DE1568289C

DE1568289C - l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (omethallyIoxyphenoxy) propane, its applicable salts and process for their preparation

Info

Publication number: DE1568289C
Authority: DE
Inventors: Max Dr. Allschwil; Daeniker Hans Ulrich Dr. Reinach; Schenker Karl Dr. Binningen; Schmidt Paul Dr. Therwil; Wilhelm (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG

Description

Gegenstand der Erfindung ist das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(ο- metallyloxyphenoxy)-propan der FormelThe invention relates to 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (ο- metallyloxyphenoxy) propane of the formula

OH CH₃ OH CH ₃

O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — CHO - CH ₂ - CH - CH ₂ - NH - CH

O — CH₂ — C = CH₂
CH₃ O - CH ₂ - C = CH ₂
CH ₃

CH,CH,

IOIO

und seine appljzierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbildner.and its applicable salts with salt formers common in pharmacy.

Die neue Verbindung und ihre vorstehend bezeichneten Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer /3-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isopropylnoradrenalin (Isoproterenol) hervorgerufene ^o Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg i.v. Die Verbindung kann daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.The new compound and its salts identified above have valuable pharmacological properties Properties. In particular, they inhibit adrenergic / 3 receptors. So they inhibit z. B. on the cat anesthetized with Dial caused by isopropyl noradrenaline (isoproterenol) ^ o Blood pressure reductions at doses of 0.01 to 1 mg / kg i.v. The compound can therefore be used in cardiovascular diseases be used as a drug.

Das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan ist bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt die genannte Verbindung in Form ihres Hydrochlorids bei etwa gleicher Toxizität i.v. am Kaninchen eine mindestens lOmal stärkere Wirkung als /3-Blocker als das bekannte a-[(sek.-Butylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-(2)-methanol-hydrochlo- rid, wobei die Blockade adrenergischer /9-Rezeptoren in folgenden zwei Anordnungen geprüft wurde: \1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane is superior to known compounds with the same direction of action. So has the compound mentioned in the form of its hydrochloride with about the same toxicity i.v. in rabbits at least 10 times more effective than / 3 blockers than the well-known a - [(sec-butylamino) -methyl] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl- (2) -methanol-hydrochlo- rid, taking the blockade of adrenergic / 9 receptors was checked in the following two arrangements: \

a) als Antagonismus der durch 0,5 bis 1,0 y/ml i.v. Isopropylnoradrenalin ausgelösten Blutdrucksenkung an der Katze in Dialnarkose;a) as the antagonism of 0.5 to 1.0 y / ml i.v. Isopropyl noradrenaline-induced lowering of blood pressure in cats under dial anesthesia;

b) als Antagonismus der durch 0,005 y/ml Isopropylnoradrenalin bedingten Frequenzzunahme am isolierten Meerschweinchenherzen (Methode nach L a η g e η d ο r f f).b) as the antagonism of 0.005 y / ml isopropyl noradrenaline caused frequency increase in the isolated guinea pig heart (method according to L a η g e η d ο r f f).

Die neue Verbindung und ihre applizierbaren Salze mit in der Pharmazie üblichen Salzbildnern werden nach einer der folgenden an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt: .The new compound and its applicable salts with salt formers customary in pharmacy will be produced by one of the following working methods known per se:.

a) Zweckmäßig setzt man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3 - (o' Methallyloxyphenoxy) -1,2 - dihydroxy - propan oder 3-(o-Methallyloxyphenoxy)-l,2-epoxy-propan mit Isopropylamin um.a) It is expedient to use one which is esterified in a reactive manner at the hydroxyl group in position 1 3 - (o 'Methallyloxyphenoxy) -1,2-dihydroxy-propane or 3- (o-Methallyloxyphenoxy) -l, 2-epoxy-propane with isopropylamine.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogen wasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion wird in üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt. '■',··A reactive ester is z. B. that of a strong organic or inorganic acid, such as, above all, a halogenated hydrochloric acid, e.g. B. hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or one Sulfonic acid, such as an aryl sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid. The reaction becomes more usual Way, when using a reactive ester, advantageously in the presence of a basic condensing agent or an excess of amine. '■', ··

b) Man kann aber auch in die Aminogruppe des 1 -Amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy)-propans den Isopropylrest durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols ein- ⁶S führen. Dies geschieht in üblicher Weise. Ein reaktionsfähiger Ester ist z. B. einer der obengenannten, vor allem einer der genannten Halogenwasserstoffsäuren; Bei der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester verwendet man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin. b) one but may also be in the amino group of 1-amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) propane turn the isopropyl radical by reaction with a reactive ester of the isopropanol lead ⁶ S. This is done in the usual way. A reactive ester is e.g. B. one of the above, especially one of the hydrohalic acids mentioned; In the reaction with the reactive ester, it is advantageous to use a basic condensing agent or an excess of amine.

