Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren werden basisch substituierte Phenylacetonitril der Formel
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hergestellt, in welcher Formel A, B und C Wasserstoffoder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alk oxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw. Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Nach diesem Verfahren werden die genannten Verbindungen dadurch hergestellt, dass man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel a) Phenylacetonitrile der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt, oder b) Phenylacetonitrile der Formel
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mit Verbindungen der Formel R1-X zur Reaktion bringt oder c) Phenylacetonitrile der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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und Verbindungen der Formel Rl-X umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass man zu den gleichen Verbindungen auch dadurch gelangen kann, dass man ein Phenylacetonitril der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten in einem Reaktionsgemisch.
Phenylacetonitrile der Formel
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sind erhältlich durch Kondensation von Verbindungen der Formel
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mit a,cl)-Dihalogenalkanen in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Natriumamid. Auf die Isolierung des Zwischenproduktes kann gegebenenfalls verzichtet werden (vgl. Beispiel 2).
Zur Bindung des bei der Kondensation entstehenden Halogenwasserstoffs kann man entweder einen Überschuss des Phenylalkylamins oder tertiäre Amine, wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin, anwenden oder man kann in Gegenwart von Kaliumcarbonat im organischen Lösungsmittel arbeiten.
Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellte Phenylacetonitrile, in denen R Wasserstoff ist, können zur Herstellung entsprechender Phenylacetonitrile, in denen R ein niedermolekularer aliphatischer Rest ist, venvendet werden, indem der Wasserstoff mit Hilfe eines entsprechenden Aldehyds reduktiv durch den niedermolekularen aliphatischen Rest ersetzt wird.
Beispiel l a-[(N-Methyl-N-homoveratryl)-ss-aminoäthyl]- diphenylacetonitril 126 g (0,42 Mol) o a-(2-Bromäthyl)-a,a-diphenyl- acetonitril [erhalten nach Bockmühl und Erhardt, Liebigs Annalen der Chemie, 561, 69 (1949)] und 164 g (0,84 Mol) N-Methyl-homoveratrylamin werden im Ölbad 6 Stunden auf 1300 C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsprodukt mit 600 ml Benzol und schüttelt, unbekümmert um ausfallendes N-Methylhomoveratrylamin-Hydrobromid, mit 1200 ml 2n Salzsäure aus.
Dabei scheidet sich das in Wasser wenig lösliche Hydrochlorid der Nitrilbase als zähes Öl aus. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige salzsaure Lösung samt öligem Hydrochlorid durch Zugabe konzentrierter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Basen in Benzol aufgenommen. Der Abdampfrückstand der Benzollösung ist ein Gemisch von N-Methylhomoveratrylamin und dem gewünschten basischen Nitril, das sich durch fraktionierte Destillation leicht trennen lässt. Man erhält 136 g a-[(N-Methyl-N-homoveratryl) ss-amino-äthyl] -diphenylacetonitril als gelbrotes zähes Öl vom n nD 1,5821; Kpootmm 2340 C; Hydrochlorid F. 127 bis 1300 C korr. (aus Äthylacetat).
Beispiel 2 °-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-ss- aminoäthyl]-3 ,4-dimethoxy-phenylacetonitril
200 g eines Gemisches von 81,6 g (0,25 Mol) a-Iso propyl-a- (2-bromäthyl)-veratrylcyanid und 118,4 g a-Isopropyl-veratrylcyanid (erhalten durch Kondensation von a-Isopropyl-veratrylcyanid mit 1,2-Dibrom- äthan in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid) werden mit 99,7 g (0,50 Mol) N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 1300 C erhitzt. Man versetzt das flüssige Reaktionsprodukt noch heiss mit 600 ml Benzol und saugt von dem sich abscheidenden N - Methyl - homoveratrylamin - Hydro- bromid ab. Das Benzolfiltrat wird mit 10% der Natronlauge gewaschen, dann die Base mit n-Salzsäure ausgeschüttelt.
Die Benzollösung enthält 115 g a-Isopropylveratrylcyanid, das im ursprünglichen Gemisch enthalten war. Das basische Nitril wird aus der wässrigsalzsauren Lösung durch Zugabe von konzentrierter Kaliumcarbonatlösung und Extraktion mit Benzol isoliert. Der Abdampfrückstand der Benzollösung wird der Valçuum- Destillation unterworfen. Man erhält 85 g a-Isopropyl a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-ss-aminoäthyl]-3, 4-di- methoxyphenylacetonitril als zähes gelbes Ö1; Kpo'01 mm 2300 C, n 2D5 1,5502. Hydrochlorid F. 180 bis 1820 C korr. (Aus Äthanol). Das Salz ist mit dem Hydrochlorid der Nitrilbase von Beispiel 5 des Hauptpatentes identisch.
