DE1293782B - 1- (4-Hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) -aethylamino] -propanol, its physiologically acceptable salts and process for their preparation - Google Patents
1- (4-Hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) -aethylamino] -propanol, its physiologically acceptable salts and process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol der Formel IThe invention relates to 1- (4-hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] propanol of Formula I.
HO-HO-
- CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH2 — CH2 - CH (OH) - CH (CH 3 ) - NH - CH 2 - CH 2
OHOH
dessen physiologisch verträgliehe Salze und Verfahren zu deren Herstellung.its physiologically compatible salts and processes for their production.
Bei dieser Verbindung wurde eine wichtige pharmakologische Wirkung festgestellt. Unter anderem hat sich gezeigt, daß die Verbindung eine gute uterospasmolytische und broncholytische Wirkung aufweist, wobei auch eine bedeutende Verbesserung der Muskeldurchblutung auftritt. Die Verbindung und ihre physiologisch verträglichen Salze, z. B. Säureadditionssalze der Base der Formel I mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Weinsteinsäure, Citronensäure und Essigsäure, kommen insbesondere auf Grund der sehr starken uterospasmolytischen Wirkung in an sich bekannter therapeutischer Verabreichungsform bei der Behandlung schwangerer Frauen mit drohendem Abort und bei der Behandlung von Dysmenorrhoe zur Anwendung.This compound has been found to have an important pharmacological effect. Among other things has it has been shown that the compound has a good uterospasmolytic and broncholytic effect, there is also a significant improvement in blood flow to the muscles. The connection and theirs physiologically acceptable salts, e.g. B. acid addition salts of the base of the formula I with hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfamic acid, tartaric acid, citric acid and acetic acid, come in per se in particular because of the very strong uterospasmolytic effect known therapeutic administration form in the treatment of pregnant women with threatening Abortion and used in the treatment of dysmenorrhea.
Von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel IIOf some compounds of the general formula II
HO —<\~~V- CH(OH) — CH(CH3) — NH — R —*\_/HO - < \ ~~ V- CH (OH) - CH (CH 3 ) - NH - R - * \ _ /
in welcher Formel R eine Alkylengruppe ist, ist bekannt, daß auch sie eine uterospasmolytische Wirkung aufweisen. Diese Wirkung ist bei diesen bekannten Verbindungen jedoch viel weniger stark. Außerdem ist sie immer mit einer unerwünschten Blutdrucksenkung verbunden, überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung, obgleich sie eine stärkere uterospasmolytische Wirkung aufweist, trotzdem in erheblich geringerem Maß den Blutdruck senkt.The formula in which R is an alkylene group is known to also have a uterospasmolytic effect exhibit. However, this effect is much less pronounced with these known compounds. aside from that it is always associated with an undesirable lowering of blood pressure, surprisingly now it has been found that the compound of the invention, although having a stronger uterospasmolytic effect nevertheless lowers blood pressure to a much lesser extent.
Die uterospasmolytische Wirkung wurde unter anderem in Versuchen festgestellt, bei denen der Einfluß auf die in den Uteri von Ratten durch Verabreichung von Pituitrin und Acetylcholin als Spasmogene erzeugten Spasmen untersucht wurde. Dabei wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung mit denjenigen einer Verbindung der Formel II aThe uterospasmolytic effect was determined, among other things, in tests in which the Influence on the in uteri of rats by administration of pituitrin and acetylcholine as spasmogens generated spasms was examined. The effects of the compound according to the invention were thereby observed with those of a compound of the formula II a
HOHO
CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — CH2 CH (OH) - CH (CH 3 ) - NH - CH (CH 3 ) - CH 2 - CH 2
und denjenigen einer Verbindung der Formel Hband those of a compound of the formula Hb
HOHO
CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — OCH (OH) - CH (CH 3 ) - NH - CH (CH 3 ) - CH 2 - O
verglichen. Die Verbindungen der Formel Ha bzw. Hb sind die wirksamen Bestandteile der unter den Warenzeichen Dilatol® bzw. Duvadilan® bekannten Arzneimittel.compared. The compounds of the formula Ha and Hb are the active ingredients of the below Trademark Dilatol® or Duvadilan® known drugs.