c) Weiter kann man o-Methallyloxyphenol mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-Isopropylamino-l,2-dihydroxypropan, z. B. einem der obenerwähnten Ester, insbesondere einem Halogenid, oder mit 3-Isopropylamino-l,2-epoxy-propan umsetzen. Dabei arbeitet man in üblicher Weise. Bei Verwendung der Ester arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels, insbesondere eines zur Salzbildung mit dem Phenol geeigneten Kondensationsmittels, oder man verwendet ein Metal I-wie Alkalisalz des Phenols. So kann man in Gegenwart von Alkalialkoholaten arbeiten.
¹ d) Ferner kann man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 - (ο - methallyloxyphenoxy)- propan, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspalt-■ baren Rest aufweist, diesen durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse abspalten. Solche Reste sind z. B. a-Arylalkylreste, wie der Benzylrest, Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest, der Trichloräthoxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonylrest, oder von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest.c) Next you can o-Methallyloxyphenol with a reactive esterified at the hydroxyl group in position 1 3-isopropylamino-1,2-dihydroxypropane, z. B. one of the above-mentioned esters, in particular a halide, or with 3-isopropylamino-1,2-epoxy-propane. You work in the usual way. When the esters are used, it is expedient to work in the presence of an acid-binding condensing agent, in particular a condensing agent suitable for salt formation with the phenol, or a metal such as an alkali metal salt of phenol is used. So you can work in the presence of alkali metal alcoholates.
¹ d) Furthermore, in a 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propane, which has a residue on the nitrogen atom and / or on the 2-hydroxy group which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis, this split off by hydrolysis or hydrogenolysis. Such residues are e.g. B. a-Arylalkyl radicals, such as the benzyl radical, oxycarbonyl radicals, such as the benzyloxycarbonyl radical, the trichloroethoxycarbonyl radical or the tert-butoxycarbonyl radical, or acyl radicals derived from carboxylic acids, such as lower alkanoyl radicals, e.g. B. the acetyl radical.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z. B. auch die der FormelCompounds with residues that can be split off by hydrolysis are, for. B. also that of the formula

worin X' für die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe, z. B. die Benzylidengruppe, steht.where X 'stands for the carbonyl or thiocarbonyl group or for an optionally substituted alkylidene group, z. B. the benzylidene group.

Die Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse wird in üblicher Weise ausgeführt, letztere besonders durch katalytische Hydrierung, wie mit Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel. Dabei ist jedoch darauf zu achten, daß die Methallyloxygruppe nicht angegriffen wird. Die Hydrolyse meiner Verbindung der Formel ä), worin X' für eine Alkylidengruppe steht, wird in saurer Lösung vorgenommen.The hydrolysis or hydrogenolysis is carried out in the usual way, the latter especially by catalytic Hydrogenation, such as with palladium, platinum oxide or Raney nickel. However, it is important to ensure that that the methallyloxy group is not attacked. The hydrolysis of my compound of formula a), where X 'stands for an alkylidene group, is carried out in acidic solution.

e) Das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan kann auch durch Reduktion von 1 - Isopropylamino - 2 - oxo - 3 - (o - rcsthallyloxy-.phenoxy)-propan zum Carbinol erhalten werden. Dabei arbeitet man vorteilhaft mit Di-Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder nach der Methode von Meerw e ί η - P ο η η d ο r f - V e r 1 e y oder ihren Abwandlungen. e) l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane can also be achieved by reducing 1 - isopropylamino - 2 - oxo - 3 - (o - rcsthallyloxy-.phenoxy) -propane to be obtained carbinol. It is advantageous to work with di-light metal hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, or according to the method of Meerw e ί η - P ο η η d ο r f - V e r 1 e y or their modifications.

f) Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man in einer Verbindung der Formelf) Another method is that in a compound of the formula

OHOH

CH,CH,

O — CH, — CH -CH, -N = CO-CH, -CH -CH, -N = C

O — CH₂ — C = CH₂ O - CH ₂ - C = CH ₂

CH₃
die Azomethinbindung reduziert.CH ₃
reduces the azomethine bond.

