DD144267A1 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 14-17-ketosteroiden der oestran-und androstanreihe - Google Patents

Abstract

Es wird die Herstellung von Δ14-17-Ketosteroiden der östranund Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I beschrieben. Die ; Verbindungen werden als Zwischenprodukte zur Totalsynthese bio.logischer Wirkstoffe, insbesondere herzaktiver und fertilitätshemmender Steroide eingesetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind bekannt, das Verfahren zu ihrer Herstellung ist neu. Bei der Umsetzung geht man von 17,17-Ethylend.ioxy-1 6ξ-brom-steroiden III aus, die man in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Triglykol oder Diglykol in Gegenwart eines Erdalkali- oder Alkalihydroxids, gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols, erhitzt und das dabei anfallende Produktgemisch durch Behandeln mit wasserfreier Säure in Δ14-Ketale V überführt und anschließend durch Ketalspaltung in Δ^-Ketone I umwandelt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Λ 17-Ketosteroiden der Östran- und Androstanreihe mit der allgemeinen Teilformel I ,

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt_s die Zwischenprodukte zur Totalsynthese biologisch hochaktiver Wirkstoffe, insbesondere herzaktiver und fertilitätshemmender Steroide sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannt. Bei den bisher bekannten Verfahren zu ihrer Herstellung geht man allgemein von Bromketonen oder Bromketalen der allgemeinen Teilformeln II und III aus.

ΓΊ

II

Bei der Behandlung von Bromketonen der allgemeinen Teilformel Ii

mit Lithiumbromid und Oalciumcarbonat in Dimethylformamid entstehen Δ * «»Ketone I mit Ausbeuten von 39 bis 50 Prozent» Da bei dieser Synthese als Hebenprodukte I4ß«» Δ -^?«17*ⁱ⁹Ketosteroide in größerem Umfang entstehen, deren Abtrennung relativ aufwendig istj besitzt diese SyntheseVariante kaum technische Bedeutung, D,K· Phillips^ J»med.Ohem. ΛΛ (1968), 924$ J« Pataki, G« Siade_?_ J_eorg_eChemo 22 (1972) 2127j Rassmusson, Steroids 22 (1973), ΙΟ?;

*ί4

Bei der Herstellung von Δ **17-Ke to steroiden bediente man sich daher vorwiegend der Bromketale III_s die durch Bromwasserstoff** abspaltung mittels Diazabicy©lQ/4_?5s0/ undeo-5-en, (R_eEmiliozzi_s ßo Oondomj M»Audinot, Bull»Soc_dchim· Erance 1^21 -CD» 131) mit 64prozentiger Ausbeut©, oder Kalium~tertiär^biitylat in Toluolj Xylol oder Dimethylsulfoxid (B_ftW_e Cantrallj Ro Littel₉ S_e Bern». steine Jiorg.Uhem· 2g, (1964)^214? W_eS« Johnson^ W„P_e Johns_s J* Amer,ohem.Öoc. £2 (1957)? 2005?'D,Teller, US 35 77410_? ref« Ο_βΑ· 75 (1971)? 49448 g) in einer Ausbeute von etwa 80 Pro*» zeö.t zunächst in 4 ^«»Ketale IY überführt werden«, Die Λ ^&e«

14 tale werden durch Säure zu den Δ «Ketalen Y isoiaerisiert (De Teller, US 35 774-10, ref* O₀A₀ 75 (1971) 49448 g und nach anschließender Ketalspaltung mit Aceton₅ Wasser und p-Toluolsui*»

*14

fonsäure in Zj *»17-Ketone ^ umgewandelt»

π*

Die Verfahrensvariante, bei der Diazabicyclo/4_?5«0/undec««.5"ⁱen verwendet wird₈ scheint für eine technische Hutzung nicht geeignet ₉ da sowohl die Ausbeuten zu gering sind als auch das verwendete Reagenz zu teuer ist«

Der Nachteil bei den anderen Verfahren besteht darin, daß die Reaktionen nur mit Kaliunwtertiär«»butylat durchführbar sind₃ das einerseits teuer und andererseits bei seiner Herstellung kostenintensive Sicherheitsvorkehrungen erfordert, Darüber hinaus sind die Ausbeuten an ά '«keton I noch verbesserungsbedürftige

Ziel der Erfindung

a 14· Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Λ -17-Ketosteroiden der östran- und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I nach einem ökonomisch günstigen Verfahren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Λ ' -17-Ketosteroiden der östran-

und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I anzugeben, das wesentliche Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und bei verbesserter Ausbeute insbesondere die Verwendung des teuren Kalium-jtertiär-butylats umgeht.