Der Unterschied zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung einerseits und der der bekannten Verbindungen andererseits wurde in Versuchen gefunden, bei denen Katzen als Versuchstiere verwendet wurden. Ferner wurden die Neurotoxizität, die letale Dosis, die bronchospasmolytische und die u-lytische Wirkung untersucht. Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.The difference between the antihypertensive effect of the compound according to the invention on the one hand and that of the known compounds, on the other hand, was found in experiments involving cats were used as experimental animals. Furthermore, the neurotoxicity, the lethal dose and the bronchospasmolytic and examined the u-lytic effect. The test results are in the table below summarized.
Verbindung
der Formellink
the formula
NeurotoxizitätNeurotoxicity
162
17
12162
17th
12th
LDgLDg
171
162
185171
162
185
Uterospasmolytische WirkungUterospasmolytic effect
PituitrinPituitrin
16
8
116
8th
1
AcetylcholinAcetylcholine
1515th
Bronchospasmolytische Bronchospasmolytic
(i-lytische
Wirkung(i-lytic
effect
Blutdrucksenkende Antihypertensive
3,53.5
<0,01<0.01
0,26
10.26
1
0,5
10.5
1
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daßFrom these results it can be seen that
a) die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich weniger neurotoxisch als die beiden bekannten Verbindungen ist,a) the compound according to the invention is significantly less neurotoxic than the two known ones Connections is
b) bezüglich der Toxizität kein Unterschied besteht, b) there is no difference in toxicity,
c) die uterospasmolytische und die bronchospasinolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zweimal so groß ist wie die der Verbindung der Formel Ha, so daß also zum Erreichen der gleichen spasmolytischen Wirkung wie der dieser bekannten Verbindung von der neuen Verbindung nur die Hälfte der Dosis erforderlich ist,c) the uterospasmolytic and the bronchospasinolytic Effect of the compound according to the invention is twice as great as that of the compound of the formula Ha, so that thus to achieve the same spasmolytic effect as the this known compound of the new compound only required half the dose is,
d) die (i-lytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung beträchtlich geringfügiger als die der bekannten Verbindungen ist,d) the (i-lytic effect of the compound according to the invention is considerably less than that of known connections is
e) die erfindungsgeniäße Verbindung eine geringfügigere blutdrucksenkende Wirkung hai: Die bekannten Verbindungen weisen eine zweimal so große blutdrucksenkende Wirkung wie die Verbindung nach der Erfindung auf.e) the connection according to the invention has a minor one antihypertensive effects hai: The known compounds exhibit a twice like that great antihypertensive effect like the compound of the invention.
Aus diesen Ergebnissen ist der Schluß zu ziehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein geeigneteres /i-Mimeticum als die Verbindung der Formel Ha ist.From these results it can be concluded that the compound according to the invention is a more suitable one / i-Mimeticum as the compound of the formula Ha.
Es ist zwar bekannt, daß der linksdrehende Antipode der Verbindung der Formel Ha vom Schmelzpunkt 123 bis 124,5° C, dessen Amidosulfonat einen Dreh wert [α]£3 von etwa —3° C hat, eine uterospasmolytische Wirkung aufweist, die zweimal größer als die des Razemats ist, während die Blutdrucksenkung durch das Razemat dem rechtsdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist (bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents 612 995). Vergleichsversuche ergaben, daß die uterospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung etwa das OJfache der Wirkung dieses linksdrehenden Antipoden beträgt. Da dieser Unterschied so klein ist, daß er noch inner-It is known that the levorotatory antipode of the compound of the formula Ha with a melting point of 123 to 124.5 ° C, whose amidosulfonate has a rotation value [α] £ 3 of about -3 ° C, has a uterospasmolytic effect which is twice greater than that of the racemate, while the lowering of blood pressure by the racemate is to be ascribed to the right-turning antipode (published documents of Belgian patent 612 995). Comparative experiments showed that the uterospasmolytic effect of the compound according to the invention is about OJ times the effect of this levorotatory antipode. Since this difference is so small that it is still within
Ein Keton der allgemeinen FormelA ketone of the general formula
halb der Fehlergrenzen von derartigen Vergleichsversuchen liegt, ist die uterospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung praktisch ebenso groß wie die des linksdrehenden Antipoden der Verbindung der Formel Ha. Ferner ergaben Vergleichsversuche, daß die Toxizität sowie die broncholytische, die u-lytische und die blutdrucksenkende Wirkung nahezu gleich sind. Demgegenüber ist es ein bedeutender Vorteil, daß die erfindungsgemäße Verbindung in Razematform Verwendung findet, da die Auftrennung von Razematen in optische Antipoden bekanntlich sehr langwierig und kostspielig ist.half of the error limits of such comparative tests is the uterospasmolytic effect the connection according to the invention is practically as large as that of the left-handed antipode of the connection the formula Ha. Furthermore, comparative tests showed that the toxicity and the broncholytic, the u-lytic and antihypertensive effects are almost the same. In contrast, it is a significant one Advantage that the compound according to the invention is used in racemate form, since the separation from racemates to optical antipodes is known to be very tedious and expensive.