Das im Gemisch mit a-Isopropyl-veratrylcyanid verwendete Ausgangsmaterial o-Isopropyl-a-(2-bromäthyl)- veratryl-cyanid kann durch fraktionierte Destillation (Kponmm 1490 C) daraus isoliert werden. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropanol bei 78 bis 800 C.
Für den Ablauf der Reaktion und die Ausbeute ist es jedoch gleichgültig, ob man von der reinen Bromäthylverbindung ausgeht oder wie vorstehend von ihrem Gemisch mit a-Isopropyl-veratrylcyanid.
Beispiel 3 a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)-7- aminopropyl]-3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril a) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-Isopropyl a-(3-halogenpropyl) - veratrylcyanid und a-Isopropyl- veratrylcyanid (erhalten durch Kondensation von 1,3 Dibrompropan oder 1,3 -Dichlorpropan oder 1 -Chlor-3 - brompropan mit a-Isopropylveratrylcyanid in benzolischer Lösung in Gegenwart von Natriumamid) werden mit 99,7 g (0,5 Mol) N-Methylhomoveratrylamin 7 Stunden im Ölbad auf 1300 C erhitzt. Man fügt dem noch heissen Reaktionsprodukt 600 mg Benzol zu und filtriert das sich abscheidende N - Methylhomoveratrylamin- Hydrohalogenid ab, das für neue Ansätze wieder verwendet werden kann.
Nach dem Waschen der Benzollösung mit Natronlauge entzieht man ihr das basische Nitril durch Ausschütteln mit n-Salzsäure. Durch Abdampfen der Benzollösung werden 121 g a-Isopropylveratrylcyanid zurückgewonnen. Die wässrigsalzsaure Lösung scheidet auf Zugabe von Natronlauge die Nitrilbase ab, die man mit Chloroform extrahiert und durch Vakuumdestillation reinigt. Kpo.oi mm 243 bis 2460 C.
Ausbeute 132 g. Hydrochlorid F 139,5 bis 1420 C korr.
(aus Isopropanol/Äthylacetat). b) 220 g eines Gemisches aus 0,25 Mol a-Isopropyla-(3-halogenpropyl)-veratrylcyanid und a-Isopropylvera- trylcyanid werden wie unter a beschrieben mit 90,6 g (0,5 Mol) Homoveratrylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Abtrennen des entstandenen Homoveratrylamin-Hydrohalogenids und des unveränderten a-Isopropylveratrylcyanids erhält man 122 g a-Isopropyl-a (N-homoveratryl-r-aminopropyl)-3, 4-dimethoxyphenyl- acetonitril als farbloses zähes Öl vom Kpooo mm 220 bis 2250 C. Hydrochlorid F. 133 bis 1350 C korr.
(aus Aceton).
110,2 g (0,25 Mol) der vorstehend erhaltenen sekundären Nitrilbase werden in 400 ml Äthanol gelöst, 27,9 g 35gew. % ige, wässrige Formaldehydlösung (9,7 g CH2O) und 18,4 g Ameisensäure zugefügt und bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man verjagt die flüchtigen Anteile im Vakuum auf dem Wasser, fügt konzentrierte Kaliumcarbonatlösung zum Rückstand und nimmt die Base in Chloroform oder warmem Benzol auf. Der Abdampfrückstand wird in 400 ml einer Mischung gleicher Volumteile Isopropanol und Äthylacetat gelöst und durch Einleiten von Salzsäure-Gas angesäuert.
Beim Stehen scheiden sich 111,6 g (91S der Theorie) a-Iso- propyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) - y aminopropyl] - 3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril-Hydrochlorid als weisses Kristallpulver vom F. 139,5 bis 1420 C korr. ab. Das Salz ist identisch mit dem nach a hergestellten Hydrochlorid.
