DE970480C - Process for the preparation of ª-cyclohexylisopropylmethylamine - Google Patents
Process for the preparation of ª-cyclohexylisopropylmethylamineInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)(WiGBl. P. 175)
AUSGEGEBEN AM 25. SEPTEMBER 1958ISSUED SEPTEMBER 25, 1958
K11967 IVb 112K11967 IVb 112
(Ges. v, 15. 7.1951)(Ges. V, 15.7.1951)
Es ist bekannt, daß dem /?-Phenylisopropylmethylamin in seinen verschiedenen Modifikationen zentral erregende Weckwirkung zukommt.It is known that dem /? - Phenylisopropylmethylamine in its various modifications has a central arousal effect.
Es wurde gefunden, daß durch Absättigung des Phenylrestes in dieser Verbindung durch Wasserstoff neue Stoffe entstehen, die bei geringerer Giftigkeit frei von Nebenwirkungen, insbesondere Sudhterzeugung, sind und einem beliebigen Personenkreis, vor allem auch Herz- und Kreislaufbelasteten, unbedenklich verabfolgt werden können.It has been found that by saturating the phenyl radical in this compound with hydrogen new substances are created that are free of side effects, in particular with lower toxicity Brew production, are and any group of people, especially those with cardiovascular stress, can be administered safely.
Es sind zwar bereits hydroaromatische Amine bekanntgeworden, deren sekundäres Stickstoffatom in einer aliphatischen Seitenkette steht. Eine nennenswerte pharmakologische Wirkung weisen diese Stoffe jedoch nicht auf. So ist z. B. das bekannte Methyl-y-cyclohexylpropylamin, C6H11 ·It is true that hydroaromatic amines whose secondary nitrogen atom is in an aliphatic side chain have already become known. However, these substances do not have a noteworthy pharmacological effect. So is z. B. the well-known methyl-y-cyclohexylpropylamine, C 6 H 11 ·
CH2-CH2 CH2-NH-CH3, in seiner Weckwirkung bei gleicher Toxizität den erfindungsgemäß hergestellten Produkten unterlegen, wie aus folgenden Versuchswerten hervorgeht:CH 2 -CH 2 CH 2 -NH-CH 3 , in its waking effect with the same toxicity, inferior to the products manufactured according to the invention, as can be seen from the following test values:
Der durch 100 mg/kg Isoamyläthylbarbitursäure (»Amytal«) bei der Maus erzeugte Schlaf wurde durch die zu vergleichenden Stoffe unterbrochen. Die Abkürzung der Schlaf dauer beträgt bei Methyly-cyclohexylpropylamin nach 100 mg/kg 11 %, beiThe sleep produced in the mouse by 100 mg / kg isoamylethylbarbituric acid ("Amytal") interrupted by the substances to be compared. The abbreviation of the sleep duration is with methyl-cyclohexylpropylamine after 100 mg / kg 11%, at
8.09 621/498.09 621/49
/^Cyclohexylisopropylmethylaniin nach 50 mg/kg
64 %, bei yS-Cyclohiexylisopropylmethylamin nach
100 mg/kg 75 °/o.
Die geringere Toxizität des neuen ß-Cyclohexylisopropylmethylamins
gegenüber dem bekannten ^-Fhenylisopropylmethylamin geht aus folgenden
Versuehswerten hervor:/ ^ Cyclohexylisopropylmethylamine after 50 mg / kg 64%, with yS-cyclohiexylisopropylmethylamine after 100 mg / kg 75%.