Die Herstellung der Verbindung nach der Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Salze geschieht in an sich bekannter Weise nach den nachstehend angegebenen Verfahren:The preparation of the compound according to the invention and its physiologically tolerable salts takes place in a manner known per se according to the following procedure:
C — CH(CH3) — NH — CH1 — CH,C - CH (CH 3 ) - NH - CH 1 - CH,
Il οIl ο
CH(OH)-CH(CH3)NH2 CH (OH) -CH (CH 3 ) NH 2
oder eines seiner Salze, in welcher Formel Y und Y' 25 Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen sind, wird reduziert, erforderlichenfalls gefolgt von Hydrolyse oder Hydrogenolyse veresterter oder verätherter Hydroxygruppen Y und/oder Y'.or one of its salts, in which formula Y and Y 'are alkylation of an amine of the general formula optionally etherified or esterified hydroxyl groups are reduced, followed if necessary hydrolysis or hydrogenolysis of esterified or etherified hydroxyl groups Y and / or Y '.
Die Aminoketone der allgemeinen Formel III kön- 30 oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der nen z. B. durch Reaktion eines Amins der allgemeinen allgemeinen Formel Formel IVThe aminoketones of the general formula III can 30 or one of its salts with a halide of nen z. B. by reaction of an amine of the general general formula Formula IV
NH2- CH2- CH2 —<NH 2 - CH 2 - CH 2 - <
mit einem Halogenid der allgemeinen Formelwith a halide of the general formula
Y-Y-
C-C(CH3)HIgCC (CH 3 ) HIg
Il οIl ο
hergestellt werden. Als verätherte Hydroxygruppen Y und oder Y' kommen vorzugsweise Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Triphenylmethoxygruppen, in Betracht. Als veresterte Hydroxygruppen Y und/oder Y' kommen z. B. Hydroxygruppen, die mit niedrigeren Fettsäuren, wie Essigsäure, oder mit Toluolsulfonsäiire verestert sind, in Betracht.getting produced. The etherified hydroxyl groups Y and or Y 'are preferably aralkoxy groups, such as benzyloxy, diphenylmethoxy or triphenylmethoxy groups, into consideration. As esterified hydroxyl groups Y and / or Y 'come e.g. B. Hydroxy groups associated with lower fatty acids, such as acetic acid, or are esterified with toluenesulfonic acid.
Sehr gute Ergebnisse werden erreicht, wenn vom Aminoketon der Formel III ausgegangen wird, in welcher Formel Y und/oder Y' Benzyloxygruppen darstellen, die während oder nach der Reduktion der Ketogruppe zu der Karbinolgruppe durch katalytische Hydrierung in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden.Very good results are achieved when starting from the aminoketone of the formula III, in which formula Y and / or Y 'represent benzyloxy groups during or after the reduction of the Keto group converted to carbinol group into free hydroxyl groups by catalytic hydrogenation will.
Die Reduktion der Ketogruppe zu der Karbinolgruppe kann auf jede für diese Art von Reduktionen bekannte Weise durchgeführt werden, ζ. ΰ. durch katal)tische Hydrierung mittels Ni, Ft oder Pd als Katalysator oiler durch Reduktion mit Aluminiumamalgam. Sehr gute Ergebnisse λ erden auch erreicht. wenn diese Reduktion mittels eines komplexen Me tallhyilrids, z.B. mit LiAlH1 oder mit MaMH4, durchgeführt wird.The reduction of the keto group to the carbinol group can be carried out in any known manner for this type of reduction, ζ. ΰ. by catal) tic hydrogenation using Ni, Ft or Pd as a catalyst oiler by reduction with aluminum amalgam. Very good results λ are also achieved. if this reduction is carried out by means of a complex metal hydride, for example with LiAlH 1 or with MaMH 4 .