CH₁ CH ₁

Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit Di-Leichtmetallhydriden, wie den obenerwähnten, oder durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Platinoxyd oder Raney-Nickel als Katalysator, durchgeführt werden. Dabei ist jedoch darauf zu achten, daß die Methallyloxygruppe nicht angegriffen wird.The reduction can be carried out in a conventional manner, for. B. with di-light metal hydrides, such as those mentioned above, or by catalytic hydrogenation, e.g. B. with platinum oxide or Raney nickel as a catalyst will. Care must be taken that the methallyloxy group is not attacked.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man das l-IsopropyIamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan in freier Form oder in der Form seiner Salze. Diese Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit in der Pharmazie üblichen Salzbildnern applizierbare Salze gewinnen, z. B. solche der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminoben- zoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-i Äthylensulfonsäure-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure des Methionins, Tryptophans, Lysins oder Arginins.Depending on the process conditions and starting materials l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane is obtained in free form or in the form of its salts. These salts can be used in known manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. The latter can be administered by reaction with salt formers customary in pharmacy Win salts, e.g. B. those of the hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, Perchloric acid, formic, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, phenylacetic, benzoin, p-aminoben- zoe, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, Ethanesulfon-, Hydroxyäthansulfon-i Ethylenesulfonic acid, Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid of methionine, Tryptophan, lysine, or arginine.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht.These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used for cleaning the free base obtained is used by converting the free base into salts, separating them off and removing them the salts in turn frees the base.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.The new compounds can exist as racemates or in the form of the antipodes. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.The new connections can e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind,.nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.The starting materials are known or, if they are new, can be made using methods known per se can be obtained.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Oxoverbindungen kann-man beispielsweise dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelnThe 2-oxo compounds used as starting materials can be obtained, for example, by using compounds of the general formulas

45 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel . 45 The compounds of the formula.

O — CH, — C = CHO-CH, -C = CH

O — CH₂ — C — CH₂-X₁ O - CH ₂ - C - CH ₂ -X ₁

O — CH₂ — C = CH₂ O - CH ₂ - C = CH ₂

CH₃ CH ₃

Y₁ -CH
CH₃ Y ₁ -CH
CH ₃

5555

6060

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₁ und Y₁ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie eine der obenerwähnten, ist, und der andere eine freie Aminogruppe darstellt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. reacted with one another, wherein one of the radicals X ₁ and Y _{1 is} a reactive esterified hydroxyl group, such as one of the above-mentioned, and the other is a free amino group. The reaction is advantageously carried out in the presence of a basic condensing agent.

worin X' die Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzung von 1-Amino- oder l-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(o-methallyloxyphenoxy)- propan mit reaktionsfähigen Di-Derivaten der Kohlensäure bzw. Thiokohlensäure, wie Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäürediester, Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäurehalogenidestern, Kohlensäure-, bzw. Thiokohlensäuredihalogeniden, Schwefelkohlenstoff oder besonders Phosgen bzw. Thiophosgen und gegebenenfalls Einführung des Isopropylrests, z. B. durch Umsetzung der Natriumverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols, erhalten werden.wherein X 'denotes the carbonyl group or thiocarbonyl group, e.g. B. through implementation of 1-amino- or 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (o-Methallyloxyphenoxy) - propane with reactive Di-derivatives of carbonic acid or thiocarbonic acid, such as carbonic acid or thiocarbonic acid diesters, Carbonic acid or thiocarbonic acid halide esters, carbonic acid or thiocarbonic acid dihalides, Carbon disulfide or especially phosgene or thiophosgene and, if appropriate, introduction of the isopropyl radical, e.g. B. through implementation the sodium compound with a reactive ester of isopropanol.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.The invention is illustrated in more detail in the following examples.