The lower toxicity of the new ß-cyclohexylisopropylmethylamine compared to the known ^ -henylisopropylmethylamine can be seen from the following test values:
Die LD 50 beträgt bei der weißen Maus:The LD 50 for the white mouse is:
Peroral mg/kg Subkutan
mg/kgOrally mg / kg subcutaneously
mg / kg
Intravenös mg/kgIntravenous mg / kg
/J-Cyclohexylisopropylmethylamin /3-Phenylisopropylmethylamin ...,/ J-Cyclohexylisopropylmethylamine / 3-phenylisopropylmethylamine ...,
Die neuen Verfahrensprodukte stellen mild wirkende Anregungsmittel dar, die z. B, in der Therapie von Rhinitis zur Schleimhautabschwellung als frei verkäufliche Arzneimittel wertvolle Dienste leisten. Ihre Vorzüge gegenüber ähnlich wirkenden bekannten Mitteln aus der Reihe der Sympathomimetica, insbesondere gegenüber dem strukturverwandten /J-Phenylisopropylmethylamm, liegen vor allem in dem Fehlen von Nebenwirkungen. Unter diesen Nebenwirkungen ist die Suchtgefahr besonders hervorzuheben, die dem letztgenannten Produkt in so hohem Maße zukommt, daß dieses Arzneimittel nicht nur dem Rezeptzwang, sondern auch dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt wurde. Das ^-Phenylisopropylmethylamin ist zwar ein Mittel, das in der Hand des Arztes bei vielen Krankheitsfällen wertvolle Dienste leistet, jedoch dem Laien nicht bedenkenlos in die Hand gegeben werden kann, da in seiner euphorisierenden Wirkung die große Gefahr zur Sucht liegt. Die neuen Verfahrensprodukte können demgegenüber besonders bei den jahreszeitlich regelmäßig wiederkehrenden Schnupfenerkrankungen von jedem Laien unbedenklich angewendet, werden. Dabei üben die durch einen einfachen Tascheninhaler eingeatmeten Mengen an ^-Cyclohexylisopropylmethylamin, die pro Liter Luft von 300 C 1,8 mg betragen, noch keinerlei Einfluß auf den Kreislauf und das Zentralnervensystem aus, zum Unterschied von dem Phenylanalogen und von Amphetamin, welche bei dieser Dosierung bereits eine gewisse zentrale Erregung und Blutdrucksteigerung hervorrufen. Die Verschiedenartigkeit des Wirkungseintritts der neuen Verbindungen gegenüber demjenigen von /3-Phenylisopropylmethylamin läßt sich in einer Reihe von weiteren Testen nachweisen, wobei es sich immer wieder zeigt, daß das Cyclohexylderivat stimulierende Wirkungen auf einzelne zentralnervöse Zentren bereits in Dosen ausübt, bei denen eine Steigerung der allgemeinen Aktivität des gesamten Zentralnervensystems noch nicht nachweisbar ist. Dies gilt im besonderen Maße i. für den anregenden Effekt auf die Atmung, der sich nach Anwendung von Substanzen mit spezifisch wirksamer Lähmung auf das Atemzentrum, wie Morphin, noch deutlicher als am normalen Tier zeigt. Die wirksamen Grenzschwellendosen, die eine Steigerung von Atemvolumen und Atemfrequenz bewirken, liegen für das Phenylanaloge bei intravenöser Gabe am unvorbehandelten Tier bei 0,5 mg/kg und nach Morphin ungefähr bei 1 mg/kg.The new process products are mild stimulants that z. B, in the therapy of rhinitis for decongesting the swelling of the mucous membrane, as over-the-counter drugs, provide valuable services. Their advantages over similarly acting known agents from the series of sympathomimetics, in particular over the structurally related / J-phenylisopropylmethylamm, are primarily the lack of side effects. Among these side effects, particular emphasis should be placed on the risk of addiction, which is so inherent in the last-named product that this drug was not only made subject to mandatory prescription but also to the Narcotics Act. The ^ -Phenylisopropylmethylamin is an agent that provides valuable services in the hands of the doctor in many cases of illness, but can not be given to the layman without hesitation, because its euphoric effect is the great danger of addiction. In contrast, the new process products can be safely used by any layperson, especially in the case of the common colds that recur every season. The inhaled by a simple Tascheninhaler amounts practicing ^ -Cyclohexylisopropylmethylamin containing 1.8 amounted mg per liter of air of 30 0 C, even no influence on the circulatory system and the central nervous system, unlike the Phenylanalogen and amphetamine, which in this dosage already cause a certain central arousal and increase in blood pressure. The difference in the onset of action of the new compounds compared to that of / 3-phenylisopropylmethylamine can be demonstrated in a series of further tests, it being shown again and again that the cyclohexyl derivative exerts stimulating effects on individual central nervous centers even in doses at which an increase in the general activity of the entire central nervous system is not yet detectable. This applies in particular to i. for the stimulating effect on breathing, which is even more evident than on normal animals after the use of substances with specifically effective paralysis on the respiratory center, such as morphine. The effective threshold doses, which cause an increase in respiratory volume and respiratory rate, are 0.5 mg / kg for the phenyl analog when administered intravenously to the untreated animal and approximately 1 mg / kg after morphine.
