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Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine Es wurde gefunden, dass tertiäre Amine der allgemeinen Formel
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sich durch ihre starke blutdrucksenkende und ganglienblockierende Wirkung auszeichnen. In der Formel bedeuten R Wasserstoff oder eine ALkylgruppe mit 1-3-Kohlenstoffatomen, R'einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest von mindestens 2 Kohlenstoffatomen, der durch Hydroxyund/oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste substituiert sein kann.
Für die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Amine kommen alle Verfahren in Betracht, die für den Aufbau gemischter, tertiärer aliphatischer Amine geeignet sind.
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umsetzen.
Oder man kann reaktionsfähige Derivate des Methanols, wie dessen Halogenwasserstoff-, Alkyl- oder Arylsulfonsäureester mit einem Amin der Formel R-CH -C(CH)-NH-R'umsetzen.
Ferner kann man Amine der Formel R-CH2-C(CH3)2-NH-R' mit Formaldehyd entweder katalytisch oder mit Natriumamalgam oder mit Zink/Salzsäure oder mit Ameisensäure reduktiv alkylieren.
Weiterhin kann man Amine der Formel R-CH2-C(CH3)2-NH-CH3 nach an sich bekannten Methoden in ein entsprechendes Acylamid oder Thioacylamid überführen, dessen Acyl- bzw. Thioacylgruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält, und diese in an sich bekannter Weise elektrolytisch oder mit Natriumamalgam oder mit komplexen Metallhydriden reduzieren.
Schliesslich kann man auch Amine der FormelR-CH-C(CH)-NHR* in die entsprechende Formylverbindung überführen und diese reduzieren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Amine sind farblose Flüssigkeiten, die sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren lassen und die in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Sie bilden mit anorganischen oder organischen Säuren gut kristallisierte, beständige Salze, die sich in Wasser lösen.
Beispiel l : Zu 34, 5 g N-tert.-Butyl-N-Iso-propylamin tropft man unter Kühlung 34, 5 g Amei- sensäure und fügt dann 33 g 30%igue Formaldehydlösung zu. Man erhitzt 12 Stunden am Rückflusskühler auf 1000C und dampft anschliessend nach Zugabe von 15 ml Salzsäure im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wenig Wasser aufgenommen, das Amin mit konzentrierter Natronlauge abgeschieden und mit Wasserdampf destilliert. Das Destillat wird mit Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene Öl abgetrennt, mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet und destilliert. Man erhält das N-tert. -Butyl-N-methyl-N-iso- propylamin vom Kp 1300C als farblose Flüssigkeit ; Hydrochlorid F 205-206 C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete N-tert. -Butyl-N-isopropylamin erhält man durch Erhitzen von tert. -Butylamin mit Isopropyljodid im Autoklaven auf 150-200 C und Abscheiden der Base mit Natronlauge. Kp 98-990C.
Beispiel 2 : 26, 3 g N-tert. -Butyl-N-äthylamin versetzt man unter Kühlung mit 30, 5 g Ameisensäure. Nach Zugabe von 30 g Formaldehyd erhitzt man auf IOOOC, wobei Lösung des ausgeschiedenen Salzes erfolgt. Man hält 12 Stunden bei 1000C und arbeitet nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise auf. N-tert.-Butyl-N-methyl-N-äthylamin siedet bei 106-108 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 206-207 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-tert.-Butyl-N-äthylamin erhält manaus tert.-Butylamin und Äthyljodid durch Ethitzen im Autoklaven auf zirka 2000C und Abscheiden der Base mit Natronlauge. Kp 84 C. In gleicher Weise erhält man aus N-tert.-Butyl-N-benzylamin N-tert.-Butyl-N-methyl-Nbenzylamin vom Kp-,3 104-105 C. Hydrochlorid F 208-209 C.
Beispiel 3 : 15 g N-tert.-Butylamino-2-pentan werden mit 60 g Ameisensäure und 75 g Formaldehydlösung 30% ig 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man arbeitet nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält 9, 5 g N-tert.-Butyl-N-methyl-2-pentylamin vom KP750 168-1700C, Hydrochlorid F. 1140C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-tert.-Butylamino-2-pentan erhält man durch Umsetzung von 73 g sek.-Amylbromid mit 73 g tert.-Butylamin in 50 g Glycerin beim Erhitzen unter Rückfluss in einer Menge von 34%, KP750 138-140oC, Hydrochlorid F. 185-186 C.
Beispiel 4 : 219 g tert. -Butylamin, 271,5 g α-Brompropionsäureäthylester und 200 ml Trichlor- äthylen werden 24 Stunden im Autoklav auf 1200C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen tert.-Butylamin-hydrobromid ab. Das Filtrat wird mit Sodalösung getrocknet und anschlie- ssend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Aus der salzsauren Lösung fällt man die Base unter Eiskühlung, nimmt in Äther auf und trocknet mit festem Kaliumhydroxyd. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und erhält 184 g α-(N-t-Butylamino)-propionsäureäthylester vom KP16 66, 5oC.
52 g α-(N-t-Butylamino)-propionsäureäthylester in 300 ml trockenem Äther tropft man zu einer gerührten Suspension von 18 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml trockenem Äther. Nach einstündigem Kochen zersetzt man mit 90 ml Essigester und 30 ml 20%iger Natronlauge, saugt ab und kocht den Filterrückstand dreimal mit je 300 ml Benzol aus. Man dampft die ätherische und die benzolische Lösung
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propanol vom KP19 78, 5-80 C übergehen.