HIg-CH2-CH2-fHIg-CH 2 -CH 2 -f
Y'Y '
Alkylierung eines Amins der allgemeinen FormelAlkylation of an amine of the general formula
CH2-CH2 NH2 CH 2 -CH 2 NH 2
oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der allgemeinen Formelor one of its salts with a halide of the general formula
CH(OH)-CH(CH3)-HIgCH (OH) -CH (CH 3 ) -HIg
Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen FormelReductive alkylation of an amine of the general formula
Y —fY -f
CH(OH) CH(CH3)NH2 CH (OH) CH (CH 3 ) NH 2
mit einer Carbonylverbindimg der Formel XII
O = CH-CH2-; Ywith a carbonyl compound of the formula XII
O = CH-CH 2 -; Y
Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen FormelReductive alkylation of an amine of the general formula
Y'—<f' - CH, -C1H, NH,Y '- <f' - CH, -C 1 H, NH,
mit einer Carbonyiverbindung der Formel XIIIwith a carbonyl compound of the formula XIII
C1H(OH)C 1 H (OH)
dl.,dl.,
Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel
CH(OH) — CH(CH3)NH2 Reaction of an amine of the general formula
CH (OH) - CH (CH 3 ) NH 2
mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid der Formel XIVwith an acid anhydride or an acid halide of the formula XIV
Y'Y '
CH2 — C — QCH 2 - C - Q
gefolgt durch die Reduktion des intermediär gebildeten Säureamids, in welcher Formel Q ein Radikal der Formel XVfollowed by the reduction of the acid amide formed as an intermediate, in which formula Q is a radical of formula XV
oder ein Halogenatom ist.or is a halogen atom.
C-O- Die Reduktion vom intermediär gebildeten Säureamid zum sekundären Amin wird vorzugsweise mittels eines komplexen Metallhydrids oder Metallalkalihydrids, wie z. B. LiAlH4 oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt. CO- The reduction of the acid amide formed as an intermediate to the secondary amine is preferably carried out by means of a complex metal hydride or metal alkali metal hydride, such as. B. LiAlH 4 or diisobutylaluminum hydride carried out.
Da in der Verbindung nach der Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorkommen, kann sie in verschiedenen stereoisomeren Formen erhalten werden.Since several asymmetric carbon atoms occur in the compound according to the invention, can they can be obtained in various stereoisomeric forms.
Werden auf diese Weise bei der Herstellung verschiedene Razemate erhalten, so können diese nach üblichen Verfahren, durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren können die gesonderten optischen Antipoden hergestellt werden, entweder durch Abspalten der Razemate oder durch die Wahl optisch aktiver Ausgangsstoffe bei der Synthese.If different racemates are obtained in this way during production, these can be used common processes, by fractional crystallization. Also known per se Method, the separate optical antipodes can be produced, either by cleavage the racemates or through the choice of optically active starting materials in the synthesis.
Erhaltene freie Basen werden gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze übergeführt.The free bases obtained are optionally converted into the physiologically tolerable salts.
Beispiel 1 l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanolExample 1 1- (4-Hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] propanol
HOHO
CHOH- CHCH3 — NH — CH2 — CH2 CHOH - CHCH 3 - NH - CH 2 - CH 2
y vy v
OHOH
Eine Lösung aus 44 g 2-Brom-4'-benzyloxypropiophenon und 44 g 2-(4-Methoxyphenyl)-äthylamin in 270 Mol Äthanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Darauf wurde das Äthanol im Vakuum abdestilliert und das Konzentrat mit Äther gemischt. Das erhaltene Kristallisat wurde abgesaugt, worauf das Filtrat mit einem Überschuß 2 η-Salzsäure gemischt wurde. Hierdurch kristallisierte langsam das Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-Melhoxyphenyl)-äthylamino]-propiophenon. Dieser Stoff wurde ebenfalls abgesaugt, mit Wasser und Alkohol gewaschen und im Vakuum getrockne!. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol betrug die Ausbeute 25,5 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 C.A solution of 44 g of 2-bromo-4'-benzyloxypropiophenone and 44 g of 2- (4-methoxyphenyl) ethylamine in 270 mol of ethanol was refluxed for 3 hours. Then the ethanol was in vacuo distilled off and the concentrate mixed with ether. The crystals obtained were filtered off with suction, whereupon the filtrate was mixed with an excess of 2η hydrochloric acid. This slowly crystallized that Hydrochloride of 4'-benzyloxy-2- [2- (4-melhoxyphenyl) ethylamino] propiophenone. This stuff was Also sucked off, washed with water and alcohol and dried in a vacuum !. After this Recrystallization from dilute alcohol yielded 25.5 g of a product having a melting point from 217 to 218 C.