92,7
42,592.7
42.5
Das ist ein Dosierungsbereich, in dem diese Substanz bei intravenöser Gabe jedoch bereits eine allgemeine Stimulierung des Zentralnervensystems bewirkt. Die entsprechenden Werte für das Cyclohexylderivat sind am unvorbehandelten Tier wiederum 0,5 mg/kg und nach Morphingabe 2,0 mg/kg bei intravenöser Verabfolgung. Die Verfahrensprodukte beeinflussen somit die Atmung beim normalen Tier in dem gleichen Dosierungsbereich wie das Phenylanaloge. Es besteht daher Grund zu der Annahme, daß die Verfahrensprodukte bestimmte Zentren des Zentralnervensystems in spezifischer Weise beeinflussen, und zwar in Dosen, die auf andere Teile des Zentralnervensystems noch keine nachweisbare Wirkung ausüben. Demgegenüber er- go folgt beim Phenylanalogen die Erregung des Atemzentrums nicht unabhängig von der allgemeinen Erregung des Zentralnervensystems.This is a dosage range in which this substance is already a general one when given intravenously Causes stimulation of the central nervous system. The corresponding values for the cyclohexyl derivative are again 0.5 mg / kg on the untreated animal and 2.0 mg / kg after administration of morphine when administered intravenously. The products of the process thus influence normal breathing Animal in the same dosage range as the phenyl analog. There is therefore reason for that Assumption that the process products certain centers of the central nervous system in specific Way, and do so in doses that do not affect other parts of the central nervous system have a demonstrable effect. In contrast, with phenyl analogs, the respiratory center is excited not independent of the general excitation of the central nervous system.
2. Weitere Unterschiede zwischen der Phenyl- und der Cyclohexylverbindung bestehen in der Beeinflussung des Stoffwechsels; beide Substanzen erhöhen ihn, die Phenylverbindung löst aber erst innerhalb der motilitätsteigernden Dosen einen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs aus. Bei dem Cyclohexylderivat genügt ein Viertel der aktivitätsteigernden Gaben, um eine kräftige Zunahme des Stoffwechsels hervorzurufen. Auch an dem durch Bromisovalerylharnstoffvorbehandlung gesenkten Stoffwechsel ist das Cyclohexylderivat in den gleichen kleinen Dosen wirksam, während die Phenylverbindung wiederum erst mit den sicher zentralerregenden Gaben sich in gleicher Weise auswirkt. 2. Further differences between the phenyl and the cyclohexyl compounds are the influence metabolism; both substances increase it, but the phenyl compound only dissolves within the motility-increasing doses an increase in oxygen consumption. In the case of the cyclohexyl derivative A quarter of the activity-increasing dose is enough to induce a strong increase in metabolism. Even through that Bromisovalerylurea pretreatment lowered metabolism is the cyclohexyl derivative in the same small doses effective, while the phenyl compound only turns with the safe central excitatory Giving affects in the same way.
3. Ferner zeigt das /J-Cyclohexylisopropylniethylamin auch bei Versuchen zur Beeinflussung der Diurese, daß es bereits bei einer Dosis wirksam ist, die noch unterhalb der allgemein zentralerregenden Grenzschwellendosiß liegt. So genügen schon 5 mg/kg per os, um eine vermehrte Wasserausscheidung im Diureseversuch mit Sicherheit zu erreichen. Demgegenüber benötigt man von der ^-Phenylverbindung Gaben, die wiederum schon in den Bereich der allgemeinen aktivitätsteigernden Dosen fallen; erst 4 mgAcg per os reichen aus, um die Harnsekretion vermehrt in Gang zu setzen. Wahrscheinlich liegt der Angriffspunkt für diese Beeinflussung der Diurese ebenfalls in einem zentral gelegenen Stimulierungszentrum, so daß auch diese Befunde gleichfalls ein weiterer Hinweis für das Vorhandensein spezifischer Angriffspunkte bei der ^-Cyclohexylverbindung im Organismus sind, da diese speziellen3. This also shows I-cyclohexylisopropylniethylamine even with attempts to influence the diuresis, that it is already effective at one dose, which is still below the generally central excitation threshold threshold dose. That’s enough 5 mg / kg per os in order to achieve an increased excretion of water in the diuresis experiment with certainty. In contrast, you need gifts from the ^ -phenyl compound, which in turn are already in the area of general activity-enhancing doses are falling; only 4 mgAcg per os are sufficient to prevent urine secretion to get started more often. The point of attack for this influencing is probably the Diuresis also in a centrally located stimulation center, so that these findings also provide a further indication of the presence specific points of attack in the ^ -Cyclohexylverbindungen are in the organism, since these special
Wirkungsmechanismen von Gaben verursacht werden, die noch keine allgemeine Erregung des Zentralnervensystems bewirken.Mechanisms of action are caused by gifts that do not have general excitation of the central nervous system cause.