14,9 g N-t-Butyl-2-aminopropanol, 14,3 g Ameisensäure und 12, 5 g 30% ige Formaldehydlösung erhitzt man 24 Stunden auf 100 C. Nach Zugabe von 12 ml reiner Salzsäure dampft man i. V. ein und löst den festen Rückstand aus Isopropylalkohol um. Man erhält 13, 9g N-t-Butyl-N-methyl-2-amino- propanol-hydrochlorid vom Schmp. 167-168, 50C.
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Process for the preparation of new tertiary amines It has been found that tertiary amines of the general formula
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are characterized by their strong antihypertensive and ganglion-blocking effect. In the formula, R denotes hydrogen or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, R 'denotes a straight, branched, saturated or unsaturated alkyl radical of at least 2 carbon atoms, which can be substituted by hydroxy and / or optionally substituted phenyl radicals.
All processes which are suitable for the synthesis of mixed, tertiary aliphatic amines are suitable for the preparation of the amines obtainable according to the invention.
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implement.
Or reactive derivatives of methanol, such as its hydrogen halide, alkyl or aryl sulfonic acid esters, can be reacted with an amine of the formula R — CH — C (CH) —NH — R ′.
Furthermore, amines of the formula R-CH2-C (CH3) 2-NH-R 'can be alkylated reductively with formaldehyde, either catalytically or with sodium amalgam or with zinc / hydrochloric acid or with formic acid.
Furthermore, amines of the formula R-CH2-C (CH3) 2-NH-CH3 can be converted by methods known per se into a corresponding acylamide or thioacylamide whose acyl or thioacyl group contains at least two carbon atoms, and this in a manner known per se Reduce electrolytically or with sodium amalgam or with complex metal hydrides.
Finally, amines of the formula R-CH-C (CH) -NHR * can also be converted into the corresponding formyl compound and reduced.
The tertiary amines obtained according to the invention are colorless liquids which can be distilled in vacuo without decomposition and which are soluble in organic solvents. With inorganic or organic acids, they form well-crystallized, stable salts which dissolve in water.
Example 1: 34.5 g of formic acid are added dropwise to 34.5 g of N-tert-butyl-N-isopropylamine with cooling, and then 33 g of 30% formaldehyde solution are added. The mixture is heated to 100 ° C. on a reflux condenser for 12 hours and then evaporated in vacuo after adding 15 ml of hydrochloric acid. The residue is taken up with a little water, the amine is precipitated with concentrated sodium hydroxide solution and distilled with steam. Sodium hydroxide solution is added to the distillate, the separated oil is separated off, dried with solid potassium hydroxide and distilled. The N-tert is obtained. -Butyl-N-methyl-N-isopropylamine with a bp 1300C as a colorless liquid; Hydrochloride F 205-206 C.
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The N-tert used as starting material. -Butyl-N-isopropylamine is obtained by heating tert. -Butylamine with isopropyl iodide in the autoclave at 150-200 C and separation of the base with sodium hydroxide solution. 98-990C.
Example 2: 26.3 g of N-tert. -Butyl-N-ethylamine is mixed with 30.5 g of formic acid while cooling. After adding 30 g of formaldehyde, the mixture is heated to 100 OC, the salt which has precipitated out being dissolved. It is kept at 100 ° C. for 12 hours and worked up according to the procedure given in Example 1. N-tert-butyl-N-methyl-N-ethylamine boils at 106-108 C. The hydrochloride melts at 206-207 C.
The N-tert-butyl-N-ethylamine used as the starting material is obtained from tert-butylamine and ethyl iodide by heating in an autoclave to about 2000C and separating the base with sodium hydroxide solution. Bp 84 C. In the same way, N-tert-butyl-N-methyl-N-benzylamine of bp 3 104-105 C. is obtained from N-tert-butyl-N-benzylamine. Hydrochloride F 208-209 C.
Example 3: 15 g of N-tert-butylamino-2-pentane are refluxed with 60 g of formic acid and 75 g of 30% formaldehyde solution for 12 hours. The procedure described in Example 1 is worked up and 9.5 g of N-tert-butyl-N-methyl-2-pentylamine from KP750 168-1700C, hydrochloride F. 1140C are obtained.
The N-tert-butylamino-2-pentane used as the starting material is obtained by reacting 73 g of sec-amyl bromide with 73 g of tert-butylamine in 50 g of glycerol when heated under reflux in an amount of 34%, KP750 138- 140oC, hydrochloride F. 185-186 C.
Example 4: 219 g tert. -Butylamine, 271.5 g of ethyl α-bromopropionate and 200 ml of trichlorethylene are heated to 1200C in an autoclave for 24 hours. After cooling, the precipitated tert-butylamine hydrobromide is filtered off with suction. The filtrate is dried with soda solution and then extracted with dilute hydrochloric acid. The base is precipitated from the hydrochloric acid solution while cooling with ice, taken up in ether and dried with solid potassium hydroxide. After the solvent has been driven off, the mixture is distilled in vacuo and 184 g of ethyl α- (N-t-butylamino) propionate of KP16 66.5 ° C. is obtained.
52 g of ethyl α- (N-t-butylamino) propionate in 300 ml of dry ether are added dropwise to a stirred suspension of 18 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of dry ether. After boiling for one hour, it is decomposed with 90 ml of ethyl acetate and 30 ml of 20% strength sodium hydroxide solution, filtered off with suction and the filter residue is boiled three times with 300 ml of benzene each time. The ethereal and benzene solutions are evaporated
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propanol from KP19 78, 5-80 C pass.
14.9 g of N-t-butyl-2-aminopropanol, 14.3 g of formic acid and 12.5 g of 30% formaldehyde solution are heated to 100 ° C. for 24 hours. After adding 12 ml of pure hydrochloric acid, the mixture is evaporated i. V. and dissolves the solid residue of isopropyl alcohol. 13.9 g of N-t-butyl-N-methyl-2-aminopropanol hydrochloride with a melting point of 167-168.50 ° C. are obtained.