example 1

Eine Lösung von 3,7 g 3-(o-Methallyloxyphenoxy)-1,2-epoxy-propan und 3,7 g Isopropylamin in 5 ml Äthanol wird während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 2n-Salzsäure und extrahiert mit Diäthyläther. Die salzsaure Schicht wird abgetrennt und alkalisch gestellt durch Zugabe von 10n-Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das man in 10 ml absolutem Äthanol löst. Man gibt ein Äquivalent äthanolischer Salzsäure zu. Nach Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid des 1-Isdpropylamino-2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propans in Kristallen (F. 89 bis 91°C) aus.A solution of 3.7 g of 3- (o-methallyloxyphenoxy) -1,2-epoxy-propane and 3.7 g of isopropylamine in 5 ml of ethanol is refluxed for 4 hours. The excess amine and alcohol are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with Diethyl ether. The hydrochloric acid layer is separated off and made alkaline by adding 10N sodium hydroxide solution. The precipitated base is extracted with ether. After drying and evaporation the solvent remains an oil which is dissolved in 10 ml of absolute ethanol. You give an equivalent ethanolic hydrochloric acid. After the addition of ether, the 1-isopropylamino-2 hydrochloride precipitates - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propane in crystals (m.p. 89 to 91 ° C).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von HOg Brenzkatechin, 90 g Methallylchlorid, 150 g Pottasche und 1000 ml Aceton wird 4 Stunden unter Rühren zum Kochen erhitzt: Anschließend filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei bei J14 bis 120°C/12mm das o-Methallyloxyphenol übergeht.The starting material is prepared as follows: A mixture of HOg pyrocatechol, 90 g methallyl chloride, 150 g potash and 1000 ml acetone are heated to the boil for 4 hours while stirring: The solid components are then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is distilled in a water jet vacuum, the o-methallyloxyphenol at J14 to 120 ° C / 12mm transforms.

7,0 g o-Methallyloxyphenol, 7,0 g Epichlorhydrin, 7,0 g Pottasche und 35 ml Aceton werden während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 3-(o-Methallyloxyphenoxy)- 1,2-epoxypropan, das bei 100 bis 110°C/0,15 mm destilliert.7.0 g o-methallyloxyphenol, 7.0 g epichlorohydrin, 7.0 g of potash and 35 ml of acetone are heated to boiling with stirring for 15 hours. On that the potash is filtered off and the residue is evaporated in vacuo. The residue is in Ether dissolved and extracted with 2N sodium hydroxide solution. After drying and evaporation of the ether what remains is the 3- (o-methallyloxyphenoxy) - 1,2-epoxypropane, that distills at 100 to 110 ° C / 0.15 mm.

B e i s ρ i e 1 2 ^l B is ρ ie 1 2 ^l

Eine Losung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan und 8,0 g Isopropylbromid in 150 ml Alkohol wird nach Zugabe von 5,0 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert.A solution of 15.0 g of 1-amino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane and 8.0 g of isopropyl bromide in 150 ml of alcohol is boiled for 4 hours after adding 5.0 g of potash heated. The undissolved portion is then filtered.

Das Filtrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit 100 ml 2 η-Salzsäure verseift und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht stellt man mit 10n-Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan umkristallisiert.The filtrate is evaporated. The residue is saponified with 100 ml of 2η hydrochloric acid and with ether extracted. The aqueous layer is made alkaline with 10N sodium hydroxide solution and the precipitated layer is extracted Base with ether. The one remaining after drying and evaporation of the solvent The residue is recrystallized several times from hexane.

Man erhält das 1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3 - (o - methallyloxyphenoxy) - propan, dessen Hydrochlorid bei 88 bis 90 C schmilzt.1 - Isopropylamino - 2 - hydroxy-3 - (o - methallyloxyphenoxy) propane and its hydrochloride are obtained melts at 88 to 90 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan läßt sich auf folgendem Wege herstellen:The 1-amino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane used as starting material can be produced in the following way:

Ein Gemisch.von 200 g o-Benzyloxyphenol, 200 g Epichlorhydrin, 200 g Pottasche und 800 ml Aceton wird während 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Anteile filtriert man ab und gibt zum Filtrat 1000 ml Äther. Zur Entfernung phenolischer Anteile wird mit Natronlauge ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält das 3-(o-Benzyloxyphenoxy)-1,2-epoxy-propan als öl, das bei 142 bis 153°C/O,1. mm siedet.A mixture of 200 g of o-benzyloxyphenol, 200 g Epichlorohydrin, 200 g of potash and 800 ml of acetone are brought to the boil for 12 hours while stirring heated. The undissolved components are filtered off and 1000 ml of ether are added to the filtrate. To the distance phenolic content is extracted with caustic soda. The ether solution is over sodium sulfate dried and then evaporated in a water jet vacuum. The residue is distilled in High vacuum. 3- (o-Benzyloxyphenoxy) -1,2-epoxy-propane is obtained as an oil, which at 142 to 153 ° C / O, 1. mm boils.