Diese Versuchsergebnisse beweisen, daß die Verfahrensprodukte eine erregende Wirkung auf das gesamte Zentralnervensystem erst in großen Dosen ausüben, die sich am normalen und am narkotisierten Tier bei subkutaner Gabe und Zufuhr per os in einer Zunahme der Motilität eindeutig zu erkennenThese test results prove that the process products have an exciting effect on the The entire central nervous system should only be exercised in large doses, which differ on the normal and on the anesthetized Animal clearly recognizable in an increase in motility when administered subcutaneously and per os
ίο gibt. Im Vergleich zum /?-Phenylisopropylmethyl· amin liegen die wirksamen Grenzschwellendosen jedoch erheblich höher, so daß bei alleiniger Bewertung dieser Befunde das Cyclohexylderivat als ein schwächer wirksames Stimulans zu bezeichnen ist.ίο there. Compared to /? - phenylisopropylmethyl amine, however, the effective threshold doses are considerably higher, so that in the case of sole evaluation According to these findings, the cyclohexyl derivative can be described as a less effective stimulant.
Indessen lösen die Verfährensprodukte in verschiedenen Testen bei einzelnen Zentren des Zentralnervensystems bereits stimulierende Effekte in einem Dosierungsbereich aus, der sicher unterhalb der das Gesamtzentralnervensystem erregenden Gaben liegt. Dies gilt für das Atmungszentrum, für die Beeinflussung des Stoffwechsels und die Diurese. Demgegenüber fallen bei der Phenylverbindung alle diese Wirkungsbereiche immer mit den motilitätsteigernden Dosen zusammen; das Cyclohexylderivat unterscheidet sich somit vom Phenylanalogen deutlich in bestimmten Wirkungsqualitäten, deren Analyse und Charakterisierung wichtige Hinweise dafür erbringen, daß die Cyclohexylverbindung im Gegensatz zur Phenylverbindung bestimmte Zentren des Zentralnervensystems bevorzugt beeinflußt, bevor es allgemein zentralerregend wirkt. Auf Grund dieser Befunde muß dem Verfahrensprodukt im Vergleich zur Phenylverbindung ein abweichender Wirkungscharakter zügeschrieben werden, der sich in therapeutischer Hinsicht als vorteilhaft erweist.Meanwhile, the process products solve in different Testing already stimulating effects in individual centers of the central nervous system a dosage range that is safely below that which excites the entire central nervous system Gifts lies. This applies to the respiratory center, to influencing the metabolism and diuresis. In contrast, with the phenyl compound, all of these areas of activity always coincide with the motility-enhancing doses together; the cyclohexyl derivative thus differs significantly from the phenyl analogue in certain qualities of action, their analysis and characterization provide important evidence that the cyclohexyl compound In contrast to the phenyl compound, certain centers of the central nervous system are preferred before it has a general central stimulus effect. On the basis of these findings, the Process product ascribed a different activity character compared to the phenyl compound which proves to be beneficial from a therapeutic point of view.
Da die Verfahrensprodukte außerdem, zumal bei peroiraler Gabe, wenig giftig -sind, ist ihre Anwendung gegenüber der des Phenylderivates vorteilhafter, da sie einerseits trotz einer geringeren zentralerregenden Wirkung einen günstigeren therapeutischen Index aufweisen, andererseits bereits in Dosen eine sichere therapeutische Wirkung erzielen, die noch keine allgemeine Erregung des Zentralnervensystems auslösen.Since the products of the process are also not very toxic, especially when given peroirals, their application is compared to that of the phenyl derivative, since it is on the one hand, despite a lower central excitation Effect have a more favorable therapeutic index, on the other hand already in Doses achieve a safe therapeutic effect that does not have general excitation of the central nervous system trigger.
