt ; Fp = 181-184 C. Gesamtausbeute 45 mg. Das Produkt hat folgende Eigenschaften :
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V. 241mp. ; e 15000 ; I. R. À 2, 8, 4, 43, 6, 0, 6, 18p..Analyse : Berechnet für
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zu. Das Gemisch wird 1 h unter Rühren zum Rückfluss unter Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von 196 mg N-Bromsuccinimid wird das Reaktionsgemisch 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das gesamte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und dann dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit je 25 ml gesättigter NaHCO-Lösung und dann dreimal mit je etwa 25 ml Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Der öligeRückstand wird durch 20 g Aluminiumoxyd filtriert, wodurch man 407 mg
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einer öligen Substanz erhält, die in Petroläther gelöst und an 30 g mit Aceton aktiviertem alkalischem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Durch Elution mit einem 9: 1-Gemisch von Petroläther und
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in 40 ml Methanol gibt man 0, 8 ml konzentrierte HCl und rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtem- peratur. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Nach Zusatz von Wasser wird die
Lösung dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit 50 ml
Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand D wird kristallisiert.
Man erhält 230 mg 17α-Bromäthinyl-5-androsten-3ss,17ss-diol mit folgenden Kenn- zahlen :
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C : I. R. Analyse : Berechnet für
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Benzol in einem mit einem magnetischen Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteten Kolben gelöst.
NachJAbdestillieren von 3 ml Benzol wird ein Strom trockenen Stickstoffs durch das System geleitet und ) während der gesamten Reaktionszeit aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden
0, 98 ml einer 10% gen Lösung von Aluminiumisopropylat in Benzol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 h zum Sieden unter Rückfluss und anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von
10 Tropfen Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird an mit Aceton aktiviertem und mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatogra- phiert und mit einem Gemisch aus 7TeilenÄther und 3 Teilen Petroläther eluiert.
Man erhält 17et-Brom- äthinyl-5-androsten-17B-ol-3-on mit folgenden Kennzahlen : U.V.#MeOH 240 m ; e 15700; I.R. #Nujol 2,9, 4,51, 6,0, 6,2 . max. max.
Wenn man bei den oben beschriebenen Arbeitsweisen ein Fluorierungsmittel, beispielsweise Per- chlorylfluorid, an Stelle von N-Bromsuccinimid verwendet, erhält man den 17a-Fluoräthinyl-5-andro- sten 17ss-diol-bis-tetrahydropyranyläther an Stelle der entsprechenden Bromverbindung. Durch Be- handlung des Äthers mit konzentrierter Salzsäure erhält man 17α-Fluoräthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 1 g 17α-Äthinyl-19-nor-4-androsten-17ss-ol-3-on in 75 ml
Benzol gibt man 7, 5 ml Äthylenglykol zusammen mit 50 g p'-Toluolsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird 20 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider angewandt wird. Das Reak- tionsgemisch wird gekühlt und mit 10 ml Bicarbonatlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefern ein Gemisch aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesättigten 17ct-Äthinyl-3-äthylendioxy-19-nor-androsten-17ss-ol.
Zu einer Lösung des gesamten aus der obigen Umsetzung erhaltenen Rohmaterials in 10 ml Dihydro- pyran (über metallischem Natrium destilliert) gibt man unter Rühren 120 ml p-Toluolsulfonylchlorid und setzt das Rühren bei Raumtemperatur noch 64 h fort.
Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert man dreimal mit je 50 ml Äther. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Na- triumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 3, 5 g eines rohen Öles, das in Petroläther gelöst und an 100 g mit Aceton aktivierten alkalischen Aluminiumoxyd chromatogra- phiert wird. Das Chromatogramm wird mit Gemischen aus Äther und Petroläther eluiert. Man erhält
1, 043 g eines Gemisches aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesättigten 17α-Äthinyl- -3-äthylendioxy-19-nor-androsten-17ss-ol-tetrahydropyranyläther. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2, 9 und 9, 0 fit.