30 g 3 - (o - Benzyloxyphenoxy) -1,2 - epoxy - propan werden mit 30 g Benzylamin in 30 ml Äthanol wärrrend 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml 2n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure Lösung wird mit 10n-Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Es verbleibt das 1 - Benzylamino - 2 - hydroxy-3-(o-benzyloxyphenoxy)-propan, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 82 bis 83 C schmilzt.30 g of 3 - (o - benzyloxyphenoxy) -1,2 - epoxy - propane are heated to boiling for 4 hours with 30 g of benzylamine in 30 ml of ethanol. Subsequently it is evaporated in a water jet vacuum, the residue is dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The acidic solution is made with 10N sodium hydroxide solution made alkaline. The base which has separated out is extracted with ether and the extract is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. What remains is the 1 - benzylamino - 2 - hydroxy-3- (o-benzyloxyphenoxy) propane, which melts at 82 to 83 ° C. after recrystallization from isopropanol.

25 g 1- Benzylamino -2- hydroxy -3 -(ο- benzyloxyphenoxy )-propan werden in 250 ml· Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3,0 .g Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Man erhält das 1-Amino-2-hydroxy-3-(o-hydroxyphenoxy)-propan, dessen Hydrochlorid bei 175 bis 177 C schmilzt.25 g of 1- benzylamino -2- hydroxy -3 - (ο-benzyloxyphenoxy) propane are dissolved in 250 ml of ethanol and after adding 3.0 g of palladium carbon, hydrogenated at room temperature and normal pressure. To When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo. 1-Amino-2-hydroxy-3- (o-hydroxyphenoxy) propane is obtained, its hydrochloride melts at 175 to 177 C.

Zu einer Lösung von 5,4 g Natriummethylat in 200 ml Äthanol gibt man 22 g l-Aminq-2-hydroxy-3-(o-hydroxyphenoxy)-propan und läßt langsam 12,0 g Methallylbromid zutropfen. Man rührt 4 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert dann ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Man erhält das 1 - Amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxj )-propan als öl. das direkt weiteryerarbeitet wird.22 g of 1-amine-2-hydroxy-3- (o-hydroxyphenoxy) propane are added to a solution of 5.4 g of sodium methylate in 200 ml of ethanol, and 12.0 g of methallyl bromide are slowly added dropwise. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo. The 1 - amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxj) propane is obtained as an oil. that will be worked on directly.

B eis pi c 1, 3B ice pi c 1, 3

10 g o- Methallyloxyphenol. 8 g 3 -Isopropylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan und 10 g fein gemahlene Pottasche, werden in 150 ml Aceton während 5 Stunden bei 50 C gerührt. Den ungelösten Anteil filtriert man ab und. dampft die Acetonlösung im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n-Natronlauge extrahiert. Die Ätherschicht trennt man ab und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ml Alkohol gelöst, nach Zugabe von 2 ml 10n-Salzsäure in Alkohol und 50 ml Äther wird das 1-Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallylox\ phenoxy) - pro-10 g of o-methallyloxyphenol. 8 g of 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-chloropropane and 10 g of finely ground potash, are in 150 ml of acetone during Stirred at 50 ° C. for 5 hours. The undissolved portion is filtered off and. the acetone solution evaporates in the Water jet vacuum. The residue is dissolved in ether and extracted with 2N sodium hydroxide solution. The ether layer is separated and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of alcohol dissolved, after adding 2 ml of 10N hydrochloric acid in alcohol and 50 ml of ether, the 1-isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methallylox \ phenoxy) - pro-

pan-hydrochlorid in Kristallen (F. 89 bis 9 Γ C) erhalten.pan-hydrochloride in crystals (F. 89 to 9 Γ C) receive.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