Vom so erhaltenen Produkt wurden 12 g in einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 9 ml Wasser gelöst. Nachdem dieser Lösung 42 ml l%ige Palladiumchloridlösung und 3,9 g Noritkohle hinzugesetzt waren, wurde sie bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm Druck hydriert, bis etwa 760 ml Wasserstoff aufgenommen worden waren. Darauf wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und von der filtrierten Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum ganz verdampft.12 g of the product thus obtained were dissolved in a mixture of 300 ml of ethanol and 9 ml of water. After 42 ml of 1% palladium chloride solution and 3.9 g of norit carbon were added to this solution, it was hydrogenated at room temperature and about 1.1 atm pressure until about 760 ml of hydrogen was taken up had been. The catalyst was then removed by filtration, and the filtered off Solution, the solvent was completely evaporated in vacuo.
Der so erhaltene aus dem Hydrochlorid von 4' - Hydroxy - 2 - [2 - (4 - methoxyphenyl) - äthylamino]-propiophenon bestehende Rückstand wurde mit 30 ml einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung gemischt und das Gemisch gekocht, bis kein Methylbromid mehr entwickelt wurde, was nach etwa 45 Minuten der Fall war. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch im Kühlschrank aufbewahrt, worauf das Hydrobromid von 4' - Hydroxy - 2 - [2 - (4 - hydroxyphenyl) - äthylamino]-propiophenon kristallisierte. Es wurde abgesaugt und dadurch in das Hydrochlorid umgewandelt, daß der erhaltene Stoff wieder in Wasser gelöst, die Lösung mit ein wenig Noritkohle entfärbt und darauf ein gleiches Volumen konzentrierter Salzsäure hinzugefügt wurde. Hierdurch kristallisierte das Hydrochlorid. Die Ausbeute betrug 9,6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138° C. Nachdem dieses Produkt noch einmal umkristallisiert wurde, wurde es zum Aminoalkohol reduziert.The obtained from the hydrochloride of 4 '- hydroxy - 2 - [2 - (4 - methoxyphenyl) - ethylamino] propiophenone Existing residue was mixed with 30 ml of a 48% hydrobromic acid solution and the mixture boiled until no more methyl bromide was evolved, which is the case after about 45 minutes was. The reaction mixture was then stored in the refrigerator, whereupon the hydrobromide of 4 '- Hydroxy - 2 - [2 - (4 - hydroxyphenyl) - ethylamino] propiophenone crystallized. It was sucked off and converted into the hydrochloride in that the substance obtained is redissolved in water, the The solution is decolorized with a little norite charcoal and an equal volume of concentrated hydrochloric acid is added to it became. This caused the hydrochloride to crystallize. The yield was 9.6 g of a product with a melting point of 136 to 138 ° C. After this product has been recrystallized again, it was reduced to amino alcohol.