Die Methylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, dass man die mit Formaldehydlösung versetzte Methanollösung der sekundären Nitrilbase in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff schüttelt, oder mit amalgamiertem Aluminium behandelt. Energischere Bedingungen, wie höhere Temperaturen oder hoher Wasserstoffdruck, sind zu vermeiden, um eine gleichzeitige Hydrierung der Cyangruppe zu verhüten.
Process for the preparation of basic substituted phenylacetonitriles
In a process which does not belong to the state of the art, basic substituted phenylacetonitriles of the formula
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produced, in which formula A, B and C hydrogen or halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups, in the latter case two adjacent groups can also jointly form a methylenedioxy group, R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic radical, R1 is a low molecular weight alkyl radical, a cycloaliphatic Hydrocarbon radical or the benzyl or phenyl group, n is the number 2, 3 or 4 and m is the number 1, 2 or 3.
According to this process, the compounds mentioned are prepared by reacting in the presence of basic condensing agents a) phenylacetonitriles of the formula
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with a compound of the formula
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wherein X represents a reactive acid radical, reacts, or b) phenylacetonitriles of the formula
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reacts with compounds of the formula R1-X or c) phenylacetonitriles of the formula
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with compounds of the formula
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and converts compounds of the formula Rl-X.
It has now been found that the same compounds can also be obtained by using a phenylacetonitrile of the formula
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with a compound of the formula
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implements.
The reaction is expediently carried out by heating the two reaction components in a reaction mixture.
Phenylacetonitriles of the formula
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are obtainable by condensation of compounds of the formula
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with a, cl) -dihaloalkanes in organic solvents in the presence of sodium amide. Isolation of the intermediate can optionally be dispensed with (cf. Example 2).
To bind the hydrogen halide formed during the condensation, either an excess of the phenylalkylamine or tertiary amines, such as. B. pyridine or triethylamine, or you can work in the presence of potassium carbonate in an organic solvent.
Phenylacetonitriles in which R is hydrogen produced by the process according to the invention can be used for the production of corresponding phenylacetonitriles in which R is a low molecular weight aliphatic radical, by reducing the hydrogen being replaced by the low molecular weight aliphatic radical with the aid of a corresponding aldehyde.
Example la - [(N-methyl-N-homoveratryl) -ss-aminoethyl] - diphenylacetonitrile 126 g (0.42 mol) o a- (2-bromoethyl) -a, a-diphenyl acetonitrile [obtained according to Bockmühl and Erhardt, Liebigs Annalen der Chemie, 561, 69 (1949)] and 164 g (0.84 mol) of N-methyl-homoveratrylamine are heated to 1300 ° C. in an oil bath for 6 hours. The reaction product is mixed with 600 ml of benzene and, unconcerned about precipitating N-methylhomoveratrylamine hydrobromide, shaken out with 1200 ml of 2N hydrochloric acid.
The nitrile base hydrochloride, which is sparingly soluble in water, separates out as a viscous oil. The benzene layer is separated off, the aqueous hydrochloric acid solution including the oily hydrochloride is made alkaline by adding concentrated potassium carbonate solution and the bases are taken up in benzene. The evaporation residue of the benzene solution is a mixture of N-methylhomoveratrylamine and the desired basic nitrile, which can be easily separated by fractional distillation. 136 g of a - [(N-methyl-N-homoveratryl) s-amino-ethyl] -diphenylacetonitrile are obtained as a yellow-red viscous oil of nND 1.5821; Kpootmm 2340 C; Hydrochloride F. 127 to 1300 C corr. (from ethyl acetate).
Example 2 ° -Isopropyl-a - [(N-methyl-N-homoveratryl) -ss-aminoethyl] -3, 4-dimethoxyphenylacetonitrile
200 g of a mixture of 81.6 g (0.25 mol) of a-isopropyl-a- (2-bromoethyl) -veratryl cyanide and 118.4 g of a-isopropyl-veratryl cyanide (obtained by condensation of a-isopropyl-veratryl cyanide with 1,2-Dibromoethane in a benzene solution in the presence of sodium amide) are heated to 1300 ° C. in an oil bath with 99.7 g (0.50 mol) of N-methylhomoveratrylamine for 7 hours. The liquid reaction product is mixed with 600 ml of benzene while it is still hot and the N - methyl - homoveratrylamine - hydrobromide which separates out is suctioned off. The benzene filtrate is washed with 10% of the sodium hydroxide solution, then the base is extracted by shaking with n-hydrochloric acid.
