BE563672A

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Publication number: BE563672A
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Description


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   Le "Journal ofthe National Cancer Institute",. volume 9,-pages.391 à 397 décrit une série de   carbamates   appa- rentés à l'uréthane et fait une étude de l'activité de cette série de composés sur la chloro-leucémie transmise chez les souris. Parmi ces composés, figure le bis (2-chloréthyl)carbamate   d'éthyle,   et la conclusion (page 396) est que ce-composé, entre autres, ne possède pas l'activité anti-leucémique de   l'uréthane   sur la leucémie des souris. 



   En étudiant l'effet d'une série de composés apparentés au   bis(2-chloréthyi)   carbamate d'éthyle précité sur des tumeurs 

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 transplantée, on a découvert que le bis (2-chloropropyl) carbamate d'éthyle répondant à la formule: 
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 bien qu'il soit sans action contre la leucémie des souris, possède une activité remarquable contre la tumeur transplantée de Walker chez les rats, supérieure à celle de   l'uréthane.   Ce com- posé présente une toxicité moins grande que son analogue comme précité et il n'accuse pas la toxicité hémopoïétique grave de la bis (2-chloréthyl)méthylamine. Le compose, est intéressant pour provoquer la rémission des symptômes de tumeurs malignes. 



   L'invention apour objet, à titre de produit nouveau, le bis (2-chloropropyl)carbamate d'éthyle. 



   Ce composé peut être avantageusement préparé suivant les réactions ci-après:      
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Pour le premier stade, on peut utiliser tout chlorurant approprié, tel oue le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle. 



   L'invention a aussi pour objet un   procodé   pour préparer le bis(2-chloropropyl)carbamate d'éthyle en faisant réagir la   diisopropanolemine   avec un chlorurant, tel Que le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle, et en faisant réagir ensuite la bis (2-chloropropyl)amine intermédiaire 

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 avec du   chlàrocarbonate     d'éthyle.   



   Le composé peut être présenté sous une forme pharma- ceutique quelconque appropriée. Comme.-il est liquide, la dose unitaire est le plus avantageusement présentée en capsules de gélatine. 



   L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant le bis (2-chloropropyl)carbamte d'éthy-   -le et   un véhicule approprié pour ce composé. 



   Les exemples suivants illustrest la présente inven- tion sans toutefois la limiter. 



  EXEMPLE   1. -   
Chlorhydrate de bis-(2-chloropropyl)amine. 



   On ajoute lentement une solution de chlorure de thionyle (936 g) dans'le chloroforme (600 cm3) à un mélange au reflux de diisopropanolamine (300 g) dans le chloroforme (900 cm3). 



  Quand 1,'addition est achevée, on chauffe encore le mélange au   @   reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on   en sépare   par filtration la matière solide. On en recueille encore en concentrant les liqueurs-mères. La matière brute, recristallisée dans un mélange d'acétone-étanol à 50%, donne 229 g (49% du rendement théorique) de chlorhydrate dé bis-(2-chloropropyl) amine, point de fusion   210-211 C..   



   Bis-(2-chloropropyl)carbamate   .d'éthyle.   



   Un mélange de chlorhydrate de bis-(2-chloropropyl) amine   (413   g) et de chloroforme (1,75 litre) est agité, tandis que de la triéthylamine (275 cm3 + 135 cm3 + 170 cm3) et du chloro- carbonate d'éthyle (100 cm3+ 51 cm3 + 135 cm3) sont ajoutés alternativement ,dans les proportions indiquées. La température est maintenue au-dessous de   40 .C   par refroidissement. Quand l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 2 heures en- core, on soumet ensuite le mélange à une extraction à   l'eau,   puis à l'acide chlorhydrique à 10%. On lave ensuite soigneusement à l'eau la couche de chloroforme jusqu'au moment où les eaux de 

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 ,1\ lavage sont exemptes de chlorure.

   La couche de chloroforme est séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre, filtrée, et le chloroforme en est évaporé. Le résidu,' distillé sous vide, donne 
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 398 g (82 % du rendement théorique) de bis-(2-chloropropyl) carbamate d'éthyle, point d'ébullition   110-113 C/2-3   mm de Hg. 



  EXEMPLE   2 . -   
On ajoute un peu d'huile d'arachide à du bis (2- chloropropyl) carbamate d'éthyle pour former une solution contenant 1 g de produit pharmaceutique par cm3. On introduit la solution   @   dpns des capsules de gélatine molle, qui   contiennent chacune   0,5 cm3de liauide. 
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  R E V E l'I D'I C A T 1 0 N S --------------------------- 
1.- A titre de produit   chimique   nouveau, le bis   (2-chl.oropropyl)     carbpmate   d'éthyle. 



   2.- Procédé pour préparer le bis (2-chloropropyl) carbamate   déthyle,   caractérisé en   ce'qu'on fait   réagir de la diisopropanolamine avec un chlorurant, tel. que le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle, et on fait réagir 
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 ensuite la bis(2¯-chloropropyl) amine intermédiaire avec du chlorocarbonate d'éthyle. 
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  3.- Préparations phrmaceutiaues, caractérisées en ce ou' elles/ contiennent du bis (2-chloropropyl)carbamate d'éthyle et un véhicule approprié pour ce composé. 



  4.- Le bis(2-chloropropyl)carbamate d'éthyle présenté 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

sous forme de dose unitaire. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.