10,0 g 3 - Isopropyl - 5 - (o - methallyloxyphenoxymethyi)-oxazolidon-(2) werden mit 50 ml lOn-Natronlauge während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 120°C erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propan, dessen Hydrochlorid bei 88 bis 90⁰C schmilzt.10.0 g of 3 - isopropyl - 5 - (o - methallyloxyphenoxymethyi) oxazolidone (2) are heated with 50 ml of 10N sodium hydroxide solution to 120 ° C. for 15 minutes with thorough stirring. 200 ml of water are then added and the mixture is extracted with ether. The ether layer is separated off, dried and evaporated in a water jet vacuum. There remains a 1-isopropylamino-2 - hydroxy - 3 - (ο - methallyloxyphenoxy) - propane, whose hydrochloride melts at 88 to 90 ⁰ C.

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

Die Lösung einer Schiffschen Base, die durch Erhitzen einer Lösung von 15,0 g l-Amino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan in 30 ml Äthanol und 30 ml Aceton während 5 Stunden unter Rückfluß erhalten worden ist, wird anschließend im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, und unter Rühren gibt man zu der Lösung 5,0 g Natriumborhydrid. Nach 4 Stunden gibt man zu dem Reaktionsgemisch 300 ml Wasser und 100 ml 2n-Salzsäure. Die wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann durch Zugabe von lOn-Natrohlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert zweimal mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft imThe solution of a Schiff base, which is obtained by heating a solution of 15.0 g of l-amino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane has been obtained in 30 ml of ethanol and 30 ml of acetone for 5 hours under reflux, is then evaporated in a water jet vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of methanol, and under 5.0 g of sodium borohydride are added to the solution while stirring. After 4 hours, it is added to the reaction mixture 300 ml of water and 100 ml of 2N hydrochloric acid. The aqueous solution is extracted with ether and then alkaline by adding 10N sodium hydroxide solution placed. It is extracted twice with ether, the extract is dried over sodium sulfate and evaporated in

30. Vakuum ein. Man erhält ein öl, das man in 10 ml Alkohol löst. Nach Zugabe von 2 ml 10n-Salzsäure in Alkohol und 50 ml Äther kristallisiert das 1-Isopropyiamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan-hydrochlorid aus (F. 90 bis 9PC).30. Vacuum on. An oil is obtained which is dissolved in 10 ml Alcohol dissolves. After adding 2 ml of 10N hydrochloric acid in alcohol and 50 ml of ether, the 1-isopropyiamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane hydrochloride crystallizes from (F. 90 to 9PC).

Claims

Patent claims:

1. 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane and its applicable salts with salt formers customary in pharmacy.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se either

a) a compound of the general formula

χ,, ■χ ,, ■

CH ₂ -CH-CH ₂ -X

Q-CH ₂ -C = CH ₂

in which X ₀ denotes the hydroxyl group and X denotes a reactive esterified hydroxyl group or X ₀ and X together denote an epoxy group, reacts with isopropylamine or
b) into a compound of the formula

. . OH"

O - CH, - CH - CH, - NH ₂

O —CH ₂ -C = CH,

CH,
by implementing with a reactive

Ester of isopropanol introduces the isopropyl radical or

e) a compound of the formula

OH

Ο -CH ₂ -C = CH ₂ CH ₃

with a compound of the general formula

X ₁ , CH ₃

X - CH ₂ - CH - CH ₂ - NH - CH

CH ₃

1515th

wherein X ₀ denotes the hydroxyl group and X denotes a reactive esterified hydroxyl group "or X ₀ and X together represent an epoxy group, reacts or

d) in a 1 - isopropylamino- 2 - hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane, the one on the nitrogen atom and / or on the 2-hydroxy group which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis Has remainder, this splits off by hydrolysis or hydrogenolysis or

e) in a compound of the formula

- O - CH ₂ - C -

O-CH ₂ -C = CH ₂
CH ₃

CH,CH,

CH ₂ -NH-CH

the oxo group is reduced to the hydroxyl group or ■

f) in a compound of the formula

OH CH ₃

O-CH, -CH-CH ₂ -N = C

O-CH ₂ -C = CH ₂

the azomethine bond is reduced and, if desired, the racemals obtained are split up and / or obtained salts in the free base and / or the free base in their applicable salts with in the Transferred to common salt formers in pharmacy.

¹ 'Γ 64? HC