The benzene solution contains 115 g of α-isopropyl veratryl cyanide, which was contained in the original mixture. The basic nitrile is isolated from the aqueous hydrochloric acid solution by adding concentrated potassium carbonate solution and extracting with benzene. The evaporation residue of the benzene solution is subjected to vacuum distillation. 85 g of α-isopropyl α - [(N-methyl-N-homoveratryl) -ss-aminoethyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile are obtained as a viscous yellow oil; Kpo'01 mm 2300 C, n 2D5 1.5502. Hydrochloride F. 180 to 1820 C corr. (Made from ethanol). The salt is identical to the hydrochloride of the nitrile base of Example 5 of the main patent.
The starting material o-isopropyl-a- (2-bromoethyl) -veratryl cyanide used in a mixture with α-isopropyl-veratryl cyanide can be isolated therefrom by fractional distillation (Kponmm 1490 C). After dissolving from isopropanol, it melts at 78 to 800 C.
For the course of the reaction and the yield, however, it does not matter whether one starts from the pure bromoethyl compound or, as above, from its mixture with α-isopropyl-veratryl cyanide.
Example 3 a-Isopropyl-o - [(N-methyl-N-homoveratryl) -7-aminopropyl] -3, 4-dimethoxyphenylacetonitrile a) 220 g of a mixture of 0.25 mol of a-isopropyl a- (3-halopropyl) - veratryl cyanide and a-isopropyl veratryl cyanide (obtained by condensation of 1,3 dibromopropane or 1,3-dichloropropane or 1 -chloro-3-bromopropane with a-isopropylveratryl cyanide in a benzene solution in the presence of sodium amide) are with 99.7 g ( 0.5 mol) N-methylhomoveratrylamine heated to 1300 C in an oil bath for 7 hours. 600 mg of benzene are added to the still hot reaction product and the N-methylhomoveratrylamine hydrohalide which separates out is filtered off and can be used again for new batches.
After washing the benzene solution with sodium hydroxide solution, the basic nitrile is removed from it by shaking with n-hydrochloric acid. 121 g of α-isopropylveratryl cyanide are recovered by evaporating the benzene solution. The aqueous hydrochloric acid solution separates the nitrile base on addition of sodium hydroxide solution, which is extracted with chloroform and purified by vacuum distillation. Kpo.oi mm 243 to 2460 C.
Yield 132g. Hydrochloride F 139.5 to 1420 C corr.
(from isopropanol / ethyl acetate). b) 220 g of a mixture of 0.25 mol of a-isopropyl (3-halopropyl) veratryl cyanide and a-isopropyl veratryl cyanide are reacted and worked up as described under a with 90.6 g (0.5 mol) of homoveratrylamine. After separating off the homoveratrylamine hydrohalide and the unchanged a-isopropylveratryl cyanide, 122 g of a-isopropyl-a (N-homoveratryl-r-aminopropyl) -3,4-dimethoxyphenyl-acetonitrile are obtained as a colorless viscous oil with a boiling point of 220 to 2250 ° C Hydrochloride F. 133 to 1350 C corr.
(from acetone).
110.2 g (0.25 mol) of the secondary nitrile base obtained above are dissolved in 400 ml of ethanol, 27.9 g of 35 wt. % aqueous formaldehyde solution (9.7 g CH2O) and 18.4 g formic acid were added and the mixture was heated to boiling under reflux until the evolution of carbon dioxide had ceased. The volatile components are driven off in vacuo on the water, concentrated potassium carbonate solution is added to the residue and the base is taken up in chloroform or warm benzene. The evaporation residue is dissolved in 400 ml of a mixture of equal parts by volume of isopropanol and ethyl acetate and acidified by introducing hydrochloric acid gas.
When standing, 111.6 g (91S of theory) a-isopropyl-a - [(N-methyl-N-homoveratryl) - y aminopropyl] -3, 4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride separate as a white crystal powder with a melting point of 139 , 5 to 1420 C corr. from. The salt is identical to the hydrochloride prepared according to a.
The methylation can also be carried out in such a way that the methanol solution of the secondary nitrile base to which the formaldehyde solution is added is shaken with hydrogen in the presence of palladium or nickel catalyst at room temperature, or treated with amalgamated aluminum. More energetic conditions, such as higher temperatures or high hydrogen pressure, should be avoided in order to prevent simultaneous hydrogenation of the cyano group.