Deshalb ist eine weitere wichtige Anwendung für yff-Cyclohexylisopropylmethylamin die als appetitdämpfendes Mittel bei Abmagerungskuren. Auch hier ist jö-Cyclohexylisopropylmethylamin den Konkurrenzprodukten, insbesondere dem /?-Phenylisopropylmethylamin und seiner Norbase besonders durch das Fehlen von unerwünschter zentraler Erregung und Kreislaufwirkung, sowie durch das Fehlen von Suchtgefahr überlegen.Therefore another important application for yff-Cyclohexylisopropylmethylamin as an appetite suppressant Means for weight loss cures. Here, too, jö-cyclohexylisopropylmethylamine is among the competing products, especially the /? - phenylisopropylmethylamine and its norbase especially due to the lack of unwanted central arousal and circulatory effects, as well as superior due to the lack of danger of addiction.
Das Wirkungsbild des neuen /J-Cyclohexylisopropylmethylamins ist also von dem seines Phenylanalogen insofern verschieden, als es eine sichere Beeinflussung bestimmter Zentren des Zentralnervensystems ohne Hervorrufen einer allgemein zentralerregenden Wirkung gestattet. Mit dem neuen Produkt und seinen Modifikationen sind daher ζ. Β bei Schnupfenerkrankungen, bei Abmagerungskuren oder bei der Beeinflussung der Diurese mindestens gleichwertige therapeutische Wirkungen zu erzielen, die sich jedoch von denen seines Phenylanalogen insoweit vorteilhaft unterscheiden, als sie von keinerlei unerwünschten Nebenwirkungen, wie Sudhtgefahr und Blutdrucksteigerung, begleitet sind.The effect of the new / J-cyclohexylisopropylmethylamine is thus different from that of its phenyl analogue in that it is a sure influence certain centers of the central nervous system without producing a general central excitation Effect permitted. With the new product and its modifications are therefore ζ. Β at Cold conditions, weight loss cures or influencing the diuresis at least to achieve equivalent therapeutic effects, but different from those of its phenyl analogs to the extent that they are advantageous in that they do not have any undesirable side effects, such as Sudht risk and increase in blood pressure, are accompanied.
Da /J-Cyclohexylisopropylmethylamin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, kann der neue Stoff in drei verschiedenen Modifikationen auftreten, einer racemischen, einer links- und einer rechts drehenden Modifikation.Da / J-Cyclohexylisopropylmethylamine is an asymmetric one Carbon atom, the new substance can appear in three different modifications, a racemic, a left- and a right-rotating modification.
Die neuen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden:The new connections can be made in a number of ways:
1. Durch katalytische Hydrierung läßt sich /?-Phenylisopropylmethylamin direkt in /?-Cyclohexylisopropylmethylamin überführen. Hierbei ergibt das rechtsdrehende /J-Phenylisopropylmethylamin linksdrehendes /J-Cyclohexylisopropylmethylamin und sinngemäß der linksdrehende Ausgangsstoff den rechtsdrehenden Endstoff. 1. By catalytic hydrogenation can /? - Phenylisopropylmethylamine Convert directly into /? - cyclohexylisopropylmethylamine. This results in the dextrorotatory / J-phenylisopropylmethylamine levorotatory / J-cyclohexylisopropylmethylamine and analogously the left-handed starting material the right-handed end material.
2. Durch Hydrierung von racemischen oder optisch aktivem ß- Phenyl -β-halogenisopropylmethylaminhydrohalogenid, das bekanntlich leicht aus /3-Phenyl-^-hydroxyisopropylmethylamin durch Behandlung mit halogenierenden Mitteln gewonnen wird, in Gegenwart von Katalysatoren, erhält man racemisches bzw. optisch aktives /J-Cyclohexylisopropylmethylamin. Dabei ergibt auch ein Gemisch der Hydrohalogenide von (-)-ß-Phenyl -β-halogenisopropylmethylamin und (+)-2/-/?-Phenyl-/?-halogenisopropylmethylamin einheitliches (—)-/J-Cyclohexylisopropylmethylamin; das Gemisch der optischen Antipoden ergibt sinngemäß einen einheitlichen Endstoff mit umgekehrter Drehung.2. By hydrogenation of racemic or optically active ß- phenyl -β- halogenisopropylmethylamine hydrohalide , which is known to be easily obtained from / 3-phenyl - ^ - hydroxyisopropylmethylamine by treatment with halogenating agents, in the presence of catalysts, one obtains racemic or optically active / J-Cyclohexylisopropylmethylamine. A mixture of the hydrohalides of (-) - ß- phenyl- β-halogenisopropylmethylamine and (+) - 2 / - /? - phenyl - /? - halogenisopropylmethylamine also gives uniform (-) - / J-cyclohexylisopropylmethylamine; the mixture of the optical antipodes results in a uniform end product with reverse rotation.