Zu diesem Zweck wurde eine Lösung aus 3,2 g des Hydrochlorids in 160 ml destilliertem Wasser mit 0,5 g Norit und 8 ml l%iger Palladiumchloridlösung versehen und das Gemisch bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm Druck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde darauf durch Filtrieren entfernt, wonach das Filtrat im Vakuum konzentriert wurde. Der konzentrierten Lösung des reduzierten Produkts wurde darauf ein Überschuß an verdünntem Ammoniak zugesetzt, wodurch sich die Base des l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanols als eine zähe Masse ausschied. Nachdem das Gemisch einige Zeit im Kühlschrank aufbewahrt worden war, wurde das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Base war eine harzartige Masse mit einem Schmelzpunkt von etwa 88 bis 90 C. Ausbeute: 2,3 g.For this purpose, a solution of 3.2 g of the hydrochloride in 160 ml of distilled water was used 0.5 g of Norit and 8 ml of 1% palladium chloride solution and the mixture at room temperature and hydrogenated about 1.1 atm pressure until no more hydrogen was absorbed. The catalyst was then removed by filtration and the filtrate concentrated in vacuo. The concentrated one Solution of the reduced product, an excess of dilute ammonia was then added, whereby the base of 1- (4-hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] propanol when a viscous mass was eliminated. After the mixture has been kept in the refrigerator for some time, the product was filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. The base was a resinous one Mass with a melting point of about 88 to 90 C. Yield: 2.3 g.
Eine Lösung aus 12,76 g 2-Brom-4'-benzyloxypropiophenon, 9,08 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-äthylamin und 4,44 g Triäthylamin in 40 ml Äthanol wurde 3 Stunden gekocht. Die Lösung wurde teilweise eingedampft, wobei etwas auskristallisierte. Dem Gemisch wurden 100 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt und der nicht gelöste Stoff (Hydrobromid des Reaktionsprodukts) durch Filtrieren entfernt. Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt, die Ätherschicht noch einmal mit Wasser gewaschen und darauf mit einem Überschuß an 4n-Salzsäure gemischt. Nachdem alles Hydrochlorid des Reaktionsproduktes kristallisiert war, wurde es abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum neben KOH getrocknet. Die Ausbeute betrug 10,3 g Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-benzyloxyphenyl) - äthylamino] - propiophenon mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204° C.A solution of 12.76 g of 2-bromo-4'-benzyloxypropiophenone, 9.08 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) ethylamine and 4.44 g of triethylamine in 40 ml of ethanol was Cooked for 3 hours. The solution was partially evaporated and something crystallized out. The mixture 100 ml of water and 200 ml of ether were added and the undissolved substance (hydrobromide des Reaction product) removed by filtration. The two layers of the filtrate were separated The ether layer was washed once more with water and then with an excess of 4N hydrochloric acid mixed. After all the hydrochloride of the reaction product had crystallized, it was filtered off with suction, washed with water and ether and dried in vacuo next to KOH. The yield was 10.3 g Hydrochloride of 4'-benzyloxy-2- [2- (4-benzyloxyphenyl) - ethylamino] - propiophenone with a Melting point from 202 to 204 ° C.
Eine Lösung aus 2,00 g dieses Produktes in 60 ml 80%igem Äthanol wurde hydriert, bis die beiden Benzylgruppen hydrogenolytisch entfernt waren, was aus einer erheblichen Abnahme der Hydriergeschwindigkeit hervorging. Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und der Alkohol aus dem Filtrat zum größten Teil dadurch entfernt, daß er im Vakuum abdestilliert wurde. Das erhaltene Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und aufs neue hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde.A solution of 2.00 g of this product in 60 ml of 80% ethanol was hydrogenated until the two benzyl groups were removed by hydrogenolysis, which resulted from a considerable decrease in the rate of hydrogenation emerged. The catalyst was then filtered off and the alcohol from the filtrate was increased Part removed by being distilled off in vacuo. The concentrate obtained was mixed with water diluted and re-hydrogenated until no more hydrogen was absorbed.
Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und die wäßrige Lösung im Vakuum eingedampft, bis sie trübe wurde. Nach einiger Zeit kristallisierte hieraus das Hydrochlorid von 1 - (4 - Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol. Es wurde scharf abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,55 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186° C (Zersetzung). Das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigte ein Maximum bei 267,5 ΐτίμ ((3310).The catalyst was then filtered off and the aqueous solution evaporated in vacuo until it became cloudy. After some time, the hydrochloride of 1- (4-hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] propanol crystallized from this. It was sucked off sharply and dried in vacuo. Yield 0.55 g of a product with a melting point from 183 to 186 ° C (decomposition). The ultraviolet absorption characteristic spectrum showed a Maximum at 267.5 ΐτίμ ((3310).