Der erfindungsgemäßen Lösung dieser Aufgabe liegt die über- raschende Feststellung zugrunde, daß man Bromketale der Östran und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel III,

III

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und Br sowohl ^- als auch B-Konfiguration einnehmen kann, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Triglykol oder Diglykol in Gegenwart eines Erdalkali- oder Alkalihydroxids, gegebenenfalls unter Zusatz eines primären, sekundären oder tertiären Alkohols, bei Temperaturen zwischen 90 und 150 ⁰O umsetzt und das dabei anfallende Steroidgemisch, bestehend aus Δ -Ketal IV,A Ketal V und A »^ -Dienolether VI, in einem siprotischen, absolut wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, durch Behandeln mit wasserfreier Säure in Δ -17-Eetal V überführt und anschließend in

A 14·

an sich "bekannter Weise durch Ketalspaltung in 4 --Keton der allgemeinen Teilformel I umwandelt.

Das folgende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

aar w vs»

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt aus- geführt?

Die für das Verfahren u.a« als Ausgangsstoffe dienenden Brom-' ketale III gehören zum Stand der Technik« Die Bromwasserstoffabspaltung wird vorzugsweise in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder Kaliumhydroxid/Methanol bei etwa 100 ⁰C durchgeführt _e

Das entstehende Produktgemisch,. bestehend aus Δ -''-Ketal IV, A -Ketal V und Δ ' -Dienolether, wird mit wasserfreier

Λ 14

p-Toluolsulfonsäure in Benzol glatt zum Δ, "-Ketal V umgesetzt»

14- a 14-

Die Spaltung des Λ -Ketals V zum ^ -Keton I erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Isopropanol und Aceton und gegebenenfalls Benzol_s mittels p-Toluolsulfonsäure.

Die glatte Abspaltung von Bromwasserstoff aus den Bromketalen III ist überraschend, da insbesondere mit kleinen Alkoholatresten wie Methylat, Ethylat oder Isopropylat oder Hydroxylionen eine Ether- oder Alkohalbildung begünstigt sein sollte / s. Houben Weyl 6/3 S.29/*

Des weiteren erwies sich der als Hebenprodukt anfallende Dienol« ether VI für die Darstellung von Δ -Keton I nach dieser Synthesevariante als geeignet»

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken.

· 3-Methoxy-östra-1,3,5(10) ,14-tetraen-17-on

Stufe A Bromwasserstoffabspaltung

a) 50 g 3-Methoxy-16<^~brom-17»17-ethylendioxy-östra-1,3,5(1O)^trien werden in 500 ml Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit 29,6 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei 100 ⁰G gerührt und nach erfolgter Umsetzung abgekühlt. Danach wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausge-. fällt und im Anschluß daran abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Für die weiteren Umsetzungen wurde das erhaltene Rohprodukt (39 S = 97,5 % Ausbeute), ohne weitere Reinigung eingesetzt.

30 g 3-Methoxy-16^ -broin-^i^-ethylendioxy-östra-1,3,5(1O)-trien werden in 300 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 13 ml Methanol und 17,75 g Kaliuahydroxid versetzt« Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 100 gerührt und nach erfolgter Umsetzung abgekühlt. Danach wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt und im Anschluß daran abgetrennt, mit V/asser neutral ge-., waschen und getrocknet. Für die weiteren Umsetzungen wurde das erhaltene Rohprodukt (24- g ^ 99 % Ausbeute) ohne weitere Reinigung eingesetzt·