3. Aus /f-Cyclohexylisopropylamin, das z. B. dadurch hergestellt werden kann, daß man Cyclohexylaceton mit Ammoniak kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert, oder dadurch, daß man analog dem unter 2 aufgeführten Verfahren yJ-Phenyl-ß-hydroxyisopropylamin halogeniert und das halogenierte Produkt katalytisch hydriert, durch Behandlung mit mefhylierenden Mitteln.3. Aus / f-Cyclohexylisopropylamin, z. B. thereby can be prepared by condensing cyclohexyl acetone with ammonia and Simultaneously or subsequently reduced, or by analogously to that listed under 2 Method yJ-phenyl-ß-hydroxyisopropylamine halogenated and the halogenated product catalytically hydrogenated by treatment with methylating agents.
4. Aus Cyclohexylaceton entsteht durch Kondensation mit Methylamin und gleichzeitiger oder anschließender Reduktion /J-Cyclohexylisopropylmethylamin. 4. From cyclohexyl acetone is formed by condensation with methylamine and simultaneous or subsequent reduction / J-cyclohexylisopropylmethylamine.
g (-r-)-^-Phenylisopropylmethylamin-hydrochlorid [α] 1£ = + 16,1° werden in 75 ecm absolutem Alkohol gelöst, mit 100 ecm Essigsäureäthylester versetzt und mit 7 g Platinoxydkatalysator im Rührautoklav bei ioo° C und 40 atü Wasserstoffdruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Salzrückstand in wenig salzsäurehaltigem Wasser gelöst und von nichtbasischen Anteilen durch Ausäthern befreit. Durch Zugabe von Natronlauge wird die Base abgeschieden, in Äther aufgenommen und mit festem Kaliumhydroxyd ge-g (-r -) - ^ - phenylisopropylmethylamine hydrochloride [α] 1 £ = + 16.1 ° are dissolved in 75 ecm of absolute alcohol, 100 ecm of ethyl acetate are added and 7 g of platinum oxide catalyst are added in a stirred autoclave at 100 ° C and 40 atm Hydrogen pressure hydrogenated for 5 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the salt residue is dissolved in water containing little hydrochloric acid and freed from non-basic components by etherification. The base is separated out by adding sodium hydroxide solution, taken up in ether and treated with solid potassium hydroxide.
trocknet. (Κρ.4ο = I3o° C). Ausbeute: 5,5 g = 88% der Theorie.dries. (Κρ. 4ο = I3o ° C). Yield: 5.5 g = 88% of theory.
β - Cyclohexylisopropylmethylaminhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristalliseren aus Alkohol—
Äther bei
Wasser). β - Cyclohexylisopropylmethylamine hydrochloride melts with ether after recrystallization from alcohol
Water).
137 bis 1390C; [α]?=-14,6° (in137 to 139 0 C; [α]? = - 14.6 ° (in
Beispiel 2 .Example 2.
40 g racemisches 'j7-Jö-Phenyl-/?-chlorisopropylmethylaminhydrochlorid, erhalten aus racemischem β - Phenyl -β- hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid, werden in 150 ecm Methanol gelöst und in Gegenwart eines Platinkatalysators mit Wasserstoff bei 200 C und 3 atü Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach der Abtrennung des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels wird das gebildete /J-Cyclohexylisopropylmethylamin mit Natronlauge frei gemächt und durch Fraktionierung im Vakuum (Kp.9 = 73 bis 780 C) als farbloses Öl in einer Ausbeute von etwa 80% erhalten.40 g of racemic 'j 7 - J ö-phenyl - / -? Chlorisopropylmethylaminhydrochlorid obtained from racemic β - phenyl -β- hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid by treatment with thionyl chloride, is dissolved in 150 cc of methanol and in the presence of a platinum catalyst with hydrogen at 20 0 C and Shaken at 3 atmospheres pressure until the hydrogen uptake has ceased. After separation of the catalyst and evaporation of the solvent, the / formed J-Cyclohexylisopropylmethylamin is free genitals with sodium hydroxide solution and obtained by fractionation in vacuo (bp. 9 = 73 to 78 0 C) as a colorless oil in a yield of about 80%.