In einem Gemisch aus 75 ml Methanol und 1,5 ml 2 η-Natronlauge wurden 3,45 g Natriumborhydrid gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 15 g Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-benzoyloxyphenyl)-äthylamino]-propiophenon in 450 ml Methanol, der 1,2 g Natriumhydroxyd (in einigen Milliliter Wassf r) zugesetzt war, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 stunden gekocht und darauf im Vakuum eingedampft, bis etwa 300 g Rückstand zurückblieben.3.45 g of sodium borohydride were added to a mixture of 75 ml of methanol and 1.5 ml of 2η sodium hydroxide solution solved. This solution became a solution of 15 g of the hydrochloride of 4'-benzyloxy-2- [2- (4-benzoyloxyphenyl) ethylamino] propiophenone in 450 ml of methanol, the 1.2 g of sodium hydroxide (in a few milliliters Wassf r) was added, added. The mixture was boiled for 3 hours and then evaporated in vacuo, until about 300 g of residue remained.
Darauf wurden wieder 300 ml Wasser zugesetzt und noch einmal bis auf etwa 250 g eingedampft. Das abgetrennte Produkt wurde anschließend mit insgesamt etwa 500 ml Benzol extrahiert (vier Extraktionen). Die Benzollösung wurde darauf über Natriumsulfat getrocknet und dann bis auf etwa 15 g Rückstand eingedampft. Dadurch, daß dieser Rückstand mit 25 ml Diäthyläther verdünnt wurde, kristallisierten 7,4 g von l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(4-benzyloxyphenyl)-äthylamino]-propanol mit einem Schmelzpunkt von 97,5 bis 99° C aus. Das Produkt wurde noch einmal aus Äthanol umkristallisiert und darauf durch Hydrierung entbenzyliert. Dies erfolgte durch Hydrieren einer Suspension aus 3,88 g in 80 ml etwa 60%igen Äthanols und 2,2 ml 3,04 η-Salzsäure auf die oben beschriebene Weise. Nach Entfernung des Katalysators wurde die äthanolische Lösung nach dem Verdünnen mit 50 ml Wasser im Vakuum bis auf 5,5 g eingedampft. Hierdurch kristallisierte das Hydrochlorid von l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol aus. Durch Verdünnen einer Lösung des kristallisierten Produkts in etwa 9 ml Äthanol mit etwa 40 ml absolutem Äther wurden 2,38 g des genannten Hydrochlorids erhalten mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195"C (Zersetzung). Das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum entsprach demjenigen des Endprodukts aus Beispiel 1.Then another 300 ml of water were added and the mixture was evaporated again to about 250 g. The separated Product was then extracted with a total of about 500 ml of benzene (four extractions). The benzene solution was then dried over sodium sulfate and then dried to a residue of about 15 g evaporated. The fact that this residue was diluted with 25 ml of diethyl ether crystallized 7.4 g of 1- (4-benzyloxyphenyl) -2- [2- (4-benzyloxyphenyl) ethylamino] propanol with a melting point from 97.5 to 99 ° C. The product was recrystallized once more from ethanol and then through Hydrogenation debenzylated. This was done by hydrogenation a suspension of 3.88 g in 80 ml of about 60% ethanol and 2.2 ml of 3.04 η-hydrochloric acid to the above described way. After removal of the catalyst, the ethanolic solution was after dilution evaporated with 50 ml of water in vacuo to 5.5 g. This caused the hydrochloride to crystallize of 1- (4-hydroxyphenyl) -2- [2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] propanol the end. By diluting a solution of the crystallized product in about 9 ml of ethanol with about 40 ml of absolute ether 2.38 g of the hydrochloride mentioned are obtained with a melting point of 193 to 195 ° C. (decomposition) The characteristic ultraviolet absorption spectrum corresponded to that of the end product from Example 1.
Claims (2)
b) ein Amin der allgemeinen Formelor one of its salts, where in the formula Y and Y 'are optionally etherified or esterified hydroxyl groups, reduced, if necessary followed by hydrolysis or hydrogenolysis of esterified or etherified hydroxyl groups Y and or Y',
b) an amine of the general formula
alk\lierl.HIg - CH 2 - CH 2
alk \ lierl.
d) ein Amin der allgemeinen Formelalkylated,
d) an amine of the general formula
e) ein Amin der allgemeinen Formelalkylated,
e) an amine of the general formula
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