Stufe B Isomerisierung und Ketalspaltung 3-Methoxy-17,17-ethylendioxy-östra-1,3,5(10), tetraen

39 S des durch Bromwasserstoffabspaltung aus 3-Me.thoxy i6^iÄ/-brom-17,17-ethylendioxy-östra-1,3,"5(1O)-trien erhaltenen Rohproduktes werden in 500 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 1,72 g p-Toluolsulfonsäure (entwässert) versetzt. Man läßt 20 Minuten bei Raumtempera tur stehen und fügt anschließend eine wäßrige Natrium-"bicarbonatlösuiig hinzu. Man extrahiert das Steroid mit Benzol und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels einen kristallinen Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert, 37 g (95 %) 3-Methoxy-17,17-ethylen-

dioxy~östra-1,3»5(10)?14-tetraen vom Schmelzpunkt P.: 116 bis 118 ⁰O ergibt.

3-Methoxy-östra-1,3? 5(10) ,1.4-tetraen-i7~on

Das durch Isomerisierung erhältliche 3~Methoxy-17_s17-· ethylendioxy-östra-1»3_}5(1O),14~tetraen /s« oben) wird ohne Zwischenisolierung in der noch sauren benzolischen Lösung mit 500 ml Tsopropanol, 200 ml.Aceton und 80 ml Wasser versetzt und ca. 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Im Anschluß daran wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Steroid mit Benzol extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 30,3 g (90 %) 3~Methoxy-ö'stra-1_i3,5(10),14-tetraen~17~on vom Schmelzpunkt F.: 102 bis 104 ⁰G.

2· 3ß~Hydroxy-5^-andro st~14~en~1?-on

Stufe A Bromwasserstoff ab spaltung

100 mg 17i17-ethylendioxy-16<*y -~toöm--5^0</ -androstan-3ß~ol acetat werden in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 59 J&g Kaliumhydroxid versetzt« Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 100 ⁰O gerührt* Nach erfolgter Umsetzung läßt man abkühlen und fällt das Steroid durch Zugabe von Wasser aus. Das Steroidgemisch wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen_$ getrocknet und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt (78 mg = 97,5 % Ausbeute)·

Stufe B Isomerisierung' und Ketalspaltung

3ß-Hydroxy-5 <^~andro st-14—en~17-cn

78 mg des nach Beispiel 2 Stufe A isolierten Produktes werden in 3,25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 11 mg wasserfreier p-foluolsulfonsäure versetzt* Man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen, bis alles

Produkt in 17,17-Bthylendioxy-aiidrost~14"en~3ß-ol überführt ist* Danach gibt man ein Lösungsmittelgemisch

bestehend aus 3»2 ml Isopropanol, 1,3 ml Aceton und 0,5 ml Wasser hinzu, kocht 3 Stunden am Rückfluß und neutralisiert nach erfolgter Umsetzung das erkaltete Reaktionsgeniisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert das Steroid mit Benzol, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Ether/Hexan. Man erhält 40 mg (51 %) 3ß-Hydroxy~5°U-' androst-14-en-17-on vom Schmelzpunkt.P. 143 ⁰C.

Claims (1)

1. &3

   Erfindungsanspruch
   . „ _u -17-Ketosteroiden der -östran-

   und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I,

   worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß, man Bromketale der Östran- und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel III,

   Ü-J

   III.

   worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und Br sowohlcf als auch ß-Konfiguration einnehmen kann, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäiiretriamid, Triglykol oder Diglykol in Gegenwart eines Erdalkali- oder Alkalihydroxids, gegebenenfalls unter Zusatz. eines primären, sekundären oder tertiären Alkohols, bei Temperaturen zwischen 90 und 150 ⁰O umsetzt und das dabei anfallende Steroidgemisch, bestehend aus Δ -'-Ketal IV, Δ -Ketal V und Dienolether VI, in einem aprotischen, absolut wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, durch Behandeln mit wasserfreier Säure in & -Ketale V überführt und anschließend in an sich bekann-

   / 14 ter Weise durch Ketalspaltung in Zl -Ketone der allgemeinen

   Teilformel I umwandelt. ^