Durch Behandlung der Base mit alkoholischer Salzsäure wird das leicht wasserlösliche Hydrochlorid vom F. = 128 bis 1300 C gewonnen.The readily water-soluble hydrochloride with a melting point of 128 to 130 ° C. is obtained by treating the base with alcoholic hydrochloric acid.
52 g (+)-2/-)8-Phenyl-/ö-chloriiSopropylmethylaminhydrochlorid, erhalten aus A-/3-Phenyl-/?-hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid, werden wie im Beispiel 2 nach Lösen in 250 ecm Methanol in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert. Man erhält nach der Abtrennung des Katalysators, Ausfällen der Base mit Natronlauge und Fraktionieren im Vakuum (Kp.8 = 73 bis 75° C) ein farbloses öl in einer Ausbeute von ungefähr 90 %. Das Hydrochlorid der entstandenen Base, l-^-Cyclohexylisopropylmethylamin, wird mittels alkoholischer Salzsäure gewonnen; es schmilzt bei 1400 und besitzt in 4°/oiger wäßriger Lösung die spezifische Drehung IaYS = 14,5°.52 g (+) - 2 / - ) 8-phenyl- / ö -chloriiSopropylmethylaminhydrochlorid, obtained from A- / 3-Phenyl - /? - hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid by treatment with thionylchloride, as in example 2 after dissolving in 250 ecm methanol in the presence hydrogenated by a platinum catalyst. After separating off the catalyst, precipitating the base with sodium hydroxide solution and fractionating in vacuo (boiling point 8 = 73 to 75 ° C.), a colorless oil is obtained in a yield of approximately 90%. The hydrochloride of the base formed, l - ^ - Cyclohexylisopropylmethylamine, is obtained by means of alcoholic hydrochloric acid; it melts at 140 0 and 4 ° / cent aqueous solution having the specific rotation IaYS = 14.5 °.
60 g eines Gemisches aus (—)-?F-/?-Phenyl-/?- bromisopropylmethylaminhydrochlorid und (+)-/?- Phenyl - β - bromisopropylmethylaminhydrobromid von der spezifischen Drehung [et]?? = — 29,4?, erhalten aus /ϊ-Phenyl-^-oxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit P'hosphorpentabromid, werden in 500 ecm Methanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators biis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 2. Das Hydrochlorid der erhaltenen Base (+)-j8-Cycldhexylisopropylmethylamin schmilzt bei 136 bis 1380 C und besitzt in 4°/oiger wäßriger Lösung die spezifische Drehung [a] 1S = + 14,5°.60 g of a mixture of (-) -? F - /? - phenyl - /? - bromoisopropylmethylamine hydrochloride and (+) - /? - phenyl - β - bromoisopropylmethylamine hydrobromide of the specific rotation [et] ?? = - 29.4 ?, obtained from / ϊ-phenyl - ^ - oxyisopropylmethylamine hydrochloride by treatment with phosphorus pentabromide, are dissolved in 500 ecm of methanol and shaken with hydrogen in the presence of a platinum catalyst until the hydrogen uptake stops. The work-up is carried out according to Example 2. The hydrochloride of the base (+) - 8-Cycldhexylisopropylmethylamin melts at 136 to 138 0 C and has the specific rotation [a] 1 S = + 14.5 ° in 4% aqueous solution.
10 g Cyclohexyl aceton werden mit 4,05 g aktiviertem Aluminium und 14 ecm 33%iger Methylaminlösung in 100 ecm Alkohol 30 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das vom Aluminiumschlamm befreite Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Aufnahme mit Wasser und Entfernung der nichtbasischen Anteile durch Ausäthern wird das entstandene β - Cyclohexylisopropylmethylamin durch Zugabe von Natronlauge ausgefällt. Aus-· beute: 1J,J g = 68% der Theorie.10 g of cyclohexyl acetone are heated with 4.05 g of activated aluminum and 14 ecm of 33% strength methylamine solution in 100 ecm of alcohol on a water bath for 30 hours. The filtrate freed from the aluminum sludge is acidified with hydrochloric acid and freed from the solvent in vacuo. After absorption with water and removal of the non-basic components by etherification, the β -cyclohexylisopropylmethylamine formed is precipitated by adding sodium hydroxide solution. Yield: 1 J, J g = 68% of theory.
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|---|---|---|---|
| DEK11967D DE970480C (en) | 1940-05-15 | 1940-05-15 | Process for the preparation of ª-cyclohexylisopropylmethylamine |
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|---|---|
| DE (1) | DE970480C (en) |
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