Zu einer Lösung von 2, 130 g des Gemisches aus dem in 5-Stellung und dem in 5(10)-Stellung ungesättigten 17α-Äthinyl-3-äthylendioxy-19-nor-androsten-17ss-ol-tetrahydropyranyläther in 50 ml trocke- nem tert. Butanol gibt man unter Rühren 5, 5 ml l-molare Kalium-tert. butylatlösung. Das Reaktionsgemisch wird 90 min zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von 0, 95 ml tert. Butylhypochlorit wird das Reaktionsgemisch weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
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Man versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert die wässerige Lösung mit 3 Anteilen von je 200 ml Äther.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,2 g Rohprodukt, das an 100 g alkalischem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Eine Lösung des Materials in Petroläther, zu der man eine kleine Menge Benzol zusetzt, wird an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Äther-Petroläther-Gemischen eluiert. Man erhält 1, 9 g eines halbkristallinen Produktes, das ein Gemisch aus dem in 5-Stellung und
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hydropyranyläther darstellt. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt Banden bei 4, 45 H und eine starke Absorption im 9-bis 10 p-Bereich.
Zu einer Lösung von 1, 9 g des Gemisches aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesät-
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2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Methanol unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral reagieren. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand liefert nach demUmkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid 1, 2 g 17α-Chloräthinyl-19-nor-4-androsten-17ss-ol-3-on; Fp = 194-2000C.
Eine aus Essigsäure- äthylester umkristallisierte Analysenprobe zeigt einen Schmelzpunkt von 198 bis 2010C und folgende Eigenschaften : U.V.#MeOH 240 m ; e 15000; I.R. #Nujol 2,9, 4,48, 6,05, 6,2 . max. max.
Analyse :
Berechnet für
C20H25O2Cl :C=72,20%;H=7,52%;Cl=10,65%; gefunden : C = 72,27%; H = 7,57%; Cl = 9,90%.
10 mg des Gemisches aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesättigten 170 (. -Chlor-
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wäs-Beispiel 4 : 3, 2 ml Kalium-tert. butylat werden zu 849 mg des Gemisches aus dem in 5-Stellung und dem in 5 (10)-Stellung ungesättigten 17a-Äthinyl-3-äthylendioxy-19-n6r-androsten-17ss-ol-tetra- hydropyranyläther in 28 ml tert. Butylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird 75 min zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von 1, 136 g N-Bromsuccinimid wird das Reaktionsgemisch 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 60 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit je 75. ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbisulfitlösung und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral reagieren. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Gemisch aus dem rohen in 5-Stellung ungesättigten und dem in 5 (10)-Stellung
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Gemisch kann in der nächsten Stufe ohne Reinigung weiter verwendet werden.
Das rohe Steroidmaterial wird in 25 ml Methanol und 0, 2. ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Gemisch wird 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgetrieben, und nach Zusatz von Wasser wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 75 ml Äther extra- hiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 737 mg eines rohen Öles, das an 44 g mit Aceton aktivierten, mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyds chromatographiert wird. Durch Elution mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther erhält man eine kristalline Substanz, die aus Äther umkristallisiert wird. Man er- hält so etwa 75 mg 17α-Brométhinyl-19-nor-4-androsten-17ss-ol-3-on; Fp = 180-1820C.
CH OH Nutol U.V.# 3 239 m ; E 16300; I.R.# 2,85, 4,55, 6,1 und 6, 2 je. max. mol max.
Analyse :
Berechnet für
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Eine Lösung von 140 mg 6,7-Oxido-17α-chloräthinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in 10 ml 0, 4n-
Chlorwasserstoff in Chloroform wird 5 1/2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird auf
Eis gegossen. Nach Zusatz von wässeriger Natriumbicarbonatlösung wird das Produkt mit Chloroform ex- trahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Kristallii sation aus Äther erhält man 84 mg 6-Chlor-17α chloräthinyl-4, 6-androstadien-17B-ol-3-on ; Fp = 195 bis 205 C. Eine aus Methanol umkristallisierte Analysenprobe besitzt folgende Kennzahlen :
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= 203-208 C : c < Analyse : Berechnet für C21H24O2Cl2 :C=66,49%;H=6,38%; gefunden : C = 66,28%; H = 6,62%.
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